Journal Reading Kepada Yth :

Diska Yulia Trisiana dr. Iskandar Syarif, Sp. A (K)

Januari 2019 dr. Rahmi Lestari, Sp. A

VALGANCICLOVIR UNTUK PENYAKIT

CYTOMEGALOVIRUS KONGENITAL SIMPTOMATIK

Telah dibaca jurnal dengan judul “Valganciclovir Untuk Penyakit Cytomegalovirus Kongenital
Simptomatik” yang ditulis D.W. Kimberlin, P.M. Jester, P.J. Sánchez, A. Ahmed, R. Arav
Boger, M.G. Michaels, N. Ashouri, dan kawan-kawan yang dipublikasikan oleh The New
England Journal of Medicine pada 5 Maret 2015.

Latar Belakang : pengobatan penyakit Cytomegalovirus kongenital simptomatik dengan

Ganciclovir intravena selama 6 minggu telah terbukti dapat meningkatkan fungsi audiologi
pada usia 6 bulan, tetapi manfaatnya berkurang seiring berjalannya waktu.
Metodologi : uji coba valganciclovir secara acak terkontrol dengan plasebo pada neonatus
dengan penyakit CMV kongenital simtomatik, membandingkan 6 bulan terapi dengan 6
minggu terapi. Titik akhir utamanya adalah perubahan pendengaran di telinga yang lebih
baik (pendengaran telinga terbaik) dari awal sampai 6 bulan. Titik akhir sekunder termasuk
perubahan pendengaran dari awal sampai follow-up pada 12 dan 24 bulan dan hasil
perkembangan saraf, dengan setiap titik akhir disesuaikan untuk keterlibatan sistem saraf
pusat pada awal.
Hasil : Sebanyak 96 neonatus menjalani pengacakan, di antaranya 86 memiliki data follow
up pada 6 bulan yang dapat dievaluasi. Pendengaran telinga terbaik pada usia 6 bulan
serupa pada kelompok 6 bulan dan kelompok 6 minggu (masing-masing 2 dan 3 peserta
mengalami perbaikan; 36 dan 37 tidak mengalami perubahan, dan 5 dan 3 memburuk: P =
0,41) . Total pendengaran telinga (pendengaran pada satu atau kedua telinga yang dapat
dievaluasi) lebih mungkin ditingkatkan atau tetap normal pada usia 12 bulan pada kelompok
6 bulan dibandingkan kelompok 6 minggu (73% vs 57%, P = 0,01). Manfaat dalam
pendengaran telinga total dipertahankan pada usia 24 bulan (77% vs 64%, P = 0,04). Pada
usia 24 bulan, kelompok 6 bulan, dibandingkan dengan kelompok 6 minggu, memiliki nilai
perkembangan neurodevelopmental yang lebih baik pada skala Bayley tentang Bayi dan
Balita, edisi ketiga, pada komponen komposit bahasa (P = 0,004) dan pada kelompok Skala
komunikasi reseptif (P = 0,003). Neutropenia grade 3 atau 4 terjadi pada 19% peserta
selama 6 minggu pertama. Selama 4,5 bulan berikutnya, neutropenia grade 3 atau 4 terjadi
pada 21% peserta dalam kelompok 6 bulan dan pada 27% dalam kelompok 6 minggu (P =
0,64).
Kesimpulan : Mengobati penyakit CMV kongenital yang simtomatik dengan valgansiklovir
selama 6 bulan, dibandingkan dengan 6 minggu, tidak memperbaiki pendengaran dalam
jangka pendek namun tampaknya memperbaiki hasil pendengaran dan perkembangan
dengan rendah dalam jangka panjang.
Infeksi cytomegalovirus kongenital adalah penyebab nongenetik utama dari gangguan
pendengaran sensorineural dan merupakan penyebab viral retardasi mental yang paling
sering diketahui, infeksi tersebut mempengaruhi 0,6 sampai 0,7% kelahiran hidup di negara-
negara industri. Sebanyak 10 % Neonatus yang terinfeksi secara kongenital memiliki
penyakit simtomatik saat lahir, di antaranya 35% memiliki gangguan pendengaran
sensorineural, sampai dua pertiga mengalami defisit neurologis, dan 4% meninggal selama
masa bayi baru lahir. Meskipun infeksi CMV kongenital jarang terjadi, hal ini menyebabkan
21% anak-anak dengan gangguan pendengaran saat lahir dan 24% dengan gangguan
pendengaran pada usia 4 tahun

Institut Nasional Alergi dan Penyakit Infeksi (The National Institute of Allergy and Infectious
Diseases (NIAID)) Kolaborasi Antiviral Study Group (CASG) menemukan bahwa di antara
neonatus dengan penyakit CMV kongenital simtomatik yang melibatkan sistem saraf pusat
(SSP), gansiklovir yang diberikan secara intravena selama 6 minggu dikaitkan dengan
peningkatan hasil fungsi audiologis pada usia 6 bulan, namun diperkirakan manfaatnya bisa
berkurang selama 2 tahun pertama kehidupan. Bayi yang diobati memiliki keterlambatan
perkembangan yang lebih sedikit, menurut evaluasi Denver Developmental, dibandingkan
bayi yang tidak diobati. Dalam sebuah studi lanjutan, CASG menentukan dosis valgansiklovir
oral (prodrug gansiklovir) yang menyebabkan paparan sistemik yang serupa dengan
gansiklovir intravena. Terapi dengan gansiklovir intravena atau valgansiklovir oral selama 6
minggu sekarang merupakan pilihan pengobatan yang dapat diterima untuk pasien dengan
penyakit CMV kongenital simptomatik yang melibatkan SSP.

METODE
Desain Studi dan Populasi
Neonatus dengan penyakit CMV kongenital simtomatik, dengan atau tanpa keterlibatan SSP,
memenuhi syarat untuk diikutsertakan. Mengingat kelangkaan penyakit ini, 40 tempat studi
berpartisipasi, dan masing-masing diantisipasi untuk hanya menyumbang beberapa peserta
studi. Semua partisipan penelitian menderita CMV yang terdeteksi pada spesimen urin atau
tenggorokan dengan kultur, kultur cangkang, atau uji reaksi berantai polimerase (PCR).
Penyakit simtomatik didefinisikan sebagai satu atau lebih dari : trombositopenia, petekia,
hepatomegali, splenomegali, restriksi pertumbuhan intrauterin (IUGR), hepatitis, atau
keterlibatan SSP seperti microcephal, kalsifikasi intrakranial, indeks cairan serebrospinal
abnormal, chorioretinitis, gangguan pendengaran sensorineural, atau pendeteksian DNA
CMV pada cairan serebrospinal. Peserta yang memenuhi syarat memiliki usia gestasi 32
minggu atau lebih, berusia 30 hari atau kurang, dan beratnya minimal 1800 g pada saat awal
terapi.
Badan peninjau institusional di setiap pusat studi menyetujui protokol penelitian. Setelah
mendapat informasi tertulis (inform consent) dari orang tua atau wali sah, semua peserta
diberikan valgansiklovir (dengan dosis 16 mg per kilogram berat badan, secara oral dua kali
sehari) selama 6 minggu. Peserta kemudian menjalani pengacakan dalam rasio 1: 1 untuk
mendapat valgansiklovir atau plasebo selama 4,5 bulan. Dosis obat dalam studi disesuaikan
setiap bulan sesuai pertumbuhan anak. Obat dalam studi (valganciclovir oral dan plasebo)
diberikan oleh Hoffmann-La Roche, yang tidak memiliki peran dalam desain penelitian atau
analisis data atau dalam penulisan manuskrip atau keputusan untuk mengirimkannya untuk
publikasi. Peserta studi dan keluarga peserta tidak mengetahui proses pengacakan.
Titik akhir primer yang ditentukan dalam protokol adalah perubahan pendengaran di telinga
yang lebih baik (pendengaran "telinga terbaik"), dari awal sampai 6 bulan follow up. Titik
akhir sekunder yang disebutkan dalam protokol termasuk perubahan pada pendengaran
telinga total (yaitu pendengaran di salah satu atau kedua telinga yang dapat dinilai) dari
awal sampai follow-up pada 6, 12, dan 24 bulan; Perubahan pendengaran telinga terbaik
dari awal sampai follow up pada 12 dan 24 bulan; Gangguan neurologis pada 12 dan 24
bulan; Dan efek samping yang mengarah pada penghentian terapi permanen. Titik akhir
tersier termasuk korelasi dari viral load di darah dengan hasil audiologis dan perkembangan
saraf, efek samping yang terkait dengan pengobatan dalam studi, dan karakterisasi
gansiklovir dalam konsentrasi darah.

Penilaian Audiologi
Respon pendengaran yang dibangkitkan batang otak dinilai saat masuk, dan penilaian
respon pendengaran yang dibangkitkan batang otak atau audiometri yang dipengaruhi
visual dilakukan pada usia 6, 12, dan 24 bulan. Ambang dengar didefinisikan sebagai berikut:
0 sampai 20 dB untuk pendengaran normal, 21 sampai 45 dB untuk gangguan pendengaran
ringan, 46 sampai 70 dB untuk gangguan pendengaran sedang, dan 71 dB atau lebih tinggi
untuk gangguan pendengaran berat.
Seorang audiologis independen, yang tidak mengetahui tugas pengacakan, meninjau semua
laporan audiometri dan mengklasifikasikan, sesuai dengan ambang pendengaran, semua
pendengaran yang dapat dievaluasi, memberikan klasifikasi "total pendengaran". Audiolog
peneliti kemudian memberikan klasifikasi "pendengaran terbaik" untuk peserta pada
kunjungan studi tersebut. Misalnya, jika peserta mengalami gangguan pendengaran ringan
di telinga kiri dan gangguan pendengaran berat di telinga kanan, klasifikasi pendengaran
terbaik adalah gangguan pendengaran ringan. Jumlah ganjil total pendengaran menurut
kategori pengobatan dilaporkan karena pasien mungkin hanya memiliki satu telinga yang
dapat dievaluasi (misalnya, jika pasien memiliki otitis media di satu telinga, sehingga telinga
tidak dapat dievaluasi, dan yang normal, telinga kedua yang bisa dievaluasi).

Penilaian Lainnya
Skala Bayley tentang Perkembangan Bayi dan Balita, edisi ketiga (Bayley-III), diberikan pada
12 dan 24 bulan oleh seorang ahli neuropsikologi di setiap tempat studi yang tidak
mengetahui tugas pengacakan. Sampel darah untuk evaluasi viral load CMV diperoleh pada
awal, mingguan selama 4 minggu, setiap 2 minggu selama 8 minggu, dan bulanan selama 4
bulan.
Jumlah sel leukosit, jumlah diferensial sel leukosit, pengukuran kadar hemoglobin, jumlah
trombosit, dan aminotransferase aspartat, alanin aminotransferase, total bilirubin, dan
pengukuran kreatinin dilakukan secara serial. Penilaian mengenai efek toksik dihitung
dengan menggunakan Bagian NIAID dari Tabel Toksisitas AIDS.

Analisis Statistik
Tujuan utama studi ini adalah untuk menilai perbedaan antara kelompok 6 minggu dan
kelompok 6 bulan dalam perubahan pendengaran telinga terbaik dari awal sampai usia 6
bulan. Uji Wilcoxon-Mann-Whitney digunakan untuk analisis titik akhir primer; Model linier
digunakan untuk analisis titik akhir sekunder dengan penyesuaian kovariat. Peneliti
menghitung bahwa sampel 37 peserta per kelompok akan memberikan kekuatan penelitian
85% untuk mendeteksi ukuran efek sebesar 0,169 dari nilai nol dari 0,5. Peneliti berasumsi
bahwa 15% peserta tidak memenuhi syarat untuk diacak pada 6 minggu dan 10% lainnya
tidak menyelesaikan evaluasi pendengaran pada 6 bulan; Oleh karena itu, ditetapkan bahwa
sampel asli harus 94 peserta. Selama penelitian, dewan pengawas data dan keselamatan
menyarankan bahwa, karena data dasar atau data 6 bulan yang tidak memadai, ukuran
sampel harus ditingkatkan untuk mencapai target 37 peserta per kelompok. Sampel
tersebut ditingkatkan menjadi 104 peserta untuk menampung 10% peserta dengan hasil
yang tidak dapat dievaluasi karena data pendengaran yang tidak memadai pada awal atau 6
bulan. 5% dari jumlah pendaftaran diperbolehkan untuk tujuan operasional.
Populasi intention-to-treat yang dimodifikasi termasuk peserta yang menjalani pengacakan
dan menerima setidaknya satu dosis perlakuan buta. Rencana analisis statistik yang telah
ditentukan mencatat bahwa hasil efikasi disesuaikan untuk keterlibatan SSP. Untuk titik
akhir audiologis sekunder, hasil pendengaran dianalisis berdasarkan dua rangkaian hasil
biner: pertama, perbaikan pendengaran atau pendengaran normal dari awal sampai follow
up, dibandingkan dengan perburukan pendengaran atau perawatan yang memburuk
dengan tingkat pendengaran yang sama dari awal hingga follow up. Dan kedua,
pendengaran yang memburuk dari awal hingga follow up, dibandingkan dengan perbaikan
pendengaran, pendengaran normal, atau tingkat gangguan pendengaran yang sama dari
awal hingga follow-up (lihat Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap dari Artikel
ini di NEJM.org, untuk rincian tambahan).
Setiap penilaian pendengaran selesai setelah implantasi koklea, karena penilaian
pendengaran hilang dan penilaian yang tidak dapat dievaluasi. Nilai P kurang dari 0,05 untuk
hasil pendengaran dan kurang dari 0,0071 untuk hasil perkembangan saraf dianggap
menunjukkan signifikansi statistik. Untuk rincian lengkap tentang penelitian dan analisis,
lihat protokolnya (termasuk rencana analisis statistik), tersedia di NEJM.org.

HASIL
Karakteristik Demografi dari Partisipan
Dari bulan Juni 2008 sampai Mei 2011, kami mendaftarkan 109 peserta di 31 lokasi studi.
Sebanyak 96 peserta secara acak menerima pengobatan secara buta setelah menerima
valgansiklovir 6 minggu; 47 peserta terus menerima obat aktif (kelompok 6 bulan), dan 49
peserta menerima plasebo (kelompok 6 minggu) (Gambar 1 dan Tabel 1). Dari 96 peserta, 9
(6 peserta dalam kelompok 6 bulan, dan 3 dalam kelompok 6 minggu) berhenti minum obat
sebelum menyelesaikan 6 bulan penelitian. Tidak ada peserta yang menghentikan penelitian
karena kejadian buruk yang tidak diinginkan.

Gambar 1. Randomisasi dan Follow Up Partisipan Studi

Partisipan yang sudah dapat mendengar dan penilaian perkembangan yang bisa dievaluasi
pada follow up 12 dan 24 bulan tidak harus dibagi dalam subkelompok dari kelompok follow
up sebelumnya.
Pada usia 6 bulan, 4 peserta dalam kelompok 6 bulan tidak bisa dievaluasi karena loss dari
follow up (2 peserta), dan data audiologis tidak lengkap (2), dan 6 peserta dari kelompok 6
minggu tidak dapat dievaluasi karena loss dari follow-up (2), data audiologis tidak lengkap
(3), dan follow up penilaian yang tidak dilakukan selama masa window study (1).
Pada usia 12 bulan, 6 peserta dalam kelompok 6 bulan tidak dapat dievaluasi karena
Implantasi koklea (1), loss dari follow up (3), dan data audiologis tidak lengkap (2), dan 9
peserta di kelompok 6 minggu tidak bisa dievaluasi karena Implantasi koklea (3), loss dari
follow-up (1), data audiologis tidak lengkap (3), dan follow up penilaian yang tidak dilakukan
selama masa window studi (2).
Pada usia 24 bulan,10 peserta dalam kelompok 6 bulan tidak dapat dievaluasi karena
implantasi koklea (4 partisipan), loss dari follow-up (4), dan otitis media bersamaan (2), dan
18 peserta dalam kelompok 6 minggu tidak dapat dievaluasi karena Implantasi koklea (6),
loss dari follow up (5), data audiologis tidak lengkap (3), follow up penilaian tidak dilakukan
selama masa window studi (3), dan otitis media konkuren (1).
Hasil perkembangan saraf dinilai dengan menggunakan Skala Bayley tentang Perkembangan
Bayi dan Balita, Edisi ketiga (Bayley-III).
Hasil Audiologi
Titik akhir primer
Di antara 43 peserta dalam kelompok 6 bulan yang memiliki penilaian yang dapat dievaluasi
pada usia 6 bulan, perubahan pendengaran telinga terbaik dari awal sampai 6 bulan
menunjukkan peningkatan pada 2 peserta, tidak ada perubahan pada 36 peserta, dan
pendengaran yang memburuk pada 5 peserta. Demikian pula , Di antara 43 peserta dalam
kelompok 6 minggu, 3 peserta mengalami pendengaran yang lebih baik, 37 peserta tidak
mengalami perubahan pendengaran, dan 3 peserta mengalami pendengaran yang
memburuk (P = 0,41 dengan uji Wilcoxon-Mann-Whitney).

Titik akhir sekunder

Dalam penilaian biner, perubahan pendengaran telinga terbaik dari awal sampai 6 bulan
sama pada kedua kelompok perlakuan (P = 0,24, setelah penyesuaian untuk keterlibatan
SSP) (Tabel 2). Perbedaan antara kelompok dalam perubahan pendengaran telinga terbaik
dari awal sampai 12 bulan dan dari awal sampai 24 bulan mendekati signifikansi setelah
penyesuaian untuk keterlibatan SSP (P = 0,05 dan P = 0,07) (Tabel 2).
Dalam penilaian pendengaran telinga total, peserta yang mendapat 6 bulan valgansiklovir
lebih mungkin daripada mereka yang menerima terapi selama 6 minggu untuk memiliki
pendengaran yang membaik atau untuk mempertahankan pendengaran normal antara awal
dan 12 bulan, setelah penyesuaian untuk keterlibatan SSP pada awal (73% vs 57%; odds
ratio, 3,04; 95% confidence interval [CI], 1,26 sampai 7,35; P = 0,01) (Tabel 2). Hasil yang
sama terlihat saat prematuritas dan usia pada saat inisiasi pengobatan ditambahkan ke
model (P = 0,01). Di antara 53 peserta dengan keterlibatan SSP awal, tingkat rasio untuk
perbaikan pendengaran telinga total atau dipertahankan normal pada 12 bulan dalam
kelompok 6 bulan, dibandingkan dengan kelompok 6 minggu, adalah 1,66 (95 % CI, 0,92-
2,40), dan perbedaan tingkat rasio adalah 0,27 (95% CI, 0,09 sampai 0,45); Untuk 28 peserta
tanpa keterlibatan SSP awal, tingkat rasio 1,22 (95% CI, 0,99 sampai 1,45), dan perbedaan
tingkat rasio adalah 0,16 (95% CI, 0,03 sampai 0,29).
Manfaat terapi jangka panjang dalam analisis total telinga dipertahankan pada 24 bulan,
dengan hasil yang lebih baik setelah penyesuaian untuk keterlibatan SSP pada awal (77%
pada kelompok 6 bulan vs 64% pada kelompok 6 minggu; rasio odds , 2,61; 95% CI, 1,05
sampai 6,43; P = 0,04) (Tabel 2). Hasil yang serupa terlihat saat prematuritas dan usia pada
saat inisiasi pengobatan ditambahkan ke model (P = 0,04). Tingkat rasio untuk pendengaran
telinga total yang mengalami perbaikan atau yang dipertahankan normal pada 24 bulan di
antara 42 peserta dengan keterlibatan SSP awal dalam kelompok 6 bulan, dibandingkan
dengan kelompok 6 minggu, adalah 1,46 (95% CI, 0,87 sampai 2,05), Dan perbedaan tingkat
rasio adalah 0,23 (95% CI, 0,05 sampai 0,41); Di antara 26 peserta tanpa keterlibatan SSP
awal, tingkat rasio adalah 1,19 (95% CI, 0,98 sampai 1,40), dan perbedaan tingkat rasio
adalah 0,14 (95% CI, 0,01 sampai 0,27). Waktu inisiasi valgansiklovir dalam bulan pertama
kehidupan (misalnya, usia <3 minggu vs usia 3 sampai 4 minggu) tidak berkorelasi dengan
hasil audiologis pada usia 12 bulan atau 24 bulan (P> 0,23 untuk kedua perbandingan).

Hasil Neurodevelopmental
Dalam analisis yang disesuaikan untuk keterlibatan SSP pada awal, peserta yang secara acak
menerima 6 bulan valgansiklovir, dibandingkan dengan mereka yang menjalani 6 minggu
pengobatan secara acak, memiliki nilai komposit bahasa Bayley-III yang lebih tinggi pada 24
bulan (P = 0,005) dan Skor skala komunikasi reseptif yang lebih tinggi pada 24 bulan (P =
0,003). Tidak ada efek interaksi yang signifikan yang ditemukan saat hasil dan keterlibatan
SSP pada awal digabungkan dalam model tunggal, menunjukkan bahwa manfaat
pengobatan serupa pada kelompok dengan keterlibatan SSP dan kelompok tanpa
keterlibatan SSP. Perbedaan antara kelompok 6 bulan dan kelompok 6 minggu sehubungan
dengan nilai Bayley-III dipertahankan saat usia pada inisiasi pengobatan dan prematuritas
ditambahkan ke model (P = 0,004 dan P = 0,003) (Tabel 3). Semua komponen lain dari
penilaian Bayley-III cenderung mengarah pada peningkatan hasil di antara peserta dalam
kelompok 6 bulan, dibandingkan dengan kelompok 6 minggu.
Hasil Virologi
Viral load dalam darah keseluruhan menurun secara paralel pada dua kelompok studi
selama 6 minggu pertama terapi valganciclovir label terbuka dan kemudian disebar setelah
pengacakan (Gambar 2). Dalam analisis yang disesuaikan dengan efek interaksi antara
pengobatan dan area di bawah kurva (AUC) viral load, viral load yang lebih rendah,
dibandingkan dengan viral load yang lebih tinggi, berkorelasi dengan hasil pendengaran
yang lebih baik pada usia 6, 12, dan 24 bulan di antara peserta dalam kelompok 6 bulan (P
<0,01 untuk semua perbandingan) tetapi tidak termasuk kelompok 6 minggu (P> 0,68 untuk
semua perbandingan). Tidak ada korelasi antara AUC dari viral load dengan hasil
neurodevelopmental di luar yang diberikan pengobatan.

Penilaian Keselamatan
Dari 109 peserta, 21 (19%) memiliki neutropenia grade 3 atau 4 selama 6 minggu pertama
terapi valganciclovir label terbuka. Dari minggu 6 sampai bulan ke 6, sebanyak 10 dari 47
peserta (21%) yang menerima obat aktif tersebut memiliki neutropenia grade 3 atau 4,
dibandingkan dengan 13 dari 49 (27%) yang menerima plasebo (P = 0,64). Sebanyak 3
peserta mengalami penundaan pemberian obat untuk sementara karena jumlah neutrofil
absolut kurang dari 500 per milimeter kubik. Semua penundaan pengobatan terjadi dalam 6
minggu pertama penelitian, dan pengobatan dilanjutkan setelah resolusi neutropenia.
Kadar enzim alanin aminotransferase dan aspartate aminotransferase sedikit meningkat
pada bulan ke 4 dan 5 pada kelompok peserta yang menerima obat aktif, walaupun
perbedaan antara kelompok ini dan kelompok yang menerima plasebo tidak signifikan
secara statistik (P> 0,59 untuk kedua perbandingan aminotransferase) atau secara klinis
signifikan (semua nilai rata-rata, <90 U per liter). Tidak ada kematian yang terjadi. Tidak ada
perbedaan signifikan dalam tingkat kejadian yang tidak diinginkan antara kedua kelompok
studi.

DISKUSI

Kami percaya bahwa hanya satu percobaan pengobatan antiviral terkontrol acak untuk
penyakit CMV kongenital simptomatik telah dilakukan sebelumnya, juga oleh NIAID CASG.
Laporan lain dalam literatur melibatkan kasus individual atau rangkaian kasus kecil dan tidak
terkendali. Uji coba terkontrol secara acak sebelumnya menunjukkan manfaat terapi
gansiklovir parenteral selama 6 minggu sehubungan dengan pendengaran telinga terbaik
dari awal sampai 6 bulan, namun terdapat pendapat bahwa manfaat ini berkurang selama 2
tahun pertama kehidupan. Berdasarkan data ini, perubahan pendengaran telinga terbaik
dari awal sampai 6 bulan dipilih sebagai titik akhir utama dari percobaan ini. Pilihan ini
memposisikan penelitian saat ini untuk memperluas pengetahuan kita tentang efek terapi
antiviral pada pendengaran dan memungkinkan penilaian ukuran sampel dalam
pengembangan protokol studi.

Kami juga memilih banyak titik akhir sekunder yang relevan secara klinis sebelum memulai
penelitian untuk mengeksplorasi pengaruh pengobatan anti-viral jangka panjang pada
peningkatan pendengaran jangka panjang. Termasuk perubahan pada pendengaran telinga
terbaik dan perubahan pada pendengaran telinga secara keseluruhan dari awal sampai 12
bulan dan dari awal sampai 24 bulan untuk memastikan efek pengobatan antivirus secara
lebih baik pada jangka pendek (sampai usia 6 bulan) dan waktu jangka panjang (sampai 2
tahun). Hasil neurodevelopmental formal digabungkan sebagai titik akhir sekunder dalam
studi ini untuk menilai efek pengobatan antiviral terhadap hasil neurodevelopmental.
Kami tidak menemukan perbedaan yang signifikan antara kelompok pada titik akhir primer
studi dari perubahan pada pendengaran telinga terbaik antara awal dan 6 bulan. Perubahan
total pendengaran telinga antara awal dan 6 bulan juga serupa pada kedua kelompok.
Namun, titik akhir studi sekunder dari perubahan pada pendengaran telinga total antara
awal dan 12 bulan dan antara awal dan 24 bulan berbeda secara signifikan antara kedua
kelompok, dengan peserta yang menerima terapi 6 bulan, dibandingkan dengan mereka
yang menerima 6 minggu pengobatan, memiliki hasil pendengaran yang lebih baik. Data
dari titik akhir sekunder menunjukkan bahwa regimen pengobatan antiviral 6 bulan
memperbaiki hasil pendengaran dalam jangka panjang namun tidak memberikan manfaat
tambahan berkenaan dengan hasil jangka pendek yang diberikan oleh 6 minggu
pengobatan.

Besarnya manfaat jangka panjang dapat dilihat dalam beberapa cara. Perhitungan odds
ratios menunjukkan bahwa, dibandingkan dengan pasien yang mendapat terapi lebih
pendek, pasien yang mendapat terapi lebih lama memiliki 3,0 kali peluang untuk
mendapatkan perbaikan pendengaran atau pendengaran normal pada 12 bulan dan 2,6 kali
kemungkinan pada 24 bulan. Perhitungan tingkat rasio menunjukkan bahwa di antara
peserta dengan keterlibatan SSP pada awal, mereka yang berada dalam kelompok 6 bulan
memiliki kemungkinan 65% lebih besar untuk mendapatkan hasil yang lebih baik dari awal
sampai 12 bulan daripada kelompok 6 minggu dan 46% kemungkinan lebih besar memiliki
hasil yang lebih baik dari awal sampai 24 bulan dibandingkan dengan kelompok 6 minggu. Di
antara peserta tanpa keterlibatan SSP, nilai yang sesuai adalah 22% dan 19%. Perbedaan
tingkat rasio antara kelompok berkisar dari 0,14 sampai 0,27, tergantung pada adanya
keterlibatan SSP pada awal dan pada interval follow up. Kami mengingatkan bahwa temuan
positif palsu mungkin timbul dari beberapa uji statistik yang dilakukan untuk titik akhir
pendengaran sekunder yang dipertimbangkan dalam laporan ini.

Sehubungan dengan hasil neurodevelopmental, kami menemukan bahwa titik akhir

komunikatif dari skor pada komponen komposit bahasa dan skala komunikasi reseptif dari
penilaian Bayley-III, dengan penyesuaian Bonferroni untuk beberapa pengujian, mengalami
perbaikan dengan terapi yang lebih lama, dengan tingkat hasil rata-rata yang rendah di
antara peserta yang mendapat terapi selama 6 bulan namun hasil batasan di antara peserta
diobati selama 6 minggu (lihat Lampiran Tambahan untuk skoring definisi), setelah
disesuaikan dengan faktor-faktor yang dapat mempengaruhi perkembangan. Semua skor
pada komponen lain dari Bayley-III juga lebih tinggi pada kelompok perlakuan 6 bulan
dibandingkan kelompok 6 minggu (Tabel 3), walaupun perbedaannya tidak signifikan. Tidak
ditemukan efek interaksi yang signifikan, yang menunjukkan manfaat pengobatan
neurologis yang serupa terlepas dari keterlibatan SSP.

Neutropenia grade 3 atau 4 selama 6 minggu pertama pengobatan lebih rendah diantara
peserta dalam penelitian yang menerima valgansiklovir oral (19% partisipan) dibandingkan
peserta penelitian CASG sebelumnya yang menerima gansiklovir intravena selama 6 minggu
(63 %) atau gansiklovir intravena selama 2 minggu dan valgansiklovir oral selama 4 minggu
(38%), mungkin karena konsentrasi maksimum obat yang lebih tinggi terkait dengan
pemberian obat intravena versus oral. Dari minggu 6 sampai 7 bulan dalam percobaan saat
ini, kejadian neutropenia grade 3 atau 4 serupa di antara peserta yang secara acak diberikan
valgansiklovir dan yang diberikan plasebo (21% dan 27%; P = 0,64). Dengan demikian,
neutropenia yang diinduksi oleh obat menjadi perhatian utama selama 6 minggu pertama
pengobatan, dan risiko berkurang saat pengobatan hanya dilakukan dengan valgansiklovir
oral. Gansiklovir memiliki efek toksik pada gonad dan bersifat karsinogenik pada hewan, dan
meskipun efek toksik ini belum terlihat pada manusia, informasi tersebut harus disampaikan
kepada keluarga dari neonatus yang dipertimbangkan mendapat terapi valgansiklovir.

Data dari penelitian terkontrol ini menunjukkan bahwa di antara bayi dengan penyakit CMV
kongenital simtomatik, terapi valgansiklovir oral 6 bulan memiliki efek yang cukup
menguntungkan pada hasil audiologis dan neurodevelopmental jangka panjang, setelah
penyesuaian untuk keterlibatan SSP awal, sebagai tambahan, regimen ini tidak terkait
dengan risiko neutropenia yang berlebih dan menghindari kebutuhan untuk
mempertahankan akses intravena dalam jangka waktu lama. Data ini tidak berlaku untuk
bayi dengan infeksi CMV kongenital asimtomatik, karena tidak ada penelitian terkontrol
yang menunjukkan manfaat pada populasi ini dan terdapat kemungkinan bahaya. Karena
kehilangan pendengaran sensorineural terkait CMV berfluktuasi seiring waktu pada lebih
dari sepertiga pasien sebagai bagian dari perjalanan alami penyakit, rancangan percobaan
prospektif terkontrol sangat penting untuk menilai manfaat pengobatan pada pasien
dengan infeksi CMV kongenital.