Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Artikel

Levetiracetam versus fenitoin untuk pengobatan lini kedua

status epileptikus kejang pediatrik (EcLiPSE): uji coba
multisenter, label terbuka, acak
Mark D Lyttle, Naomi EA Rainford, Carrol Gamble, Shrouk Messahel, Amy Humphreys, Helen Hickey, Kerry Woolfall, Louise Roper, Joanne
Noblet, Elizabeth D Lee, Sarah Potter, Paul Tate, Anand Iyer, Vicki Evans, Richard E Appleton, dengan dukungan kerjasama Penelitian
Kedaruratan Anak di Inggris & Irlandia (PERUKI)*

Ringkasan
Latar belakang Fenitoin adalah antikonvulsan intravena lini kedua yang direkomendasikan untuk pengobatan status Diterbitkan On line

epileptikus kejang pediatrik di Inggris; Namun, beberapa bukti menunjukkan bahwa levetiracetam bisa menjadi alternatif 17 April 2019
http://dx.doi.org/10.1016/
yang efektif dan lebih aman. Percobaan ini membandingkan efikasi dan keamanan fenitoin dan levetiracetam untuk
S0140-6736(19)30724-X
manajemen lini kedua status epileptikus kejang pediatrik.
Lihat Daring/Komentar
http://dx.doi.org/10.1016/
Metode Uji klinis acak label terbuka ini dilakukan di 30 unit gawat darurat Inggris di pusat perawatan sekunder dan tersier. S0140-6736(19)30896-7

Peserta berusia 6 bulan hingga di bawah 18 tahun, dengan status epileptikus kejang yang membutuhkan pengobatan lini * Tercantum di akhir Artikel
kedua, secara acak (1:1) menggunakan jadwal pengacakan yang dihasilkan komputer untuk menerima levetiracetam (40 mg/ Departemen darurat,
kg selama 5 menit) atau fenitoin (20 mg/kg selama setidaknya 20 menit), dikelompokkan berdasarkan pusat. Hasil utama Rumah Sakit Bristol Royal untuk

adalah waktu dari pengacakan hingga penghentian status epileptikus kejang, dianalisis dalam populasi niat-untuk- Anak-anak, Bristol, Inggris

(MD Lyttle MBChB, S Potter BSc);

mengobati yang dimodifikasi (tidak termasuk mereka yang tidak memerlukan pengobatan lini kedua setelah pengacakan
Fakultas Kesehatan dan Ilmu
dan mereka yang tidak memberikan persetujuan). Uji coba ini terdaftar dengan ISRCTN, nomor ISRCTN22567894. Terapan,
Universitas Inggris
Barat, Bristol, Inggris
Temuan Antara 17 Juli 2015, dan 7 April 2018, 1432 pasien dinilai kelayakannya. Setelah mengecualikan pasien yang tidak
(MD.Little); Departemen
memenuhi syarat, 404 pasien dipilih secara acak. Setelah pengecualian dari mereka yang tidak memerlukan pengobatan lini
Biostatistika
kedua dan mereka yang tidak setuju, 286 peserta secara acak diobati dan memiliki data yang tersedia: 152 dialokasikan (Prof C Gamble PhD), dan
untuk levetiracetam, dan 134 untuk fenitoin. Status epileptikus kejang dihentikan pada 106 (70%) anak pada kelompok Institut Ilmu Kesehatan
Kependudukan (K Woolfall PhD,
levetiracetam dan pada 86 (64%) pada kelompok fenitoin. Waktu rata-rata dari pengacakan hingga penghentian status
L Roper CPsychol), dan Pusat
epileptikus kejang adalah 35 menit (IQR 20 hingga tidak dapat dinilai) pada kelompok levetiracetam dan 45 menit (24 hingga Penelitian Uji Klinis
tidak dapat dinilai) pada kelompok fenitoin (rasio bahaya 1·20, 95% CI 0,91 –1·60; p=0·20). Satu peserta yang menerima (NEA Rainford MSc,
levetiracetam diikuti oleh fenitoin meninggal akibat edema serebral bencana yang tidak terkait dengan pengobatan. Satu Prof C Gamble,
A Humphreys BSc,
peserta yang menerima fenitoin mengalami reaksi merugikan yang serius terkait dengan pengobatan studi (hipotensi
Hickey PGDip, P Tate),
dianggap segera mengancam jiwa [reaksi merugikan yang serius] dan peningkatan kejang fokal dan penurunan kesadaran Universitas Liverpool, Liverpool,
yang dianggap signifikan secara medis [dugaan reaksi merugikan serius yang tidak terduga]). Inggris Raya; Wrexham, Clwyd,

Inggris(V Evans); dan Institut

Kesehatan Anak
Penafsiran Meskipun levetiracetam tidak secara signifikan lebih unggul dari fenitoin, hasilnya, bersama dengan profil
(NEA Rainford, Prof C Gamble,
keamanan yang dilaporkan sebelumnya dan kemudahan pemberian levetiracetam, menyarankan itu bisa menjadi alternatif A Humphreys, Hickey, P Tate),
yang tepat untuk fenitoin sebagai pilihan pertama, antikonvulsan lini kedua dalam pengobatan pediatrik. status epileptikus Departemen darurat
kejang. (S Messahel MBChB,
J Noblet BSc, ED Lee BSc),
dan Departemen Neurologi
Pendanaan Lembaga Nasional Penelitian Kesehatan Program Penilaian Teknologi Kesehatan. (A Iyer MD, RE Appleton FRCPCH)
, Kepercayaan Yayasan NHS

hak cipta © 2019 Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier Ltd. Ini adalah artikel Akses Terbuka di bawah CC BY-NC-ND Anak Alder Hey,

4.0 lisensi.
Liverpool, Inggris

Korespondensi ke:

pengantar
Prof Richard Appleton,
Status epileptikus kejang diobati menggunakan algoritme Unit EEG Roald Dahl, Departemen
Status epileptikus kejang adalah keadaan darurat neurologis yang direkomendasikan oleh Advanced Pediatric Life Neurologi, Taman Kesehatan

pediatrik yang paling umum di seluruh dunia.1 Ini memiliki
insiden tahunan 20 per 100.000 anak, dan merupakan
alasan paling umum kedua untuk penerimaan yang tidak
direncanakan ke unit perawatan intensif pediatrik (PICU) di 2
Inggris. Mortalitas rendah, tetapi morbiditas, termasuk
neurodisability, kesulitan belajar, dan epilepsi de-novo dan
resisten obat, bisa mencapai 22%.3–6 Semakin lama durasi
Support (APLS), yang menggabungkan interval 10 menit di Anak Alder Hey, Liverpool L12
2AP, Inggris
antara perawatan.7 Pengobatan lini kedua diberikan ketika
richardappleton55@hotmail.
status epileptikus kejang berlanjut baik setelah dua dosis co.uk
benzodiazepin atau pengobatan darurat (penyelamatan)
yang dipersonalisasi untuk anak. Kegagalan pengobatan lini
kedua diikuti oleh anestesi melalui induksi urutan cepat (RSI).
7 Bukti uji klinis acak mendukung penggunaan

status epileptikus kejang, semakin sulit untuk mengakhiri, benzodiazepin sebagai pengobatan lini pertama.8 Namun,
dan semakin besar risiko morbiditas. 1,5,6
tidak ada klinis acak berkualitas tinggi

www.thelancet.com Diterbitkan online 17 April 2019 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30724-X 1

 Artikel
Penelitian dalam konteks
Bukti sebelum penelitian ini
Kami mencari Embase dan MEDLINE tanpa batasan
bahasa atau tanggal pada 1 Januari 2013,
menggunakan strategi pencarian dari publikasi
Cochrane Epilepsy Group yang menjelaskan
penggunaan levetiracetam dan fenitoin intravena
sebagai obat antiepilepsi lini pertama atau lini kedua
atau antikonvulsan dalam pengelolaan status
epileptikus, status epileptikus kejang, dan kejang
serial pada anak-anak dan orang dewasa. Ada
beberapa data uji klinis acak untuk pengobatan
antikonvulsan lini kedua status epileptikus kejang
pediatrik. Bukti yang paling banyak dipublikasikan
untuk kedua fenitoin (pilihan pertama yang
direkomendasikan saat ini, antikonvulsan lini kedua di
luar AS) dan levetiracetam bersifat anekdot,
retrospektif, atau keduanya, dan sebagian besar
didasarkan pada penelitian pada orang dewasa. Data
pengamatan menunjukkan bahwa levetiracetam lebih
efektif daripada fenitoin.
Nilai tambah dari penelitian ini
Ini adalah uji klinis acak yang cukup bertenaga yang secara langsung
membandingkan antikonvulsan untuk pengobatan lini kedua
bukti percobaan ada untuk mendukung pengobatan lini
kedua. 9
Pengobatan lini kedua yang direkomendasikan saat ini
untuk status epileptikus kejang adalah fenitoin intravena di
Inggris dan Eropa (fosfenitoin di AS), berdasarkan data uji
klinis yang sebagian besar tidak diacak; tingkat penghentian
yang dilaporkan sangat bervariasi antara 50% dan 96%.10,11
Masalah keamanan dilaporkan secara luas, terutama
gangguan kardiovaskular (hipotensi dan aritmia fatal) dan
sindrom Stevens-Johnson.12–14 Levetiracetam telah dilaporkan
efektif dan ditoleransi dengan baik dalam pengelolaan
kejang serial dan status epileptikus kejang, juga
berdasarkan data percobaan retrospektif dan observasional,
dengan tingkat penghentian status epileptikus yang
dilaporkan antara 44% dan 94%. Reaksi merugikan dengan 9,11,15–17
levetiracetam tampaknya kurang sering dan kurang parah
dibandingkan dengan fenitoin. Levetiracetam diberikan 18
lebih cepat (5-10 menit) daripada fenitoin (minimal 20
menit), menunjukkan bahwa penghentian lebih cepat status
epileptikus kejang dapat dimungkinkan dengan
levetiracetam. Namun, temuan dari
Untuk protokol percobaan Lihat penelitian yang ada tentang pengobatan lini kedua tidak dapat
https://www.journalslibrary.nihr. digeneralisasikan karena masalah metodologis, termasuk
ac.uk/program/ ukuran sampel kecil dan heterogenitas hasil primer.
hta/12127134/#
Manajemen status epileptikus kejang oleh karena itu diidentifikasi sebagai
salah satu dari lima bidang prioritas untuk penelitian oleh Institut Nasional
Inggris untuk Kesehatan dan Perawatan Excellence dalam pedoman
epilepsi yang diterbitkan pada tahun 2012.
19
2 www.thelancet.com Diterbitkan online 17 April 2019 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30724-X
status epileptikus kejang pediatrik dalam pengaturan darurat. Ini juga
merupakan uji klinis acak pertama yang membandingkan kemanjuran
dan keamanan levetiracetam dan fenitoin dalam keadaan darurat
neurologis pediatrik ini. Kami tidak menemukan perbedaan yang
signifikan antara kedua antikonvulsan dalam hasil primer atau
sekunder, termasuk waktu untuk penghentian kejang dan kebutuhan
antikonvulsan tambahan. Profil keamanan serupa di antara perawatan,
berbeda dengan bukti pengamatan yang ada bahwa fenitoin memiliki
profil keamanan yang lebih buruk.
Implikasi dari semua bukti yang tersedia
Hasil kami menunjukkan bahwa levetiracetam dapat dianggap sebagai
pengobatan alternatif untuk fenitoin untuk manajemen lini kedua
status epileptikus kejang pediatrik. Kemungkinan manfaat
levetiracetam dibandingkan fenitoin termasuk kemudahan persiapan
dan pemberiannya, interaksi minimal dengan antiepilepsi dan obat lain,
dan konversi yang mudah ke terapi pemeliharaan oral. Uji klinis acak
lebih lanjut dan data meta-analisis dapat membantu mengkonfirmasi
hasil kami dan mungkin menyebabkan levetiracetam menjadi
antikonvulsan lini kedua yang disukai pada anak-anak dengan status
epileptikus yang resisten terhadap benzodiazepin.
Pengobatan darurat dengan Levetiracetam atau
Phenytoin pada Status Epileptikus kejang pada anak-
anak (EcLiPSE) percobaan bertujuan untuk menentukan
apakah levetiracetam intravena atau fenitoin intravena
adalah antikonvulsan lini kedua yang lebih efektif dan
aman untuk manajemen darurat status epileptikus
kejang pediatrik.
Metode
Desain studi
Kami melakukan uji klinis acak label terbuka di 30
unit gawat darurat Inggris, yang semuanya adalah
anggota Penelitian Darurat Anak di Inggris & Irlandia
(PERUKI).20 Unit gawat darurat ini adalah perawatan
sekunder (rumah sakit umum kabupaten) dan pusat
perawatan tersier.
Persetujuan etis diperoleh dari National Research
Ethics Service, Liverpool Central, pada 3 Maret 2016;
semua pusat yang berpartisipasi diberikan izin dari
Layanan Kesehatan Nasional Inggris sebelum memulai
perekrutan.
Protokol percobaan telah diterbitkan tersedia 21 dan juga
secara online penuh.
Peserta
Anak-anak dari kedua jenis kelamin, berusia 6 bulan hingga
di bawah 18 tahun, dengan status epileptikus kejang (kejang
tonik-klonik umum, klonik umum, atau klonik fokal)

yang membutuhkan pengobatan lini kedua memenuhi
syarat untuk dimasukkan. Pasien tidak memenuhi syarat
jika mereka datang dengan status epileptikus absen,
mioklonik, atau non-konvulsif, atau spasme infantil;
diketahui atau diduga hamil; memiliki kontraindikasi
atau alergi terhadap levetiracetam atau fenitoin; telah
menetapkan gagal ginjal; telah menerima antikonvulsan
lini kedua selama episode presentasi status epileptikus
kejang, sebelum skrining; atau diketahui telah terdaftar
sebelumnya dalam uji coba EcLiPSE.
Kami menggunakan penelitian tanpa persetujuan sebelumnya
(juga dikenal sebagai persetujuan yang ditangguhkan) karena
manajemen waktu yang penting dari status epileptikus kejang,
sesuai dengan persyaratan peraturan, penelitian tanpa
bimbingan persetujuan sebelumnya, dan penelitian
praperadilan.22–24 Proses penelitian tanpa persetujuan
sebelumnya di EcLiPSE secara formal dinilai dan dievaluasi
dalam studi persetujuan bersarang. Tujuan utamanya adalah
untuk menilai seberapa baik proses persetujuan dilakukan dan
dipahami oleh orang tua dan perwakilan hukum serta staf medis
dan perawat di setiap lokasi yang berpartisipasi. Temuan studi
persetujuan bersarang akan diterbitkan secara terpisah.21 Orang
tua, perwakilan hukum atau wali, dan pasien didekati setelah
kondisi klinis pasien stabil (idealnya dalam 24 jam pengacakan
dan sebelum keluar dari rumah sakit), di mana persetujuan
tertulis diminta untuk melanjutkan pengumpulan data dan
menggunakan data yang sudah dikumpulkan.21 Ketika
persetujuan tidak diminta sebelum pemulangan, peserta atau
orang tua atau wali hukum dihubungi dalam waktu 5 hari kerja
pengacakan oleh anggota tim peneliti, dan diberitahu tentang
keterlibatan mereka dan rincian percobaan. Peserta dikirimi
informasi tertulis, formulir persetujuan, dan surat pengantar
yang menyatakan bahwa mereka memiliki waktu 4 minggu sejak
tanggal surat untuk mengonfirmasi atau menolak partisipasi.
Kami menggunakan pendekatan pos optout; surat pengantar
menjelaskan bahwa peserta akan diikutsertakan dalam
persidangan jika tidak ada tanggapan yang diterima.
Pengacakan dan penyamaran
Peserta secara acak (1:1) untuk menerima
levetiracetam atau fenitoin menggunakan ukuran
blok variabel acak dua dan empat. Jadwal
pengacakan yang dihasilkan komputer diproduksi
oleh ahli statistik independen yang tidak terlibat
lebih lanjut dalam penelitian ini, dikelompokkan
berdasarkan pusat. Situs disediakan dengan paket
pengacakan, yang diberi nomor urut, tugas berat,
buram, amplop karton A4 dengan strip penutup anti
rusak untuk dibuka dalam urutan menaik. Setiap
amplop berisi alokasi pengobatan acak dan formulir
laporan kasus yang relevan. Pemeriksaan berkala
memastikan situs memiliki jumlah amplop yang
benar, bahwa mereka utuh, dan bahwa sistem
penomoran berurutan dipertahankan. Mengobati
dokter membuka amplop pengacakan setelah
konfirmasi kelayakan.
www.thelancet.com Diterbitkan online 17 April 2019 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30724-X
Artikel
mengalokasikan pengobatan lini kedua sesuai
dengan algoritma APLS.7 Jika status epileptikus
kejang berhenti sebelum pemberian pengobatan
yang dialokasikan, peserta dikeluarkan; namun,
peserta ini selanjutnya dapat dimasukkan jika kejang
mereka dimulai kembali dan memerlukan
pengobatan lini kedua saat berada di unit gawat
darurat. Anggota tim gawat darurat mengetahui
obat yang dialokasikan, dan dokter yang merawat
menentukan waktu penghentian status epileptikus
kejang berdasarkan pemeriksaan klinis.
Peserta, orang tua, perwakilan hukum dan wali, dan
dokter semua diberitahu tentang perawatan yang
dialokasikan. Ahli statistik tidak menutupi alokasi
pengobatan karena database yang berisi data percobaan
termasuk pengobatan yang diterima. Amandemen rencana
analisis dipertimbangkan dan dilaksanakan oleh ahli statistik
bertopeng, yang mencakup pengumpulan dan analisis data
terselubung sebelum kunci basis data. Inklusi dalam set
analisis ditentukan tanpa mengacu pada perawatan yang
diterima dengan penentuan independen oleh ahli statistik
lain.
Prosedur
Status epileptikus kejang dikelola sesuai dengan
algoritma APLS, dan kedua perawatan studi diberikan
secara intravena.7,21 Levetiracetam diberikan selama 5
menit dalam dosis 40 mg/kg (dosis maksimum 2,5 g);
fenitoin diberikan selama minimal 20 menit dalam dosis
20 mg/kg (dosis maksimum 2 g dan dengan laju infus
maksimum 1 mg/kg per menit). Dokter merawat status
epileptikus kejang yang sedang berlangsung berikutnya
sesuai dengan algoritma APLS. 7
Data dicatat pada formulir laporan kasus berbasis
kertas oleh dokter darurat selama status epileptikus
kejang, termasuk waktu pengacakan, permulaan dan
penyelesaian infus, dan penghentian status
epileptikus kejang. Data kunci ini dikumpulkan dan
disorot pada halaman pertama formulir laporan
kasus untuk memastikan keakuratan data. Informasi
tambahan termasuk demografi peserta, jenis status
epileptikus kejang, tempat pemberian pengobatan
percobaan, kebutuhan antikonvulsan tambahan, RSI,
dan efek samping. Setelah persetujuan, informasi
dikumpulkan tentang diagnosis epilepsi yang sudah
ada sebelumnya, obat antiepilepsi pemeliharaan
oral, komorbiditas neurologis, pengobatan
bersamaan, etiologi status epileptikus kejang, lokasi
pasien saat masuk dan pada 24 jam, dan aktivitas
kejang lebih lanjut dalam 24 jam.
Pada setiap kunjungan inisiasi lokasi, pelatihan staf
medis dan perawat di lokasi termasuk demonstrasi
simulasi proses penyaringan,
3
 Artikel

dalam konteks ringkasan setiap perlakuan dari

1432 dinilai untuk kelayakan karakteristik produk.

1028 dikecualikan sebelum pengacakan

Analisis statistik
972 tidak memenuhi kriteria kelayakan Ukuran sampel dihitung berdasarkan tingkat penghentian
53 memenuhi syarat tetapi tidak dialokasikan secara acak*
kejang yang dilaporkan untuk fenitoin dan levetiracetam.10,18
3 data kelayakan tidak lengkap
140 peserta secara acak dan disetujui per kelompok, dengan
total 183 peristiwa (penghentian status epileptikus kejang)
404 dialokasikan secara acak diperlukan untuk uji log-rank dua sisi tingkat 0,05 untuk
(amplop dibuka)
kesetaraan kurva kelangsungan hidup untuk mendeteksi
peningkatan penghentian kejang dari 60 % hingga 75%
(rasio hazard konstan [HR] sebesar 0.661) pada daya 80%.
212 dialokasikan untuk levetiracetam 192 dialokasikan untuk fenitoin
Ukuran sampel ditingkatkan menjadi 308 untuk
memungkinkan kehilangan 10% untuk ditindaklanjuti.
Ukuran sampel akhir adalah 286 karena gesekan rendah
51 tidak memerlukan pengobatan lini kedua 42 tidak memerlukan pengobatan lini kedua
dan kelengkapan data hasil primer.
Analisis utama didasarkan pada prinsip modifikasi niat-
161 menerima pengobatan lini kedua 150 menerima pengobatan lini kedua untuk-mengobati (mITT). Semua peserta yang diacak dan
disetujui yang menerima pengobatan lini kedua dimasukkan
dalam analisis sesuai dengan pengobatan yang
9 dikeluarkan dari analisis 16 dikeluarkan dari analisis
dialokasikan. Anak-anak yang diacak tetapi status
1 persetujuan tidak lengkap didokumentasikan 5 persetujuan tidak lengkap didokumentasikan
8 persetujuan ditolak 11 persetujuan ditolak epileptikus kejangnya berhenti tanpa memerlukan
pengobatan lini kedua (dan tidak memulai kembali di unit
gawat darurat) dikeluarkan. Analisis keamanan termasuk
134 menerima fenitoin
peserta yang sama, dikelompokkan menurut pengobatan
149 diterima 3 menerima fenitoin
levetiracetam
yang sebenarnya diterima. Untuk menghindari
penghitungan ganda, efek samping yang serius dilaporkan
secara terpisah dari efek samping.
Uji statistik dua sisi pada tingkat signifikansi 5%; hasilnya
152 termasuk dalam analisis mITT 134 termasuk dalam analisis mITT
disajikan dengan 95% CI. Hasil utama dianalisis
menggunakan uji log-rank dan disajikan sebagai kurva
Gambar 1: Profil percobaan
Kaplan-Meier. Semua peserta ditindaklanjuti hingga
mITT=modifikasi niat-untuk-mengobati. *Alasan termasuk tidak tersedianya dokter yang terlatih dalam uji coba, kehilangan atau kegagalan
penghentian status epileptikus kejang, dengan sensor
untuk mencapai akses intravena, penilaian klinis (misalnya, anak terlalu sakit), dan pengobatan yang diberikan sebelum penugasan acak.
digunakan jika terjadi RSI atau kematian. Jika RSI diberikan,
waktu disensor di RSI ditambah 12 jam (720 menit); pada
pengacakan, dan penilaian titik akhir untuk pasien yang meninggal sebelum penghentian status
memastikan pemahaman yang konsisten tentang epileptikus kejang, waktu disensor pada saat kematian
ukuran hasil utama. ditambah 48 jam (2880 menit). Analisis sensitivitas dilakukan
untuk menguji kekokohan hasil pendekatan analisis yang
Hasil dilakukan antara lain: uji Gray,25 memperlakukan RSI sebagai
Hasil utama adalah waktu dari pengacakan hingga penghentian risiko yang bersaing, menghitung waktu hingga
semua tanda aktivitas kejang yang terlihat, yang didefinisikan sebagai penghentian status epileptikus kejang dari awal infus alih-
penghentian semua aktivitas klonik berirama berkelanjutan, seperti alih pengacakan, dan menyensor peserta pada saat
yang dinilai oleh dokter yang merawat. pengobatan lini kedua tambahan setelah tidak ada respons
Hasil sekunder adalah kebutuhan antikonvulsan lebih lanjut terhadap pengobatan yang dialokasikan.
untuk mengelola status epileptikus kejang setelah pemberian Analisis tambahan menggunakan model bahaya
pengobatan percobaan; kebutuhan RSI karena status epileptikus proporsional Cox yang disesuaikan dengan karakteristik
kejang yang sedang berlangsung; kebutuhan untuk masuk ke dasar berat badan (<12 kg, 12-36 kg, atau >36 kg), jenis
perawatan kritis (baik unit ketergantungan tinggi atau PICU); kelamin, dan apakah ini kejang pertama anak. Dua kovariat
dan reaksi merugikan yang serius (termasuk kematian, sindrom (tempat infus dan antikonvulsan tambahan yang diberikan
Stevens-Johnson, ruam, komplikasi saluran napas, secara paralel) yang ditentukan dalam rencana analisis tidak
ketidakstabilan kardiovaskular, cedera ekstravasasi, dan agitasi dimasukkan karena diukur setelah pengacakan. Selain itu,
ekstrem, serta yang tercantum dalam ringkasan karakteristik pusat tidak dapat dimasukkan dalam model Cox karena
produk dari setiap perawatan). kurangnya konvergensi. Plot residual Schoenfeld digunakan
Semua efek samping, termasuk efek samping yang untuk memeriksa asumsi proporsionalitas. Hasil sekunder
serius, dan efek samping dan penyebabnya dinilai oleh biner kebutuhan untuk antikonvulsan lebih lanjut, RSI, dan
peneliti utama di setiap lokasi yang berpartisipasi dan masuk ke perawatan kritis

4 www.thelancet.com Diterbitkan online 17 April 2019 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30724-X

 Artikel

Levetiracetam Fenitoin Levetiracetam Fenitoin Total

(n=152) (n=134) (n=152) (n=134) (n=286)

Seks Pasien yang diberikan pengobatan percobaan dengan dosis yang lebih 8 (5%) 4 (3%) 12 (4%)
Pria 75 (49%) 72 (54%) rendah Pasien yang diberikan pengobatan percobaan dengan dosis yang 2 (1%) 1 (<1%) 3 (1%)

Perempuan 77 (51%) 62 (46%) lebih tinggi Pemberian dosis lebih pendek dari yang diharapkan 0 1 (<1%) 1 (<1%)

Usia Pemberian dosis lebih lama dari yang diharapkan Pengobatan dihentikan 27 (18%) 34 (25%) 61 (21%)

6 bulan hingga <2 tahun 65 (43%) 53 (40%) sebelum waktunya Rute pemberian yang tidak sah (intraosseous) 0 2 (1%) 2 (<1%)

2–11 tahun 81 (53%) 74 (55%) 6 (4%) 0 6 (2%)

12–17 tahun 6 (4%) 7 (5%) Menerima pengobatan lini kedua awal selain yang 3 (2%) 0 3 (<1%)
dialokasikan
Median (IQR), tahun 2·7 (1·3–5·9) 2·7 (1·6–5·6)

Rentang, tahun 0·6–16·1 0·6–17·9

Menerima pengobatan lini kedua lebih lanjut* 22 (14%) 13 (10%) 35 (12%)

Berat * Termasuk mereka yang kemudian menerima pengobatan percobaan alternatif atau dosis tambahan dari pengobatan yang dialokasikan, dalam

waktu 24 jam.
<12kg 52 (34%) 42 (31%)
12–36 kg 86 (57%) 80 (60%) Meja 2: Kepatuhan percobaan

> 36kg 14 (9%) 12 (9%)

Median (IQR) 12·1 (10·0–19·0) 12·0 (10·0–18·0) Sebuah analisis post-hoc dilakukan untuk alasan-alasan:
Jangkauan 7·5–70·0 6·0–66·0 mendasari manajemen lebih lanjut dari episode
Kejang pertama partisipan 69 (45%) 49 (37%) presentasi status epileptikus kejang, penilaian yang
Menyajikan tipe kejang dilakukan tanpa sepengetahuan intervensi yang
Generalized tonic-clonic 107 (70%) 105 (78%) dialokasikan
Generalized clonic 12 (8%) 7 (5%) Rencana analisis statistik terperinci tersedia online. SemuaUntuk rencana analisis statistik
Klonik fokal 33 (22%) 22 (16%) analisis dilakukan dengan perangkat lunak SAS, versi 9.4. NSlihat https://www.journalslibrary.
Penyebab kejang* uji coba diawasi oleh data dan keamanan independen nihr.ac.uk/programmes/
hta/12127134/#
Kejang demam 63 (41%) 58 (43%) komite pemantau (IDSMC), yang membuat rekomendasi
Kejang (epilepsi yang sudah ada sebelumnya) 46 (30%) 46 (34%) kepada komite pengarah percobaan (TSC). Mayoritas TSC
Kejang tanpa demam pertama 16 (11%) 12 (9%) independen dan tetap tertutup untuk mengumpulkan data
Infeksi SSP 6 (4%) 7 (5%) hingga akhir uji coba. IDSMC dan TSC bertemu setidaknya
Kejadian vaskular intrakranial 2 (1%) 2 (1%) setiap tahun dan dikonsultasikan sebelum keputusan untuk
(perdarahan atau stroke) menghentikan perekrutan karena pengurangan dan
Cedera otak traumatis 0 0 kelengkapan data yang rendah. Pendekatan Haybittle-Peto
Penyalahgunaan zat 1 (<1%) 0 digunakan oleh IDSMC sebagai panduan untuk
tak tentu 10 (7%) 7 (5%) mempertimbangkan penghentian uji coba dalam laporan
Lainnya 27 (18%) 26 (19%) sementara dengan 99,9% CI. Uji coba ini terdaftar dengan
Pemeliharaan obat antiepilepsi saat presentasi*† ISRCTN, nomor ISRCTN22567894.
Levetiracetam 29 (19%) 26 (19%)
Natrium valproat 16 (11%) 19 (14%) Peran sumber pendanaan
Karbamazepin 12 (8%) 10 (7%) Pendana memantau kemajuan percobaan dan menyetujui
Clobazam 9 (6%) 9 (7%) keanggotaan komite pengawasan (IDSMC dan TSC). Penyandang
Topiramat 4 (3%) 8 (6%) dana tidak memiliki peran dalam desain percobaan,
Fenitoin 0 1 (<1%) pengumpulan data, analisis data, interpretasi data, atau
Lainnya 11 (7%) 18 (13%) penulisan laporan. Penulis yang sesuai memiliki akses penuh ke
semua data dalam uji coba dan memiliki tanggung jawab akhir
Data adalah n (%), median (IQR), atau range. *Kategori tidak saling eksklusif.
Termasuk peserta dengan diagnosis epilepsi yang telah ditetapkan yang menerima atas keputusan untuk menyerahkan untuk publikasi.
obat antiepilepsi pada saat alokasi acak untuk pengobatan.

Tabel 1: Karakteristik demografi dan kejang dasar

dianalisis menggunakan uji ² dan disajikan dengan risiko
relatif. Model regresi logistik dipasang sebagai analisis
tambahan untuk uji ² utama, dengan penyesuaian sesuai
dengan model bahaya proporsional Cox. Tidak ada
penyesuaian yang dibuat untuk multiplisitas untuk hasil
sekunder. Data kategorikal dasar dan data kejadian
buruk diringkas menggunakan angka dan persentase,
dan data berkelanjutan diringkas sebagai median dan
IQR.
Hasil
Antara 17 Juli 2015, dan 7 April 2018, 1432 anak dibawa ke unit gawat
darurat yang berpartisipasi dengan status epileptikus kejang. Setelah
mengecualikan 1028 pasien yang tidak memenuhi syarat, 404
ditugaskan secara acak (212 untuk levetiracetam dan 192 untuk
fenitoin). Namun, 93 pasien tidak memerlukan pengobatan lini kedua
dan 25 tidak memberikan persetujuan. Oleh karena itu, 286 peserta
secara acak dirawat, di antaranya 19 menolak persetujuan dan enam
memiliki persetujuan yang tidak didokumentasikan secara lengkap,
meninggalkan 152 (53%) dialokasikan untuk levetiracetam dan 134
(47%) dialokasikan untuk fenitoin dalam analisis mITT (gambar 1).
Persetujuan tertulis

www.thelancet.com Diterbitkan online 17 April 2019 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30724-X 5

 Artikel

1·0 Levetiracetam
hilangnya akses intravena selama pemberian obat
Fenitoin (tabel 2).
Waktu rata-rata dari pengacakan hingga penghentian kejang adalah 35 menit
0·8 (IQR 20 hingga tidak dapat dinilai) pada kelompok levetiracetam dan 45 menit (IQR
Kemungkinan kejang berlanjut

24 hingga tidak dapat dinilai) pada kelompok fenitoin (tes log-rank p=0·20; gambar
2). Waktu acara disensor untuk 46 (30%) peserta dalam kelompok levetiracetam
0·6
dan 48 (36%) pada kelompok fenitoin yang menerima RSI untuk alasan apapun
sebelum penghentian kejang. HR yang tidak disesuaikan adalah 1·20 (95% CI 0·91–
0·4 1·60; p=0·20) mendukung levetiracetam. Residu Schoenfeld untuk model yang
tidak disesuaikan (p=0.72) menunjukkan independensi waktu dan validitas asumsi
proporsionalitas. Residu Schoenfeld untuk model yang disesuaikan menunjukkan
0·2
bahwa asumsi proporsionalitas untuk bobot tidak terpenuhi (p=0,05, nilai p

Peringkat log p=0·1992

berkisar dari 0,27 hingga 0,71 untuk variabel lain; lampiran). Asumsi

0 proporsionalitas dalam setiap subkelompok berat (<12 kg, 12-36 kg, atau >36 kg)
0 200 400 600 800
didukung oleh residu Schoenfeld. Arah efek pengobatan konsisten di seluruh
Waktu (menit)
Nomor berisiko subkelompok, interval kepercayaan lebar, dan hasilnya tidak signifikan (Lampiran).
Levetiracetam 152 46 46 46 0
Efek pengobatan meningkat untuk anak-anak di atas 36 kg subkelompok; namun,
Fenitoin 134 49 48 48 6
jumlah dalam kelompok ini kecil dan efek pengobatan tidak signifikan (Lampiran).
Gambar 2: Kurva Kaplan-Meier untuk waktu hingga penghentian kejang Analisis sensitivitas yang dilakukan pada hasil utama mengkonfirmasi kekokohan
hasil (Lampiran). Efek pengobatan meningkat untuk anak-anak di atas 36 kg
subkelompok; namun, jumlah dalam kelompok ini kecil dan efek pengobatan tidak
Levetiracetam Fenitoin Risiko relatif nilai p
signifikan (Lampiran). Analisis sensitivitas yang dilakukan pada hasil utama
(n=152) (n=134) (95% CI)
mengkonfirmasi kekokohan hasil (Lampiran). Efek pengobatan meningkat untuk
Hasil sekunder
anak-anak di atas 36 kg subkelompok; namun, jumlah dalam kelompok ini kecil
Perlu antikonvulsan lebih lanjut* 57 (37·5%) 50 (37·3%) 1·01 (0·74–1·36) 0·97
dan efek pengobatan tidak signifikan (Lampiran). Analisis sensitivitas yang
Perlu antikonvulsan lebih lanjut 24 (15·8%) 20 (14·9%) 1·06 (0·61–1·83) 0·84
dilakukan pada hasil utama mengkonfirmasi kekokohan hasil (Lampiran).
untuk menyajikan status
epileptikus kejang†

Perlu antikonvulsan lebih lanjut 14 (9·2%) 17 (12·7%) 0·72 (0·37–1·40) 0·33

untuk kejang berikutnya (dalam 57 (38%) peserta dalam kelompok levetiracetam
24 jam)†‡
dan 50 (37%) dalam kelompok fenitoin menerima
RSI untuk menghentikan kejang yang sedang 44 (30·0%) 47 (35·1%) 0·83 (0·59–1·16) 0·27 antikonvulsan tambahan (risiko relatif [RR] 1,01 [95%
berlangsung Masuk ke perawatan kritis 97 (63·8%) 72 (53·7%) 1·19 (0·97–1·45) 0·08 CI 0,74-1,36]; p=0,97 ; tabel 3). Hasil serupa dalam
Reaksi merugikan yang serius 0 2 (1%)§ ·· ·· analisis post-hoc terbatas pada manajemen lebih
tindak lanjut 14 hari lanjut untuk menyajikan episode status epileptikus
Keluar dari rumah sakit 145 (95%) 130 (97%) ·· ·· kejang. 44 (29%) peserta dalam kelompok
Dimasukkan kembali ke rumah sakit 12 (8%) 10 (7%) ·· ·· levetiracetam dan 47 (35%) dalam kelompok fenitoin
Pasien meninggal 1 (<1%) 1 (<1%) ·· ·· diberi RSI karena status epileptikus kejang yang
Kegagalan organ 1 (<1%) 0 ·· ·· sedang berlangsung (RR 0.83 [95% CI 0.59-1.16]; p=
Data adalah n (%) atau risiko relatif (95% CI). RSI = induksi urutan cepat. *Termasuk semua contoh antikonvulsan lebih lanjut yang 0·27; tabel 3). 97 (64%) peserta dalam kelompok
diberikan dalam 24 jam berikutnya, termasuk untuk kejang yang muncul, kejang berikutnya, atau untuk profilaksis. Analisis pasca-hoc; levetiracetam dan 72 (54%) dalam kelompok fenitoin
penilaian dilakukan tanpa sepengetahuan intervensi yang dialokasikan. Tidak termasuk sembilan peserta dengan data yang tidak
dirawat di perawatan kritis (RR 1·19 [95% CI
tersedia. Dua kejadian dalam satu peserta, salah satunya diduga merupakan reaksi merugikan serius yang tidak terduga.
0·97-1·45]; p=0.08). 132 peserta hanya menerima
Tabel 3: Hasil sekunder dan tindak lanjut 14 hari levetiracetam dan 130 hanya menerima fenitoin.
Sisanya 24 peserta menerima kedua perawatan
Lihat On line untuk lampiran diperoleh pada 250 (87%), dan sisanya 36 (13%) secara berurutan;
dimasukkan melalui jalur opt-out. Karakteristik dasar 20 efek samping dilaporkan pada 16 peserta yang
serupa antar kelompok (tabel 1). menerima levetiracetam, 23 efek samping dilaporkan pada
Status epileptikus kejang dihentikan oleh levetiracetam 18 peserta yang menerima fenitoin, dan delapan efek
pada 106 (70%) peserta, dan oleh fenitoin pada 86 (64%) samping dilaporkan pada empat peserta yang menerima
peserta. Tiga pasien dialokasikan untuk kelompok kedua perawatan. Setiap efek samping individu memiliki
levetiracetam menerima fenitoin (tabel 2). Waktu rata-rata prevalensi kurang dari 10% (tabel 4). Efek samping yang
dari pengacakan untuk memulai infus adalah 11 menit (IQR paling umum adalah agitasi, yang terjadi pada 11 (8%) yang
8-15) untuk levetiracetam dan 12 menit (8-17) untuk fenitoin. menerima levetiracetam dan empat (3%) yang menerima
Durasi infus lebih lama dari yang diharapkan untuk 27 (18%) fenitoin (tabel 4).
peserta dialokasikan untuk levetiracetam dan 34 (25%) Hanya lima efek samping serius yang diamati (tiga dari dua peserta
dialokasikan untuk fenitoin. Dua peserta dalam kelompok yang menerima fenitoin, satu di peserta yang menerima
fenitoin menghentikan pengobatan lebih awal karena levetiracetam, dan satu di peserta yang menerima levetiracetam).

6 www.thelancet.com Diterbitkan online 17 April 2019 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30724-X

 Artikel

menerima kedua intervensi) Empat di antaranya

Levetiracetam Fenitoin Kedua obat Total
diselesaikan; efek samping serius yang tersisa terjadi (n=132) (n=130) (n=24) (n=286)
pada peserta yang meninggal sebagai akibat dari
Acara pasien Acara pasien Acara pasien Acara Pasien
edema serebral bencana yang tidak terkait dengan
salah satu pengobatan (peserta ini menerima Setiap kejadian buruk 20 16 (12%) 23 18 (14%) 8 4 (17%) 51 38 (13%)

levetiracetam diikuti oleh fenitoin). Dua dari efek Agitasi 11 11 (8%) 4 4 (3%) 0 0 15 15 (5%)

samping yang serius dinilai terkait dengan Hipotensi 2 2 (2%) 3 3 (2%) 1 1 (4%) 6 6 (2%)

pengobatan. Salah satunya adalah kasus hipotensi Situs kateter terkait 1 1 (<1%) 1 1 (<1%) 3 2 (8%) 5 4 (1%)

yang dianggap segera mengancam jiwa, yang Pengeluaran darah 0 0 4 4 (3%) 1 1 (4%) 5 5 (2%)

digolongkan sebagai reaksi merugikan yang serius, Takikardia 1 1 (<1%) 3 3 (2%) 1 1 (4%) 5 5 (2%)

dan yang lainnya adalah kasus peningkatan kejang Ruam 2 2 (2%) 1 1 (<1%) 0 0 3 3 (1%)

fokal dan penurunan kesadaran yang dianggap Hipertensi 0 0 2 2 (2%) 0 0 2 2 (<1%)

signifikan secara medis, yang digolongkan sebagai Reaksi terhadap 0 0 0 0 1 1 (4%) 1 1 (<1%)

terduga serius yang tidak terduga. reaksi yang Kebingungan ceftriaxone 1 1 (<1%) 0 0 0 0 1 1 (<1%)

merugikan. Keduanya terjadi pada peserta yang berkurang 0 0 1 1 (<1%) 0 0 1 1 (<1%)

sama, yang dialokasikan untuk, dan menerima kesadaran

fenitoin. Halusinasi 1 1 (<1%) 0 0 0 0 1 1 (<1%)

Eritema tempat infus 0 0 1 1 (<1%) 0 0 1 1 (<1%)

Ventilasi mekanis 0 0 1 1 (<1%) 0 0 1 1 (<1%)

komplikasi
Diskusi
0 0 1 1 (<1%) 0 0 1 1 (<1%)
Dalam uji coba multisenter label terbuka ini, kami tidak
Muka pucat

stridor 0 0 0 0 1 1 (4%) 1 1 (<1%)

mendeteksi perbedaan yang signifikan antara fenitoin dan
muntah 0 0 1 1 (<1%) 0 0 1 1 (<1%)
levetiracetam dalam pengobatan lini kedua status epileptikus
kejang pediatrik untuk hasil apa pun, termasuk waktu hingga Mengi 1 1 (<1%) 0 0 0 0 1 1 (<1%)

penghentian kejang. Untuk pengetahuan kita, percobaan ini Tabel 4: Kejadian buruk

adalah percobaan klinis acak terbesar sampai saat ini untuk

membandingkan levetiracetam dengan fenitoin untuk
pengobatan status epileptikus kejang pediatrik yang tidak
responsif terhadap pengobatan lini pertama.
Tingkat penghentian status epileptikus kejang untuk
levetiracetam (70%) dan fenitoin (64%) dalam percobaan kami
secara luas mirip dengan yang dilaporkan sebelumnya dalam
studi observasional dan retrospektif pada pasien dewasa.
Tingkat penghentian setinggi 85-95% telah dilaporkan, tetapi
studi ini memiliki heterogenitas yang signifikan dalam desain
dan hasil.11,26 Satu uji klinis acak yang dilakukan pada orang
dewasa dengan status epileptikus kejang membandingkan
kemanjuran fenitoin intravena (20 mg/kg), valproat (30 mg/kg),
dan levetiracetam (25 mg/kg) pada 150 pasien yang tidak
responsif terhadap lorazepam intravena.17 Status epileptikus
kejang berhenti pada 34 (68%) pasien yang diobati dengan
fenitoin, 34 (68%) diobati dengan valproat, dan 39 (78%) diobati
dengan levetiracetam (p=0,44). Sebuah uji klinis acak pediatrik
baru-baru ini mengevaluasi 100 anak berusia 3-12 tahun yang
menerima levetiracetam (30 mg/kg) atau fenitoin (20 mg/kg) jika
status kejang epileptikus berlanjut setelah satu dosis diazepam
intravena.11 Kemanjuran tinggi dan hampir identik pada kedua
kelompok. Tekanan darah diastolik yang lebih rendah tercatat
pada pasien yang diobati dengan fenitoin. Namun, sulit untuk
menerjemahkan temuan ini ke praktik klinis karena desain
percobaan, termasuk banyak kriteria eksklusi dan hasil utama
dari tidak adanya aktivitas kejang dalam 24 jam, yang bukan
merupakan hasil praktis klinis.11 Dalam praktik di Inggris,
manajemen status epileptikus kejang pediatrik mengikuti
algoritma APLS, yang berlaku untuk sebagian besar anak yang
datang ke unit gawat darurat.7 Studi kami
Oleh karena itu, desain menggunakan kriteria kelayakan
yang seinklusif mungkin, dan mengikuti jalur pengobatan
yang mencerminkan praktik klinis.
Kami tidak mendeteksi perbedaan yang signifikan antara
levetiracetam dan fenitoin dalam waktu untuk penghentian
10,16
status epileptikus kejang. Kami menggunakan desain
superioritas karena tiga alasan: melaporkan tingkat penghentian
status epileptikus kejang untuk setiap obat menyarankan bahwa
levetiracetam akan lebih efektif daripada fenitoin; tidak ada data
uji klinis acak yang membandingkan kemanjuran kedua
pengobatan dengan plasebo; dan levetiracetam memiliki waktu
infus yang lebih pendek (5 menitvs setidaknya 20 menit untuk
fenitoin). Kami memilih waktu dari pengacakan dan
menginstruksikan situs untuk melakukan pengacakan pada titik
terbaru yang memungkinkan pemulihan pengobatan yang
dialokasikan untuk memberikan ketelitian ilmiah dan klinis.
Karena waktu rata-rata untuk memulai infus melebihi 10 menit
di setiap kelompok, kami juga melakukan analisis sensitivitas
menggunakan waktu untuk penghentian dari dimulainya infus,
yang mendukung temuan analisis utama kami. Perkembangan
ke RSI pada status epileptikus kejang dapat diperlukan karena
satu atau kombinasi alasan, termasuk status epileptikus kejang
yang berkelanjutan, depresi pernapasan, perburukan klinis, atau
untuk menstabilkan pasien untuk dipindahkan atau untuk
melakukan pemeriksaan dengan aman. Namun, RSI menghapus
aktivitas status epileptikus kejang yang terlihat, dan karena itu
mungkin mencegah penilaian penghentian kejang yang terkait
langsung dengan pengobatan percobaan. Oleh karena itu,
peserta disensor jika mereka melanjutkan ke RSI, tetapi waktu
penyensoran ditingkatkan

www.thelancet.com Diterbitkan online 17 April 2019 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30724-X 7

 Artikel
untuk memungkinkan ini menjadi hasil negatif dan
berpotensi informatif. Peningkatan waktu penyensoran
mungkin secara artifisial meningkatkan waktu penghentian
status epileptikus kejang. Namun, analisis sensitivitas di
mana pasien disensor pada saat RSI (dan di mana RSI
didefinisikan sebagai risiko yang bersaing) tidak mengubah
temuan kami.
Profil keamanan yang diamati serupa antara kelompok perlakuan.
Karena frekuensi relatif mereka dalam kaitannya dengan ukuran
populasi percobaan, bersama dengan manajemen klinis yang baik di
lokasi yang berpartisipasi, tingkat efek samping atau reaksi serius
yang rendah diamati. Namun, hipotensi, aritmia jantung, dan cedera
ekstravasasi parah merupakan efek samping fenitoin yang diketahui
dengan baik; jarang, efek kardiovaskular bisa berakibat fatal.
Levetiracetam ditoleransi dengan baik bila diberikan lebih dari 5
menit, tingkat yang lebih cepat dari yang dilaporkan sebelumnya.
Agitasi adalah efek samping yang paling umum pada kelompok
levetiracetam, seperti yang dilaporkan sebelumnya.15 Tidak ada reaksi
merugikan serius yang baru atau tak terduga dengan levetiracetam.
Sedasi, mengantuk, dan pusing adalah efek samping yang jarang dari
levetiracetam pada orang dewasa, tetapi efek samping yang jarang
ini mungkin sebagian disebabkan oleh penggunaan benzodiazepin
atau kraniotomi pada populasi penelitian.18,28 Kecemasan juga telah
dilaporkan pada orang dewasa tetapi tidak dilaporkan sebagai efek
samping atau reaksi dalam penelitian ini atau penelitian pediatrik
lainnya. Namun, kecemasan mungkin mirip dengan agitasi yang
terlihat dan dilaporkan di EcLiPSE. Karena 90% dari populasi
penelitian kami lebih muda dari 10 tahun (dan 41% berusia 2 tahun
atau di bawah), kecemasan mungkin sulit, jika bukan tidak mungkin,
bagi mereka atau pengasuh mereka untuk menggambarkan, alih-alih
menggunakan istilah gelisah atau mudah tersinggung.
Uji coba EcLiPSE unik karena berbagai alasan. Sepengetahuan
kami, ini adalah uji klinis acak pertama yang cukup kuat untuk
membandingkan kemanjuran dan keamanan dua antikonvulsan
untuk pengobatan lini kedua status epileptikus kejang. Kedua,
ini adalah uji klinis acak yang cukup bertenaga untuk
mengevaluasi fenitoin sebagai pengobatan lini kedua untuk
status epileptikus kejang, meskipun obat ini digunakan sebagai
pengobatan lini kedua pilihan pertama selama lebih dari 50
tahun. Ketiga, kami memasukkan studi persetujuan bersarang
yang mengevaluasi proses penelitian tanpa persetujuan
sebelumnya dalam uji coba pengobatan darurat pediatrik.22–24
Akhirnya, ini adalah uji klinis acak multisenter pertama yang
didukung oleh, dan disampaikan di seluruh, kolaboratif PERUKI.
20
Uji coba ini memiliki beberapa kekuatan. Pertama, mengevaluasi
langkah spesifik (pengobatan lini kedua) dalam algoritma
klinis Inggris yang umum digunakan untuk pengelolaan status
epileptikus kejang pediatrik.7 Sebuah percobaan serupa menilai
lini pertama, pengobatan non-intravena status epileptikus
kejang dalam algoritma yang sama menyebabkan perubahan
dalam praktek klinis nasional.29 Kedua, percobaan ini
menunjukkan bahwa penelitian tanpa persetujuan sebelumnya
dapat diterima dan berhasil, dengan 385 (95%) dari 404 peserta
secara acak memberikan persetujuan; pada mereka yang diacak
dan diobati, 286 (92%) dari 311 memberikan persetujuan. Riset
8 www.thelancet.com Diterbitkan online 17 April 2019 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30724-X
tanpa persetujuan sebelumnya sangat penting untuk keberhasilan
pengiriman percobaan dalam perawatan darurat pediatrik. Tingkat
persetujuan yang tinggi mencerminkan yang ditemukan dalam
percobaan sebelumnya dari manajemen lini pertama status
epileptikus kejang (tingkat persetujuan 97%),29 dan dalam uji coba
klinis acak percontohan yang membandingkan bolus cairan pada
syok (tingkat persetujuan 100%).30 Ketiga, ini adalah percobaan
pragmatis, dan hanya mencatat hasil primer dan sekunder utama di
ruang resusitasi. Pendekatan ini, didukung oleh materi pengumpulan
data yang terfokus dan metode alokasi dan pendaftaran yang
sederhana, memfasilitasi keberhasilan pengiriman penelitian di
semua lokasi, seperti yang ditunjukkan oleh rendahnya jumlah pasien
yang tidak terjawab, kepatuhan protokol yang tinggi, dan
pengambilan data yang akurat untuk hasil utama. Akhirnya, uji coba
12–14
dilakukan di unit gawat darurat dari pusat perawatan sekunder dan
tersier di seluruh PERUKI, meningkatkan generalisasi temuan kami,
16,17,27
dan memfasilitasi penyebaran cepat dan terjemahan pengetahuan.
Percobaan ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, itu
adalah label terbuka. Desain double-blind dianggap terlalu
kompleks untuk sebagian besar situs yang berpartisipasi
(sebagian karena tingkat infus yang berbeda secara substansial
dari kedua obat) dan dalam konteks status epileptikus yang
mengancam jiwa. Kedua, penilaian penghentian semua tanda
aktivitas klonik berirama yang terus menerus (daripada
menggunakan titik waktu tetap untuk menilai penghentian
status epileptikus kejang) mungkin subjektif. Jelas, kedua
batasan ini secara kolektif dapat meningkatkan risiko bias.
Namun, penilaian berkelanjutan terhadap kondisi anak
mencerminkan praktik klinis kehidupan nyata dalam situasi yang
dinamis, di mana dokter terus mengevaluasi dan
mempersiapkan langkah selanjutnya dalam algoritme
pengobatan. Pelatihan di lokasi termasuk demonstrasi simulasi
titik akhir untuk memastikan pemahaman tentang ukuran hasil
utama untuk uji coba. Tidaklah mungkin atau pragmatis bagi
setiap peserta untuk menjalani rekaman video atau
elektroensefalogram (EEG) untuk menentukan waktu
penghentian status epileptikus lebih tepat. Tanpa EEG, tidak
mungkin untuk menyatakan secara pasti apakah ada pasien
yang mengembangkan status epileptikus non-konvulsif. Namun,
algoritma pengobatan untuk status epileptikus nonkonvulsif
akan mengikuti alur yang sama seperti untuk status epileptikus
kejang, dan tidak ada perbedaan antara kelompok perlakuan
dalam jumlah antikonvulsan tambahan yang diberikan setelah
pengobatan percobaan. Ketiga, waktu pengacakan berarti
bahwa status epileptikus kejang dihentikan sebelum pemberian
pengobatan percobaan dalam banyak kasus; namun, ini
mempengaruhi kedua kelompok perlakuan secara setara, dan
penting untuk mempertahankan standar perawatan klinis yang
tinggi dan untuk menghindari penundaan pengobatan.
Akhirnya, kami memasukkan langkah-langkah keamanan
sebagai hasil sekunder utama karena laporan bahaya
sebelumnya. Namun, percobaan ini tidak didukung untuk
menunjukkan perbedaan dalam jumlah reaksi merugikan yang
serius (hasil sekunder) antara kelompok perlakuan.
Faktor terkait pengobatan lainnya mungkin relevan
dengan interpretasi temuan kami. Ini termasuk

penggunaan levetiracetam secara luas sebagai terapi
pemeliharaan untuk banyak epilepsi masa kanak-kanak karena
aktivitas spektrum luas dan profil keamanannya. Dalam peserta
percobaan EcLiPSE, levetiracetam adalah obat antiepilepsi oral
yang paling umum digunakan pada saat presentasi. Secara
anekdot, dokter enggan memberikan dosis awal fenitoin kepada
anak-anak dalam status epileptikus kejang yang menggunakan
fenitoin pemeliharaan oral karena potensi toksisitas
kardiovaskular. Tampaknya tidak ada kekhawatiran serupa
untuk levetiracetam, dan tidak ada peningkatan efek samping
yang diamati saat memberikan 40 mg/kg untuk anak-anak yang
sudah menerima levetiracetam pemeliharaan. Sebagian kecil
dari anak-anak yang hadir dalam status epileptikus kejang untuk
pertama kalinya kemudian dimulai pada terapi pemeliharaan.
Levetiracetam lebih mungkin daripada fenitoin untuk digunakan
sebagai terapi pemeliharaan karena profil efek samping fenitoin
dan farmakokinetik kompleks. Satu studi observasional pada
orang dewasa menunjukkan bahwa 8% pasien yang diobati
dengan fosfenitoin intravena untuk status epileptikus kejang
kemudian dimulai dengan fenitoin oral, sedangkan 78% dari
mereka yang diobati dengan levetiracetam intravena kemudian
dimulai dengan levetiracetam oral.26 Kemudahan penyiapan dan
pemberian obat juga merupakan faktor dalam pengelolaan
status epileptikus kejang. Sepanjang percobaan EcLiPSE,
levetiracetam dilaporkan oleh tim klinis di pusat-pusat yang
berpartisipasi lebih mudah untuk mempersiapkan dan
mengelola daripada fenitoin karena perhitungan yang dilakukan
dalam menyusun kembali fenitoin, jumlah botol yang
dibutuhkan, dan prosedur yang diperlukan untuk administrasi;
pengamatan ini didukung oleh literatur ilmiah.
14,18,28
Strategi untuk pengelolaan status epileptikus kejang sedang
berkembang. Ini termasuk meningkatnya penggunaan dua atau
lebih pengobatan lini kedua sebelum berkembang menjadi RSI,
dibandingkan dengan praktik tradisional untuk langsung
berkembang menjadi RSI setelah kegagalan pengobatan lini
kedua tunggal. 24 peserta dalam uji coba EcLiPSE menerima
kedua perawatan lini kedua secara berurutan. Di antaranya, 17
secara acak ditugaskan dan menerima levetiracetam terlebih
dahulu. Ini dapat mencerminkan masalah penerimaan dari
pengobatan lini kedua yang bergantung pada jumlah waktu
yang telah berlalu. Dokter mungkin mempertimbangkan risiko
RSI lebih besar daripada risiko administrasi dan penilaian
pengobatan lini kedua tambahan. Namun, pemberian dua
pengobatan lini kedua mungkin secara substansial menunda
penggunaan RSI, yang dapat merugikan anak dan berkontribusi
pada gangguan neurologis dan kognitif. Waktu pemberian
levetiracetam yang lebih pendek (berlawanan dengan 20 menit
atau lebih untuk fenitoin) dapat menjadikannya pengobatan lini
kedua pilihan pertama yang menarik. Akhirnya, levetiracetam
intravena telah terbukti sama efektifnya (76%) seperti lorazepam
intravena (pengobatan lini pertama pilihan pertama saat ini
untuk status epileptikus kejang) dalam menghentikan status
epileptikus kejang pada orang dewasa,27 yang mungkin
membenarkan studi lebih lanjut. Percobaan EcLiPSE tidak
menunjukkan bahwa levetiracetam adalah
www.thelancet.com Diterbitkan online 17 April 2019 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30724-X
Artikel
lebih unggul dari fenitoin dalam tingkat penghentian status
epileptikus kejang, waktu yang dibutuhkan untuk mengakhiri
status epileptikus kejang, atau reaksi dan kejadian yang
merugikan. Namun, hasilnya, bersama dengan profil keamanan
yang dilaporkan sebelumnya dan kemudahan relatif pemberian
levetiracetam, menunjukkan bahwa itu bisa menjadi alternatif
yang tepat untuk fenitoin sebagai antikonvulsan pilihan pertama
untuk pengobatan lini kedua status epileptikus kejang pediatrik.
Kontributor
REA merancang konsep percobaan, dan merupakan pemegang hibah dan kepala
penyelidik. REA, CG, MDL, AI, SM, KW, HH, dan JN mendapatkan hibah percobaan.
REA, CG, MDL, AI, dan SM merancang uji klinis dan KW merancang studi
persetujuan. JN, EDL, dan SP berkontribusi pada desain percobaan, menyediakan
materi, dan memberikan kepemimpinan keperawatan ke lokasi yang
berpartisipasi. MDL adalah pemimpin PERUKI untuk persidangan tersebut. CG
memimpin statistik dan NEAR melakukan analisis statistik. KW memimpin studi
persetujuan dan LR melakukan penelitian. HH dan AH menyediakan manajemen
percobaan, dan PT menyediakan manajemen data. VE menyediakan pasien dan
keterlibatan publik. MDL menulis draft pertama naskah dengan masukan dari RA
dan CG. Semua penulis meninjau dan menyetujui naskah akhir.
Kolaborasi Penelitian Darurat Anak di Inggris & Irlandia
(PERUKI)
Situs dan penyelidik yang berpartisipasi: Matthew Pereira, Susie Hardwick
(Rumah Sakit Addenbrookes, Universitas Cambridge NHS Trust, Cambridge,
Inggris); Shrouk Messahel, Joanne Noblet, Elizabeth D Lee,
Rachel Greenwood-Bibby (Rumah Sakit Anak Alder Hey NHS Foundation Trust,
Liverpool, Inggris). Mark Buchanan, Sharon Hughes, Lucy Lewis (Rumah Sakit
Arrowe Park, Rumah Sakit Universitas Wirral NHS Trust, Liverpool, Inggris Raya);
Stuart Hartshorn, Louise Rogers, Juliet Hopkins (Rumah Sakit Anak Birmingham,
Inggris); Mark D Lyttle,
Daphin Fernandez, Sarah Potter, Holly R Lavigne-Smith,
Phoebe Moulsdale, Alice Smith, Tracey Bingham (Rumah Sakit Bristol Royal untuk
Anak-anak, Inggris); James Ross, Natasha Ramsey, Jo Hacking (Chelsea dan
Westminster NHS Foundation Trust, London, Inggris); Niall Mullen, Paul P
Corrigan, Sarah Prudhoe (Rumah Sakit Kota Sunderland NHS Foundation Trust,
Sunderland, Inggris); Hani Faza, Gisela Robinson, Rachel C Sunley, Coral J Smith,
Vanessa Unsworth (Rumah Sakit Anak Derbyshire, Derby, Inggris); John Criddle,
Martin Laque, Alyce B Sheedy (Rumah Sakit Anak Evelina London, London,
Inggris); Mark Anderson, Kirsty Devine, Kathryn Bell (Rumah Sakit Anak Great
North, Newcastle upon Tyne, Inggris); Alex Scott, Ramesh Kumar, Sonia
Armstrong (Rumah Sakit Universitas James Cook, Middlesbrough, Inggris); Emer
Sutherland, Fleur Cantle, Sinead Helyar, Paul Riozzi, Hannah Cotton (Rumah Sakit
King's College, London, Inggris); Alice J Downes, Helen Mollard (Rumah Sakit
Umum Leeds, Leeds, Inggris Raya); Damian Roland, Felix Hay (Rumah Sakit
Leicester, Leicester, Inggris); Chris Gough, Sonya Finucane (Rumah Sakit
Universitas Nottingham NHS Trust, Nottingham, Inggris); Catherine Bevan,
Rebecca Ramsay, Emily Walton (Rumah Sakit Anak Royal Alexandra, Brighton,
Inggris); Julie-Ann Maney, Elizabeth Dalzell, Muriel Millar (Rumah Sakit Royal
Belfast untuk Anak Sakit, Belfast, Inggris); Rachel J Howells, Andy Appelboam,
Jennie Small, Daisy Mackle (Royal Devon dan Exeter NHS Foundation Trust,
Exeter, Inggris); Vince Choudhery, Stewart MacLeod, Ashleigh Neil (Rumah Sakit
Royal untuk Anak, Glasgow, Inggris); Jen Browning,
Thom O'Neill, Julia Grahamslaw (Rumah Sakit Kerajaan untuk Anak Sakit,
Edinburgh, Inggris); Ami Parikh, Imogen Skene, Rhys Thomas (Rumah Sakit
Royal London, London, Inggris); Katherine Potier de la Morandiere, Jill L Wilson,
Donna Danziger (Rumah Sakit Anak Royal Manchester, Manchester, Inggris);
Derek Burke, Shammi Ramlakhan, Jayne Evans, Julie Morcombe, Stuart Gormley
(Rumah Sakit Anak Sheffield NHS Foundation Trust, Sheffield, Inggris); Jason M
Barling, Katrina Cathie, Jane Bayreuther, Ruth Ensom (Rumah Sakit Anak
Southampton, Southampton, Inggris); Yasser Iqbal, Sarah Rounding (Rumah
Sakit Universitas St George NHS Foundation Trust, London, Inggris); Joanne
Mulligan, Claire Bell, Shona McLellan, Shona Leighton (Rumah Sakit Universitas,
Crosshouse, Kilmarnock, Inggris); Tina Sajjanhar,
9
 Artikel

Maggie Nyirenda, Anastasia Alcock, Laura Crome, Neil Williamson (Rumah
Sakit Universitas Lewisham, London, Inggris); Sara Edwards,
Jeff Morgan, Colin VE Powell (Rumah Sakit Universitas Wales, Cardiff, Inggris);
Chaniyil A Ramesh, Solomon Kamal-Uddin (Rumah Sakit Umum Watford,
London, Inggris); Mike Linney, Katia Vamvakiti, Sharon Floyd, Gill Hobden
(Western Sussex Hospitals NHS Foundation Trust, Inggris).
Pernyataan kepentingan
VE adalah perwakilan Pasien dan Keterlibatan Orang Tua kami dan merupakan orang tua
dari seorang anak dengan epilepsi parah yang sering mengalami episode status
epileptikus kejang. Kami menyatakan tidak ada kepentingan yang bersaing.
11 Singh K, Aggarwal A, Faridi M, Sharma S. IV levetiracetam versus IV fenitoin
pada kejang masa kanak-kanak: uji coba terkontrol secara acak.
J Pediatr Neurosci 2018; 13: 158.
12 Keracunan Craig S. Fenitoin. Perawatan Neurokrit 2005; 3: 161–70.
13 Appleton RE, Gill A. Efek samping yang terkait dengan fenitoin
intravena pada anak-anak: studi prospektif. Penangkapan 2003;
12: 369–72.
14 Risiko kematian dan bahaya parah dari kesalahan dengan fenitoin
suntik. Peningkatan NHS. https://improvement.nhs.uk/news-alerts/
riskdeath-and-severe-harm-error-injectable-phenytoin
(diakses 14 Desember 2018).

Berbagi data 15 McTague A, Kneen R, Kumar R, Spinty S, Appleton R. Levetiracetam

intravena pada kejang berulang akut dan status epileptikus pada
Data akan dibagikan berdasarkan permintaan ke Clinical Trials Research
anak-anak: pengalaman dari rumah sakit anak-anak.
Center (CTRC) University of Liverpool (Liverpool, UK). Permintaan akan
Penangkapan 2012; 21: 529–34.
diperiksa kompatibilitasnya dengan persetujuan peserta dan kebijakan
16 Chakravarthi S, Goyal MK, Modi M, Bhalla A, Singh P.
berbagi data CTRC akan diikuti. Kebijakan berbagi data CTRC memerlukan
Levetiracetam versus fenitoin dalam pengelolaan status
penilaian dan persetujuan penyidik atas permintaan dan penyelesaian
epileptikus. J Clin Neurosci 2015; 22: 959–63.
perjanjian berbagi data. Data anonim dan salinan formulir laporan kasus
17 Mundlamuri RC, Sinha S, Subbakrishna DK, dkk. Manajemen
beranotasi akan dibagikan. Data akan tersedia setelah dimasukkan dalam
status epileptikus kejang umum (SE): studi prospektif terkontrol
meta-analisis data peserta individu yang direncanakan. acak dari pengobatan kombinasi dengan lorazepam intravena
Ucapan Terima Kasih dengan fenitoin, natrium valproat atau studi percontohan
Uji coba ini didanai oleh program Penilaian Teknologi Kesehatan Institut
levetiracetam.Res Epilepsi 2015; 114: 52–58.
Nasional untuk Penelitian Kesehatan (NIHR) (hibah proyek 12/127/134). 18 Trinka E, Dobesberger J. Pilihan pengobatan baru dalam status
epileptikus. Ada Gangguan Neurol Adv 2009; 2: 79–91.
Pandangan yang diungkapkan adalah dari penulis dan belum tentu dari
NIHR atau Departemen Kesehatan dan Perawatan Sosial. Uji coba EcLiPSE 19 Institut Nasional untuk Keunggulan Kesehatan dan Perawatan.
Epilepsi: diagnosis dan manajemen. Pedoman klinis CG137. April,
disponsori oleh University of Liverpool (Liverpool, Inggris) dan Yayasan
2018. https://www.nice.org.uk/guidance/cg137 (diakses 4 April 2019).
Trust Layanan Kesehatan Nasional Inggris (NHS) Alder Hey Children
20 Lyttle MD, O'Sullivan R, Hartshorn S, dkk. Penelitian Kedaruratan Anak
(Liverpool, Inggris). Kami berterima kasih kepada semua keluarga yang
di Inggris dan Irlandia (PERUKI): mengembangkan kolaborasi untuk
berpartisipasi, semua situs dan staf NHS yang berpartisipasi dalam
penelitian multisenter.Arch Dis Child 2014; 99: 602–03.
penyaringan dan pendaftaran, anggota independen dari komite
21 Lyttle MD, Gamble C, Messahel S, dkk. Pengobatan darurat dengan
pengawasan percobaan, dan staf di Pusat Penelitian Percobaan Klinis di
levetiracetam atau fenitoin pada status epileptikus pada anak-
Universitas Liverpool, khususnya Nadia Al-Najjar, untuk Manajemen studi EcLiPSE: protokol studi untuk uji coba terkontrol secara acak.
Percobaan . EcLiPSE Trial Management Group berterima kasih kepada Percobaan 2017; 18: 283.
Rachael Kelly, Managing Editor dan Cochrane Epilepsy Group, 22 Woolfall K, Gamble C, Frith L, Grup Penasihat CONNECT, dan Young, B
(2015). Penelitian Tanpa Persetujuan Sebelumnya (persetujuan yang
ditangguhkan) dalam uji coba yang menyelidiki perawatan darurat anak-
Referensi
anak yang sakit kritis: CONNECT panduan studi Versi 2.0. https://www.
1 Novorol CL, Chin RFM, Scott RC. Hasil dari status epileptikus
liverpool.ac.uk/psychology-health-and-society/research/connect (diakses 14
kejang: tinjauan.Arch Dis Child 2007; 92: 948–51.
Desember 2018).
2 Laporan Tahunan PICANet 2010. PICANet. http://www.picanet.org. uk/
Documentation (diakses 14 Desember 2018).
23 Woolfall K, Young B, Frith L, dkk. Melakukan studi penelitian yang menantang
dengan cara yang berpusat pada pasien: studi kualitatif untuk
3 Metsäranta P, Koivikko M, Peltola J, Eriksson K. Hasil setelah kejang
menginformasikan uji coba terkontrol secara acak dalam pengaturan
kejang berkepanjangan pada 186 anak: morbiditas rendah, tidak ada
perawatan darurat pediatrik.BMJ Terbuka 2014; 4: e005045.
kematian. Dev Med Anak Neurol 2004; 46: 4–8.
24 Woolfall K, Roper L, Humphreys A, dkk. Meningkatkan kepercayaan
4 Chin RF, Neville BG, Peckham C, Bedford H, Wade A, Scott RC. Insiden,
praktisi dalam perekrutan dan persetujuan dalam uji coba EcLiPSE:
penyebab, dan hasil jangka pendek dari status epileptikus kejang di
evaluasi metode campuran pelatihan praktisi—studi Penelitian
masa kanak-kanak: studi prospektif berbasis populasi.Lanset
Darurat Pediatrik di Inggris & Irlandia (PERUKI).Percobaan
2006; 368: 222–29.
2019; 20: 181
5 Hussain N, Appleton R, Thorburn K. Etiologi, perjalanan dan hasil dari anak-
25 RJ abu-abu. Kelas uji k-sampel untuk membandingkan insiden kumulatif
anak yang dirawat di perawatan intensif pediatrik dengan status epileptikus
dari risiko yang bersaing.Ann Statistik 1988; 16: 1141–54.
kejang: tinjauan 5 tahun retrospektif. Penangkapan 2007;
16: 305–12.
26 Nakamura K, Inokuchi R, Daidoji H, dkk. Khasiat levetiracetam versus
fosphenytoin untuk kambuhnya kejang setelah status epileptikus.
6 Eriksson K, Metsäranta P, Huhtala H, Auvinen A, Kuusela AL, Koivikko
Obat-obatan 2017; 96: e7206.
M. Pengobatan penundaan dan risiko status epileptikus
berkepanjangan. Neurologi 2005; 65: 1316.
27 Misra UK, Kalita J, Maurya PK. Levetiracetam versus lorazepam dalam
status epileptikus: studi percontohan acak, berlabel terbuka.J Neurol
7 Advanced Pediatric Life Support: pendekatan praktis untuk keadaan darurat
2012; 259: 645–48.
(APLS) Edisi ke-6. http://www.alsg.org/uk/Publications (diakses 14 Desember
2018).
28 Fuller KL, Wang YY, Cook MJ, Murphy MA, D'Souza WJ. Tolerabilitas,
keamanan, dan efek samping levetiracetam versus fenitoin dalam
8 McTague A, Martland T, Appleton R. Manajemen obat untuk kejang
rejimen profilaksis intravena dan total di antara pasien kraniotomi:
tonik-klonik akut termasuk status epileptikus kejang pada anak-
studi prospektif acak.epilepsi 2013; 54: 45–57.
anak. Pembaruan Sistem Basis Data Cochrane 2018;
1: CD001905. 29 McIntyre J, Robertson S, Norris E, dkk. Keamanan dan kemanjuran
midazolam bukal versus diazepam rektal untuk pengobatan darurat kejang
9 Brigo F, Bragazzi N, Nardone R, Trinka E. Perbandingan langsung dan
pada anak-anak: uji coba terkontrol secara acak.Lanset 2005;
tidak langsung meta-analisis levetiracetam versus fenitoin atau
366: 205–10.
valproate untuk status epileptikus kejang. Perilaku Epilepsi 2016;
64: 110–15.
30 Inwald DP, Canter R, Woolfall K, dkk. Volume bolus cairan terbatas pada
syok septik awal: hasil percobaan percontohan Fluids in Shock.Arch Dis
10 Lewena S, Pennington V, Acworth J, dkk. Manajemen darurat status
Child 2018; diterbitkan online 7 Agustus DOI:10.1136/
epileptikus kejang pediatrik: studi multicenter dari 542 pasien.
archdischild-2018-314924.
Perawatan Darurat Pediatr 2009; 25: 83–87.

10 www.thelancet.com Diterbitkan online 17 April 2019 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30724-X