Jurnal Mikrobiologi, Imunologi dan Infeksi (2020) 53, 963e978

Tersedia online di
www.sciencedirect.com
Beranda

ScienceDirect

jurnal: www.e-jmii.com

Artikel Asli

Demam berdarah dengue e Tinjauan literatur

sistemik tentang perspektif terkini tentang
patogenesis, pencegahan dan kontrol
Wen-Hung Wang a,b, Aspiro Nayim Urbina c,f, Max R. Chang c,f,
Wanchai Assavalapsakul d, Po-Liang Lu a,b, Yen-Hsu Chen a,b,
Sheng-Fan Wang b,e,*

a
Division of Infectious Disease, Department of Internal Medicine, Kaohsiung Medical University
Hospital, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung, 80708, Taiwan
b
Center for Tropical Medicine and Infectious Disease, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung, 80708,
Taiwan
c
Program in Tropical Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Kedokteran Kaohsiung, Kota
Kaohsiung, 80708, Taiwan
d
Departemen Mikrobiologi, Fakultas Sains, Universitas Chulalongkorn, Bangkok, 10330, Thailand e
Departemen Ilmu Laboratorium Medis dan Bioteknologi logy, Universitas Kedokteran Kaohsiung, Kaohsiung,
80708, Taiwan

Diterima 13 November 2019; diterima dalam bentuk revisi 26 Februari 2020; diterima 8 Maret 2020
Tersedia online 26 Maret 2020

KATA KUNCI Kami melakukan tinjauan literatur untuk menganalisis risiko DBD dan
Demam berdarah; perspektif saat ini untuk pencegahan dan pengendalian DBD.
demam berdarah dengue; Metode: Menurut pedoman PRISMA, referensi dipilih dari database
Patogenesis; PubMed, Web of Science dan Google Scholar menggunakan string
Pencegahan; pencarian yang berisi kombinasi istilah yang mencakup demam
berdarah dengue, patogenesis, pencegahan dan pengendalian.
Tinjauan pengendalian
Abstrak Latar Belakang: Demam berdarah merupakan penyakit Kualitas referensi dievaluasi oleh pengulas independen.
arboviral yang disebabkan oleh virus dengue. Infeksi dengue Hasil: DBD pertama kali dilaporkan di Filipina pada tahun 1953 dan
simtomatik menyebabkan berbagai manifestasi klinis, dari demam selanjutnya ditularkan ke negara-negara di kawasan Asia Tenggara
berdarah ringan (DF) hingga penyakit yang berpotensi fatal, seperti dan Pasifik Barat. Kebocoran plasma merupakan ciri patofisiologis
demam berdarah dengue (DBD) atau sindrom syok dengue (DSS). utama yang membedakan DBD dari DF. Kebocoran plasma yang
parah dapat mengakibatkan

* Penulis yang sesuai. Departemen Ilmu dan Bioteknologi Laboratorium Medis, Universitas Kedokteran Kaohsiung, Kaohsiung, 80708, Taiwan.
Fax: 886 7 322 2783.
Alamat email: bole0918@gmail.com (W.-H. Wang), aspiro.urbina@hotmail.com (AN Urbina), chisenc@gmail.com (MR Chang), Wanchai.
A@chula.ac.th (W. Assavalapsakul), d830166@kmu.edu.tw (P.-L. Lu), d810070@kmu.edu.tw (Y.-H. Chen), wasf1234@kmu.du .tw (S.-F. Wang).
f
Para penulis ini berkontribusi sama untuk pekerjaan ini.

https://doi.org/10.1016/j.jmii.2020.03.007
1684-1182/Hak Cipta 2020, Masyarakat Mikrobiologi Taiwan. Diterbitkan oleh Elsevier Taiwan LLC. Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi
CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
964 W.-H. Wang dkk.
 syok hipovolemik. Berbagai faktor diperkirakan mempengaruhi presentasi penyakit dan tingkat keparahannya.
Virulensi virus, antibodi dengue yang sudah ada sebelumnya, disregulasi imun, perubahan lipid dan
kerentanan genetik pejamu adalah faktor yang dilaporkan berkorelasi dengan perkembangan DBD. Bagaimana
pernah, alasan yang tepat dan mekanisme yang memicu DBD masih kontroversial. Saat ini, tidak ada
obat khusus dan vaksin berlisensi yang tersedia untuk mengobati penyakit dengue dalamklinisnya
presentasi.
Kesimpulan: Penelitian ini menyimpulkan bahwa peningkatan antibodi-dependen, disregulasi sitokin
dan variasi profil lipid berkorelasi dengan kejadian DBD. Diagnosis yang cepat,
pengobatan yang tepat, surveilans kasus dan vektor secara aktif dan berkesinambungan merupakan
penentu penting untuk pencegahan dan pengendalian dengue.
Hak Cipta 2020, Masyarakat Mikrobiologi Taiwan. Diterbitkan oleh Elsevier Taiwan LLC. Ini adalah
artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by
nc-nd/4.0/).

Pendahuluan dikembangkan dari pasien DF pertama kali dilaporkan di Filipina

Dengue merupakan salah satu penyakit tropis yang paling
sering menyerang manusia. Demam berdarah telah menjadi
masalah internasional utama dalam kesehatan masyarakat
dalam beberapa dekade terakhir. Organisasi Kesehatan Dunia
(WHO) memperkirakan bahwa sekitar 2,5-3 miliar orang saat ini
tinggal di zona penularan dengue. Dengue adalah penyakit
demam akut yang dipicu oleh infeksi virus dengue (DENV).
DENV adalah flavivirus RNA untai positif tunggal, anggota
keluarga Flavi viridae. Virus ini memiliki empat serotipe utama
(DENV-1, DENV-2, DENV-3, dan DENV-4). Manusia terinfeksi
DBD melalui gigitan nyamuk Aedes betina pembawa DENV,
termasuk Aedes albopictus dan Aedes aegypti. Infeksi
selanjutnya dengan serotipe khas DENV telah dikaitkan dengan
peningkatan risiko komplikasi parah.
Secara klinis, manifestasi infeksi DENV dapat berkisar dari
penyakit demam ringan-akut yang tidak terdiferensiasi hingga
demam dengue klasik (DF), demam berdarah dengue (DBD),
dan sindrom syok dengue (DSS) menurut pedoman dengue
WHO 19971 (Gambar 1) . DF adalah penyakit demam akut yang
menunjukkan gejala seperti nyeri tulang atau sendi dan otot,
sakit kepala, leukopenia, dan ruam. DHF memiliki empat
manifestasi klinis utama: demam berat, perdarahan, sering
dengan hepatomegali dan, pada kasus yang parah, kegagalan
sirkulasi.2 Beberapa individu yang terinfeksi dapat mengalami
syok hipovolemik yang merupakan akibat dari kebocoran
plasma yang parah (Tabel 1). Secara klinis, beberapa penyakit
kronis dilaporkan memicu keparahan penyakit DBD dan DBD.2e4
Sirkulasi geografis dari vektor dan DENV telah menyebabkan
kebangkitan epidemi DF di seluruh dunia dan munculnya DBD
dalam beberapa dekade terakhir, yang mengarah ke
hiperendemik di beberapa populasi manusia perkotaan di
daerah tropis. WHO menyarankan pedoman yang direvisi yang
mengklasifikasikan penyakit dengue menjadi dengue dan
dengue berat.5,6 Agar tetap konsisten dengan publikasi yang
ditinjau, kami menggunakan kriteria WHO 1997 dalam makalah
ini.
Demam berdarah atau penyakit seperti demam berdarah
pertama kali dilaporkan pada tahun 1780 di Madras, India,
sedangkan epidemi DF pertama yang terbukti secara virologis
di India terjadi pada tahun 1963-1964 di Kalkuta dan Pantai
Timur India.7 DBD, sindrom parah
Perspektif Patogenesis, Pencegahan dan Pengendalian DBD 965
pada tahun 1953.8 DBD diusulkan disebabkan oleh beberapa
infeksi DENVs karena isolasi serotipe yang berbeda (DENV-2, 3
dan 4) pada pasien di Filipina pada tahun 1956. Infeksi DENV
ganda juga diisolasi dari pasien selama epidemi di Bangkok,
Thailand pada tahun 1958.9 Setelah itu, DBD secara bertahap
diidentifikasi di banyak negara seperti Kamboja, Cina, India,
Indonesia, Malaysia, Myanmar, Singapura dan beberapa Pulau
Pasifik. Mekanisme dan patogenesis DBD masih belum
sepenuhnya dipahami. Faktor risiko yang diusulkan saat ini
berkorelasi dengan DBD termasuk virulensi virus,10 peningkatan
kekebalan,11 badai sitokin,12 perubahan profil lipid,13 respon
autoimun,14 faktor genetik pejamu,15 bakteremia yang
disebabkan oleh Staphylococcus aureus16,17 dll. (Gbr. 2).
Khususnya, peningkatan kekebalan dijelaskan dari laporan
percobaan vaksin dengue tetravalen rekombinan (CYD-TDV) di
Asia dan Amerika Latin yang menunjukkan bahwa
memvaksinasi anak-anak tanpa infeksi sebelumnya
(seronegatif) dapat meniru infeksi awal selama langkah pertama
dalam mengembangkan ketergantungan antibodi. peningkatan
(ADE). Selain itu, diagnosis yang akurat dan cepat untuk infeksi
DENV serta deteksi dini potensi DBD sangat dibutuhkan secara
klinis.18e20
Saat ini, masih ada kekurangan obat anti-virus spesifik serta
vaksin berlisensi untuk pengobatan dan profilaksis terhadap
infeksi DENV. DF dan DBD tetap menjadi masalah kesehatan
masyarakat yang serius secara global. DBD baru-baru ini
dilaporkan dalam beberapa wabah demam berdarah dan
mengakibatkan kematian yang tinggi. Secara klinis DBD
merupakan ancaman yang serius, namun penyebab terjadinya
penyakit ini masih belum diketahui karena kompleksitas
etiologinya. Dalam ulasan ini, kami merangkum dan
mendiskusikan temuan mekanisme yang terkait dengan
perkembangan DBD. Kami juga mendemonstrasikan perspektif
terkini tentang pencegahan dan pengendalian DBD. Studi ini
memberikan wawasan dan sudut pandang penting mengenai
patogenesis DBD serta tindakan pencegahan dan pengobatan.
Metode
Dalam penelitian ini, kami merangkum informasi terbaru tentang
patogenesis, pencegahan dan pengendalian DBD. Kajian
Gambar 1. Diagram alir klasifikasi infeksi dengue dan gambaran klinis. Klasifikasi infeksi DENV diilustrasikan menurut WHO 1997 Demam
Berdarah Dengue: Diagnosis, Pengobatan, Pencegahan dan Pengendalian, edisi ke-2.

sesuai dengan pedoman PRISMA untuk melakukan tinjauan
literatur sistemik. Referensi yang dipilih berasal dari PubMed,
Web of Science dan database Google Scholar menggunakan
string pencarian yang berisi kombinasi istilah yang mencakup
demam berdarah dengue, patogenesis, pencegahan dan
pengendalian. Dua pengulas independen mengevaluasi tingkat
Tabel 1 Gejala klinis infeksi dengue.
kualitas data dari literatur yang dipilih. Perbedaan pendapat
diselesaikan dengan musyawarah dan mufakat. Persetujuan etik
dan informed consent tidak diperlukan untuk penelitian ini.
Pencarian sistemik mencakup tanggal publikasi dari 1987
hingga 2019. Tinjauan literatur sistemik dari bagan alur artikel
yang dipilih ditunjukkan pada Gambar. 3.

Kategori Gejala Durasi

Demam berdarah (DF) Sindrom "seperti flu" 2e7 hari Nyeri retro-orbital
Demam
Ruam
Sakit kepala yangNyeri
intenssendi dan otot yang intens
Mual
Demam Berdarah Dengue (DBD) Peningkatan kadar hematokrit
Gelisah
Sakit perut
Muntah
Penurunan suhu mendadak
Suhu mencapai 37,5 Ce38 C Setelah 3e5 hari demam Hipotensi
Penurunan jumlah trombosit menyebabkan kebocoran
plasma syok berikutnya
Syok Dengue
Akumulasi cairan dengan gangguan pernapasan
Sindrom(DSS)
Kebocoran plasma Setelah 3e5 hari demam Pleura efusi, perdarahan Pendarahan kritis
Trombositopenia dengan <100.000 trombosit/mL Kerusakan organ
Gagal jantung dan henti jantung
Klasifikasi penyakit menurut pedoman dengue WHO tahun 1997.
 966 W.-H. Wang dkk.
Gambar 2. Faktor risiko berkorelasi dengan demam berdarah dengue. Faktor risiko termasuk faktor virus, faktor epidemiologi, faktor
manusia dan faktor abiotik yang berkorelasi dengan perkembangan DBD disajikan.
Hasil
Kejadian penyakit dan patogenesis
Beberapa hipotesis diajukan untuk menjelaskan alasan
terjadinya DBD. Ini termasuk perubahan virulensi virus,
kerentanan genetik, badai sitokin, variasi profil lipid dan
peningkatan imunologi. Meskipun beberapa pasien DBD telah
dilaporkan tanpa pajanan DENV sebelumnya, sebagian besar
kasus terlihat pada individu yang terinfeksi dengan setidaknya
dua serotipe yang berbeda. Perdarahan pada pasien dengue
dapat disebabkan oleh beberapa fenomena seperti
trombositopenia (tingkat rendah abnormal dari plate let),
koagulopati (gangguan koagulasi), dan gangguan pada sel
epitel serta koagulasi intravaskular diseminata (DIC). Di sini,
kami merangkum temuan dan perspektif yang berkorelasi
dengan kejadian DBD, terutama berfokus pada efek
peningkatan antibodi dengue yang sudah ada sebelumnya,
disregulasi sitokin, dan perubahan profil lipid.
Peningkatan tergantung antibodi
Dengue umumnya menghasilkan penyakit demam sendiri yang
berlangsung antara 2 dan 7 hari. Sebagian besar pasien dapat
pulih sepenuhnya setelah periode demam, namun beberapa
pasien tidak beruntung dan memasuki tahap kritis demam
berdarah. Tahap kritis demam berdarah dapat menyebabkan
kematian jika tidak ditangani dengan tepat pada waktunya.
Sementara alasan yang tepat untuk tingkat keparahan masih
belum diketahui, penelitian telah menghubungkan tingkat
keparahan untuk peningkatan tergantung antibodi (ADE) (Gbr.
4). Teori ini pertama kali dijelaskan pada tahun 1964, ketika
diamati bahwa infeksi DENV serius dikaitkan dengan infeksi
21
sekunder. Setelah infeksi primer dengan serotipe DENV,
sistem kekebalan menghasilkan antibodi yang mengikat dan suntikan yang sama.
Perspektif Patogenesis, Pencegahan dan Pengendalian DBD 967
menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe yang sama,
namun, infeksi heterotipik sekunder dapat meningkatkan
keparahan. Antibodi yang dihasilkan dari infeksi primer memiliki
kemampuan untuk mengikat virus tetapi tidak memiliki
kemampuan untuk menetralisir. Antibodi lintas-reaktif ini
membentuk kompleks virus-antibodi menular yang mampu
mengikat dan masuk ke dalam sel yang menghadirkan reseptor
Fcg seperti, monosit, makrofag, dan sel dendritik, oleh karena
itu, meningkatkan produksi virus yang mengarah ke viral load
yang lebih tinggi (Gbr. 4).22,23
Studi yang menggunakan plasma anak-anak yang terinfeksi
DENV yang dirawat di rumah sakit di Thailand menghubungkan
tingkat keparahan penyakit dengan viremia yang lebih tinggi
karena infeksi DENV sekunder. Mereka juga melaporkan bahwa
DENV-2 dikaitkan dengan tingkat keparahan penyakit yang
lebih tinggi selama infeksi sekunder dibandingkan dengan
infeksi sekunder dengan serotipe DENV lainnya23,24
Selanjutnya, pengamatan ini dikonfirmasi dalam penelitian yang
dilakukan di Kuba yang menunjukkan bahwa infeksi DENV
sekunder menyebabkan viral load yang lebih tinggi dan
meningkatkan keparahan.25e27 Dengue ADE dapat divalidasi
secara in vitro menggunakan sel yang mengekspresikan Fcg
dan telah menunjukkan untuk menghasilkan viral load yang
lebih tinggi baik pada model tikus maupun model primata non-
manusia.28 ADE juga telah dilaporkan meningkatkan keparahan
penyakit pada bayi dengan infeksi dengue primer selama tahun
pertama kehidupan ketika tingkat antibodi spesifik dengue ibu
mencapai tingkat sub-netralisasi.29e32 Secara keseluruhan,
infeksi DENV heterotipik sekunder melalui ADE dianggap
sebagai faktor risiko utama yang mendorong keparahan
penyakit. Fenomena ini harus dipertimbangkan dalam
pengembangan vaksin demam berdarah yang efektif, karena
vaksin ingin menghasilkan perlindungan terhadap keempat
serotipe melalui pemberian empat antigen serotipe dalam

kriteria dan pedoman seleksi untuk literatur yang disertakan dalam tinjauan sistemik ini.
Disregulasi sitokin
Dalam perkembangan DBD, antibodi DENV mungkin tidak
dapat menetralkan dan sebagai alternatif mendorong masuknya
serotipe kedua DENV ke dalam sel yang mengekspresikan Fcg,
yang menghasilkan aktivasi komplemen yang diperkuat dan
dengan cepat menghasilkan sitokin, terutama pro-inflamasi tipe
1 cy tokin, seperti TNF-a dan IFN-g. Sitokin ini mungkin memiliki
efek langsung pada sel endotel vaskular yang menyebabkan
kebocoran plasma. Namun, sitokin yang diproduksi pada fase
infeksi DENV yang berbeda menghasilkan hasil yang berbeda.
Laporan sebelumnya menunjukkan bahwa pada fase akut,
respons sel T spesifik DENV lebih besar pada individu dengan
DF, dibandingkan dengan mereka yang menderita DBD. Selain
itu, kehadiran awal respons IFN-g sel T spesifik DENV secara
signifikan terkait dengan penyakit klinis yang lebih ringan. 33
Studi menggunakan CPCC menunjukkan bahwa CPCC TNF-a dan IL-
Gambar 3. Diagram alir
Beberapa laporan telah menunjukkan interaksi aktif sitokin
selama infeksi DENV dari fase akut yang mengarah ke
presentasi DBD, menunjukkan hubungan temporal antara sitokin
dan keparahan kebocoran plasma. Mediator imun ini memiliki
berbagai fungsi, antara lain aktivitas anti inflamasi (IL-1RA),
kemotaktik (IP-10), faktor pertumbuhan (HGF), reseptor larut
(sTNFRp75), adhesi (VCAM-1), dan enzimatik (MMP-2). .
Beberapa telah terbukti menjadi penanda prognostik untuk
keparahan penyakit atau dilaporkan sebagai sitokin yang
meningkatkan permeabilitas yang kuat: IFN-g, TNF-a, IL 6, IL-8,
VEGF-A, IL-2 dan RANTES. Namun, selain sitokin ini, mediator
imun seperti IL-1RA, MCP-1, TGF b, HGF, IP-10, dan
sTNFRp75 juga terkait dengan kebocoran plasma yang
signifikan.34 Selain itu, onkogen-alfa yang diatur pertumbuhan
(GRO-a), anggota keluarga CXC, yang memainkan peran
integral dalam perekrutan dan aktivasi neutrofil sebagai respons
terhadap cedera jaringan dan infeksi mikroba, dilaporkan
berkorelasi dengan jumlah trombosit dan prognosa yang baik.
Sedangkan interferon yang lebih tinggi menginduksi
968 W.-H. Wang dkk.
pendekatan menggunakan sel sirkulasi penghasil sitokin (CPCCs)
pada tingkat sel tunggal pada infeksi dengan infeksi DENV dalam
gejala klinis mulai dari penyakit ringan hingga berat.
6
diidentifikasi pada infeksi DENV akut primer atau sekunder
. Monosit, sel B, dan sel dendritik myeloid (mDC)
adalah CPCC utama, dan frekuensi mDC secara
 signifikan lebih tinggi pada CPCC dari DBD. Dengan demikian, CPCC dapat
menjadi parameter imun baru dengan potensi penggunaan untuk mengevaluasi
model, memanfaatkan model hewan untuk mempelajari penyakit demam berdarah
merupakan tantangan, karena DENV tidak diketahui menginfeksinon-manusia
tikus AG129, yang terinfeksi dengan galur DENV yang diadaptasi tikus
Gambar 4. Mekanisme peningkatan ketergantungan antibodi pada
infeksi virus dengue. Infeksi DENV primer dalam menginduksi
antibodi pelindung umur panjang yang dapat menetralkan serotipe
DNEV yang sama (atas). Pada infeksi DENV heterotipik sekunder,
antibodi anti-DENV sebelumnya bereaksi silang dengan DENV
heterotipik dan membentuk kompleks imun. Kompleks imun antibodi
virus berinteraksi dengan reseptor Fcg, yang terutama
diekspresikan pada makrofag atau fagosit. DENV heterotipik
menyebar di dalam sel imun yang mengekspresikan Fcg dan
selanjutnya meningkatkan infektivitas virus (lebih rendah).
Protein-10 (IP-10) berkorelasi negatif dengan kadar protein
total, berkontribusi terhadap keparahan pada pasien DBD. 35
Profil sitokin baru-baru ini disarankan sebagai penanda
penyakit untuk infeksi DENV. Sebuah penelitian yang dilakukan
pada sel mononuklear darah tepi (PBMC) dari pasien DENV
subklinis menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam
produksi sitokin berdasarkan manifestasi klinis. Sekresi IL 15,
MCP-1 dan IL-6 dari PBMC individu yang mengembangkan
penyakit DENV simtomatik dicatat. Namun, sekresi IL-12, IL-2R,
protein inflamasi makrofag (MIP-1a), RANTES, faktor
perangsang koloni-makrofag Granulosit (GM-CSF), dan TNF-a
ditemukan pada sindrom ringan atau non-dengue. pasien.36,37
Selain itu, DENV non-struktural Protein 1 (NS1) dilaporkan
merangsang nekrosis sel endotel manusia melalui induksi faktor
penghambat migrasi (MIF). MIF dapat meningkatkan sekresi
heparanase-1 (HPA-1) dan matrix metalloproteinase-9 (MMP-9)
yang mengakibatkan degradasi glikokaliks endotel dan
hiperpermeabilitas.38 Menargetkan MIF mungkin mewakili
pendekatan terapeutik yang mungkin untuk mencegah
kebocoran pembuluh darah yang diinduksi demam berdarah.
Selain itu, interleukin 33 (IL-33), sitokin pleiotropik dengan efek DBD. Peningkatan trigliserida (TG), protein lipo densitas sangat
pro-inflamasi terbukti memainkan peran yang memperburuk
penyakit dalam infeksi DENV-2 dan meningkatkan patologi.
Sekresi IL-33 mungkin didorong oleh sel yang mengekspresikan
CXCR2 dan pengurangan efek IL-33 diamati dengan secara
bersamaan mengobati dengan antagonis reseptor CXCR2
(DF2156A).39
Saat ini, beberapa uji dan model in vitro atau ex vivo telah
ditetapkan untuk evaluasi efek sitokin pada infeksi DENV. Telah
direkomendasikan untuk
Perspektif tentang patogenesis, pencegahan dan pengendalian DHF969
Tingkat lipopolisakarida (LPS).48,49 Laporan lain menunjukkan
bahwa asam lemak tak jenuh ganda (PUFA) mungkin
memodulasi respon inflamasi yang terlibat dalam
perkembangan DBD/DSS.50 Selanjutnya, mekanisme DENV
menginduksi elevasi kolesterol total dan pembentukan rakit lipid
divalidasi secara in vitro menggunakan sel Huh-7 dan
menunjukkan bahwa infeksi DENV meningkatkan kuantitas
permukaan sel reseptor lipoprotein densitas rendah (LDLr) pada
sel yang terinfeksi serta mengurangi tingkat fosforilasi dari 3-
hidroksi-3- metil-glutaril-CoA reduktase (HMGCR). 43
Faktor lain
Trombositopenia berat merupakan tanda yang signifikan untuk
patogenesis pada infeksi ini.40 Mengenaidengue in vivo
spesiessecara alami. Meskipun replikasi virus dengue dan
reaksi imun terlihat pada primata non-manusia, mereka
tidak mengalami perkembangan penyakit. Namun,tertentu yang
model tikusdimanusiakan dan imunodefisiensi, seperti
menunjukkan gejala penyakit parah yang mirip dengan gejalanya
diamati pada manusia yang mengalami DBD. Selain itu, model
kera rhesus telah ditetapkan untuk penggunaan studi
DENV.41,42 The kera yang terinfeksi intravena dengan DENVs
dan di 3E5 hari setelah infeksi dikembangkan perdarahan
dengue klasik.41 Peningkatan kadar MCP-1, IFN-g dan VEGF-A,
dan penurunan sementara kadar IL-8 terdeteksi pada kera
rhesus pasca infeksi dan profil sitokin serupa dengan
manusia.42
Perubahan profil lipid
Selama infeksi DENV, lipoprotein diketahui memiliki peran
patofisiologis dalam respon imun. Perubahan yang diinduksi
sitokin dalam profil lipid plasma adalah prediktor potensial dari
hasil klinis pada DBD.13 Perubahan profil lipid, seperti kolesterol
total plasma, high-density lipoprotein (HDL) dan low-density
lipoprotein (LDL) berkorelasi dengan DBD.13 Kolesterol serta
rakit lipid telah dilaporkan membutuhkan elemen untuk
mempromosikan masuknya DENV dan pensinyalan di banyak
sel manusia.43 Tingkat keparahan dengue dikaitkan dengan
peningkatan respon inflamasi yang ditandai dengan adanya
sitokin pro-inflamasi dan produk aktivasi inflammasome seperti
IL-1b/IL-18. Selain itu, telah ditemukan perubahan kadar
lipoprotein densitas rendah (LDL) dan lipoprotein densitas tinggi
(HDL). Telah diketahui dengan baik bahwa HDL memiliki sifat
imunomodulator seperti regulasi inflammasome, sehingga
diharapkan dapat melawan hiperaktivasi inflammasome.44 Lebih
dari itu, korelasi positif yang signifikan antara ekspresi relatif
kadar IL-1b dan IL-18, NLRP3, NLRC4 dan LDL, menunjukkan
hubungan perubahan LDL dan HDL dengan ketidakseimbangan
dalam respon inflamasi, yang mungkin berkorelasi dengan
tingkat keparahan. dari demam berdarah. 45 Perubahan lipid
telah diamati terutama pada pasien yang mengembangkan
rendah (VLDL) dan HDL, dan penurunan kolesterol total (TC)
dan LDL telah diamati pada DBD.46 Kadar kolesterol dan VLDL
terendah ditemukan pada DBD, dan kadar kolesterol rata-rata
secara signifikan lebih rendah pada pasien dengue yang sudah
kadaluarsa, menunjukkan korelasinya dengan perdarahan berat
dan disfungsi hati.47 Selain itu, tingkat kolesterol lipoprotein
densitas rendah (LDL-C) dikaitkan dengan risiko berikutnya
berkembangnya DBD dan tingkat keparahan kebocoran plasma
telah ditunjukkan terkait dengan peningkatan
perkembangan DBD karena terjadi pada fase akhir dari tahap
demam dan fase kebocoran awal (atau bahkan lebih lambat)
dari infeksi DENV, menginduksi penurunan jumlah trombosit
yang stabil yang membuat pasien rentan secara signifikan
terhadap perdarahan spontan. Mekanisme pasti penurunan ini
masih belum jelas, namun diduga bersifat imunologis, seperti
infeksi DENV-2 yang memicu aktivasi trombosit telah terbukti
diserang dan difagosit oleh sel imun. 51 Bukti saat ini
menunjukkan bahwa DENV NS1 dan NS1 menginduksi
imunitas humoral memainkan peran penting. 52 Antibodi
terhadap DENV NS1 ditemukan bereaksi silang dengan
trombosit manusia dan sel endotel, selanjutnya menginduksi
kerusakan sel endotel dan selanjutnya apoptosis. 53,54 Protein
DENV NS1 telah dilaporkan menyebabkan gangguan
selanjutnya dari integritas monolayer endotel dengan aktivasi
makrofag tikus dan sel mononuklear darah perifer manusia
(PBMC) melalui Toll-like receptor 4 (TLR4). 55,56 Selain itu,
pengikatan DENV NS1 ke Toll-like receptor4 (TLR4) pada
trombosit dapat memicu trombosit untuk teraktivasi dan
selanjutnya beragregasi dan menempel pada endotel serta
difagositosis oleh makrofag, yang selanjutnya menyebabkan
trombositopenia dan perdarahan.57,58
Kerentanan pejamu terhadap infeksi DENV dan DBD terjadi
rumit. Banyak penelitian berfokus pada genetika inang dan
hubungannya dalam patogenesis DF dan DBD. Di antara faktor-
faktor ini, antigen leukosit manusia (HLA) baru-baru ini menarik
perhatian. Sistem antigen leukosit manusia (HLA) adalah kluster
gen yang terletak pada kromosom 6 di kompleks
histokompatibilitas utama manusia (MHC), yang mengkode
protein penyaji antigen pada permukaan sel. Infeksi DENV
diketahui meningkatkan ekspresi molekul HLA kelas I dan II
pada sel yang terinfeksi, menunjukkan bahwa tingkat respons
imun yang dihasilkan dari peptida yang disajikan HLA mungkin
bertanggung jawab atas imunopatologi infeksi DENV. 59 Molekul
HLA kelas I yang sarat dengan peptida turunan antigen virus
pada limfosit T sitotoksik CD8 diketahui memiliki peran penting
dalam mengatur sel yang terinfeksi virus. Mengenai korelasi
antara HLA kelas I dan DBD, antigen HLA-A1, HLA B blanko,
HLA Cw1 dan HLA-A29 telah dilaporkan menunjukkan
perbedaan yang signifikan pada DBD/DSS bila dibandingkan
dengan kelompok kontrol normal.60 Selanjutnya, hubungan
positif telah ditemukan untuk HLA-A2 dan HLA-B blanko dan
hubungan negatif untuk HLA-B13 pada pasien DBD. 61 Sebuah
studi tentang infeksi DENV sekunder menunjukkan bahwa HLA-
* dapat pulih sepenuhnya setelah periode demam tanpa
A 0207 dikaitkan dengan kerentanan terhadap DBD berat pada
pasien.62
Adapun molekul HLA kelas II, mereka terutama
didistribusikan pada sel-sel yang menyajikan antigen, seperti
sel B, sel dendritik
, makrofag, dan bertanggung jawab atas aktivasi sel T helper
serta diusulkan untuk memiliki kontribusi pada patogenesis
DBD. Studi dari Meksiko menunjukkan bahwa pasien yang
membawa HLA-DR4 homozigot lebih kecil kemungkinannya
untuk mengembangkan DBD, menunjukkan bahwa HLA-DR4
mungkin merupakan faktor pelindung terhadap DBD.63 Temuan
ini menunjukkan bahwa alel klasik HLA kelas I dan II terkait
dengan perkembangan DBD. Namun, penelitian lebih lanjut
diperlukan untuk menawarkan lebih banyak bukti.
Rencana pencegahan dan pengendalian
Penatalaksanaan Penyakit
Untuk mengurangi kematian dengue dan mengendalikan
keparahan penyakit, diagnosis dini penting untuk pengelolaan
penyakit yang efektif. Saat ini, tidak ada obat antivirus atau obat
untuk menghilangkan virus dengue, para dokter dapat dengan
mudah menghilangkan gejalanya. Beberapa rekomendasi untuk
mengelola demam berdarah termasuk, tirah baring, antipiretik
atau spons untuk mengontrol demam, analgesik atau obat
penenang ringan untuk membantu rasa sakit, dan terapi cairan
atau elektrolit untuk membantu hidrasi. Gejala utama yang
membedakan DBD dari DF adalah kebocoran plasma,
hemostasis tidak teratur dan peningkatan permeabilitas
pembuluh darah. Pasien yang mengalami sindrom berat harus
diberikan larutan kristaloid isotonik, seperti salin normal 0,9%,
Ringer laktat, atau larutan Hartmann sesuai dengan pedoman
WHO.1 Setelah pasien melewati masa yang mengancam jiwa,
pemulihan dari penyakit bisa cepat. Kesejahteraan pasien
terlihat saat selera mereka kembali dan mereka mulai menyerap
Gejala atau tanda untuk identifikasi cepat
Infeksi dengue dapat menyebabkan infeksi tanpa gejala atau
gejala, dengan sekitar 20% menyebabkan gejala. Secara umum
DF adalah penyakit demam sendiri, yang muncul 3-10 hari
setelah nyamuk yang terinfeksi menggigit seseorang. Tahap
awal infeksi dengue dapat digambarkan sebagai penyakit “mirip
flu” ringan dengan gejala yang mirip dengan malaria, influenza,
chikungunya, dan Zika.64 Penyakit ini ditandai dengan nyeri
retro-orbital, demam, sakit kepala hebat, nyeri sendi dan otot
yang hebat, dan mual.65,66 Selain penyakit demam sendiri,
demam berdarah dapat menyebabkan manifestasi penyakit
yang lebih parah seperti perdarahan dan kebocoran pembuluh
darah berikutnya. Selama presentasi penyakit yang parah,
pasien dapat datang dengan efusi pleura, perdarahan,
trombositopenia dengan <100.000 trombosit/mL, peningkatan
kadar hematokrit, gelisah, sakit perut, muntah, dan penurunan
suhu secara tiba-tiba.67,68 Dalam pedoman WHO tahun 1997,
manifestasi penyakit dengue yang lebih serius diklasifikasikan
sebagai Demam Berdarah Dengue (DBD) dan Sindrom Syok
Dengue (DSS).1 Namun, pada tahun 2009 WHO membuat
beberapa modifikasi pedoman klasifikasi dan manajemen klinis
dengue menjadi Dengue dan Dengue parah. Modifikasi ini
bertujuan untuk membentuk kriteria yang sederhana dan
seragam untuk menghasilkan pendekatan standar terhadap
penyakit secara global. Meskipun kriteria yang direvisi lebih
sensitif terhadap diagnosis dengue berat, penerapannya dalam
klinis tetap menjadi masalah.
Awal fase demam ditandai dengan onset cepat demam
parah yang berlangsung dari 2 sampai 7 hari. 66 Saat ini, demam
berdarah dapat dibedakan dari penyakit serupa lainnya dengan
menggunakan tes tourniquet.69,70 Sebagian besar pasien DENV
memasuki fase kritis penyakit. Namun demikian, beberapa
individu memasuki fase kritis, menunjukkan tanda-tanda
peringatan, termasuk sakit perut yang parah, muntah terus-
menerus, perubahan suhu yang nyata, manifestasi hemoragik,
atau perubahan status mental. Umumnya, pasien menjadi lebih
buruk karena suhu mereka mencapai 37,5 Ce38 C setelah itu
penurunan drastis jumlah trombosit menyebabkan kebocoran
plasma dan syok berikutnya dan/atau akumulasi cairan dengan
gangguan pernapasan; perdarahan kritis, dan gangguan
organ.66 Tanda-tanda peringatan hampir selalu terlihat pada
pasien sebelum onset syok termasuk kegelisahan, kulit dingin
lembab, nadi cepat lemah, dan tekanan nadi menyempit. 71
Pasien yang mengalami syok kemungkinan besar kehilangan
volume plasma yang besar melalui kebocoran vaskular. Pasien
DSS harus dipantau secara ketat, karena syok hipotensi dapat
dengan cepat berubah menjadi gagal jantung dan henti
jantung.72
970 W.-H. Wang dkk.
kembali cairan ekstravaskular.66
Diagnosis laboratorium
Karena infeksi dengue dengan gejala yang mirip dengan
penyakit demam lainnya, diagnosis infeksi virus harus
dikonfirmasi lebih lanjut dengan teknik laboratorium. Biasanya
dalam diagnosis laboratorium, biomarker telah ditargetkan untuk
mendeteksi demam berdarah. Salah satu metode diagnostik
yang lebih tradisional untuk mendeteksi DENV adalah isolasi
virus dari sampel yang diperoleh dari pasien yang dicurigai
DENV dan dikultur dalam beberapa baris sel, seperti sel
nyamuk (C6/ 36) dan sel mamalia (Vero, BHK-21 dan LLC).
-MK2) atau pada nyamuk hidup.73,74 Meskipun definitif, isolasi
virus untuk deteksi DENV tidak praktis, karena dapat memakan
waktu beberapa hari, selain memakan waktu. Keterbatasan ini
menyebabkan pengenalan metode molekuler dengan
menggunakan Polymerase Chain Reaction (PCR) yang pertama
kali dijelaskan sebagai uji RT-PCR 2 langkah. 75 Metode ini telah
dimodifikasi sehingga menjadi satu langkah pengujian Real Vaksin Dengue
Time-PCR. Teknik berbasis PCR memiliki beberapa keunggulan Dengan tingginya jumlah kasus DBD di dunia, pengembangan
utama karena RNA virus dapat diidentifikasi dari awal penyakit, vaksin memiliki potensi yang cukup besar dalam pengendalian
cepat, spesifik dan sensitif.76 Namun, pemanfaatan metode penyakit, terutama dalam melindungi anak-anak dari infeksi.
berbasis PCR mungkin tidak selalu menjadi pilihan, terutama di Dengue memiliki 4 serotipe yang berbeda; setelah sembuh dari
negara-negara berkembang atau kabupaten dengan satu serotipe, individu yang terinfeksi memiliki kekebalan jangka
kekurangan sumber daya. Selain deteksi virus itu sendiri, panjang terhadap infeksi berikutnya dengan serotipe DENV
yang serupa. Namun, infeksi DENV berikutnya dengan serotipe
protein virus seperti protein non-struktural 1 (NS1) adalah target
biomarker yang ideal karena dikeluarkan dari sel yang yang berbeda terkait dengan antibodi-dependent enhancement
terinfeksi, menyebabkan tingkat NS1 yang lebih tinggi beredar (ADE) yang merupakan faktor yang berkontribusi terhadap
dalam darah individu yang terinfeksi. Pendekatan lain untuk manifestasi DBD.84,85 Oleh karena itu, pengembangan vaksin
diagnosis DENV, yang pertama kali dijelaskan pada tahun harus menginduksi kekebalan jangka panjang dan melindungi
2000, adalah mendeteksi NS1 dalam darah pasien dengan terhadap keempat serotipe DENV secara bersamaan.
memanfaatkan antigen-capture ELISA.77 Pengembangan alat Vaksin yang ideal untuk demam berdarah harus diberikan
NS1 komersial bermanfaat karena sederhana tetapi sebagai dosis tunggal, memberikan perlindungan untuk
menawarkan sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi, oleh melawan keempat serotipe DENV, menunjukkan perlindungan
karena itu, memungkinkannya menjadi standar baru untuk jangka panjang dan tidak memiliki efek samping. 86e88 Saat ini,
diagnosis dengue. 18,78e80 hanya ada satu vaksin yang disetujui untuk pencegahan demam
Selain virus atau produk virus, demam berdarah dapat berdarah yang digunakan pada populasi endemik. Vaksin ini
dikonfirmasi berdasarkan respon imun pejamu. Beberapa adalah rekombinan tetravalen, vaksin virus dengue demam
diagnosis serologis yang tersedia termasuk Western blotting, kuning yang dilemahkan secara hidup yang dikenal sebagai
tes netralisasi pengurangan plak, tes antibodi oresen imunoflu Dengvaxia (CYD-TDV) yang dikembangkan oleh Sanofi
tidak langsung, ELISA penangkap antibodi IgM dan IgG dan uji Pasteur.87,89e91 CYD-TDV terdiri dari serotipe virus vaksin CYD
penghambatan hemaglutinasi (HI) sebagai tes diagnostik yang hidup yang dilemahkan yang mengekspresikan gen struktural
lebih berguna. Deteksi IgM dapat dilakukan sedini 3-5 hari yang mengkode protein membran dan protein envelope dari
setelah infeksi dan tetap padadapat dideteksi masing-masing dari empat serotipe dengue dan tulang
tingkat yangselama beberapa bulan.73 Di sisi lain, IgG muncul punggung genetik strain virus demam kuning (YF) 17D yang
kemudian selama infeksi primer, dan dengan respon yang cepat dilemahkan.91e94 Strain yang digunakan dalam CYD-TDV secara
pada infeksi sekunder. Selain itu, deteksi kadar IgM dan IgG genetik dan fenotip stabil, non-hepatotropik dan kurang neu
dalam serum pasien membantu membedakan infeksi dengue rovirulen dibandingkan strain yang digunakan dalam YFV 17D.
primer atau sekunder.81,82 Vaksin hidup yang dilemahkan seperti CYD-TDV memiliki
Penggunaan serologi untuk mendeteksi DENV menjadi rumit beberapa keunggulan dibandingkan vaksin dengue prospektif
di wilayah dunia di mana flavivirus lain bersirkulasi, sepertilainnya: vaksin hidup yang dilemahkan bertindak sebagai agen
Japanese ensefalitis, demam kuning dan virus Zika, karena replikasi RNA, menginduksi respon imun humoral dan seluler;
kesamaan epitop pada protein E dari virus flavi ini, rejimen vaksinasi dosis tunggal dapat menginduksi respon
menyebabkan reaktivitas silang dari respon antibodi. . Untuk imun; dan vaksin dapat diproduksi dengan biaya yang relatif
meminimalkan hasil positif palsu, penangkapan antigen NS1 rendah.95 Selain itu, CYD-TDV telah terbukti menginduksi
harus dikombinasikan dengan serologi IgM dan IgG. Kombinasi stimulasi terkontrol sel dendritik manusia dan respon imun
pendeteksian NS1 bersama dengan pendeteksian IgM dan/atau lainnya.92 Namun, tingkat efisiensi bervariasi berdasarkan usia,
IgG telah menunjukkan peningkatan drastis untuk mendiagnosis dan serotipe, dan anti-serum dua kali lebih tinggi pada anak-
dengue.83 Saat ini, ada beberapa kit komersial yang tersedia anak yang memiliki paparan dengue sebelumnya pada saat
yang memanfaatkan pendekatan ini. Memanfaatkan metode vaksinasi dibandingkan dengan mereka yang tidak memiliki
kombinasi ini, sensitivitas deteksi mencapai hampir 100%. 73 paparan sebelumnya. Perlindungan ini, bagaimanapun, lebih
jelas pada mereka yang memiliki riwayat infeksi dengue
sebelumnya. Kajian Memiliki
Perspektif Patogenesis, Pencegahan dan Pengendalian DBD 971
Gambar 5. Potensi Outcome Vaksin Dengvaxia terhadap Infeksi Dengue. Tidak divaksinasi (baris atas), individu akan mengalami infeksi
primer terlebih dahulu, dengan gejala ringan (kuning) diikuti oleh infeksi sekunder dengan manifestasi berat (merah), dan kemudian infeksi
postsecondary, tanpa manifestasi (hijau). Untuk individu yang menerima vaksin saat naif dengue (baris tengah), infeksi alami pertama
mereka berperilaku imunologis sebagai infeksi alami kedua. Infeksi berikutnya akan secara imunologis berperilaku sebagai infeksi
postsecondary. Vaksinasi untuk individu seropositif (baris bawah) setiap infeksi berikutnya secara imunologis akan berperilaku sebagai
infeksi postsecondary yang menunjukkan tidak ada manifestasi klinis (hijau). Kotak diberi kode warna sesuai dengan tingkat risiko penyakit
yang dianggap terkait dengan infeksi primer, sekunder, dan pascasekunder. Hijau menunjukkan tidak ada manifestasi klinis, kuning
menunjukkan penyakit ringan dan merah menunjukkan DBD.

melaporkan CYD-TDV dilindungi terhadap infeksi DENV selama
5 tahun pada individu dengan paparan DENV sebelumnya
sebelum vaksinasi. Sebaliknya ada risiko yang lebih tinggi dari
manifestasi parah pada individu yang divaksinasi tanpa pajanan
sebelumnya (Gbr. 5).96,97 Dengan demikian, pemanfaatan
vaksin Dengvaxia masih dalam penelitian dan masih ada ruang
untuk perbaikan lebih lanjut.
Surveilans kasus dan surveilans vektor
Morbiditas DBD dapat diturunkan dengan penerapan strategi
prediksi wabah dan deteksi yang lebih baik melalui pemantauan
berkelanjutan pada status dan distribusi kasus dan vektor yang
kompeten; ini mengikuti prinsip-prinsip manajemen vektor
terintegrasi yang mengarah ke langkah-langkah pengendalian
vektor ditingkatkan. Perkiraan beban demam berdarah yang
lebih akurat sangat penting untuk menilai kemajuan tindakan
pencegahan. Sistem pengawasan yang lebih efisien dan studi
khusus diperlukan untuk rencana pencegahan dan
pengendalian demam berdarah.
Saat ini, demam berdarah telah dilaporkan di negara-negara
termasuk Mediterania Timur, Amerika, Afrika, Pasifik Barat dan
Asia Tenggara. Pada tahun 2015, 2,35 juta kasus demam
berdarah dilaporkan di Amerika saja, dengan 10.200 kasus
didiagnosis sebagai DBD yang menyebabkan 1181 kematian.
Pada tahun 2016, kasus di seluruh Amerika, Pasifik Barat dan
Asia Tenggara melampaui 3,34 juta. Potensi risiko wabah
demam berdarah sekarang ada di Eropa karena transmisi lokal
tercatat untuk pertama kalinya di Prancis dan Kroasia pada
2010 dengan kasus impor terdeteksi di tiga negara Eropa
lainnya.98,99 Peningkatan kasus telah dicatat di Pasifik Barat
termasuk negara-negara seperti Cina, Kamboja, Malaysia,
Singapura, Filipina, dan Vietnam. Pada tahun 2014, Taiwan
mengalami wabah demam berdarah yang besar, dengan total
15.732 kasus DF yang dilaporkan, diikuti oleh wabah yang lebih
besar dengan total 43.748 kasus DF yang dilaporkan pada
tahun 2015.4,100e102
Pada tahun 2016, terjadi wabah besar DBD di seluruh dunia.
Wilayah Pasifik Barat melaporkan lebih dari 375.000 kasus
dugaan demam berdarah pada tahun 2016. Dari kasus ini
, Filipina melaporkan 176.411 dan Malaysia 100.028 kasus.
Tercatat bahwa beberapa wabah demam berdarah besar
telah dilaporkan pada tahun 2016 di seluruh dunia tetapi pada
tahun 2017, jumlah kasus demam berdarah berkurang secara
signifikan. Setelah penurunan jumlah kasus pada 2017e18,
peningkatan tajam kasus diamati sejak 2019. 103 Strain dominan
yang menyebabkan wabah demam berdarah adalah DENV-1
dan DENV-2. Hingga Juli 2019 laporan kasus DBD telah
meningkat di negara-negara Asia Tenggara seperti Filipina
(130.463), Republik Demokratik Rakyat Laos (15.657), Vietnam
(115.186), Malaysia (75.913), Singapura (8.020), dan Kamboja (
4.532). Serotipe yang paling banyak beredar adalah DENV-1
dan DENV-2 baik dalam kasus domestik maupun impor. 104 Di
kawasan Amerika, hingga Juni 2019, telah dilaporkan sebanyak
1.191.815 kasus DBD dengan 546.589 (46%) terkonfirmasi
laboratorium dan 5599 (0,47%) diklasifikasikan sebagai DBD.
Tingkat fatalitas kasus yang dilaporkan adalah 0,02%. Dari
jumlah total kasus yang dilaporkan, 93% berasal dari Brazil,
Kolombia dan Honduras, dengan tren meningkat dari tahun lalu
dan peredaran keempat serotipe DENV.105
Selain itu, pemetaan GIS untuk surveilans fokus demam
berdarah saat ini disarankan untuk memvalidasi status realisasi
demam berdarah secara real-time. Dengan melokalisasi kasus
demam berdarah positif di wilayah studi, penularan demam
berdarah dapat dikendalikan dengan mengidentifikasi fokus
demam berdarah, dan kemudian menerapkan strategi
pencegahan.106 Pemetaan GIS menawarkan pengawasan yang
lebih baik dan program intervensi berbasis masyarakat untuk
mengendalikan demam berdarah dan membantu dalam
mengukur tingkat keberhasilan pencegahan di daerah yang
dipetakan.
Penyebaran DENV yang cepat kemungkinan disebabkan
oleh perubahan iklim global, pemberantasan vektor yang tidak
efektif, dan perluasan populasi manusia. 107 Vektor utama yang
bertanggung jawab atas penyebaran DENV adalah Aedes mos
quito, terutama A. aegypti dan A. albopictus,108 karena
kerentanannya terhadap virus dan efisiensi penularannya ke
manusia.109,110 Baik A. aegypti dan A. albopictus terletak di sub-
Sahara Afrika, di mana A. aegypti adalah asli. Baru-baru ini, A.
aegypti telah diperkenalkan
972 W.-H. Wang dkk.

di sebagian besar wilayah tropis dan subtropis karena memperluas distribusinya ke lima benua. 112,113 Pada awal tahun
globalisasi dan aktivitas manusia. 111 A. albopictus berasal dari 2000, A. albopictus pertama kali dilaporkan di Afrika
Asia Tenggara, namun dalam 30-40 tahun terakhir mereka telah Tengah.114,115
 Di Asia, A. aegypti dianggap sebagai vektor utama
penyebaran dengue dan A. albopictus adalah vektor sekunder.
Secara geografis, A. aegypti tersebar baik di daerah tropis
maupun sub tropis dan memiliki lingkungan hidup yang dekat
dengan manusia. A. albopictus lebih toleran terhadap suhu
dingin sehingga memiliki persebaran geografis yang lebih luas
hingga ke daerah subtropis. A. aegypti hidup optimal di 26e30
C dan kelembaban 70-80% serta ketersediaan tempat
perkembangbiakan dan sumber makanan. Dalam kekurangan
vaksin atau pengobatan antivirus yang efektif terhadap infeksi
dengue, perlu mempertimbangkan pengendalian dan
pemberantasan populasi vektor, terutama difokuskan pada
tahap reproduksi dan pertumbuhan, melalui pengelolaan kondisi
lingkungan, pengendalian biologis dan penghambatan kimia.
Sehingga, mengurangi populasi nyamuk Aedes dan penularan
DENV.
ProgramBerbasis Masyarakat
PengendalianPengendalian dan pemusnahan tempat
perkembangbiakan vektor yang paling banyak menjadi tujuan
program pengendalian berbasis masyarakat yang membagi
masyarakat dalam berbagai kelompok dengan
mempertimbangkan tingkat pendidikan dan pengetahuan
mereka tentang vektor dan penyakitnya. 116 Program
pemberantasan nyamuk ini telah menunjukkan signifikansi di
beberapa negara karena penduduknya terbukti memiliki tingkat
kesadaran yang tinggi terhadap vektor.116,117
Namun, kontrol berbasis masyarakat yang sukses
bergantung pada pengetahuan, pendidikan, dan perilaku
masyarakat, serta strategi yang layak. 118 Pelatihan dan
distribusi informasi menciptakan tingkat pendidikan baru untuk
menghasilkan kemampuan individu untuk mengidentifikasi dan
menerapkan langkah-langkah pencegahan untuk pemusnahan
vektor dan habitat vektor, serta membawa kesadaran dalam
populasi.119 Telah dibuktikan dalam sebuah penelitian di
Thailand dengan penggunaan media untuk mengembangkan
kesadaran.120
Pengendalian biologis Pengendalian
penyakit dengue terutama mengandalkan pengurangan atau
eliminasi populasi vektor melalui pelaksanaan rencana
pengendalian vektor biologis. Metode pengendalian vektor
konvensional sebagian besar tidak efektif terhadap nyamuk
penggigit siang hari ini, sehingga diperlukan strategi baru.
Nyamuk yang dimodifikasi secara genetik (GM) adalah strategi
utama untuk perlindungan biologis terhadap demam
berdarah.121 Tindakan pengendalian tradisional yang dikenal
sebagai teknik serangga steril (SIT) telah berhasil digunakan
selama beberapa tahun di banyak negara. SIT membahayakan
kesehatan serangga jantan, mengurangi kemampuan untuk
bersaing memperebutkan serangga betina tipe liar untuk
berkembang biak.122
Program pengendalian pertama yang berfokus pada sterilitas
transgenik telah disetujui untuk A. aegypti. Nyamuk direkayasa
secara genetik untuk mengekspresikan penanda fluoresen dan
sifat mematikan bersyarat yang bekerja lambat, yang berarti
bahwa sebagian besar keturunannya tidak tumbuh hingga
dewasa.123,124 Pelepasan berulang dari jutaan nyamuk
pembawa gen mematikan yang dimodifikasi secara genetik jauh
melebihi populasi A. aegypti liar, yang dimaksudkan untuk
mengurangi total
populasi nyamuk dewasa. Pada tahun 2008, nyamuk transgenik
eksperimental dilepaskan ke lingkungan di Kepulauan Cayman,
Perspektif patogenesis, pencegahan dan pengendalian DHF 973
induksi resistensi insektisida pada vektor target serta dampak
negatif pada lingkungan.141 Namun, para ilmuwan telah
mengembangkan beberapa cara alternatif untuk mengatasi
masalah ini, seperti pengenalan insektisida nabati yang dibuat
dari turunan tanaman.142,143 Reagen alternatif ini masing-masing
Malaysia, Panama dan Brasil.125 Semua percobaan pelepasan
secara signifikan mengurangi ukuran populasi A. aegypti di
daerah tersebut. Pemberantasan nyamuk betina untuk
pelepasan A. aegypti jantan ke lingkungan dilakukan dengan
menggunakan perbedaan ukuran untuk memisahkan pupa
jantan dan betina. Bukan hanya tenaga kerja yang intensif,
memakan waktu dan mahal, tetapi juga tidak 100% dijamin,
dengan kontaminasi 0,02% pada betina. Satu hal yang perlu
dipertimbangkan adalah bahwa pelepasan nyamuk Aedes
jantan yang dimodifikasi secara genetik dapat menekan
populasi nyamuk tetapi menuntut pelepasan nyamuk jantan
transgenik dalam jumlah besar secara terus menerus dan
jangka panjang.126,127
Pendekatan lain termasuk pelepasan nyamuk yang terinfeksi
trans yang menularkan bakteri intraseluler Wolbachia.128,129
Wolbachia aman dan umum terdapat pada 60% spesies
serangga secara alami, termasuk kupu-kupu, ngengat dan
beberapa jenis nyamuk. Wolba chia dapat digunakan dalam
pengendalian populasi nyamuk dalam dua strategi yang
berbeda, pengurangan kapasitas reproduksi vektor dan
menekan replikasi virus RNA. Namun, Wol bachia biasanya
tidak menginfeksi A. aegypti, spesies utama nyamuk yang
terlibat dalam penularan dengue dan flavivirus lainnya.130,131
Wolbachia bekerja dengan cara bersaing memperebutkan
besi dan kolesterol melawan replikasi virus. 132,133 Baik virus
maupun Wol bachia membutuhkan kolesterol untuk bereplikasi
dan tumbuh di dalam tubuh nyamuk. Ketika Wolbachia hadir, ia
mengkonsumsi molekul-molekul ini dan membuat virus lebih
sulit untuk tumbuh.134,135 Selain itu, para ilmuwan mengusulkan
pendekatan lain melalui sistem kekebalan alami nyamuk untuk
membuat mereka lebih kuat untuk melawan infeksi virus
Wolbachia menjadi nyamuk akan menginduksi beberapa jalur
sinyal dari sistem kekebalan tubuh, termasuk Toll, defisiensi
imun (Imd) dan JAK -STAT. Aktivasi jalur pensinyalan tersebut
akan menyebabkan peningkatan resistensi berbagai
arbovirus.136e138
Meskipun menggunakan Wolbachia sebagai alat
pengendalian vektor yang layak, perlu untuk mengevaluasi
apakah invasi nyamuk yang terinfeksi Wolbachia ke lingkungan
dapat menyebabkan perpindahan ke populasi tipe liar, dalam
kondisi lapangan.139 Rilis lapangan diperlukan untuk memahami
dinamika invasi dan untuk mengoptimalkan strategi pelepasan
menggunakan Wolbachia. Studi melaporkan bahwa infeksi
Wolbachia stabil dan persisten, dan infeksi Wolbachia yang
terus menerus berkontribusi pada penurunan kompetensi
vektor.140 Pada bulan Januari 2011, pelepasliaran lapangan A.
aegypti yang terinfeksi Wolbachia dilakukan di dekat Australia,
Cairns dan Vietnam.140 Dari semua pelepasliaran tersebut, A.
aegypti ber-Wolbachia berhasil menginvasi seluruh wilayah.
Namun studi-studi tersebut berfokus pada penetapan
keberlanjutan Wolbachia pada populasi A. aegypti liar. Untuk
memahami kelangsungan hidup sebagai tindakan pengendalian
demam berdarah, pelepasan sekarang terjadi di Indonesia,
Brasil, Australia, dan Kolombia.
Pengendalian kimia
Selama beberapa dekade, rencana pengendalian populasi
vektor telah melalui penggunaan insektisida dari bahan kimia
atau turunan tanaman. Meskipun mereka adalah strategi yang
nyaman untuk pengendalian vektor, beberapa efek samping
penggunaan insektisida jangka panjang telah dilaporkan,
termasuk
menunjukkan efek berkelanjutan dan toksisitas yang lebih
rendah terhadap nyamuk dan lingkungan. Turunan tumbuhan
tidak hanya terbatas pada insektisida saja, bahkan potensi
repelan juga telah terbukti efektifitasnya terhadap A. aegypti.
Selain itu, senyawa kimia lain yang disebut pengatur
pertumbuhan serangga (IGRs), yang digunakan untuk
menghambat pertumbuhan dan perkembangan di dalam sekte
dengan menginduksi perubahan pada tahap awal
perkembangan dan kemudian membunuh serangga mencegah
pembentukan serangga dewasa. panggung. Di antara sejumlah
IGR, diflu benzuron, cyromazine, pyriproxyfen, spinosad dan
metho prene telah dilaporkan digunakan untuk pengendalian
larva, sehingga mengurangi populasi A. aegypti.144,145
Diskusi
Sampai saat ini, risiko utama yang memicu DBD masih
kontroversial karena kompleksitas perkembangan penyakit yang
disebabkan oleh interaksi DENV-host. Dalam penelitian ini,
kami
Tabel 2 Faktor risiko berkorelasi dengan perkembangan DBD.
merangkum informasi terkini mengenai risiko patogenesis,
pencegahan dan pengendalian DBD. Dalam beberapa dekade
terakhir, beberapa wabah besar demam berdarah terjadi di
negara-negara endemik dan epidemi dengue, seperti Taiwan,
Filipina, Cina, Kamboja, dan Thailand. Tingginya insiden DBD
dengan kematian telah dilaporkan, yang mengakibatkan
penyakit terabaikan ini diperhatikan.
Saat ini DF dan DBD masih dipandang sebagai isu global.
Memahami patogenesis dan memvalidasi strategi pencegahan
dan pengendalian yang efisien dituntut terhadap invasi dengue
ke manusia. Studi ini menunjukkan bahwa ADE, disregulasi
sitokin dan variasi profil lipid adalah parameter yang diakui saat
ini berkorelasi dengan kejadian DBD (Tabel 2). Faktor lain baik
dari inang maupun patogen yang dapat berkorelasi atau
meningkatkan DBD secara langsung maupun tidak langsung
masih perlu diteliti lebih lanjut. Di antara faktor-faktor ini, ADE
adalah risiko yang paling dapat diterima yang berkorelasi
dengan DBD. DBD biasanya muncul setelah infeksi dengue
sekunder, tetapi kadang-kadang muncul setelah infeksi primer,
terutama pada bayi. Secara klinis, pasien ini menunjukkan
tingkat viral load DENV yang lebih tinggi dan tingkat
pembersihan DENV dan kompleks imun virus yang lebih lambat
dibandingkan pasien dengan sindrom DF klasik. Secara klinis,
DBD biasanya dimulai dengan kenaikan suhu secara tiba-tiba
danlainnya

risikoDeskripsi Referensi
Antibodi Dependen
Enhancement (ADE)
Antibodi dari infeksi DENV primer tidak
memiliki kemampuan untuk menetralkan infeksi
Teori ini pertama kali dijelaskan pada tahun 1964. 21
DENV heterotipik sekunder. virus-antibodi menular yang memasuki sel,
Antibodi reaktif silang membentuk kompleks meningkatkan produksi virus.
22, 23 84, 85

Disregulasi sitokin Antibodi DENV mendorong masuknya serotipe kedua DENV, mengaktifkan
33
produksi sitokin yang cepat (terutama sitokin tipe 1 pro-inflamasi)
Sitokin yang diinduksi mempengaruhi sel endotel vaskular yang menyebabkan kebocoran plasma. 34
Sitokin sebagai penanda prognostik keparahan penyakit (IFN-g, TNF-a, IL-6, IL-8,
34
VEGF-A, IL-2 dan RANTES L-1RA, MCP-1, TGF-b, HGF, IP -10, dan sTNFRp75)
Perubahan Perubahan profil lipid profil lipid berkorelasi dengan DBD 13 Kolesterol dan rakit lipid dipromosikan DENV masuk
43
LDL dan HDL menginduksi ketidakseimbangan dalam respon inflamasi berkorelasi dengan
45
keparahan DBD.
Peningkatan TG, VLDL dan HDL, serta penurunan TC dan LDL memicu DBD. 46
Kadar kolesterol dan VLDL terendah yang berhubungan dengan monolayer endotel
perdarahan berat dan disfungsi hati. Pengikatan DENV NS1 ke Toll-like receptor4 (TLR4) menyebabkan
Tingkat LDL-C dan LPS terkait dengan risiko berkembangnya DBD trombositopenia dan perdarahan.
dan keparahan kebocoran plasma 47
Faktor lain Antibodi terhadap DENV NS1 menginduksi kerusakan sel
endotel dan selanjutnya apoptosis. 48, 49 53, 54 55, 56 57, 58
Protein DENV NS1 menyebabkan gangguan berikutnya dari integritas

Infeksi DENV meningkatkan ekspresi molekul HLA pada sel yang terinfeksi 59
HLA-A*0207 terkait dengan DBD parah pada pasien 62
ASingkatan: demam berdarah dengue (DBD); virus dengue (DENV); interferon gamma (IFN-g); Faktor nekrosis tumor alfa (TNF-a); interleukin-6
(IL-6); interleukin-8 (IL-8); interleukin-2 (IL-2); Faktor pertumbuhan endotel vaskular A (VEGF-A); Diatur tentang Aktivasi, Sel T Normal
Diekspresikan dan Disekresikan (RANTES); antagonis reseptor interleukin-1 (L-1RA); Protein kemoatraktan monosit-1 (MCP 1); Transformasi
Faktor Pertumbuhan Beta (TGF-b); Faktor pertumbuhan hepatosit (HGF); protein yang dapat diinduksi interferon 10 (IP-10); Reseptor faktor
nekrosis tumor terlarut p75 (sTNFRp75).
974 W.-H. Wang dkk.

gejala yang mirip dengan DF. Suhu tubuh penderita DBD tetap
tinggi selama 2-7 hari. Hepatomegali dan splenomegali kadang-
kadang diamati. Kecenderungan hemoragik dapat terlihat dalam
banyak hal seperti tes tourniquet positif, petekie, ekimosis atau
purpura; perdarahan mukosa, dan hematemesis. Gambaran
hemoragik yang paling umum adalah petechiae, di mana
Epistaksis dan perdarahan gingiva jarang terjadi dan
perdarahan gastrointestinal dapat diamati pada kasus yang
parah. Pada DBD, perdarahan mungkin tidak berkorelasi
dengan jumlah trombosit dan biasanya terjadi setelah demam
berkembang, mengakibatkan kesulitan untuk diagnosis dan
prediksi perkembangan DBD. Oleh karena itu, prediksi
perkembangan DBD pada pasien DD perlu dicermati dan
mempertimbangkan lebih banyak manifestasi klinis dan hasil
diagnostik laboratorium klinis.
Saat ini, beberapa hipotesis tentang esis patogen DBD
diajukan. Sebagian besar hipotesis ini tidak saling eksklusif, dan
bersama-sama mereka menampung banyak elemen yang
secara kolektif dapat menjelaskan sebagian besar fenomena
yang diamati dalam berbagai presentasi infeksi DENV.
Patogenesis DBD derajat I/II rumit dan multifaktorial, melibatkan
faktor virus dan pejamu. Namun, faktor-faktor yang diperlukan
dan cukup itu masih belum diidentifikasi dengan jelas. Mungkin
dipertanyakan apakah ada faktor-faktor yang menjelaskan
patogenesis DBD pada semua pasien. Seperti yang kami
sebutkan sebelumnya, kecenderungan genetik mungkin
memiliki efek signifikan pada hasil penyakit. Sayangnya, hanya
sedikit penelitian yang melaporkan genetika inang berkaitan
dengan tingkat keparahan DF/DHF. Diketahui bahwa variasi
genetik terdiri dari polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) dalam
gen yang berkorelasi dengan jalur penyakit. Banyak
polimorfisme memiliki efek kecil dan independen pada hasil
penyakit dan sering bertindak bersamaan dengan polimorfisme
lain dan faktor risiko lingkungan. Ini akhirnya menghasilkan hasil
penyakit yang kompleks dan bervariasi. Perlu dilakukan
penelitian yang terlibat dalam transkriptomik, proteomik,
metabolomik, SNP, dan karakterisasi penyakit fenotipik dalam
kohort DBD/DF yang terdefinisi dengan baik untuk
mengidentifikasi penanda molekuler individu untuk mendeteksi
potensi terjadinya DBD. Selain itu, diagnosis yang akurat dan
cepat, serta pengobatan infeksi DENV yang tepat sangat
penting untuk mengurangi kematian dengue dan mengendalikan
terjadinya DBD. Selain itu, surveilans kasus dan vektor secara
aktif dan berkesinambungan menjadi penentu pencegahan dan
pengendalian DBD. Pelaksanaan vaksinasi dengue secara luas
dan rencana pengendalian biologis saat ini tidak
direkomendasikan, kecuali jika sebagian besar keamanan dan
efek negatif telah ditangani secara ekstrim.
Kontribusi penulis
WHW menyiapkan naskah. MRCI dan ASNU membantu
mengumpulkan data dan menyiapkan draft. WA, PLL dan YHC
merevisi draft tersebut. SFW menyusun studi dan merevisi
drafnya.
Deklarasi kepentingan bersaing
Penulis melaporkan tidak ada konflik kepentingan dalam karya ini.
Ucapan Terima Kasih
Penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada staf dari
Rumah Sakit Universitas Kedokteran Kaohsiung dan Pusat
Pengobatan Tropis dan Penyakit Menular atas bantuan mereka
dalam memberikan informasi demam berdarah. Pekerjaan ini
didukung oleh hibah dari Kementerian Sains dan Teknologi,
ROC (MOST 108-2918-I-037-001, 108-2320-B-037-035-MY3,
Perspektif patogenesis, pencegahan dan pengendalian DHF 975
epitop terbatas pada protein NS3 dengue berkorelasi dengan
keparahan penyakit. J Immunol 2002;168:5959e65.
16. Thein TL, Ng EL, Yeang MS, Leo YS, Lye DC. Faktor risiko
bakteremia bersamaan pada pasien dewasa dengan demam
berdarah. J Microbiol Immunol Infect 2017;50:314e20.
17. Syue LS, Tang HJ, Hung YP, Chen PL, Li CW, Li MC, dkk. Infeksi
aliran darah pada orang dewasa yang dirawat di rumah sakit
dengan demam berdarah: karakteristik klinis dan terapi empiris
yang direkomendasikan. J Microbiol Immunol Infect
2019;52:225e32.
18. Huang CH, Kuo LL, Yang KD, Lin PS, Lu PL, Lin CC, dkk.
Diagnostik laboratorium demam berdarah: penekanan pada peran
protein nonstruktural virus dengue komersial 1 tes cepat tigen. J
Microbiol Immunol Infect 2013;46:358e65.
108-2320-B 037 -037 & MOST 107 -2923-B-005-005-MY3) dan
Hibah Pusat Penelitian Universitas Kedokteran Kaohsiung
(KMU-TC108B03).
Referensi
1. Organisasi Kesehatan Dunia. Demam berdarah dengue: diagnosis,
pengobatan, pencegahan dan pengendalian. edisi ke-2 Jenewa:
Organisasi Kesehatan Dunia; 1997. 20 Avenue Appia, 1211
Jenewa 27, Swiss.
2. Kuo HJ, Lee IK, Liu JW. Analisis karakteristik klinis dan
laboratorium orang dewasa demam berdarah di presentasi rumah
sakit mereka berdasarkan kerangka fase klinis Organisasi
Kesehatan Dunia: menekankan risiko demam berdarah parah
pada orang tua. J Microbiol Immunol Infect 2018;51:740e8.
3. Lee IK, Hsieh CJ, Lee CT, Liu JW. Pasien diabetes yang menderita
demam berdarah berisiko mengalami sindrom syok
dengue/demam berdarah berat: menekankan dampak
komorbiditas yang ada bersama dan kontrol glikemik pada
keparahan demam berdarah. J Microbiol Immunol Infect
2020;53:69e78.
4. Wang WH, Lin CY, Chang K, Urbina AN, Assavalapsakul W,
Thitithanyanont A, dkk. Survei klinis dan epidemiologis dari wabah
demam berdarah terbesar di Taiwan Selatan pada tahun 2015. Int
J Infect Dis 2019;88:88e99.
5. Organisasi WH. Pedoman DBD WHO untuk diagnosis,
pengobatan, pencegahan dan pengendalian. 2009.
6. Tsai CY, Lee IK, Lee CH, Yang KD, Liu JW. Perbandingan penyakit
demam berdarah yang diklasifikasikan berdasarkan skema
klasifikasi demam berdarah Organisasi Kesehatan Dunia tahun
1997 dan 2009. J Micro biol Immunol Infect 2013;46:271e81.
7. Gupta N, Srivastava S, Jain A, Chaturvedi UC. DBD di India. Indian
J Med Res 2012;136:373e90.
8. Dominguez MNN. Program pencegahan dan pengendalian DF/DHF
saat ini di Filipina. Banteng Demam Berdarah 1997;21:41e6. 9.
Hammon WM, Rudnick A, Sather GE. Virus yang terkait dengan
epidemi demam berdarah Filipina dan Thailand. Sains
1960;131:1102e3.
10. Prommalikit O, Thisyakorn U. Virulensi dan keparahan penyakit
virus dengue. Kesehatan Masyarakat J Trop Med Asia Tenggara
2015;46(Suppl 1):35e42.
11. Goncalvez AP, Engle RE, St Claire M, Purcell RH, Lai CJ.
Peningkatan antibodi monoklonal yang dimediasi infeksi virus
dengue in vitro dan in vivo dan strategi untuk pencegahan. Proc
Natl Acad Sci USA 2007;104:9422e7.
12. Mangione JN, Huy NT, Lan NT, Mbanefo EC, Ha TT, Bao LQ, dkk.
Asosiasi sitokin dengan demam berdarah parah pada anak-anak.
Trop Med Health 2014;42:137e44.
13. van Gorp EC, Suharti C, Mairuhu AT, Dolmans WM, van Der Ven J,
Demacker PN, dkk. Perubahan profil lipid plasma sebagai prediktor
potensial hasil klinis pada demam berdarah dengue. Clin Infect Dis
2002;34:1150e3.
14. Falconar AK. Protein nonstruktural-1 virus dengue (NS1)
menghasilkan antibodi terhadap epitop umum pada pembekuan
darah manusia, protein integrin/adhesin dan berikatan dengan sel
endotel manusia: implikasi potensial dalam patogenesis demam
berdarah. Arch Virol 1997;142:897e916.
15. Zivna I, Green S, Vaughn DW, Kalayanarooj S, Stephens HA,
Chandanayingyong D, dkk. Respon sel T terhadap HLA-B)07-
19. Shen WF, Galula JU, Chang GJ, Wu HC, King CC, Chao DY.
Meningkatkan deteksi antigen virus dengue pada spesimen serum
pasien dengue menggunakan perlakuan buffer glisin pH rendah. J
Microbiol Immunol Infect 2017;50:167e74.
20. Chang K, Lee NY, Ko WC, Tsai JJ, Lin WR, Chen TC, dkk.
Identifikasi faktor-faktor bagi dokter untuk memfasilitasi diagnosis
banding awal tifus scrub, tifus murine, dan demam Q dari demam
berdarah di Taiwan. J Microbiol Immunol Infect 2017;50:104e11.
21. Morens DM. Peningkatan infeksi yang bergantung pada antibodi
dan patogenesis penyakit virus. Clin Infect Dis 1994;19: 500e12.
22. Taylor A, Foo SS, Bruzzone R, Dinh LV, King NJ, Mahalingam S. Fc
reseptor dalam peningkatan antibodi yang bergantung pada infeksi
virus. Immunol Rev 2015;268:340e64.
23. Vaughn DW, Green S, Kalayanarooj S, Innis BL, Nimmannitya S,
 Suntayakorn S, dkk. Titer viremia dengue, pola respon antibodi,
dan serotipe virus berkorelasi dengan keparahan penyakit. J
Menginfeksi Dis 2000;181:2e9.
24. Kalayanarooj S, Nimmannitya S. Presentasi klinis demam berdarah
dengue pada bayi dibandingkan dengan anak-anak. J Med Assoc
Thai 2003;86(Suppl 3):S673e80.
25. Guzman MG, Kouri G, Martinez E, Bravo J, Riveron R, Soler M, dkk.
Studi klinis dan serologis anak-anak Kuba dengan demam
berdarah dengue/sindrom syok dengue (DBD/DSS). Organ
Kesehatan Bull Pan Am 1987;21:270e9.
26. Diaz A, Kouri G, Guzman MG, Lobaina L, Bravo J, Ruiz A, dkk.
Deskripsi gambaran klinis demam berdarah dengue/sindrom syok
dengue (DBD/DSS) pada orang dewasa. Organ Kesehatan Bull
Pan Am 1988;22:133e44.
27. Kouri GP, Guzman MG, Bravo JR, Triana C. Demam berdarah
dengue/sindrom syok dengue: pelajaran dari epidemi Kuba, 1981.
Bull World Health Organ 1989;67:375e80.
28. Zompi S, Harris E. Model hewan infeksi virus dengue. Virus
2012;4:62e82.
29. Simmons CP, Chau TN, Thuy TT, Tuan NM, Hoang DM, Thien NT,
dkk. Antibodi ibu dan faktor virus dalam patogenesis virus dengue
pada bayi. J Menginfeksi Dis 2007;196: 416e24.
30. Halstead SB, O'Rourke EJ. virus dengue dan fagosit mononuklear.
I. Peningkatan infeksi oleh antibodi non-penetral. J Exp Med
1977;146:201e17.
31. Halstead SB, Lan NT, Myint TT, Shwe TN, Nisalak A, Kalyanarooj
S, dkk. Demam berdarah dengue pada bayi: peluang penelitian
diabaikan. Muncul Menginfeksi Dis 2002;8: 1474e9.
32. Kliks SC, Nimmanitya S, Nisalak A, Burke DS. Bukti bahwa antibodi
dengue ibu penting dalam perkembangan demam berdarah dengue
pada bayi. Am J Trop Med Hyg 1988;38:411e9.
33. Wijeratne DT, Fernando S, Gomes L, Jeewandara C, Ginneliya A,
Samarasekara S, dkk. Kuantifikasi respons sel T spesifik virus
dengue dan korelasinya dengan viral load dan keparahan penyakit
klinis pada infeksi dengue akut. PLoS Negl Trop Dis
2018;12:e0006540.
34. Z-nya, Kam YW, Gan VC, Lee B, Thein TL, Tan JJL, dkk.
Keparahan kebocoran plasma dikaitkan dengan tingginya tingkat
interferon geinducible protein 10, faktor pertumbuhan hepatosit,
matriks metaloproteinase 2 (MMP-2), dan MMP-9 selama infeksi
virus dengue. J Menginfeksi Dis 2016;215:42e51.
35. Oliveira RAdS, Cordeiro MT, Moura PMMFd, Baptista Filho PNB,
Braga-Neto UdM, Marques ETdA, dkk. Profil sitokin/che mokin
serum pada pasien demam berdarah (DF) dan demam berdarah
dengue (FHD) dengan menggunakan susunan protein. J Clin Virol
2017;89:39e45.
36. Friberg H, Beaumier CM, Taman S, Pazoles P, Endy TP, Mathew A,
dkk. Profil sitokin pra-pajanan protektif versus patologis pada
infeksi virus dengue. PLoS Negl Trop Dis 2018;12:e0006975.
37. Lee MS, Tseng YH, Chen YC, Kuo CH, Wang SL, Lin MH, dkk.
Penurunan subset makrofag M2 merupakan indikator
demam berdarah dengue/sindrom syok dengue. Br J Nutr
2018;120:787e96.
51. Ojha A, Nandi D, Batra H, Singhal R, Annarapu GK, Bhattacharyya
S, dkk. Aktivasi trombosit menentukan beratnya trombositopenia
pada infeksi dengue. Sci Rep 2017;7:41697.
52. Kulkarni RD, Patil SS, Ajantha GS, Upadhya AK, Kalabhavi AS,
Shubhada RM, dkk. Asosiasi jumlah trombosit dan penanda
serologis infeksi dengue- pentingnya NS1 anti gen. Mikrobiol J Med
India 2011;29:359e62.
53. Lin CF, Lei HY, Liu CC, Liu HS, Yeh TM, Chen SH, dkk.
Autoimunitas pada infeksi virus dengue. 2004.
54. Lin CF, Lei HY, Shiau AL, Liu CC, Liu HS, Yeh TM, dkk. Antibodi
dari serum pasien dengue bereaksi silang dengan sel endotel dan
menginduksi kerusakan. J Med Virol 2003;69:82e90.
55. Modhiran N, Watterson D, Muller DA, Panetta AK, Sester DP, Liu L,
dkk. Protein NS1 virus dengue mengaktifkan sel melalui Toll like
receptor 4 dan mengganggu integritas monolayer sel endotel. Sci
Transl Med 2015;7. 304ra142.
56. Modhiran N, Watterson D, Blumenthal A, Baxter AG, PR Muda,
Stacey KJ. Protein NS1 virus dengue mengaktifkan sel imun
melalui TLR4 tetapi tidak TLR2 atau TLR6. Biol Sel Imunol
2017;95: 491e5.
57. Chao CH, Wu WC, Lai YC, Tsai PJ, Perng GC, Lin YS, dkk. Protein
nonstruktural virus dengue 1 mengaktifkan trombosit melalui
reseptor seperti Toll 4, yang menyebabkan trombositopenia dan
kecenderungan perdarahan pada penyakit dengue anak. J
Microbiol Immunol Infect 2018;51:829e38.
38. Chen HR, Chao CH, Liu CC, Ho TS, Tsai HP, Perng GC, dkk.
Faktor penghambat migrasi makrofag sangat penting untuk
degradasi glikokaliks endotel yang diinduksi NS1 dan
hiperpermeabilitas. PLoS Pathog 2018;14:e1007033.
39. Marques RE, Besnard AG, Maillet I, Fagundes CT, Souza DG,
Ryffel B, dkk. Interleukin-33 berkontribusi terhadap keparahan
penyakit pada infeksi virus Dengue pada tikus. Imunologi 2018;155:
477e90.
40. Perdomo-Celis F, Romero F, Salgado DM, Vega R, Rodrı´guez J,
Angel J, dkk. Identifikasi dan karakterisasi pada tingkat sel tunggal
sel yang memproduksi sitokin pada anak dengan demam berdarah.
J Menginfeksi Dis 2018;217: 1472e80.
41. Onlamoon N, Noisakran S, Hsiao HM, Duncan A, Villinger F, Ansari
AA, dkk. Pendarahan yang diinduksi virus dengue pada model
primata bukan manusia. Darah 2010;115:1823e34.
42. Borges MB, Marchevsky RS, Mendes YS, Mendes LG, Duarte AC,
Cruz M, dkk. Karakterisasi virus dengue Brasil baru-baru ini dan
yang ditularkan secara minimal yang menginduksi infeksi kuat pada
kera rhesus. PLoS One 2018;13:e0196311.
43. Soto-Acosta R, Mosso C, Cervantes-Salazar M, Puerta Guardo H,
Medina F, Favari L, dkk. Peningkatan kadar kolesterol terol pada
tahap awal setelah infeksi virus dengue berhubungan dengan
peningkatan ambilan partikel LDL dan aktivitas reduktase HMG-
CoA. Virologi 2013;442:132e47.
44. Zhong XL, Liao XM, Shen F, Yu HJ, Yan WS, Zhang YF, dkk. Profil
lebar genom ekspresi mRNA dan lncRNA pada demam berdarah
dan demam berdarah dengue. Biodata Terbuka FEBS
2019;9:468e77.
45. Marin-Palma D, Sirois CM, Urcuqui-Inchima S, Hernandez JC.
Status inflamasi dan keparahan penyakit pada pasien dengue
berhubungan dengan perubahan lipoprotein. PLoS One
2019;14:e0214245.
46. Dura´n A, Carrero R, Parra B, Gonza´lez A, Delgado L, Mosquera J,
dkk. Asosiasi perubahan profil lipid dengan bentuk parah demam
berdarah pada manusia. Arch Virol 2015;160: 1687e92.
47. Suvarna JC, Rane PP. Profil lipid serum: prediktor hasil klinis pada
infeksi dengue. Trop Med Int Kesehatan 2009; 14:576e85.
48. Biswas HH, Gordon A, Nun˜ez A, Perez MA, Balmaseda A, Harris E.
Kadar kolesterol lipoprotein densitas rendah yang lebih rendah
dikaitkan dengan hasil demam berdarah yang parah. PLoS Negl
Trop Dis 2015;9:e0003904.
49. van de Weg CAM, Koraka P, van Gorp ECM, Mairuhu ATA,
Supriatna M, Soemantri A, dkk. Kadar lipopolisakarida meningkat
pada pasien yang terinfeksi virus dengue dan berkorelasi dengan
tingkat keparahan penyakit. J Clin Virol 2012;53:38e42.
50. Villamor E, Villar LA, Lozano-Parra A, Herrera VM, Herra´n OF.
Asam lemak serum dan perkembangan dari demam berdarah
menjadi
976 W.-H. Wang dkk.
perdarahan. PLoS Pathog 2019;15:e1007625.
58. Lin CF, Chiu SC, Hsiao YL, Wan SW, Lei HY, Shiau AL, dkk.
Ekspresi sitokin, kemokin, dan molekul adhesi selama aktivasi sel
endotel yang diinduksi oleh antibodi terhadap protein nonstruktural
virus dengue 1. J Immunol 2005; 174:395e403.
59. Raja NJ, Kesson AM. Interaksi flavivirus dengan sel inang
vertebrata dan umpan respon imun. Biol Sel Imunol
2003;81:207e16.
60. Paradoa Perez ML, Trujillo Y, Basanta P. Asosiasi demam berdarah
dengue dengan sistem HLA. Hematologi (Budap). 1987;20:83e7.
61. Chiewsilp P, Scott RM, Bhamarapravati N. Antigen
histokompatibilitas dan demam berdarah dengue. Am J Trop Med
Hyg 1981;30:1100e5.
62. Stephens HA, Klaythong R, Sirikong M, Vaughn DW, Green S,
Kalayanarooj S, dkk. Hubungan alel HLA-A dan -B dengan infeksi
virus dengue sekunder berkorelasi dengan tingkat keparahan
penyakit dan serotipe virus yang menginfeksi pada etnis Thailand.
Ini menuntut Antigen 2002;60:309e18.
63. LaFleur C, Granados J, Vargas-Alarcon G, Ruiz-Morales J,
Villarreal-Garza C, Higuera L, dkk. Frekuensi antigen HLA-DR pada
pasien Meksiko dengan infeksi virus dengue: HLA-DR4 sebagai
faktor resistensi genetik yang mungkin untuk demam berdarah
dengue. Hum Immunol 2002;63:1039e44.
64. Teixeira MG, Barreto ML. Diagnosis dan Penatalaksanaan DBD.
BMJ 2009;339:b4338.
65. Kautner I, Robinson MJ, Kuhnle U. Infeksi virus dengue:
epidemiologi, patogenesis, presentasi klinis, diagnosis, dan
pencegahan. J Pediatr 1997;131:516e24.
66. Kalayanarooj S, Vaughn DW, Nimmannitya S, Green S,
Suntayakorn S, Kunentrasai N, dkk. Indikator klinis dan
laboratorium awal penyakit dengue akut. J Menginfeksi Dis 1997;
176:313e21.
67. Mairuhu AT, Wagenaar J, Brandjes DP, van Gorp EC. Dengue:
penyakit yang ditularkan melalui arthropoda yang penting secara
global. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:425e33.
68. Tristao-Sa R, Kubelka CF, Zandonade E, Zagne SM, Rocha Nde S,
Zagne LO, dkk. Evaluasi klinis dan hati pada pasien demam
berdarah dewasa: studi kohort prospektif dua bulan. Rev Soc Bras
Med Trop 2012;45:675e81.
69. Gregory CJ, Lorenzi OD, Colon L, Garcia AS, Santiago LM, Rivera
RC, dkk. Kegunaan tes tourniquet dan jumlah sel darah putih untuk
membedakan demam berdarah antara penyakit demam akut di
ruang gawat darurat. PLoS Negl Trop Dis 2011;5: e1400.
70. Mayxay M, Phetsouvanh R, Moore CE, Chansamouth V,
Vongsouvath M, Sisouphone S, dkk. Nilai diagnostik prediktif tes
tourniquet untuk diagnosis infeksi dengue pada orang dewasa.
Trop Med Int Health 2011;16:127e33.
71. Yacoub S, Wills B. Memprediksi hasil dari demam berdarah. BMC
Med 2014;12:147.
72. Lum LC, Goh AY, Chan PW, El-Amin AL, Lam SK. Faktor risiko
perdarahan pada infeksi dengue berat. J Pediatr 2002;
140:629e31.
73. Shu PY, Chen LK, Chang SF, Su CL, Chien LJ, Chin C, dkk.
Serotipe virus dengue berdasarkan amplop dan membran dan
protein nonstruktural NS1 serotipe-spesifik menangkap
immunoglobulin M enzym-linked immunosorbent assays. J Clin
Microbiol 2004;42:2489e94.
74. Guzman MG, Kouri G. Kemajuan dalam diagnosis dengue. Clin
Diagn Lab Immunol 1996;3:621e7.
75. Lanciotti RS, Calisher CH, Gubler DJ, Chang GJ, Vorndam AV.
Deteksi dan pengetikan virus dengue secara cepat dari sampel
klinis dengan menggunakan reverse transcriptase-polymerase
chain re action. J Clin Microbiol 1992;30:545e51.
76. Deubel V, Laille M, Hugnot JP, Chungue E, Guesdon JL, Drouet
MT, dkk. Identifikasi sekuens dengue dengan amplifikasi genom:
Perspektif Patogenesis, Pencegahan dan Pengendalian DBD 977
86. Whitehead SS, Blaney JE, Durbin AP, Murphy BR. Prospek vaksin
virus dengue. Nat Rev Microbiol 2007;5:518e28. 87. Durbin AP,
Whitehead SS. Kandidat vaksin dengue dalam pengembangan. Curr
Top Microbiol Immunol 2010;338:129e43. 88. Murphy BR, Whitehead
SS. Respon imun terhadap virus dengue dan prospek vaksin. Annu Rev
Immunol 2011;29: 587e619.
89. Pelaporan Konsultasi Teknis Vaksin Dengue Langsung G, Bentsi-
Enchill AD, Schmitz J, Edelman R, Durbin A, Roehrig JT, dkk.
Penilaian keamanan jangka panjang dari vaksin dengue tetra
valent hidup yang dilemahkan: pertimbangan dari konsultasi teknis
WHO. Vaksin 2013;31:2603e9.
90. da Costa VG, Marques-Silva AC, Floriano VG, Moreli ML.
Keamanan, imunogenisitas dan kemanjuran vaksin demam
berdarah tetra valent rekombinan: meta-analisis uji coba secara
acak. Vaksin 2014;32:4885e92.
91. Guy B, Guirakhoo F, Barban V, Higgs S, Monath TP, Lang J.
Pengembangan praklinis dan klinis vaksin chimeric berbasis YFV
17D terhadap virus dengue, West Nile, dan virus ensefalitis
Jepang. Vaksin 2010;28:632e49.
92. Guy B, Barrere B, Malinowski C, Saville M, Teyssou R, Lang J. Dari
penelitian hingga fase III: pengembangan praklinis, industri dan
klinis vaksin dengue tetravalen Sanofi Pasteur. Vaksin
2011;29:7229e41.
93. Harenberg A, Begue S, Mamessier A, Gimenez-Fourage S, Ching
Seah C, Wei Liang A, dkk. Persistensi respon Th1/Tc1 satu tahun
setelah vaksinasi dengue tetravalen pada orang dewasa dan
remaja di Singapura. Hum Vaccin Immunother 2013;9:2317e25.
94. Vaksin demam berdarah Sinha G. Sanofi pertama yang
menyelesaikan fase 3. Nat Biotechnol 2014;32:605e6.
95. Bhamarapravati N, Sutee Y. Vaksin dengue tetravalen hidup yang
dilemahkan. Vaksin 2000;18(Suppl 2):44e7.
96. Sridhar S, Luedtke A, Langevin E, Zhu M, Bonaparte M, Machabert
T, dkk. Pengaruh serostatus dengue pada keamanan dan
kemanjuran vaksin dengue. N Engl J Med 2018;379:327e40.
97. Guy B, Jackson N. Vaksin demam berdarah: hipotesis untuk
memahami perlindungan yang diinduksi CYD-TDV. Nat Rev
diagnosis cepat tipe sero virus dengue dalam darah tepi. Metode J
Virol 1990;30:41e54.
77. PR Muda, Hilditch PA, Bletchly C, Halloran W. Uji imunosorben
terkait-enzim menangkap antigen mengungkapkan tingkat tinggi
protein virus dengue NS1 dalam serum pasien yang terinfeksi. J
Clin Microbiol 2000;38:1053e7.
78. Bessoff K, Delorey M, Sun W, Hunsperger E. Perbandingan dua
virus dengue yang tersedia secara komersial (DENV) NS1
menangkap tes imunosorben terkait-enzim menggunakan sampel
klinis tunggal untuk diagnosis infeksi DENV akut. Clin Vaccine
Immunol 2008;15:1513e8.
79. Libraty DH, PR Muda, Pickering D, Endy TP, Kalayanarooj S, Green
S, dkk. Kadar protein nonstruktural NS1 virus dengue yang
bersirkulasi tinggi pada awal penyakit dengue berkorelasi dengan
perkembangan demam berdarah dengue. J Menginfeksi Dis
2002;186:1165e8.
80. Chen CH, Huang YC, Kuo KC, Li CC. Gambaran klinis dan dinamis
tes laboratorium biasa yang membedakan demam berdarah dari
penyakit demam lainnya pada anak-anak. J Microbiol Immunol
Infect 2018;51:614e20.
81. Cucunawangsih, Lugito NP, Kurniawan A. Immunoglobulin G (IgG)
untuk rasio IgM pada infeksi dengue dewasa sekunder
menggunakan sampel dari hari-hari awal timbulnya gejala. BMC
Infect Dis 2015;15:276.
82. Kit Lam S, Lan Ew C, Mitchell JL, Cuzzubbo AJ, Devine PL.
Evaluasi penapisan penapisan uji imunosorben terkait-enzim untuk
penentuan gabungan antibodi imunoglobulin M dan G yang
diproduksi selama infeksi Dengue. Clin Diagn Lab Immunol
2000;7:850e2.
83. Wang SM, Sekaran SD. Diagnosis dini infeksi Dengue
menggunakan alat uji cepat Dengue Duo komersial untuk deteksi
NS1, IGM, dan IGG. Am J Trop Med Hyg 2010;83:690e5.
84. Ubol S, Phuklia W, Kalayanarooj S, Modhiran N. Mekanisme
penghindaran kekebalan yang disebabkan oleh kompleks virus
dengue dan antibodi penambah yang sudah ada sebelumnya. J
Menginfeksi Dis 2010;201: 923e35.
85. Huang X, Yue Y, Li D, Zhao Y, Qiu L, Chen J, dkk. Peningkatan
infeksi virus dengue yang bergantung pada antibodi menghambat
pensinyalan independen IFN Tipe-I yang dimediasi RLR melalui
peningkatan regulasi autophagy seluler Sci Rep 2016;6:22303.
Microbiol 2016;14:45e54.
98. Aranda C, Martinez MJ, Montalvo T, Eritja R, Navero Castillejos J,
Herreros E, dkk. Surveilans arbovirus: deteksi virus dengue
pertama pada nyamuk Aedes albopictus lokal di Eropa, Catalonia,
Spanyol, 2015. Euro Surveill 2018;23.
99. Semenza JC, Suk JE. Penyakit yang ditularkan melalui vektor dan
perubahan iklim: perspektif Eropa. FEMS Mikrobiol Lett 2018; 365.
100. Wang SF, Wang WH, Chang K, Chen YH, Tseng SP, Yen CH, dkk.
Wabah demam berdarah yang parah di Taiwan. Am J Trop Med
Hyg 2016;94:193e7.
101. Wang Sheng-Fan, Chang K, Lu Ruo-Wei, Wang Wen-Hung, Chen
Yen-Hsu, Chen Marcelo, dkk. Wabah besar virus Dengue tipe 1 di
Taiwan. Munculnya Mikroba Menginfeksi 2015;4.
102. Wang SF, Chang K, Loh EW, Wang WH, Tseng SP, Lu PL, dkk.
Wabah dengue besar berturut-turut di Taiwan pada 2014-2015.
Munculnya Mikroba Menginfeksi 2016;5:e123.
103. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO). demam berdarah. 2017. 104.
WHO WP. Pembaruan situasi demam berdarah 2019. Manila: Kantor
Regional WHO untuk Pasifik Barat; 2019.
105. PAHO/WHO. Pembaruan epidemiologi. Dengue Amerika.
PAHO/SIAPA; 2019.
106. Kittayapong P, Yoksan S, Chansang U, Chansang C, Bhumiratana
A. Penekanan penularan dengue dengan penerapan strategi
pengendalian vektor terintegrasi pada fokus berbasis GIS sero
positif. Am J Trop Med Hyg 2008;78:70e6.
107. Mammen MP, Pimgate C, Koenraadt CJ, Rothman AL, Aldstadt J,
Nisalak A, dkk. Pengelompokan spasial dan temporal penularan
virus dengue di desa-desa Thailand. PLoS Med 2008;5: e205.
108. Mousson L, Dauga C, Garrigues T, Schaffner F, Vazeille M,
Failloux AB. Filogeografi Aedes (Stegomyia) aegypti (L.) dan
Aedes (Stegomyia) albopictus (Skuse) (Diptera: Culicidae)
berdasarkan variasi DNA mitokondria. Genet Res 2005;86: 1e11.
109. Ibanez-Bernal S, Briseno B, Mutebi JP, Argot E, Rodriguez G,
Martinez-Campos C, dkk. Rekor pertama di Amerika Aedes
albopictus secara alami terinfeksi virus dengue selama wabah
1995 di Reynosa, Meksiko. Med Vet Entomol 1997;11: 305e9.
 110. Bhatt S, Geting PW, Brady OJ, Messina JP, Farlow AW, Moyes CL,
dkk. Distribusi global dan beban demam berdarah. Alam
2013;496:504e7.
111. Kraemer MU, Sinka ME, Duda KA, Mylne AQ, Shearer FM, Barker
CM, dkk. Distribusi global vektor arbovirus Aedes aegypti dan Ae.
albopictus. Elife 2015;4: e08347.
112. Benedict MQ, Levine RS, Hawley WA, Lounibos LP. Penyebaran
harimau: risiko global invasi nyamuk Aedes albopictus. Vector
Borne Zoonosis Dis 2007;7:76e85.
113. Palmer JRB, Oltra A, Collantes F, Delgado JA, Lucientes J,
Delacour S, dkk. Ilmu pengetahuan warga menyediakan alat yang
andal dan terukur untuk melacak nyamuk pembawa penyakit. Nat
Commun 2017;8:916.
114. Fontenille D, Toto JC. Aedes (Stegomyia) albopictus (Skuse),
vektor demam berdarah baru yang potensial di Kamerun selatan.
Emerg Infect Dis 2001;7:1066e7.
115. Kamal M, Kenawy MA, Rady MH, Khaled AS, Samy AM. Pemetaan
sebaran potensi global dua vektor arboviral Aedes aegypti dan Ae.
albopictus di bawah perubahan iklim. PLoS One
2018;13:e0210122.
116. Lin H, Liu T, Lagu T, Lin L, Xiao J, Lin J, dkk. Keterlibatan
masyarakat dalam pengendalian wabah dengue: strategi intervensi
terpadu yang ketat. PLoS Negl Trop Dis 2016;10: e0004919.
117. Vanlerberghe V, Toledo ME, Rodriguez M, Gomez D, Baly A,
Benitez JR, dkk. Keterlibatan masyarakat dalam pengendalian
vektor dengue: uji coba klaster acak. MEDICC Rev 2010;12:41e7.
118. Vu SN, Nguyen TY, Tran VP, Truong UN, Le QM, Le VL, dkk.
Eliminasi dengue oleh program komunitas menggunakan Meso
cyclops (Copepoda) terhadap Aedes aegypti di Vietnam tengah.
penggabungan teknologi baru untuk mengatasi persistensi epidemi
dengue. Serangga 2015;6:576e94. 127. Carvalho DO, McKemey AR,
Garziera L, Lacroix R, Donnelly CA, Alphey L, dkk. Penekanan populasi
lapangan Aedes aegypti di Brasil dengan pelepasan berkelanjutan
nyamuk jantan transgenik. PLoS Negl Trop Dis 2015;9:e0003864. 128.
Werren JH, Baldo L, Clark ME. Wolbachia: ahli manipulasi biologi
invertebrata. Nat Rev Microbiol 2008;6: 741e51.
129. Nazni WA, Hoffmann AA, NoorAfizah A, Cheong YL, Mancini MV,
Golding N, dkk. Pembentukan strain Wolbachia wAlbB pada
populasi Aedes aegypti Malaysia untuk pengendalian demam
berdarah. Saat ini Biol 2019;29:4241e8. e5.
130. Kitrayapong P, Baimai V, O'Neill SL. Prevalensi lapangan
Wolbachia pada vektor nyamuk Aedes albopictus. Am J Trop Med
Hyg 2002;66:108e11.
131. Segoli M, Hoffmann AA, Lloyd J, Omodei GJ, Ritchie SA. Pengaruh
virus-blocking Wolbachia pada daya saing jantan nyamuk vektor
demam berdarah, Aedes aegypti. PLoS Negl Trop Dis
2014;8:e3294.
132. Tchankouo-Nguetcheu S, Khun H, Pincet L, Roux P, Bahut M,
Huerre M, dkk. Modulasi diferensial protein pada usus tengah
nyamuk Aedes aegypti yang terinfeksi virus chikungunya dan
dengue 2. PLoS One 2010;5.
133. Gill AC, Darby AC, Makepeace BL. Kebutuhan besi: rahasia
kesuksesan Wolbachia? PLoS Negl Trop Dis 2014;8:e3224. 134. Lu YE,
Cassese T, Kielian M. Persyaratan kolesterol untuk masuk dan
keluarnya virus sindbis dan karakterisasi wilayah protein lonjakan yang
terlibat dalam ketergantungan kolesterol. J Virol 1999;73:4272e8.
135. Mackenzie JM, Khromykh AA, Parton RG. Manipulasi kolesterol
oleh virus West Nile mengganggu respon imun seluler. Sel Host
Mikroba 2007;2:229e39.
136. Dostert C, Joanguy E, Irving P, Troxler L, Galiana-Arnoux D, Hetru
C, dkk. Jalur pensinyalan Jak-STAT diperlukan tetapi
tidak cukup untuk respons antivirus drosophila. Nat Immunol
2005;6:946e53.
137. Lemaitre B, Hoffmann J. Pertahanan tuan rumah Drosophila
melanogaster. Annu Rev Immunol 2007;25:697e743. 138. Myllymaki H,
Valanne S, Ramet M. Jalur pensinyalan imd Drosophila. J Immunol
2014;192:3455e62.
139. McMeniman CJ, Lane RV, Cass BN, Fong AW, Sidhu M, Wang YF,
dkk. Introduksi stabil dari infeksi Wolbachia yang memperpendek
hidup ke dalam nyamuk Aedes aegypti. Sains 2009;323: 141e4.
140. Nguyen TH, Nguyen HL, Nguyen TY, Vu SN, Tran ND, Le TN, dkk.
Evaluasi lapangan potensi pembentukan wMelPop Wolbachia di
Australia dan Vietnam untuk pengendalian demam berdarah.
Vektor Parasit 2015;8:563.
141. Maciel-de-Freitas R, Avendanho FC, Santos R, Sylvestre G, Araujo
Am J Trop Med Hyg 2005;72:67e73.
119. Madeira NG, Macharelli CA, Pedras JF, Delfino MC. Pendidikan di
sekolah dasar sebagai strategi pengendalian DBD. Rev Soc Bras
Med Trop 2002;35:221e6.
120. Boonchutima S, Kachentawa K, Limpavithayakul M, Prachansri A.
Studi longitudinal tentang paparan media, pengetahuan, dan
perilaku masyarakat Thailand tentang pencegahan dan
pengendalian demam berdarah. J Menginfeksi Kesehatan
Masyarakat 2017;10:836e41.
121. Olson KAL, Carlson J, James A. Pendekatan genetik pada Aedes
aegypti untuk pengendalian demam berdarah. Belanda: Springer;
2006. hal. 77e87.
122. Mishra A, Ambrosio B, Gakkhar S, Aziz-Alaoui MA. Model jaringan
pengendalian epidemi dengue menggunakan teknik serangga
steril. Matematika Biosci Eng 2018;15:441e60.
123. Massonnet-Bruneel B, Corre-Catelin N, Lacroix R, Lees RS, Hoang
KP, Nimmo D, dkk. Kebugaran nyamuk transgenik Aedes aegypti
jantan membawa sistem genetik mematikan yang dominan. PLoS
One 2013;8:e62711.
124. Krzywinska E, Kokoza V, Morris M, de la Casa-Esperon E, Raikhel
AS, Krzywinski J. Lokus seks terkait erat dengan faktor yang
memberikan efek mematikan spesifik jenis kelamin pada nyamuk
Aedes aegypti. Keturunan (Edinb). 2016;117:408e16.
125. Regis L, da Silva SB, Melo-Santos MA. Penggunaan larvasida
bakteri dalam program pengendalian nyamuk dan lalat hitam di
Brasil. Mem Inst Oswaldo Cruz 2000;95(Suppl 1):207e10.
126. Araujo HR, Carvalho DO, Ioshino RS, Costa-da-Silva AL, Capurro
ML. Strategi pengendalian Aedes aegypti di Brazil:
978 W.-H. Wang dkk.
SC, Lima JB, dkk. Akibat yang tidak diinginkan dari resistensi
insektisida setelah kegiatan pengendalian Aedes aegypti akibat
wabah DBD. PLoS One 2014;9:e92424.
142. Ramkumar G, Karthi S, Muthusamy R, Natarajan D, Shivakumar
MS. Toksisitas dewasa dan asap ekstrak tumbuhan Cipadessa
baccifera (Roth) terhadap Anopheles stephensi, Aedes aegypti,
dan Culex quinquefasciatus. Parasitol Res 2015;114:167e73.
143. Pierre DY, Okechukwu EC, Nchiwan NE. Sifat larvasida dan
fitokimia Callistemon rigidus R. Br. (Myr taceae) ekstrak pelarut
daun terhadap tiga vektor nyamuk. J Vector Borne Dis
2014;51:216e23.
144. Marcombe S, Chonephetsarath S, Thammavong P, Brey PT.
Insektisida alternatif untuk pengendalian larva vektor dengue
Aedes aegypti di Laos PDR: resistensi insektisida dan studi uji
coba semi lapangan. Vektor Parasit 2018;11:616.
145. Lau KW, Chen CD, Lee HL, Norma-Rashid Y, Sofian-Azirun M.
Evaluasi zat pengatur tumbuh serangga terhadap Aedes aegypti
dan Aedes albopictus yang dikumpulkan di lapangan (Diptera:
Culicidae) dari Malaysia. J Med Entomol 2015;52:199e206.