MAKALAH

DEFICIENCY FOLIC ACID SUPPLEMENT AND NEURAL TUBE

DEFECTS (NTDs)
Disusun untuk memenuhi tugas Mata Kuliah Swamedikasi Farmasi
Dosen Pengampu : apt. Arifina Fahamsya, M.Sc

Disusun Oleh :
NUR WULAN SEPTIYANI
E0018080

PROGRAM STUDI FARMASI S-1

FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS BHAMADA SLAWI
SEMESTER 7
2021

i
 DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN JUDUL ...................................................................................... i
DAFTAR ISI ................................................................................................... ii
BAB I PENDAHULUAN ............................................................................... 1
1.1. Latar Belakang .............................................................................. 1
1.2. Rumusan Masalah ......................................................................... 2
1.3. Tujuan............................................................................................ 2
BAB II ISI ....................................................................................................... 3
2.1. Neural Tube Defect (NTDs).......................................................... 3
2.2. Asam Folat .................................................................................... 4
2.3. Defisiensi Asam Folat ................................................................... 5
2.4. Resiko NTD Janin pada Ibu Defisiensi Asam Folat ..................... 6
BAB III PENUTUP ........................................................................................ 9
3.1. Kesimpulan.................................................................................... 9
DAFTAR PUSTAKA

ii
 BAB 1
PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Menurut Global Report on Birth Defects yang dirilis oleh March of
Dimes Birth Defects Foundation pada tahun 2006, prevalensi bayi dengan
kelainan bawaan di Indonesia yaitu 59,3 per 1.000 kelahiran hidup. Jika
dibandingkan dengan negara-negara di Asia Tenggara, Indonesia masih
termasuk Negara dengan prevalensi bayi dengan kelainan bawaan yang cukup
tinggi. Di Indonesia, hasil Riskesdas tahun 2007 menunjukkan kelainan
bawaan menjadi salah satu penyebab kematian bayi. Pada bayi usia 0-6 hari,
kematian bayi yang disebabkan oleh kelainan bawaan sebesar 1,4%, sedangkan
pada usia 7-28 hari, menjadi meningkat persentasenya menjadi 18,1%
(Kemenkes RI, 2018).
Neural tube defect merupakan prevalensi anomali kongenital terbanyak
kedua setelah malformasi jantung di Amerika Serikat, dan berasosiasi terhadap
morbiditas dan mortalitas. Center for Disease Control (CDC) memperkirakan
bahwa prevalensi tahunan rata-rata dari 2 jenis NTD yang paling umum,
anencephaly dan spina bifida, adalah 6,5 per 10.000 kelahiran hidup selama
periode 2009 hingga 2011 (Viswanathan et al., 2017). Neural tube defect
(NTD) atau defek tuba neuralis adalah suatu kelainan kongenital yang terjadi
akibat kegagalan penutupan lempeng saraf (neural plate) yang terjadi pada
minggu ketiga hingga keempat masa gestasi (Brattström, 1996). Neural tube
defect adalah kelainan multifaktorial, dengan factor predisposisi genetik dan
berbagai paparan lingkungan, yang paling berpengaruh adalah asupan folat
perikonsepsi ibu yang rendah. Sumber utama folat adalah folat alami dalam
makanan, suplemen makanan asam folat, dan makanan yang diperkaya asam
folat. Di AS, produk biji-bijian sereal telah diperkaya dengan asam folat sejak
1998. Program fortifikasi ini telah sangat berhasil dalam menurunkan kejadian
NTD di populasi AS, terlepas dari konsumsi suplemen asam folat tambahan
(Dolin et al., 2018).

1
 Asam folat adalah bentuk sintetis dari folat yang merupakan salah satu
bagian dari vitamin B, yaitu B9 (Goetzl L.M, 2017). Asam folat sangat
berperan penting pada fase awal pembentukan janin, yaitu pada fase
pembentukan sistem saraf pusat. Jika perkembangan janin terganggu, maka
akan mempengaruhi perkembangan janin, yakni pembentukan tulang kepala
dan wajah (bibir sumbing), sistem hormonal (gangguan menstruasi), fungsi
kognitif (gangguan belajar), sistem motoric (kelunpuhan atau keterlambatan),
system otonom (gangguan berkemih dan defekasi), serta gangguan pada
jantung. Semua wanita usia reproduktif (12-45 tahun) yang masih memiliki
kemungkinan untuk hamil disarankan untuk mengkonsumsi asam folat dalam
suplementasi multivitamin dalam kunjungan kesehatanya (Douglas Wilson et
al., 2015).

1.2 Rumusan Masalah

Bagaimana defisiensi asam folat pada ibu hamil dapat mempengaruhi
resiko Neural Tube Defects (NTDs) pada janin?

1.3 Tujuan
Untuk mengetahui pengaruh defisiensi asam folat terhadap resiko Neural
Tube Defects pada janin.

2
 BAB II
ISI

2.1 Neural Tube Defects (NTDs)

Neural tube defect (NTD) adalah malformasi bawaan dari tengkorak
atau tulang belakang yang diakibatkan oleh kegagalan penutupan tabung saraf
yang normal selama awal kehamilan. Kelainan ini dapat mengenai meningen,
vertebra, otot, dan kulit. Kelainan kongenital yang termasuk dalam NTD
diantaranya anensefali, encephalocele, meningocele kranial,
myelomeningocele, spinal meningocele, lipomeningocele, spina bifida, dan
beberapa cacat otak lainnya. Spina bifida dan anensefali merupakan dua
bentuk NTD yang paling umum. Kejadian NTD dapat diakibatkan oleh
beberapa faktor risiko seperti status gizi, prevalensi obesitas dan diabetes,
penggunaan suplemen asam folat dan/atau fortifikasi, kehadiran toxic di
lingkungan, dan predisposisi genetik yang berbeda antara kelompok-
kelompok etnis (Wulan & Simanjuntak, 2016).
Neural tube defect dapat diklasifikasikan dalam NTD "terbuka" di mana
jaringan saraf terbuka dan NTD "tertutup" dengan jaringan saraf ditutupi oleh
jaringan. NTD “terbuka” termasuk kraniorachischisis akibat kegagalan total
neurulasi dengan sebagian besar otak dan seluruh sumsum tulang belakang
tetap terbuka, anencephaly saat defek terjadi di regio cranial dan spina bifida
cystica saat defek terlokalisasi di area lumbosakral. Pada defek terakhir ini,
jika hanya meninges dan cairan serebrospinal yang mengalami herniasi
melalui defek, maka disebut sebagai meningocele, sedangkan
myelomeningocele secara langsung melibatkan sumsum tulang belakang dan
/ atau akar saraf. Neural tube defect ”tertutup”, mencakup encephalocele dan
spina bifida occulta (Ebara, 2017).
Neural tube defect memiliki etiologi yang kompleks dan multifaktorial
di mana faktor genetik, gaya hidup, dan lingkungan terlibat. Anomali
kromosom dapat dikaitkan dengan NTD, tetapi hanya mewakili 2% hingga
16% dari NTD yang terisolasi. Beberapa penelitian mendukung pandangan
bahwa faktor genetik terlibat dalam pembentukan NTD: pertama,

3
 peningkatan risiko pada beberapa kelompok etnis (misalnya, Irlandia dan
Meksiko) dan kedua, risiko rekurensi yang tinggi untuk saudara kandung dari
individu yang terkena. Selain faktor genetik, pengaruh lingkungan seperti
pekerjaan orang tua, obesitas ibu, dan status gizi ibu telah dikaitkan dengan
NTD (Ebara, 2017).

2.2 Asam Folat

Asam Folat berasal dari kata Latin yaitu Folium yang berarti daun.
Asam Folat juga dikenal sebagai vitamin B (B9), Asam folat adalah bagian
dari vitamin B Kompleks yang dapat diisolasi dari daun hijau (seperti bayam),
buah segar, kulit, hati, ginjal, dan jamur. Asam folat disebut juga dengan
folacin/liver lactobacillus cosil factor/factor U dan factor R atau vitamin B11.
Asam folat adalah garam dari folic acid atau pteroyglutamate. Kerja dan
pemakaiannya sama dengan folic acid, tetapi garam ini khususnya dipakai
melalui parenteral. Kata asam folat berasal dari bahasa Latin yang berarti
daun (Hanafiah, 2007).
Asam folat adalah senyawa sistetis jika dikonsumsi oleh tubuh akan
diubah oleh enzim reduktasedihidrofolate untuk dihidrofolate dilarutkan
dalam air kemudian dibentuk menjadi tetrahidrofolat menjadi ikatan gugus
folat (Bailey et al., 2010). Asam Folat adalah salah satu gugus yang berperan
dalam pembentukan DNA pada proses erithropoesis. yaitu dalam
pembentukan sel-sel darah merah atau eritrosit (butir-butir sel darah merah)
dan perkembangan sistem syaraf (Sutrisminah, 2011).
Folat diperlukan untuk pembelahan sel dan pemeliharaan sel, karena
bertindak sebagai ko-enzim dalam transfer dan pemrosesan unit satu-karbon
dan memainkan peran penting dalam sintesis nukleotida (timidin) yang
penting untuk konstruksi de novo atau perbaikan DNA. Selain itu, vitamin ini
merupakan faktor kunci dalam metilasi "spesifik lokasi" dari basa sitosin
dalam DNA, yang mengatur ekspresi gen epigenetik. Fungsi utama ketiga
dari folat/FA adalah metilasi ulang homosistein plasma menjadi metionin
(Czeizel et al., 2013).

4
2.3 Defisiensi Asam Folat
Orang yang tidak mendapatkan cukup asam folat dalam makanannya
bisa mengalami anemia yang berarti darahnya tidak dapat membawa oksigen
dengan baik, dan menyebabkan merasa sangat lelah dan lemah. Mendapatkan
cukup asupan asam folat sangat penting dalam kehamilan. Mengkonsumsi
asam folat setiap hari mulai beberapa bulan sebelum hamil atau segera setelah
mengetahui hamil dapat membantu mencegah beberapa masalah pada tulang
belakang dan otak bayi yang disebut cacat tabung saraf. Asam folat
membantu sumsum tulang belakang bayi tumbuh secara normal pada
trimester pertama. Mengonsumsi asam folat selama kehamilan dapat
mencegah hampir semua cacat tabung saraf terjadi.
Asam folat yang rendah dikaitkan dengan peningkatan risiko kesehatan
yang merugikan, termasuk anemia megaloblastik dan kehamilan yang terkena
neural tube defect (NTD). Folat sangat penting untuk sintesis DNA,
pertumbuhan dan diferensiasi sel, serta pembentukan dan pematangan sel
darah merah (sel darah merah). Meskipun penting sepanjang hidup, folat
sangat penting selama tahap awal perkembangan manusia. Status folat rendah
dalam kehamilan juga telah dikaitkan dengan hasil kesehatan yang merugikan
lainnya, termasuk cacat jantung bawaan, celah mulut, hambatan pertumbuhan
janin, berat badan lahir rendah, dan kelahiran premature (Tangkilisan &
Rumbajan, 2016).
Penelitian Beard CM, dkk menyebutkan bahwa kekurangan asam folat
akan menyebabkan kerusakan jaringan syaraf (NTDs / kerusakan tabung
syaraf), dan sebaliknya jika kelebihan asam folat dapat menyebabkan
kerusakan jaringan syaraf yang berhubungan dengan autism (Beard et al.,
2011). Pada kondisi tubuh kekurangan asam folat jika terjadi pada ibu hamil
maka kemungkinan bayi yang dilakirkan akan mengalami kecacatan saat
lahir. Tiga bentuk cacat tabung saraf akibat kekurangan asam folat :
a. Spina Bifida
Adanya celah pada tulang belakang sehingga tidak bisa tertutup
sempurna akbiat beberapa ruas tulang gagal bertaut. Cacat jenis ini
lumayan banyak terjadi di antara ibu hamil yang mengalami kekurangan

5
 asam folat, yakni 65%. Meski bisa bertahan hidup, namun bayi spina bifida
sering disertai kelainan lain seperti kelumpuhan dan tidak ada kontrol
untuk buang air besar dan kecil.
b. Anensefali
Tidak sempurnanya pertumbuhan tengkorak kepala dan otak. Jenis
yang sering membawa kematian begitu bayi dilahirkan ini, dialami sekitar
25% dari ibu hamil yang kekurangan asam folat.
c. Encephalocele
Adanya tonjolan di belakang kepala. Jenis ini diderita sekitar 10%
dari ibu yang kekurangan asam folat.

2.4 Resiko NTD Janin pada Ibu Defisiensi Asam Folat

Folat mungkin terkait dengan risiko NTD melalui perannya dalam
sintesis nukleotida. Faktanya, dalam embrio, sel yang membelah dengan
cepat dari tabung saraf yang sedang berkembang memerlukan sintesis
nukleotida dalam jumlah besar untuk memfasilitasi replikasi DNA. Barber
dkk. mengajukan hipotesis bahwa jika sel neuroepitel tidak memiliki pasokan
nukleotida internal yang memadai, replikasi seluler akan melambat dan
perkembangan lipatan saraf akan terhambat (Ebara, 2017).
Metabolisme folat mempengaruhi fungsi dari ovarium implantasi,
embriogenesis, dan seluruh proses kehamilan. Selain efeknya yang dapat
dibuktikan pada insidensi NTD, hubungan lain ditemukan antara penurunan
kadar asam folat dan peningkatan konsentrasi homosistein, aborsi spontan
rekuren, dan komplikasi kehamilan lainnya. Hubungan antara defisiensi folat
dan kejadian NTD telah dihipotesiskan sejak tahun 1965. Penelitian acak
terkontrol dilakukan oleh British Medical Research Council menemukan
bahwa perempuan dengan riwayat kehamilan NTD dan mengkonsumsi 4000
mikrogram asam folat perharinya mengalami penurunan rekurensi hingga
70%. Setahun kemudian penelitian di Hungaria menemukan penurunan risiko
rekurensi NTD hingga 100% pada wanita yang mengkonsumsi suplemen
vitamin yang mengandung 8000 mikrogram asam folat setiap harinya
(Nikolopoulou et al., 2017).

6
 Struktur organ dasar janin mulai terbentuk selama masa embriogenesis
(2-8 minggu kehamilan). Mikronutrien berperan penting untuk organogenesis
dalam mendukung perkembangan struktural organ janin. Kemudian dalam
kehamilan, status gizi mikro yang memadai mungkin berdampak terhadap
ukuran atau fungsi organ. Di luar periode perikonsepsi, folat dan vitamin B12
diperlukan untuk sintesis nukleotida dan DNA untuk mendukung pembelahan
sel, defisiensi nutrisi ini juga meningkatkan risiko keguguran dan malformasi
janin, termasuk cacat tabung saraf. Cacat lahir, ketidakmampuan
mikronutrien perikonsepsi dapat meningkatkan risiko anomali kongenital dan
asam folat adalah satu-satunya nutrisi yang terbukti efektif mengurangi hasil
ini. Neural tube defect, khususnya, mewakili kelompok kompleks lesi
multifaktorial (termasuk anensefali dan spina bifida) yang bersama-sama
memengaruhi 1 hingga 10 per 1000 kelahiran di seluruh dunia (Imbard et al.,
2013).
Mekanisme asam folat dalam mencegah NTD masih belum jelas
sehingga diperlukan banyak penelitian untuk mengetahuinya. Kirke dkk
menduga bahwa mungkin yang terjadi adalah hambatan metabolisme, bukan
karena defisiensi saja. Kadar folat yang rendah secara langsung membatasi
availabilitasnya terhadap sel atau secara tidak langsung mengganggu
metabolisme metionin, sehingga meningkatkan kadar homosistein dalam
serum maternal. Homosistein sendiri dapat bersifat teratogenik atau merusak
substrat untuk reaksi metilasi. Beberapa penelitian menemukan bahwa kadar
homosistein pada ibu-ibu hamil yang anaknya menderita NTD cukup tinggi
(Kirke et al., 1993).
Metionin merupakan salah satu asam amino esensial yang dalam tubuh
akan dikonversi menjadi S-adenosilmetinoin oleh enzim methionine
adenositrasferase. Gugus S-adenosilmetinoin akan melepaskan gugus
metilnya menjadi Sadensolhomosistein, yang kemudian akan dihidrolisis
menjadi homosistein. Bila terjadi defisiensi folat, proses remetilasi
homosistein terganggu, sehingga homosistein tidak dapat diubah menjadi
metionin. Akhirnya, berakibat terjadinya peningkatan kadar homosistein di
dalam darah. Kelompok wanita yang pernah mengalami kehamilan dengan

7
NTD mempunyai kadar homosistein total plasma yang lebih tinggi daripada
kelompok lain. Peningkatan kadar homosistein total plasma juga dianggap
sebagai salah satu faktor risiko penyakit kardiovaskular. Hiperhomosistein
pada ibu hamil dapat menyebabkan terjadinya trombus pada arteri spiralis
endometrium dan myometrium yang berakibat infark dan nsufisiensi
plasenta. Mutasi gen pengatur metabolisme homosistein menyebabkan
kelainan pembuluh darah coroner (Crider et al., 2011).
Penelitian (Laurence et al., 1981) melaporkan bahwa suplementasi
asam folat mengurangi risiko NTD berulang (yaitu, wanita yang pernah hamil
sebelumnya dengan komplikasi NTD). Dalam penelitiannya, wanita yang
termasuk dalam kelompok perlakuan menerima suplemen asam folat 4 mg
setiap hari sebelum konsepsi hingga awal kehamilan. Pada tahun 1991,
Kelompok Penelitian Studi Vitamin Medical Research Council (MRC)
menerbitkan uji klinis acak multisenter besar yang menunjukkan bahwa
suplementasi asam folat 4 mg yang dimulai sebelum konsepsi menurunkan
risiko NTD berulang sebesar 71%, setara dengan 3,5 kali lipat. efek
perlindungan. Temuan dari penelitian ini dianggap pasti dalam mendukung
suplementasi asam folat dosis tinggi di antara wanita yang berisiko tinggi
untuk NTD. Pada tahun 1991, sebagai tanggapan atas temuan mengesankan
dari studi MRC dan studi yang lebih kecil, Centers for Disease Control and
Prevention (CDC) merekomendasikan bahwa wanita dengan kehamilan
sebelumnya yang dipersulit oleh NTD harus mengonsumsi suplemen 4 mg
setiap hari asam folat sebelum kehamilan di masa depan. Di antara wanita
yang tidak dianggap berisiko tinggi, dosis 400 hingga 800 μg asam folat
secara konsisten telah terbukti secara efektif mengurangi risiko NTD (Dolin
et al., 2018).

8
 BAB III
PENUTUP
3.1. Kesimpulan
Dari uraian isi makalah diatas, maka dapat disimpulkan bahwa :
1. Neural tube defect (NTD) adalah malformasi bawaan dari tengkorak atau
tulang belakang yang diakibatkan oleh kegagalan penutupan tabung saraf
yang normal selama awal kehamilan
2. Asam Folat adalah salah satu gugus yang berperan dalam pembentukan
DNA pada proses erithropoesis
3. Kurangnya folat menyebabkan ketidakmampuan untuk membangun
protein dan DNA dengan baik dan juga mengubah ekspresi beberapa gen.

9
 DAFTAR PUSTAKA
Bailey, R. L., Mills, J. L., Yetley, E. A., Gahche, J. J., Pfeiffer, C. M., Dwyer, J. T.,
Dodd, K. W., Sempos, C. T., Betz, J. M., & Picciano, M. F. (2010).
Unmetabolized serum folic acid and its relation to folic acid intake from diet
and supplements in a nationally representative sample of adults aged ≥60 y in
the United States. American Journal of Clinical Nutrition.
https://doi.org/10.3945/ajcn.2010.29499
Beard, C. M., Panser, L. A., & Katusic, S. K. (2011). Is excess folic acid
supplementation a risk factor for autism? Medical Hypotheses.
https://doi.org/10.1016/j.mehy.2011.03.013
Brattström, L. (1996). Vitamins as homocysteine-lowering agents. Journal of
Nutrition. https://doi.org/10.1093/jn/126.suppl_4.1276s
Crider, K. S., Bailey, L. B., & Berry, R. J. (2011). Folic acid food fortification-its
history, effect, concerns, and future directions. In Nutrients.
https://doi.org/10.3390/nu3030370
Czeizel, A. E., Dudás, I., Vereczkey, A., & Bánhidy, F. (2013). Folate deficiency
and folic acid supplementation: The prevention of neural-tube defects and
congenital heart defects. In Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu5114760
Dolin, C. D., Deierlein, A. L., & Evans, M. I. (2018). Folic Acid Supplementation
to Prevent Recurrent Neural Tube Defects: 4 Milligrams Is Too Much. In Fetal
Diagnosis and Therapy. https://doi.org/10.1159/000491786
Douglas Wilson, R., Audibert, F., Brock, J. A., Carroll, J., Cartier, L., Gagnon, A.,
Johnson, J. A., Langlois, S., Murphy-Kaulbeck, L., Okun, N., Pastuck, M.,
Deb-Rinker, P., Dodds, L., Leon, J. A., Lowell, H., Luo, W., MacFarlane, A.,
McMillan, R., Moore, A., … Van den Hof, M. (2015). Pre-conception Folic
Acid and Multivitamin Supplementation for the Primary and Secondary
Prevention of Neural Tube Defects and Other Folic Acid-Sensitive Congenital
Anomalies. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada.
https://doi.org/10.1016/S1701-2163(15)30230-9
Ebara, S. (2017). Nutritional role of folate. In Congenital Anomalies.
https://doi.org/10.1111/cga.12233
Goetzl L.M. (2017). Folic acid supplementation in pregnancy: UpToDate.
Hanafiah, T. M. (2007). Perawatan antenatal dan peranan asam folat dalam upaya
meningkatkan kesejahteraan ibu hamil dan janin. Indonesian Journal of
Obstetrics and Gynecology.
http://inajog.com/index.php/journal/article/download/132/124
Imbard, A., Benoist, J. F., & Blom, H. J. (2013). Neural tube defects, folic acid and
methylation. In International Journal of Environmental Research and Public
Health. https://doi.org/10.3390/ijerph10094352
Kemenkes RI. (2018). InfoDATIN: Kelainan bawaan. Pusat Data Dan Informasi
Kemeterian Kesehatan RI.
Kirke, P. N., Molloy, A. M., Daly, L. E., Burke, H., Weir, D. C., & Scott, J. M.
(1993). Maternal plasma folate and vitamin b12 are independent risk factors
for neural tube defects. QJM.
https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.qjmed.a068749
Laurence, K. M., James, N., Miller, M. H., Tennant, G. B., & Campbell, H. (1981).
Double-blind randomised controlled trial of folate treatment before conception
to prevent recurrence of neural-tube defects. British Medical Journal (Clinical
Research Ed.). https://doi.org/10.1136/bmj.282.6275.1509
Nikolopoulou, E., Galea, G. L., Rolo, A., Greene, N. D. E., & Copp, A. J. (2017).
Neural tube closure: Cellular, molecular and biomechanical mechanisms. In
Development (Cambridge). https://doi.org/10.1242/dev.145904
Sutrisminah, E. N. (2011). Impact Folic Acid Deficiency on Pregnant Women With.
Jurnal Ilmiah Kesehatan Sandi Husada.
Tangkilisan, H. A., & Rumbajan, D. (2016). Defisiensi Asam Folat. Sari Pediatri.
https://doi.org/10.14238/sp4.1.2002.21-5
Viswanathan, M., Treiman, K. A., Kish-Doto, J., Middleton, J. C., Coker-
Schwimmer, E. J. L., & Nicholson, W. K. (2017). Folic acid supplementation
for the prevention of neural tube defects an updated evidence report and
systematic review for the US preventive services task force. In JAMA - Journal
of the American Medical Association.
https://doi.org/10.1001/jama.2016.19193
Wulan, A. J., & Simanjuntak, D. L. (2016). Faktor-Faktor yang Mempengaruhi
Kejadian Neural Tube Defect. Majority.