Insulin telah tersedia untuk pengobatan diabetes selama hampir satu abad, dan berbagai pilihan insulin

saat ini merupakan penemuan dan inovasi selama bertahun-tahun. Insulin telah berubah dari ekstrak
pankreas hewan yang didefinisikan dengan buruk menjadi formulasi murni dan terkontrol dengan tepat
yang dapat diresepkan dan diberikan dengan akurasi dan prediktabilitas tindakan yang tinggi. Modifikasi
formulasi insulin dan molekul insulin itu sendiri telah memungkinkan untuk mendekati respon insulin
endogen alami. Formulasi insulin dan insulin harus dirancang untuk menghasilkan tingkat insulin basal
rendah yang konstan atau lonjakan insulin yang dilepaskan sebagai respons terhadap makanan. Kami
membahas bagaimana sifat biokimia insulin endogen dieksploitasi baik untuk mempersingkat atau
memperpanjang profil waktu kerja insulin suntik dengan memvariasikan farmakokinetik (waktu
munculnya insulin dalam darah setelah injeksi) dan farmakodinamik (perubahan tergantung waktu
dalam gula darah). setelah injeksi). Hal ini telah menghasilkan insulin kerja cepat, kerja pendek, kerja
menengah, dan kerja panjang, serta campuran dan formulasi pekat. Pemahaman tentang bagaimana
berbagai insulin dan formulasi dirancang untuk mengatasi tantangan penggantian insulin akan
membantu dokter dalam memenuhi kebutuhan masing-masing pasien. insulin kerja pendek, kerja
menengah, dan kerja panjang, serta campuran dan formulasi pekat. Pemahaman tentang bagaimana
berbagai insulin dan formulasi dirancang untuk mengatasi tantangan penggantian insulin akan
membantu dokter dalam memenuhi kebutuhan masing-masing pasien. insulin kerja pendek, kerja
menengah, dan kerja panjang, serta campuran dan formulasi pekat. Pemahaman tentang bagaimana
berbagai insulin dan formulasi dirancang untuk mengatasi tantangan penggantian insulin akan
membantu dokter dalam memenuhi kebutuhan masing-masing pasien.

ejarah Perkembangan Insulin

100 thperingatan penemuan dan ketersediaan komersial insulin sebagai pengobatan untuk diabetes
semakin dekat. Penemuan insulin dikaitkan dengan kelompok di University of Toronto yang dipimpin
oleh JJR Macleod, seorang profesor fisiologi. Pada tahun 1921, Macleod menerima proposal dari
Frederick G. Banting, seorang dokter dan ahli bedah berusia 22 tahun, untuk bekerja di laboratoriumnya
guna menguji gagasannya tentang ekstrak pankreas untuk mengurangi glukosa darah pada anjing
penderita diabetes. Banting, dibantu oleh mahasiswa musim panas Charles Best, mulai mengumpulkan
bukti bahwa ekstrak ini berhasil. JB Collip, seorang ahli biokimia yang berkunjung, bergabung dengan
kelompok tersebut dan memberikan keahlian yang dibutuhkan untuk memurnikan komponen penurun
glukosa aktif dari ekstrak, yang mengarah ke tes insulin pertama yang berhasil pada anak laki-laki
berusia 14 tahun dengan diabetes, Leonard Thompson, di Januari 1922.1 ).

Abad terakhir ini telah menjadi masa perubahan dan inovasi di bidang terapi insulin, dimulai dengan
isolasi insulin, pemurnian dan konsentrasi ekstrak pankreas hewan, pengembangan formulasi dengan
durasi kerja yang berkepanjangan, dan perkembangan menjadi insulin manusia. dan analog insulin yang
dimodifikasi yang dibuat dengan teknologi DNA rekombinan. Lanskap insulin yang tersedia saat ini juga
mencakup campuran insulin, insulin pekat, dan insulin dengan rute pemberian alternatif, menyediakan
beragam pilihan untuk orang yang hidup dengan diabetes ( Gbr. 1 ).

Gambar 1.

Garis waktu pengembangan insulin dengan perkiraan tanggal sejarah. Singkatan: NPH, protamine netral
Hagedorn; rDNA, DNA rekombinan; U = satuan.

Insulin eksogen sekarang tersedia sebagai kerja cepat, kerja pendek, kerja menengah, dan kerja
panjang. Waktu kerja insulin muncul dari farmakokinetik (PK) dan farmakodinamik (PD) yang unik dari
setiap insulin dan/atau formulasi insulin. Farmakokinetik mengacu pada perjalanan waktu konsentrasi
insulin yang bersirkulasi yang dihasilkan dari injeksi subkutan (SC) atau metode pemberian
lainnya. Farmakodinamik mengacu pada perjalanan waktu efek pada konsentrasi glukosa darah. Karena
semua insulin memiliki efek luas pada tubuh, insulin harus diresepkan dengan pemahaman tentang PK
dan PD agar memiliki efek yang optimal (yaitu, mempertahankan glukosa darah dalam kisaran normal)
tanpa membahayakan pasien (yaitu, hipoglikemia).

Baik PK dan PD dipengaruhi oleh karakteristik insulin yang disuntikkan dan berbagai faktor fisiologis,
termasuk olahraga, suhu tubuh, dan sensitivitas insulin. Pemahaman tentang karakteristik PK dan PD
dari berbagai insulin dan/atau formulasi insulin, serta faktor fisiologis yang dapat memodifikasi PK dan
PD, merupakan titik awal yang penting untuk dapat meresepkan rejimen insulin dengan percaya diri.

Struktur dan Kimia Insulin

Dasar dari semua analog/turunan insulin modern dan formulasi insulin adalah insulin manusia, protein
kecil dari 51 asam amino yang terdiri dari 2 rantai, rantai A, terdiri dari 21 asam amino, dan rantai B,
terdiri dari 30 asam amino. . Dua jembatan disulfida antar rantai (Cys A7 ke Cys B7 dan Cys A20 ke Cys B19 )
secara kovalen menghubungkan rantai A dan B. Rantai A juga mengandung jembatan disulfida intrachain
(Cys A6 ke Cys A11 ) ( Gambar 2A ) ( 2). Dalam sel pankreas, molekul insulin 2-rantai aktif dihasilkan dari
prekursor proinsulin rantai tunggal oleh eksisi proteolitik dan pelepasan C-peptida, yang bersirkulasi dan
digunakan sebagai ukuran sekresi insulin endogen. Proinsulin disekresikan pada waktu yang sama
dengan insulin, tetapi memiliki aktivitas biologis yang rendah ( 3 ).

Gambar 2.

Buka di tab baruUnduh slide

Struktur insulin manusia. A: Urutan asam amino insulin manusia. B: Struktur tiga dimensi monomer
insulin (rantai A berwarna ungu; rantai B berwarna hijau; bank data protein [PDB] ID = 1LPH), dimer
insulin (PDB ID = 1LPH), dan heksamer insulin (terdiri dari 3 dimer dan 2 Zn2+) (PDB ID =
2INS). ( https://www.rcsb.org/pdb/static.do?p=general_information/about_pdb/index.html);  1LPH,
2INS=PDB ID untuk masing-masing struktur)

Insulin disimpan di dalam sel pankreas sebagai heksamer yang distabilkan oleh ion seng; 6 monomer
siap membentuk 3 dimer yang berkumpul menjadi heksamer dengan adanya seng ( Gbr. 2B ) ( 4 ). Ketika
disekresikan dari sel , heksamer seng-insulin diencerkan dalam aliran darah, menyebabkan seng
dilepaskan, yang mengakibatkan heksamer terurai menjadi monomer—keadaan aktif insulin ( Gbr.
3A).). Monomer yang terbawa darah awalnya mengalirkan darah ke hati dan ginjal, di mana sebagian
besar dibersihkan, dan insulin aktif bekerja untuk menekan glikogenolisis dan glukoneogenesis
hati. Pada akhirnya, monomer insulin dibawa ke jaringan perifer di mana mereka bekerja terutama pada
otot dan lemak, memberikan berbagai proses biokimia, termasuk stimulasi pengambilan glukosa,
penghambatan pemecahan trigliserida adiposa, dan pemanfaatan bahan bakar.

Gambar 3.

Buka di tab baruUnduh slide

Peran hexamers insulin dalam insulin PK. A: Heksamer insulin dalam sel pankreas terurai menjadi
monomer pada pengenceran dalam aliran darah dan berdifusi ke dalam jaringan di mana mereka
mengikat reseptor insulin pada sel target. B: (1) Insulin reguler diformulasikan sebagai heksamer dengan
adanya seng; (2) insulin disuntikkan ke dalam ruang SC; (3) heksamer insulin berdisosiasi menjadi dimer
kemudian monomer di ruang SC; (4) ukuran monomer memungkinkan penyerapan melintasi endotel
mikrovaskular ke dalam darah. C:Profil farmakokinetik insulin endogen (garis biru) setelah makan pada
subyek sehat (n = 6), dan insulin eksogen (garis merah) ketika insulin reguler manusia (0,1 U/kg SC)
disuntikkan 5 menit sebelum makan pada subyek dengan diabetes tipe 1 (n = 6). Data dari Pampanelli S,
Torlone E, Ialli C, Del Sindaco P, Ciofetta M, Lepore M, dkk. Peningkatan kontrol metabolik postprandial
setelah injeksi subkutan analog insulin short-acting di IDDM durasi pendek dengan fungsi sel beta
pankreas residual. Perawatan Diabetes.  1995;18(11):1452–1459.

Dalam formulasi insulin eksogen, pembentukan heksamer dapat dipicu oleh penambahan aditif khusus
untuk membentuk solusi stabil untuk botol dan kartrid. Aditif klasik adalah seng, pengawet fenolik (m-
kresol dan/atau fenol) yang berfungsi ganda sebagai agen antibakteri dan penstabil heksamerik, dan
penyangga untuk mempertahankan pH yang benar. Ketika insulin dalam formulasi ini disuntikkan ke
dalam ruang SC, pengenceran aditif dalam cairan interstisial akan menyebabkan heksamer menyebar
menjadi monomer dan memasuki aliran darah ( Gbr. 3B ).

Formulasi insulin komersial pertama dibuat dengan insulin hewan, terutama insulin daging sapi dan
babi, yang memiliki sifat PK dan PD yang sangat mirip dengan insulin manusia meskipun ada perbedaan
dalam urutan asam aminonya ( 5 ). Masalah umum dengan insulin sumber hewani, bagaimanapun,
adalah pembentukan antibodi anti-insulin, yang menyebabkan lipoatrofi dan resistensi insulin pada
persentase pasien yang signifikan ( 6 , 7 ). Untuk mengatasi masalah ini, teknik pemrosesan kromatografi
dikembangkan untuk memurnikan insulin aktif dari proinsulin dan peptida imunogenik lainnya,
menghasilkan insulin "monokomponen" atau "puncak tunggal" pada tahun 1970-an ( 8). Porcine des-
phe insulin, di mana fenilalanin N-terminal telah dihapus dari B-rantai ( 9 ), dan insulin manusia
semisintetik, dibuat oleh substitusi enzimatik 1 asam amino dalam insulin babi ( 10-12 ), dikembangkan
di tahun 1980-an. Insulin ini kurang imunogenik tetapi aktivitas biologisnya hanya sedikit lebih baik
daripada insulin yang tidak dimodifikasi ( 7 , 13 ).

Karena permintaan insulin tumbuh, dan dengan pasokan terbatas pankreas hewan di beberapa negara,
ada kebutuhan akan sumber insulin yang terukur. Penemuan gen insulin dan komersialisasi teknologi
DNA rekombinan memungkinkan pengembangan dan pembuatan skala besar insulin manusia biosintetik
( 14 , 15 ). Produk insulin manusia biosintetik pertama disetujui pada tahun 1982, dipasarkan dengan
merek Humulin ® R (Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN) ( 16 ). Diikuti oleh Novolin ® R (Novo Nordisk
A/S, Bagsvӕrd, Denmark) pada tahun 1991 ( 17 ) dan Insuman ®R (Hoechst, Frankfurt, Jerman) pada
tahun 1997. Munculnya insulin manusia menyebabkan penurunan penggunaan produk hewani, yang
kemudian dihapus dari pasar di sebagian besar negara. Bahkan dengan insulin manusia, titer antibodi
anti-insulin yang rendah masih muncul pada kebanyakan pasien tetapi tanpa konsekuensi