Dosis Obat dalam 33

Gagal ginjal

David J. Quan dan Francesca T. Aweeka

PRINSIP INTI

BAB KASUS

1 Farmakokinetik dan farmakodinamik banyak obat diubah secara

pasien dengan gangguan fungsi ginjal (misalnya, penurunan laju filtrasi glomerulus) atau

yang sedang menjalani hemodialisis.

Kasus 33-1 (Pertanyaan 1, 2),

Kasus 33-2 (Pertanyaan 1),

Kasus 33-3 (Pertanyaan 1, 3),

Kasus 33-4 (Pertanyaan 1, 2),

Kasus 33-5 (Pertanyaan 1, 4),

Kasus 33-8 (Pertanyaan 1-4),

Kasus 33-9 (Pertanyaan 1)

2 Klinisi harus waspada terhadap obat-obatan yang memerlukan penyesuaian dosis dalam pengaturan

disfungsi ginjal untuk menghindari efek samping obat dan hasil pasien yang buruk.

Kasus 33-1 (Pertanyaan 1, 2),

Kasus 33-3 (Pertanyaan 1, 3),

Kasus 33-4 (Pertanyaan 1),

Kasus 33-5 (Pertanyaan 1, 4),

Kasus 33-9 (Pertanyaan 1)

3 Dosis obat yang dikeluarkan oleh ginjal harus disesuaikan dengan:

fungsi ginjal pasien (misalnya, klirens kreatinin). Dosis awal dapat

ditentukan dengan menggunakan informasi resep pabrikan, pedoman yang diterbitkan,

atau literatur yang diterbitkan.

Kasus 33-1 (Pertanyaan 1),

Kasus 33-3 (Pertanyaan 3),

Kasus 33-4 (Pertanyaan 1),

Kasus 33-5 (Pertanyaan 1, 4),

Kasus 33-9 (Pertanyaan 1)

4 Banyak obat memiliki jendela terapi yang sempit (kisaran konsentrasi obat yang

akan mencapai efek yang diinginkan), di mana mungkin ada kekurangan kemanjuran dengan

tingkat subterapeutik dan efek samping yang terkait dengan peningkatan kadar. Serum

pemantauan konsentrasi obat harus dilakukan untuk mencapai target yang diinginkan

konsentrasi.

Kasus 33-1 (Pertanyaan 2, 3),

Kasus 33-5 (Pertanyaan 2),

Kasus 33-7 (Pertanyaan 1),

Kasus 33-8 (Pertanyaan 3)

5 Terapi penggantian ginjal (misalnya, hemodialisis, vena terus menerus)

hemofiltrasi) dapat memiliki pengaruh yang signifikan pada penghapusan ekstrakorporeal

obat. Klinisi harus mengetahui metode terapi pengganti ginjal dan

pengaruhnya terhadap dosis obat.

Kasus 33-1 (Pertanyaan 5–8),

Kasus 33-2 (Pertanyaan 1, 2),

Kasus 33-3 (Pertanyaan 1, 4),

Kasus 33-5 (Pertanyaan 3, 4),

Kasus 33-6 (Pertanyaan 1)

6 Biotransformasi obat dapat diubah pada pasien dengan gagal ginjal. Aktif atau
metabolit toksik dapat terakumulasi pada pasien dengan gagal ginjal, yang menyebabkan efek samping

efek. Eksipien seperti pengencer juga dapat terakumulasi dalam pengaturan ginjal

kegagalan, mengakibatkan toksisitas.

Kasus 33-3 (Pertanyaan 2),

Kasus 33-8 (Pertanyaan 1-3)

PRINSIP DASAR

Penting untuk merancang rejimen farmakoterapi spesifik

untuk pasien dengan gangguan ginjal. Tanpa dosis yang hati-hati dan

pemantauan obat terapeutik untuk obat tertentu dalam

pasien, akumulasi obat atau metabolit toksik dapat terjadi,

mengakibatkan efek samping yang serius. Banyak pasien dirawat dengan

beberapa obat, yang mungkin memerlukan perhatian yang lebih besar

untuk penyesuaian dosis.

Selain perubahan eliminasi obat, banyak faktor lain

tor yang terkait dengan penyakit ginjal mempengaruhi pasien untuk potensi

toksisitas obat dengan mengubah disposisi farmakokinetik dan

efek farmakodinamik obat. Misalnya, fisiologis

perubahan yang terkait dengan uremia dapat mengubah penyerapan obat,

pengikatan, distribusi, atau eliminasi protein. fisiologis ini

mempengaruhi dapat mengubah konsentrasi obat dalam plasma atau darah,

dan di lokasi aktivitas jaringan yang ditargetkan, sehingga mempengaruhi obat

khasiat dan toksisitas.

Sedikit yang diketahui tentang efek penyakit ginjal pada farmasi obat

macodinamika, yaitu, efek farmakologis atau toksikologi pro-

dihasilkan relatif terhadap konsentrasi obat. Pasien dengan gangguan ginjal-

kemudahan bisa lebih sensitif terhadap beberapa obat, dan mengalami

peningkatan frekuensi reaksi obat yang merugikan.

Pengaruh Gagal Ginjal pada

Disposisi Obat

KETERSEDIAAN BIOAVAILABILITAS

Meskipun beberapa faktor berpotensi mempengaruhi penyerapan obat dalam

pasien dengan penyakit ginjal, data terbatas yang tersedia menggambarkan

mengubah bioavailabilitas. Misalnya, penyerapan obat bisa

dapat terganggu pada uremia oleh mual, muntah, diare, gastritis,

dan edema saluran gastrointestinal (GI), kondisi terakhir

merupakan komplikasi dari sindrom nefrotik. Lambung dan usus-

motilitas akhir, serta waktu pengosongan lambung, dapat diubah

oleh neuropati yang terkait dengan uremia. Uremia juga bisa

meningkatkan amonia lambung, menyebabkan peningkatan pH lambung,

yang dapat mempengaruhi bioavailabilitas besi sulfat atau obat lain

yang membutuhkan lingkungan asam untuk penyerapan.1 Demikian pula,

antasida yang mengandung kalsium yang digunakan oleh pasien dengan gagal ginjal

untuk gejala GI dan hiperfosfatemia menetralkan hidroklorida

asam urat di lambung dan meningkatkan pH lambung. Pasien dengan

penyakit ginjal stadium akhir sering menggunakan pengikat fosfat oral, seperti:

seperti sevelamer dan lantanum karbonat, yang dapat merusak

penyerapan obat lain.2,3

Ketersediaan hayati obat yang diberikan secara oral juga tergantung pada

sejauh mana obat dieliminasi dengan first-pass (presy-

tema) metabolisme. Metabolisme first-pass hepatik oral

propranolol ditemukan berkurang pada pasien dengan penyakit ginjal

penyakit, yang mengarah ke peningkatan bioavailabilitas.4 Studi selanjutnya

ies, bagaimanapun, dikaitkan dengan peningkatan konsentrasi yang diamati

propranolol pada gagal ginjal untuk peningkatan yang signifikan dalam

rasio darah terhadap plasma.5 Aktivitas P-glikoprotein usus mungkin

menurun juga.6 Obat lain menunjukkan peningkatan bioavail-

kemampuan dalam penyakit ginjal termasuk cloxacillin, propoxyphene, dihy-

drocodeine, encainide, dan zidovudine (AZT). Misalnya,

area di bawah kurva konsentrasi-waktu dihidrokodein adalah

meningkat 70% pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal

PENGIKAT PROTEIN DAN VOLUME DISTRIBUSI

Sejauh mana obat memberikan efek farmakologisnya adalah

terkait dengan jumlah obat bebas atau tidak terikat yang tersedia untuk
distribusi ke jaringan target. Pasien dengan gagal ginjal sering

memiliki perubahan dalam pengikatan protein plasma, yang dapat meningkatkan

jumlah obat yang tidak terikat.8 Secara klinis, ini paling penting untuk

obat asam yang sangat terikat protein (>80%), sedangkan obat pengikat

obat dasar biasanya tidak berubah atau mungkin menurun di ginjal

penyakit. Penurunan pengikatan protein obat yang terkena mengakibatkan

peningkatan fraksi bebas obat, peningkatan

volume distribusi (Vd), dan pembersihan plasma (Cl) yang lebih tinggi

untuk obat dengan rasio ekstraksi rendah. Namun, simultan

peningkatan baik Vd dan hasil clearance dalam sedikit atau tidak ada perubahan

dalam waktu paruh eliminasi (t1/2) obat ini. Kalau tidak,

Vd obat rasio ekstraksi tinggi dapat meningkat tanpa a

perubahan klirens secara bersamaan. Dalam situasi ini, t1/2 akan

meningkat, berdasarkan hubungan berikut, di mana Kd adalah

konstanta laju eliminasi obat:

Kd = Cl/Vd (Persamaan 33-1)

t1/2 = 0,693 × Vd/Cl (Persamaan 33-2)

Pada pasien dengan gagal ginjal, akumulasi uremik

racun juga dapat mengubah pengikatan protein. Bila pecahan bebas dari

obat-obatan yang sangat terikat protein berubah, interpretasinya

konsentrasi obat total juga harus dipertimbangkan. Itu adalah,

TABEL 33-1

Ikatan Protein Plasma (%) Obat Asam pada Gagal Ginjal

Obat Gagal Ginjal Normal

Sefazolin 85 69
Sefoksitin 73 25

Clofibrate 97 91

Diazoksida 94 84

Furosemida 96 94

Pentobarbital 66 59

Fenitoin 88-93 74-84

Salisilat 87–97 74–84

Sulfametoksazol 66 42

Asam valproat 92 77

Warfarin 99 98

dengan peningkatan fraksi bebas, konsentrasi obat total

diperlukan untuk mengerahkan efek farmakologis yang diinginkan lebih rendah dari
yang dibutuhkan dalam kondisi normal.

Hipoalbuminemia adalah komplikasi umum dari gagal ginjal.

Karena obat asam daripada obat basa terikat pada albumin,

pengikatan protein cenderung berubah pada pasien dengan gagal ginjal

(Tabel 33-1).9 Pasien dengan uremia mengakumulasi produk samping asam

yang dapat menghambat pengikatan atau penggantian obat asam dari albumin

situs yang mengikat. Hal ini didukung oleh peningkatan yang diamati dalam

pengikatan protein setelah penghapusan produk sampingan uremik oleh hemodialisis

ysis. Akhirnya, konformasi struktural albumin diubah dalam

penyakit ginjal, yang dapat mengurangi jumlah atau afinitas ikatan

ing situs untuk obat-obatan. Studi telah menunjukkan perbedaan dalam

komposisi asam amino albumin antara orang sehat dan

pasien dengan uremia.10 Antikonvulsan, fenitoin, adalah kelas

Contoh obat yang ikatan proteinnya diubah di ginjal

penyakit.11 Hal ini dibahas secara lebih rinci nanti dalam bab ini.

Penyakit ginjal dapat mengubah Vd berbagai obat. Vd

atau "volume distribusi nyata" adalah "volume" atau ukuran

kompartemen yang diperlukan untuk memperhitungkan jumlah total

obat di dalam tubuh jika ada di seluruh tubuh pada saat

konsentrasi yang sama seperti yang ditemukan dalam plasma. Penurunan

pengikatan protein plasma dari obat yang sangat terikat protein, seperti:

fenitoin, menyebabkan peningkatan Vd yang nyata.

Obat yang tidak terikat protein tinggi (misalnya, gentamisin,

isoniazid) memiliki sedikit perubahan dalam Vd mereka pada penyakit ginjal. Digoksin

merupakan pengecualian unik karena Vd-nya menurun pada penyakit ginjal.

Hal ini disebabkan oleh penurunan ambilan jaringan miokard

digoxin, yang menyebabkan penurunan miokard atau jaringan menjadi serum

rasio konsentrasi.12

PENGHAPUSAN

Sejauh mana penyakit ginjal mempengaruhi eliminasi obat

tergantung pada jumlah obat yang biasanya diekskresikan tidak berubah dalam

urin dan derajat kerusakan ginjal. Seperti penyakit ginjal

berkembang, kemampuan ginjal untuk mengeluarkan racun uremik berkurang

ikan. Akibatnya, kemampuan untuk menghilangkan obat-obatan tertentu yang

diekskresikan melalui ginjal juga menurun. Jika dosis obat ini

tidak dimodifikasi untuk tingkat disfungsi ginjal pasien, ini:

obat akan terakumulasi, berpotensi menyebabkan peningkatan

efek farmakologis dan toksisitas.

Ginjal mengeliminasi obat terutama dengan filtrasi atau aktif

sekresi. Karakteristik obat yang menentukan kemampuannya untuk

disaring termasuk afinitasnya untuk pengikatan protein dan molekulnya

berat badan. Obat-obatan dengan ikatan protein rendah atau yang

dipindahkan dari protein dalam pengaturan penyakit ginjal (misalnya, pheny-

toin) disaring lebih mudah. Molekul dengan molekul tinggi

berat (>20.000 Da) tidak mudah disaring karena

ukuran besar. Alasan bagaimana penyakit ginjal secara selektif mengubah

proses filtrasi glomerulus atau sekresi tubular obat tertentu tidak dipahami dengan baik. Eliminasi obat
oleh

ginjal pada pasien dengan penyakit ginjal biasanya dapat diperkirakan

dengan mengukur kemampuan ginjal untuk menghilangkan zat

seperti kreatinin (yaitu, klirens kreatinin [CrCl]) (lihat Bab

30, Cedera Ginjal Akut).

Pengangkut anion organik (OAT) sebagian besar ditemukan

pada membran basolateral tubulus ginjal. fasilitas OAT-

mengatur penyerapan anion organik kecil ke dalam sel tubulus ginjal.

Penurunan aktivitas OAT sebagai akibat dari cedera ginjal akut dapat

menurunkan sekresi ginjal dari berbagai obat seperti methotrex-

makan, obat antiinflamasi nonsteroid, dan asetilsalisilat

asam.13

Penyakit ginjal juga dapat memiliki dampak penting pada eliminasi

inasi obat yang terutama dimetabolisme oleh hati

Proses metabolisme, seperti hidroksilasi dan glukuronida-

tion, sering menghasilkan senyawa tidak aktif, lebih polar yang dapat

akan dieliminasi oleh ginjal. Metabolit beberapa obat

(misalnya, meperidine, morfin, procainamide) adalah farmakologis

disebut aktif atau toksik. Pada pasien dengan penyakit ginjal, metabolisme ini

lites dapat terakumulasi, menyebabkan peningkatan farmako-

aktivitas logika dan efek samping.15,16 Misalnya, pusat

Toksisitas sistem saraf (SSP) yang diamati pada penyakit ginjal memiliki

dikaitkan dengan akumulasi metabolit morfin,

morfin-6-glukoronida. Oleh karena itu, modifikasi dosis yang hati-

atau menghindari obat-obatan ini dijamin pada pasien dengan

gangguan ginjal. Enzim metabolisme telah ditemukan di dalam

jaringan ginjal, dan mungkin memainkan peran dalam metabolisme beberapa

obat-obatan ini.17,18 Misalnya, klirens obat nonrenal

(misalnya, asiklovir) menurun pada pasien dengan gangguan ginjal, dan

diyakini disebabkan oleh penurunan metabolisme "ginjal".

Eksipien yang digunakan untuk memformulasi obat juga harus

dipertimbangkan. Misalnya, farmakokinetik itrakonazol

dan vorikonazol tidak berubah secara signifikan dalam pengaturan

dari disfungsi ginjal. Namun, formulasi parenteral dari

itrakonazol dan vorikonazol mengandung zat pelarut,

-siklodekstrin, yang biasanya cepat dieliminasi oleh glomeru-

filtrasi lar tetapi dapat terakumulasi pada pasien dengan gangguan ginjal

ment, menyebabkan gangguan GI

Penghapusan Obat dengan Dialisis

Efek dialisis pada penghapusan obat tertentu harus

dipertimbangkan saat menggunakan obat pada pasien yang menjalani

dialisis. Pasien mungkin memerlukan dosis tambahan obat

setelah sesi dialisis atau perubahan dosis mereka untuk mempertahankan

konsentrasi obat terapeutik. Dialisis juga dapat dimulai

untuk mempercepat pengeluaran obat dari tubuh dalam beberapa kasus obat

overdosis.

Saat menggunakan dialisis untuk mengelola overdosis obat, pasien mungkin

berespon secara klinis terhadap faktor-faktor yang tidak berhubungan dengan dialisis obat.

Misalnya, penurunan konsentrasi plasma dapat disebabkan

dengan eliminasi obat bersamaan oleh metabolisme hati atau ginjal

ekskresi, yang tidak tergantung pada prosedur dialisis itu sendiri.

Selanjutnya, perbaikan klinis dapat dihasilkan dari penghapusan

metabolit aktif dengan dialisis daripada senyawa induk.

Literatur utama harus digunakan untuk menentukan apakah

informasi apa pun tersedia tentang kemampuan dialisis untuk menghilangkan

obat. Penerapan data dari literatur ke spesifik

situasi klinis seringkali sulit, bagaimanapun, dan informasi

mempertahankan dialisis obat tertentu mungkin terbatas. anekdot

laporan kasus dalam literatur utama jarang memberikan kuantitatif

informasi yang menarik. Efektivitas dialisis sering didasarkan pada

hasil klinis yang positif daripada pengukuran objektif

konsentrasi obat dalam plasma dan dialisat.

Ketika menerapkan informasi dari literatur utama ke a

pasien tertentu, spesifikasi dialyzer (misalnya, jenis mesin,

luas permukaan membran, ukuran pori, dan aliran darah dan dialisis

harga) harus dipertimbangkan (lihat Bab 32, Dialisis Ginjal).

Selanjutnya, informasi spesifik pasien (misalnya, waktu pemberian obat)

pencernaan, fungsi hati dan ginjal) dari laporan kasus dalam literatur

alam juga harus dievaluasi dengan tepat. Metode yang digunakan

untuk menghitung bersihan dialisis juga harus dipertimbangkan. Sebagai tambahan-

tion, peneliti klinis sering menggunakan pradialisis dan pascadialisis

konsentrasi obat serum sis untuk memperkirakan dialyzability obat

tanpa mempertimbangkan efek kontribusi dari metabolisme obat

dan ekskresi pada eliminasi obat.

SIFAT-SIFAT KHUSUS OBAT

Sifat fisik dan kimia obat dapat digunakan untuk

memprediksi efektivitas dialisis pada penghapusan obat.21-23 Rendah

senyawa dengan berat molekul (MW) lebih mudah didialisis

dengan prosedur hemodialisis konvensional karena dapat melewati

dengan lebih mudah melintasi membran dialisis. Menggunakan cupro-

membran dialisis phane, senyawa dengan MW 500 atau

lebih sedikit lebih mungkin untuk didialisis secara signifikan daripada senyawa

dengan MW tinggi (misalnya, vankomisin, MW sekitar 1.400).

Dialyzer fluks tinggi yang lebih baru menggunakan membran polisulfon lebih banyak

secara efektif menghilangkan senyawa kimia besar (lihat Fluks Tinggi

bagian Hemodialisis, dan Bab 32, Dialisis Ginjal). Sebagai tambahan-

tion, obat yang larut dalam air dihilangkan lebih mudah dengan dialisis

daripada senyawa yang larut dalam lemak.

Karakteristik farmakokinetik (misalnya, Vd, pengikatan protein)

juga dapat mempengaruhi dialyzability obat. Obat dengan Vd besar yang

terdistribusi secara luas ke jaringan perifer tinggal minimal

dalam plasma dan, oleh karena itu, tidak dihilangkan secara substansial oleh
dialisis. Hal ini terutama berlaku untuk obat yang sangat larut dalam lemak

seperti digoksin (Vd = 300-500 L), dan amiodaron (Vd = 60

L/kg). Selain itu, obat-obatan yang sangat terikat protein, seperti:

warfarin (99%) dan ceftriaxone (83%-96%), tidak signifikan

dihilangkan dengan dialisis karena kompleks protein-obat yang besar

tidak dapat melewati membran dialisis.

Karena nilai klirens bersifat aditif, hati dan

pembersihan plasma nonrenal obat harus dipertimbangkan dalam

hubungannya dengan klirens dialisis. Hanya ketika pembersihan dialisis

memberikan kontribusi efek aditif yang substansial untuk pasien itu sendiri

pembersihan adalah eliminasi obat ditingkatkan. Misalnya, AZT memiliki

pembersihan plasma nonrenal yang besar pada pasien dengan gagal ginjal berat
penyakit (sekitar 1.200 mL/menit). Oleh karena itu, meskipun a

bersihan hemodialisis 63 mL/menit, kontribusi

dialisis untuk menghilangkan AZT total dapat diabaikan.

HEMODIALISIS FLUX TINGGI

Hemodialisis fluks tinggi menggunakan laju aliran darah dan dialisat yang lebih tinggi

dibandingkan dengan metode konvensional. Efisiensi yang ditingkatkan

dialisis fluks tinggi dan ukuran pori polisulfon yang lebih besar

membran memungkinkan untuk senyawa kecil dan menengah-MW (misalnya, van-

comycin) untuk dihilangkan sebagian. Obat-obatan seperti gentamisin dan

foscarnet, yang dihilangkan dengan dialisis konvensional, juga

efisien dihapus oleh hemodialisis fluks tinggi.24,25 Dalam banyak kasus,

jumlah bersih obat yang dikeluarkan selama sesi dialisis fluks tinggi

sion lebih besar dari jumlah yang dihapus selama konvensional

dialisis karena penggunaan laju aliran darah yang lebih tinggi. Prin-

perbedaan utama adalah efisiensi yang lebih besar dan kemampuan untuk membersihkan

obat dengan MW yang lebih besar dibandingkan dengan dialisis konvensional.

DIALISIS PERITONEAL AMBULATORI TERUS MENERUS

Dialisis peritoneal rawat jalan berkelanjutan (CAPD) menggunakan

peritoneum pasien sebagai membran dialisis. Pasien utama-

tained dengan CAPD menjalani infus larutan dialisat melalui

kateter dimasukkan ke dalam rongga peritoneum; solusinya adalah

dibiarkan tinggal di dalam rongga selama beberapa jam. Akum-

cairan dan produk sampingan uremik berdifusi dari darah ke

larutan dialisat, yang diganti setiap 4 sampai 8 jam (lihat

Bab 32, Dialisis Ginjal). Beberapa obat, seperti antibiotik, dapat diberikan intraperi-
nada pada pasien CAPD dengan langsung menambahkannya ke

larutan dialisat. Ini sangat berguna untuk pasien dengan

peritonitis yang membutuhkan konsentrasi intraperitoneal tinggi

antimikroba untuk mengobati infeksi ini. Setelah intraperitoneal

pemberian obat-obatan, seperti aminoglikosida, plasma dan

konsentrasi obat intraperitoneal akhirnya akan mencapai equi-

perpustakaan. Meskipun penyerapan sistemik obat ini dari

cairan peritoneum, dialisis peritoneal (PD) biasanya tidak efisien pada

mengeluarkan obat dari plasma.26 Karena CAPD berkontribusi

sedikit untuk eliminasi keseluruhan sebagian besar obat, modifikasi dosis

tidak selalu diperlukan pada pasien yang menjalani prosedur ini.

TERAPI PENGGANTIAN GINJAL TERUS MENERUS

Untuk presentasi PowerPoint bernarasi di

modalitas penggantian ginjal terus menerus, go

ke http://thepoint.lww.com/AT10e.

Hemofiltrasi venovenosa kontinu (CVVH) adalah bentuk

terapi penggantian ginjal terus menerus (CRRT) digunakan dalam kritis

pasien sakit dengan gagal ginjal. CRRT biasanya dipesan

untuk pasien yang tidak dapat mentolerir hemodialisis karena

ketidakstabilan hemodinamik. Seperti halnya hemodialisis, prosedur ini

menghilangkan cairan, elektrolit, dan molekul MW rendah dan menengah

dari darah. Menggunakan serat berongga yang terbuat dari semiper-

membran meable, air dan zat terlarut disaring oleh hidrostatik

tekanan. Dialisat arus berlawanan dapat ditambahkan ke sirkuit

untuk meningkatkan penghapusan zat terlarut (hemodialisis venovenous terus menerus)

dengan filtrasi).

Data terbatas tersedia tentang efek CVVH pada

penghapusan obat. Obat-obatan yang memiliki koefisien penyaringan tinggi

(permeabilitas obat melalui membran semipermeabel),

seperti aminoglikosida, ceftazidime, vankomisin, dan pro-

cainamide, mudah dihilangkan oleh CVVH.27-29 Data mengenai

penghapusan obat dengan hemodialisis tidak dapat diekstrapolasi ke

CVVH karena perbedaan membran yang digunakan, aliran darah

laju, laju ultrafiltrasi, laju aliran dialisat, dan

sifat prosedur dibandingkan dengan hemodialisis intermiten

kak. Izin CVVH dapat diperkirakan untuk menentukan

makan rejimen dosis berdasarkan karakteristik farmakologis

obat tertentu (lihat Kasus 33-1, Pertanyaan 8).

HEMOPERFUSION

Hemoperfusi adalah metode lain penghilangan obat yang mungkin

digunakan untuk memfasilitasi eliminasi obat dalam pengaturan

overdosis.30,31 Selama prosedur hemoperfusi, darah

melewati kolom bahan adsorben (misalnya, diaktifkan)

arang atau resin) untuk mengikat racun dan obat-obatan. Hemoperfusi dapat

sangat berguna untuk menghilangkan senyawa MW besar atau

obat yang sangat terikat protein yang tidak dihilangkan secara efisien oleh

hemodialisis. Senyawa besar dan kompleks obat-protein

teradsorpsi ke resin area permukaan tinggi saat darah lewat

melalui kolom adsorben. Hemoperfusi juga dapat digunakan

untuk menghilangkan obat yang larut dalam lemak yang tidak mudah dihilangkan dengan hemodialisis.
kak. Obat yang larut dalam lemak seringkali memiliki Vd yang besar. Penghapusan obat oleh

hemoperfusi bernilai terbatas karena jumlah yang signifikan

senyawa lipofilik ini berada di jaringan perifer.

Farmakodinamik dan Penyakit Ginjal

Beberapa penelitian telah menyelidiki farmakodinamik obat

pada pasien dengan penyakit ginjal. Pengamatan klinis melaporkan bahwa

pasien dengan penyakit ginjal lebih sensitif terhadap berbagai obat.

Misalnya, morfin telah dikaitkan dengan peningkatan

depresi rologis pada pasien dengan gagal ginjal.32,33 Kemampuan

morfin untuk mempotensiasi efek depresan SSP dari uremia

dapat terjadi akibat perubahan permeabilitas darah.

penghalang otak yang menghasilkan tingkat morfin SSP yang lebih tinggi dan

morfin-6-glukoronida.
Contoh lain dari respon obat yang berubah pada uremia adalah bahwa

nifedipine, yang pada konsentrasi plasma tidak terikat yang sama

memiliki efek antihipertensi yang meningkat pada pasien dengan penyakit ginjal

penyakit.34 Perubahan efek maksimal rata-rata dalam darah diastolik

nilai tekanan pada kelompok kontrol dan pada pasien dengan

gagal ginjal adalah 12% dan 29%, masing-masing. Oleh karena itu, dosis

nifedipine perlu disesuaikan pada pasien dengan penyakit ginjal

karena perubahan efek obat daripada farmakokinetik

perubahan.

Farmakokinetik warfarin tidak berubah secara signifikan

pada gagal ginjal. Namun, pasien dengan gagal ginjal yang pra-

warfarin memiliki insiden komplikasi hemoragik yang lebih tinggi

kation, kemungkinan karena disfungsi trombosit dari uremia, dan

interaksi obat-obat dari obat bersamaan.35,36

FARMAKOKINETIK DAN

FARMAKODINAMI KHUSUS

OBAT GAGAL GINJAL

Ceftazidime

MODIFIKASI DOSIS: FAKTOR-FAKTOR YANG PERLU DIPERTIMBANGKAN

KASUS 33-1

PERTANYAAN 1: GG, seorang wanita berusia 31 tahun, 70 kg dengan a

Riwayat lupus eritematosus sistemik 3 tahun, menyajikan

ke unit gawat darurat (ED) dengan riwayat 5 hari

kelelahan, kelemahan, dan mual juga, semakin memburuk

ruam wajah dan demam 40◦C. Sistemik lupus erite-

matosus telah cukup dikendalikan sampai akut ini

suar. Pemeriksaan laboratorium penerimaannya sekarang mengungkapkan

nilai terkait berikut ini:

Kalium (K), 6,0 mEq/L

Natrium (Na), 142 mEq/L

Kreatinin serum (SCr), 3,4 mg/dL

Nitrogen urea darah (BUN), 38 mg/dL

Hitung darah lengkap menunjukkan hematokrit 32% dan

hemoglobin 9,2 g/dL. Jumlah trombosit adalah 50.000/μL,

dan laju sedimentasi eritrositnya adalah 35 mm/jam.

Pemeriksaan fisik penting untuk tekanan darah

136/92 mm Hg dan 2+ pedal edema. Prednison dimulai

dengan dosis 1,5 mg/kg/hari.

Dua minggu menjalani perawatan di rumah sakit, kondisi GG

memburuk dan tanda-tanda sepsis berkembang. Pseudomonas aerug-

nosa dibiakkan dari urinnya. Terapi dengan ceftazidime adalah

dimulai dengan dosis 1 g setiap 8 jam, dosis biasanya

digunakan untuk pasien dengan fungsi ginjal yang baik. Mengingat bahwa

Fungsi ginjal GG tetap stabil dan dia memiliki

perkiraan CrCl 27 mL/menit, faktor apa yang seharusnya?

dipertimbangkan sebelum mengubah dosisnya? Apa yang akan terjadi?

dosis ceftazidime yang tepat untuk GG?

Sebelum memodifikasi dosis obat apapun, rute eliminasinya

bangsa harus ditegakkan. Sebagai aturan umum, derajat ke

gangguan ginjal mana yang mempengaruhi eliminasi tergantung pada

persentase obat yang tidak berubah yang diekskresikan oleh ginjal. Dengan demikian,

penghapusan sebagian besar obat yang terutama dibersihkan oleh

ginjal akan menurun dalam pengaturan gangguan ginjal. Untuk banyak obat yang bergantung pada ginjal
untuk eliminasi, hubungan

kapal antara beberapa pengukuran fungsi ginjal (misalnya, CrCl)

dan beberapa parameter eliminasi obat (misalnya, pembersihan plasma)

atau waktu paruh) telah ditetapkan untuk membantu dokter menentukan

modifikasi dosis yang tepat pada pasien dengan penyakit ginjal.

Sebaliknya, pembersihan obat yang dieliminasi terutama

terutama oleh mekanisme nonrenal (misalnya, metabolisme hati) adalah

tidak berubah secara signifikan pada pasien dengan penyakit ginjal. Namun,

beberapa obat memiliki metabolit yang larut dalam air yang memiliki

aktivitas makologis atau potensi toksisitas dan yang mungkin terakumulasi

terlambat dengan disfungsi ginjal, memerlukan penyesuaian dosis atau

penghindaran obat sepenuhnya (misalnya, meperidin; lihat Kasus 33-8,

Pertanyaan 1).

Enzim dengan kapasitas metabolisme juga telah ditemukan di dalam

jaringan ginjal, yang dapat menyebabkan ginjal memainkan peran terbatas

dalam metabolisme obat tertentu (lihat Kasus 33-3, Pertanyaan 2).

Pentingnya klinis dari jalur eliminasi ini tidak jelas.

Faktor penting lainnya untuk dipertimbangkan adalah "kemenangan terapeutik

dow” untuk obat tertentu, yaitu kisaran konsentrasi obat

dianggap paling efektif. Konsentrasi obat di bawah ini

kisaran biasanya subterapeutik, sedangkan konsentrasi di atas

kisaran ini dapat menyebabkan insiden efek samping yang lebih besar. Untuk

obat dengan jendela terapeutik yang luas, perbedaan antara

konsentrasi toksik dan terapeutik besar. Meskipun banyak

obat yang dibersihkan terutama oleh ginjal mungkin memerlukan dosis

modifikasi pada pasien dengan disfungsi ginjal, agresif,

pengurangan dosis mungkin tidak diperlukan untuk obat dengan terapi besar

jendela peutik, terutama jika efek samping obat (misalnya,

flukonazol) relatif ringan. Hal ini berbeda dengan obat-obatan (misalnya,

aminoglikosida, vankomisin, atau foscarnet) yang dieliminasi

terutama oleh ginjal dan memiliki jendela terapi yang sempit.

Untuk obat ini, konsentrasi plasma beracun sangat dekat dengan

konsentrasi obat terapeutik, dengan sedikit ruang untuk dosis

kesalahan.

Ceftazidime adalah sefalosporin yang memiliki aktivitas yang sangat baik

terhadap sebagian besar strain spesies Pseudomonas. Seperti kebanyakan

sefalosporin, ceftazidime terutama dibersihkan oleh ginjal,

dengan sedikit eliminasi nonrenal atau hati. korelasinya

antara pembersihan ceftazidime dan CrCl dalam mL/menit

diwakili oleh persamaan berikut37:

Clceftaz(mL/menit) = (0,95)(CrCl) + 6,59 (Persamaan 33-3)

Menggunakan Persamaan 33-3, pembersihan ceftazidime di GG adalah

diperkirakan 32 mL/menit dibandingkan dengan rata-rata

pembersihan mal sekitar 100 mL/menit. Karena dia

pembersihan obat kira-kira sepertiga dari normal, dia akan

membutuhkan sekitar sepertiga dari dosis harian normal (yaitu, 1 g setiap

24 jam). Seperti sefalosporin lainnya, ceftazidime memiliki efek

jendela terapeutik.38 Kegagalan untuk mengurangi dosis dari normal

dosis 1 g setiap 8 jam, meskipun kemungkinan aman, dapat menyebabkan

mulasi ceftazidime, predisposisi GG untuk kejang dan lainnya

efek samping yang terkait dengan plasma antibiotik -laktam toksik

level.39,40 Ini berbeda dengan aminoglikosida, yang harus

diberi dosis berdasarkan perhitungan farmakokinetik tertentu. Di sana-

kedepan, modifikasi dosis yang lebih umum atau empiris dapat dilakukan

dibuat dengan ceftazidime.

Aminoglikosida

KASUS 33-1, PERTANYAAN 2: Tim medis GG memutuskan bahwa

penambahan antibiotik aminoglikosida diperlukan untuk

mengobati infeksinya. Mengingat bahwa fungsi ginjalnya telah

tetap stabil, bagaimana dosis gentamisin dalam GG?

Apakah yang terbaik untuk mengubah dosis atau interval dosis untuk ini?

obat?

PERUBAHAN DOSIS VS INTERVAL DOSIS

Aminoglikosida (misalnya, tobramycin, gentamicin, amikasin)

efektif dalam pengobatan infeksi sistemik serius yang disebabkan

oleh organisme gram negatif seperti spesies Pseudomonas. Tidak seperti

sefalosporin dan penisilin, tetapi aminoglikosida

memiliki jendela terapi yang relatif sempit. Menggunakan farmakoki-

prinsip dasar, rejimen dosis dapat dirancang untuk menghasilkan spesifik

konsentrasi serum puncak dan palung tertentu. Konsentrasi serum puncak

centrations (Cppeak) (misalnya, gentamisin atau tobramycin 5–8 mg/L)

berkorelasi paling baik dengan kemanjuran terapeutik, sedangkan toksisitas cenderung

berkorelasi dengan tingkat palung yang meningkat (Cptrough), yang mencerminkan

kontak yang terlalu lama dengan konsentrasi obat yang tinggi. Untuk meminimalkan

risiko toksisitas, tingkat palung kurang dari 2 mg/L harus

terawat. Pada pasien dengan fungsi ginjal normal, tar-

mendapatkan konsentrasi serum aminoglikosida biasanya diperoleh

setelah dosis standar (misalnya, 1,5 mg/kg) diberikan setiap 8 jam.

Level puncak dan palung biasanya diukur setelah kondisi tunak

dicapai, yang biasanya dalam waktu 24 jam.41-44

Banyak dokter sekarang menggunakan dosis sekali sehari aminoglikol

cosides (misalnya, 5 mg/kg setiap 24 jam) untuk pasien dengan

fungsi ginjal dalam upaya untuk meminimalkan akumulasi aminoglikosida

mulasi dan nefrotoksisitas. Alasan untuk rejimen ini adalah

berdasarkan pembunuhan yang bergantung pada konsentrasi aminoglikosida

dan efek pascaantibiotik. Pendekatan ini tidak disarankan

untuk pasien dengan gangguan ginjal lanjut, namun. Kapan

dosis sekali sehari digunakan, konsentrasi puncak kurang membantu;

Namun, konsentrasi palung harus dipantau dengan tar-

berada di bawah batas deteksi analitik (<1 mg/L).

Diskusi tentang dosis aminoglikosida pada gangguan ginjal

ment berikut ini didasarkan pada dosis tradisional setiap 8 jam

rejimen.

Aminoglikosida hampir sepenuhnya dieliminasi oleh anak-

neys; dengan demikian, pembersihan obat-obatan ini pada dasarnya sama dengan

laju filtrasi glomerulus (GFR). Farmakokinetik yang tepat

ikatan gentamisin dan tobramycin serupa. Korelasi yang erat

juga ada antara CrCl (pengganti untuk GFR) dan gentamicin

pembersihan tubuh total. Ketika fungsi ginjal memburuk, aminoglikosida

dosis coside harus dimodifikasi untuk mencapai puncak yang diinginkan dan

melalui konsentrasi plasma. Kegagalan untuk menyesuaikan dengan tepat

dosis aminoglikosida pada insufisiensi ginjal dapat menyebabkan

kadar obat dalam plasma yang dapat menyebabkan ototoksisitas dan nefrotoksik.

kota.

Dalam banyak kasus, dosis aminoglikosida dapat dimodifikasi dengan

memperpanjang interval pemberian dosis daripada hanya mengurangi

dosis. Hal ini memungkinkan pemeliharaan konsentrasi plasma puncak yang memadai

konsentrasi untuk memastikan kemanjuran, sementara memungkinkan untuk eliminasi yang cukup

bangsa antara dosis untuk menghasilkan tingkat palung kurang dari 2 mg/L.

Keuntungan dan kerugian dari penyesuaian dosis antar-

val versus pengurangan dosis diringkas dalam Tabel 33-2.

Gambar 33-1 mengilustrasikan efek peningkatan dosis antar

val pada pasien seperti GG dengan fungsi ginjal yaitu 30%

dari normal. Meskipun ini adalah metode yang disukai untuk menyesuaikan

dosis aminoglikosida, untuk banyak obat lain yang membutuhkan

penyesuaian dosis pada penyakit ginjal, pengurangan dosis sederhana adalah

memadai. Referensi obat yang umum digunakan seperti Fakta dan

Perbandingan dapat digunakan untuk pedoman dosis obat yang digunakan dalam

pasien dengan gagal ginjal.45

PENENTUAN DOSIS YANG TEPAT

Sejumlah metode telah dikembangkan untuk menentukan

dosis aminoglikosida yang tepat untuk pasien.46 Salah satu metodenya adalah Kelebihan dan
Kekurangan Pendekatan Umum untuk Penyesuaian Dosis pada Penyakit Ginjal

Metode Keuntungan Kerugian

Frekuensi Variabel

Gunakan dosis yang sama tetapi interval pemberian dosis Sama Cpave, Cpmax, Cpmin

Dosis biasa

Tingkat mungkin tetap subterapeutik untuk waktu yang lama pada pasien

membutuhkan interval pemberian dosis >24 jam

Dosis Variabel Dengan Cpave Tetap

Dosis untuk mempertahankan Cpave target; menjaga

interval dosis sama

Cpave yang sama

Interval dosis normal

Tingkat puncak, yang mungkin subterapeutik; tingkat palung,

yang mungkin berpotensi toksisitas

Cpave, konsentrasi plasma rata-rata; Cpmax, konsentrasi plasma maksimum; Cpmin, konsentrasi plasma
minimum.

Peramalan Bayesian, di mana data farmakokinetik diperoleh

pada pasien individu terintegrasi dengan parameter populasi

syarat Awalnya, dosis yang digunakan berdasarkan parameter populasi

nilai disesuaikan untuk karakteristik seperti peningkatan SCr. Obat

konsentrasi untuk masing-masing pasien diukur pada

kali (misalnya, pengukuran puncak dan palung), dan ini adalah com-

dibandingkan dengan nilai yang diharapkan dari data populasi. Individu-

estimasi parameter farmakokinetik yang terkualifikasi selanjutnya

diturunkan menggunakan teorema Bayes untuk menghitung lebih spesifik pasien

rejimen dosis.47

Karena variabilitas antar pasien yang luas dalam aminoglikosida

parameter farmakokinetik dan indeks terapi sempit

untuk obat ini, dosis harus disesuaikan berdasarkan farmakoki-

prinsip-prinsip netik (misalnya, perhitungan atau metode Bayesian yang dijelaskan

nanti di bab ini) dan konsentrasi plasma yang spesifik

untuk pasien ini.

METODE KHUSUS PASIEN

Sawchuk dkk. mengembangkan metode untuk menurunkan spesifik pasien

perkiraan Vd dan izin berdasarkan ukuran pasien dan

estimasi CrCl.43 Parameter ini dapat digunakan untuk menghitung a

dosis spesifik untuk GG yang akan menghasilkan gentamisin yang diinginkan

konsentrasi puncak dan palung. Jika konsentrasi serum kondisi mapan

gentamisin diketahui, mereka dapat digunakan untuk menghitung

parameter yang lebih spesifik. Untuk memulai terapi gentamisin,

10

0 50 100

Serum Gentamisin

Konsentrasi (

g/mL)

Waktu (jam)

Efektif

Tingkat

Fungsi Ginjal 30%

Normal

Gagal ginjal
Cpmin

0,97

0.9

Dosis

(mg/kg)

1.7

1.7

24

Cpmaks

7.77
7.77

Cpave (μg/mL)

3.27

3.27

(jam)

GAMBAR 33-1 Konsentrasi serum versus profil waktu untuk a

pasien dengan fungsi ginjal 30% dari normal di antaranya interval

pemberian obat telah diperpanjang untuk penyesuaian dosis.

Keuntungan dari metode ini diringkas dalam Tabel 33-2. (Dicetak ulang

dengan izin dari Brater DC. Penggunaan Narkoba pada Penyakit Ginjal. Sydney:

Pers Ilmu Kesehatan ADIS; 1983.)

parameter farmakokinetik pertama-tama harus diperkirakan dari pop-

nilai-nilai ulasi.
Pembersihan gentamisin (Clgent) dapat dihitung berdasarkan

pada GG's CrCl. Menggunakan persamaan Cockcroft dan Gault,48

CrCl dapat diperkirakan sebagai berikut:

CrCl (jantan) = (140 umur)(IBW)

(SCr)(72) (Persamaan 33-4)

CrCl (perempuan) = (140 umur)(IBW)

(SCr)(72) (0,85) (Persamaan 33-5)

di mana IBW adalah berat badan ideal dalam kilogram, usia diukur

tahun, dan SCr adalah kreatinin serum dalam mg/dL.

Dengan SCr 3,4 mg/dL, berat badan ideal 70 kg, dan

usia 31 tahun, perkiraan GG CrCl, adalah 27 mL/menit.

Untuk tujuan praktis, Clgent biasanya dianggap setara

menjadi CrCl. Oleh karena itu, Clgent juga sekitar 27 mL/menit atau

1,6 L/jam. Vd gentamisin (Vdgent) sekitar 0,25

L/kg pada pasien dengan fungsi ginjal normal atau terganggu.43,48,49

Vdgent akan berbeda pada pasien obesitas atau mereka yang memiliki

kelebihan cairan. Meskipun GG memang memiliki beberapa retensi cairan,

ini minimal dan seharusnya tidak mempengaruhi Vdgent-nya secara signifikan.

Oleh karena itu, Vdgent untuk GG adalah sebagai berikut:

Vdgent = (0,25 L/kg)(berat badan)

= (0,25 L/kg)(70 kg) (Persamaan 33-6)

= 17,5 L

Dosis pemuatan gentamisin (LDgent) dapat ditentukan

menggunakan persamaan berikut:

LDgent = (Vdgent)(Cppeak yang diinginkan) (Persamaan 33-7)

Untuk pengobatan infeksi yang disebabkan oleh spesies Pseudomonas, a

tingkat puncak sekitar 6 sampai 8 mg/L diinginkan:

LDgent = (17,5 L)(7 mg/L)

= 122,5 mg atau dibulatkan menjadi 120 mg (Persamaan 33-8)

Menggunakan Clgent dan Vdgent, konstanta laju eliminasi (Kd)

dan waktu paruh untuk gentamisin dapat diperkirakan sebagai berikut:

Kd = Clgent

Vdgent

= 1,6 L/jam

17,5 L (Persamaan 33-9)

= 0,091 jam−1

t1/2 = 0,693
Kd

= 0,693

0,091 jam−1 (Persamaan 33-10)

= 7,6 jam

Untuk aminoglikosida, interval dosis (τ ) ditentukan

dengan menggandakan waktu paruh karena pada akhir dua waktu paruh, 75%

obat akan dihilangkan. Ini biasanya akan menyebabkan

tingkat palung yang diinginkan kurang dari 2 mg/L. Oleh karena itu, gentamisin

harus diberikan setidaknya setiap 16 jam. Untuk kenyamanan,

interval 24 jam dapat digunakan, yang juga akan mencapai

diinginkan melalui konsentrasi.

Gentamisin biasanya diinfuskan selama 30 menit. Untuk menentukan

konsentrasi gentamisin puncak, sampel serum diambil

30 menit setelah infus selesai. Karena

perkiraan waktu paruh eliminasi gentamisin dalam GG (7,6 jam) adalah

lebih lama dari waktu infus (0,5 jam), intravena

model bolus dapat digunakan untuk menghitung perawatan yang sesuai

dosis.

Untuk mencapai konsentrasi puncak 7 mg/L, berikut ini:

persamaan dapat digunakan:

Dosis = (Cppeak)(1 e−Kdt)(Vdgent)

(e−Kdtsampel )

= (7 mg/L)(1 e−(0,091 jam−1)(24 jam))(17,5 L)

(e−(0.091 jam−1)(1 jam))

= 119,2 mg (Persamaan 33-11)

= atau dibulatkan menjadi 120 mg

di mana tsample biasanya sama dengan 1 jam (30 menit setelah 30 menit

infusi).

Level palung yang diharapkan di GG sekarang dapat diperkirakan dengan

persamaan berikut:

Cptrough = (Cppeak)(e−Kdtsample )

= (7 mg/L)(e−(0,091 jam−1)(24 jam)) (Persamaan 33-12)

= 0,8 mg/L

Meskipun tidak terjadi pada GG, pasien dengan ginjal normal

fungsi dapat menghilangkan sejumlah besar gentamisin selama

dengan infus 30 menit. Pada pasien ini, intermiten

model infus harus digunakan untuk memperhitungkan hilangnya obat ini,

di mana timah adalah durasi infus:

Dosis = (Clgent)(Cppeak)(1 e−Kdt)(timah)

(1 e−Kdtin )(e−Kdτ ) (Persamaan 33-13)

PARAMETER REVISI

KASUS 33-1, PERTANYAAN 3: Setelah 72 jam gentamisin

terapi, level puncak dan palung GG adalah 7,6 dan 2,6

mg/L, masing-masing. Dokternya mengaitkan ini dengan bertahap

penurunan fungsi ginjal. (SCr terbarunya adalah 4,8 mg/dL.)

Bagaimana Anda merevisi rejimen dosis GG berdasarkan ini?

tingkat?

Tingkat palung gentamisin lebih dari 2 mg/L menunjukkan bahwa

Interval dosis GG terlalu pendek. Meskipun konsentrasi puncaknya

trasi berada dalam kisaran normal 5 hingga 8 mg/L, palungnya

konsentrasi menunjukkan bahwa dia berada pada tingkat yang berpotensi beracun.

Parameter farmakokinetiknya dapat direvisi berdasarkan ini

nilai, dan Kd baru dapat diperkirakan dari persamaan berikut

tion:

Kd =

di-

CP1

CP2

t=

di-

7,6 mg/L

2,6 mg/L
23 jam = 0,047 jam−1

(Persamaan 33-14)

Karena sedikit perubahan dalam Vdgent GG diharapkan, Clgent baru

(Direvisi) dapat diperkirakan dari konstanta eliminasi yang direvisi

(jika perlu, Vdgent yang direvisi dapat dihitung, menjaga Clgent

konstan, meskipun izinnya lebih cenderung berubah daripada

volume distribusi):

Clrevised = (Vdgent)(Kd)

= (17,5 L) (0,047 jam−1

) (Persamaan 33-15)

= 0,82 L/jam

Nilai-nilai yang direvisi untuk Kd dan Cl sekarang dapat digunakan untuk menghitung
terlambat merevisi dosis pemeliharaan untuk mempertahankan Cptrough pada tingkat yang lebih
rendah

dari 2 mg/L menggunakan Persamaan 33-11:

Dosis = (7 mg/L)(1 e−(0,047 jam−1)(48 jam))(17,5 L)

e−(0,047 jam−1)(1 jam)

= 115 mg (Persamaan 33-16)

Cptrough = (7 mg/L)(e−(0,047 jam−1)(48 jam))

= 0,73 mg/L

Dosis yang direvisi sekarang 115 mg (atau ~ 110 mg) setiap 48 jam.

KASUS 33-1, PERTANYAAN 4: Apa saja batasan dalam perhitungan?

menghitung CrCl GG berdasarkan SCr-nya? Bisakah perkiraan ini?

aman digunakan untuk memprediksi pembersihan gentamisin?

Lihat Bab 30, Cedera Ginjal Akut, untuk informasi tentang

persamaan yang digunakan untuk menghitung CrCl dan memperkirakan GFR. Untuk pasien
dengan fungsi ginjal yang stabil, CrCl dapat diperkirakan dari SCr menggunakan

persamaan Cockcroft dan Gault (lihat Persamaan 33-4 dan 33-5). Di sebuah

pasien seperti GG, bagaimanapun, yang fungsi ginjalnya terus

penurunan selama perjalanan rumah sakit, estimasi fungsi ginjal

berdasarkan peningkatan SCrnya menjadi lebih sulit. Karena dia

SCr tidak mencerminkan tingkat kondisi mapan, persamaan sebelumnya

tidak dapat lagi digunakan untuk memperkirakan fungsi ginjalnya secara akurat.

Karena SCr GG meningkat pesat dari 3,4 menjadi 4,8 mg/dL

selama beberapa hari terakhir, CrCl-nya mungkin jauh lebih rendah daripada

yang diestimasi menggunakan metode Cockcroft dan Gault. Sebuah naik

SCr dapat mewakili penurunan fungsi ginjal yang bermanifestasi sebagai

akumulasi kreatinin.
Meskipun persamaan prediksi seperti Modifikasi

Persamaan Diet pada Penyakit Ginjal (MDRD) adalah ukuran yang baik untuk

GFR,50 mereka belum divalidasi untuk dosis sebagian besar obat

dalam pengaturan disfungsi ginjal.51,52 Mungkin ada

perbedaan dalam rejimen dosis obat ketika MDRD dan Cock-

metode croft dan Gault digunakan untuk memperkirakan fungsi ginjal.53,54

Informasi peresepan pabrikan dan literatur yang tersedia

harus dievaluasi untuk menentukan dosis yang tepat

rejimen.

Untuk spreadsheet dan latihan yang digunakan untuk

mengilustrasikan klirens kreatinin dan perkiraan

perhitungan laju filtrasi glomerulus, buka

http://the point.lww.com/AT10e.
Efek Hemodialisis

DIALISIS KONVENSIONAL

GENTAMISIN

KASUS 33-1, PERTANYAAN 5: Fungsi ginjal GG berlanjut

memburuk sejauh dia membutuhkan hemodialisis.

Apa perubahan tambahan dalam aturan dosis gentamisinnya?

laki-laki diperlukan ketika dia menjalani cuci darah?

Bagian 5 Gangguan Ginjal

Untuk presentasi PowerPoint bernarasi di

dialisis ginjal, buka http://thepoint.

lww.com/AT10e.

Gentamisin memiliki berat molekul sekitar 500 dan

Vd relatif rendah (rata-rata 0,25 L/kg), dan sekitar 10%

terikat pada protein, semuanya mendukung penghilangan efektif dengan cara konvensional

hemodialisis.44 Untuk pasien tertentu, dialisis yang diamati jelas

Keberlanjutan gentamisin menggunakan metode konvensional juga tergantung

pada faktor-faktor seperti sifat fisik filter dialisis,

darah dan laju aliran dialisat, dan lama dialisis.

Studi menunjukkan bahwa pembersihan dialisis rata-rata gentamisin

45 mL/menit dibandingkan dengan bersihan plasma rata-rata 5

mL / menit pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir (ESRD).55,56

Oleh karena itu, dosis gentamisin GG harus disesuaikan dengan

sate untuk jumlah obat yang akan dihapus oleh dialisis.

Karena penghapusan obat merupakan kombinasi dari eliminasi obat

bangsa oleh tubuh dan dialisis, persamaan berikut dapat:

digunakan:

Cltotal = Cldial + Cl (Persamaan 33-17)

di mana Cltotal adalah klirens total obat selama dialisis,

Cldial adalah klirens melalui dialisis, dan Cl adalah klirens plasma.

Jika klirens dialisis relatif tinggi terhadap klirens plasma, obat

penghapusan akan ditingkatkan dengan prosedur dialisis. Jumlah seluruhnya

pembersihan gentamisin pada pasien dengan disfungsi ginjal berat

selama dialisis adalah 50 mL/menit (45 mL/menit + 5 mL/menit)

atau 10 kali clearance saat off dialysis. Pembersihan plasma dan

pembersihan dialisis terkait dengan waktu paruh eliminasi oleh

persamaan berikut:

t1/2 = (0,693)(Vd)
Cldial + Cl (Persamaan 33-18)

Jadi, dengan asumsi Vd konstan 17,5 L (yaitu, 0,25 L/kg ×

70 kg), waktu paruh eliminasi pada dialisis kira-kira

4 jam dibandingkan dengan 40 jam off dialisis. Selain itu,

tingkat (fraksi) penghapusan obat (FD) selama dialisis berjangka waktu

run dapat diprediksi dari persamaan berikut:

FD = 1 e−(Cl+Cldial)(t/Vd) (Persamaan 33-19)

di mana t adalah durasi dialisis. Oleh karena itu, pecahan dari

gentamisin dihilangkan (FD) selama dialisis konvensional 4 jam

prosedur sekitar 50%. Jika data spesifik tidak tersedia

untuk dialisis dan pembersihan plasma, persamaan berikut akan:

memprediksi pecahan yang dihapus menggunakan data waktu paruh eliminasi saja

diperoleh selama dialisis:

FD = 1 e−(0.693/t1/2on)(t) (Persamaan 33-20)

Perkiraan nilai penghilangan 50% konsisten dengan literatur

nilai yang menunjukkan bahwa 50% sampai 70% dari dosis gentamisin adalah

dikeluarkan selama prosedur dialisis 4 jam. Batasan ini

persamaan, bagaimanapun, adalah bahwa hal itu tidak mempertimbangkan redistribusi

obat dari jaringan kembali ke plasma setelah dialisis

prosedur.

Umumnya sulit untuk menghitung perawatan yang tepat

Dosis nance untuk pasien yang menjalani hemodialisis yang akan mempertahankan

konsentrasi puncak dan palung mirip dengan pasien dengan nor-

malfungsi ginjal, sebagian karena variabilitas besar yang ditemukan

dalam parameter farmakokinetik aminoglikosida.56,57 Berkelanjutan

konsentrasi plasma lebih besar dari 2 mg/L dapat meningkatkan risiko

toksisitas; Namun, dosis gentamisin untuk mencapai melalui con-

konsentrasi kurang dari 2 mg/L dapat menyebabkan periode

konsentrasi puncak subterapeutik karena seseorang harus

gunakan dosis yang lebih kecil dengan konsentrasi puncak yang lebih rendah untuk memungkinkan

palung untuk turun sebelum dosis berikutnya. Pertimbangan praktis lain-

asi adalah bahwa kecuali seseorang mengharapkan pasien untuk memulihkan fungsi ginjal

tion di masa depan, toksisitas ginjal obat kurang menjadi perhatian.

Sebagai kompromi pada pasien yang menerima hemodialisis, gentamisin

dosis diberikan untuk mencapai pradialisis melalui konsentrasi

sekitar 3 mg/L. Hal ini umumnya dapat dicapai dengan

dosis pemuatan 2 mg / kg, diikuti dengan dosis pemeliharaan 1

mg/kg setelah setiap sesi dialisis.

CEFTAZIDIM

KASUS 33-1, PERTANYAAN 6: Mengapa dosis ceftazidime

di GG harus disesuaikan karena hemodialisisnya

ketika obat ini memiliki jendela terapi yang begitu besar?

Karena hanya 21% ceftazidime yang terikat protein dan Vd-nya

0,2 L/kg, harus segera dihilangkan dengan hemodialisis. Artinya

pembersihan dialisis ceftazidime adalah 55 mL / menit, dengan 55%

obat dihilangkan selama 4 jam hemodialisis konvensional.58

Dosis tambahan ceftazidime harus diberikan kepada GG setelah

setiap sesi hemodialisis untuk mempertahankan konsentrasi terapeutik

tion. Setengah dari dosis ceftazidime harian harus diberikan

setelah setiap sesi dialisis.

HEMODIALISIS FLUX TINGGI

KASUS 33-1, PERTANYAAN 7: Dokter GG sedang mempertimbangkan

mengubahnya dari sistem dialisis konvensional menjadi a

sistem fluks tinggi yang menggunakan membran polisulfon efisiensi tinggi

bran. Bagaimana dialyzability gentamicin dan cef-

tazidime berbeda dengan hemodialisis fluks tinggi dibandingkan dengan

hemodialisis konvensional?

Hemodialisis fluks tinggi lebih efektif daripada konvensional

dialisis untuk menghilangkan agen farmakologis tertentu (lihat Bab

32, Dialisis Ginjal) karena membrannya lebih efisien

dan aliran darah melalui dialyzer meningkat. Meskipun

data terbatas tersedia, sebagian besar obat-obatan, seperti:

aminoglikosida, ceftazidime, dan vankomisin, dihilangkan oleh

aliran tinggi dibandingkan hemodialisis konvensional.59,60 Kira-kira

50% hingga 70% gentamisin dihilangkan selama 2,5 jam, fluks tinggi

sesi dialisis.24,61 Pembersihan ceftazidime dengan fluks tinggi

dialisis adalah 75 hingga 240 mL/menit dibandingkan dengan 55 mL/menit

untuk hemodialisis konvensional.59 Dengan demikian, penyesuaian dosis lebih lanjut

gentamisin dan ceftazidime mungkin diperlukan jika GG

diubah dari hemodialisis konvensional menjadi hemodialisis fluks tinggi.

dialisis.

HEMOFILTRASI VENA BERKELANJUTAN

KASUS 33-1, PERTANYAAN 8: Perubahan apa yang diperlukan

sary dalam dosis gentamisin GG jika dia akan memulai CRRT

seperti CVVH?
Karena sifat CVVH yang berkelanjutan, tingkat obat

dihilangkan oleh CRRT akan berbeda dari mode intermiten seperti

sebagai hemodialisis. Klirens obat pada pasien yang menerima

CVVH dapat dijelaskan dengan cara yang mirip dengan Persamaan 33-17,

dimana Cldial diganti dengan Clcvvh.

Cltotal = Cl + Clcvvh (Persamaan 33-21)

Di GG, Clrevised dari Persamaan 33-15 dapat digunakan untuk

klirens plasma (Cl). Clearance oleh CVVH dapat digambarkan dengan persamaan berikut:

C1cvvh = Fu × UFR (Persamaan 33-22)

di mana Fu adalah fraksi obat yang tidak terikat, dan UFR adalah ultra-

tingkat filtrasi. Gentamisin menunjukkan ikatan protein plasma yang rendah

(Fu = 0,95). Laju ultrafiltrasi tipikal untuk CVVH adalah sekitar

mately 1 L/jam, tetapi dapat bervariasi.

C1cvvh = Fu × UFR

= 0,95 × 1 L/jam (Persamaan 33-23)

= 0,95 L/jam

C1total = C1revisi + C1cvvh

= 0,82 L/jam + 0,95 L/jam

= 1,77 L/jam (Persamaan 33-24)

= 29,5 ml/menit

Karena pembersihan gentamisin mendekati

CrCl, total klirens GG kira-kira sepertiga dari nor-

bersihan mal 100 mL/menit. Oleh karena itu, dosis gentamisin

harus kira-kira sepertiga dari dosis normal. GG

harus diberikan 1,5 mg/kg/hari atau 100 mg gentamisin sebagai tunggal

dosis harian (dosis normal sekitar 5 mg/kg/hari). Genta-

konsentrasi micin harus dipantau, dan dosisnya

disesuaikan untuk mempertahankan konsentrasi palung kurang dari 2 mg/L.

DIALISIS PERITONEAL AMBULATORI TERUS MENERUS

KASUS 33-2

PERTANYAAN 1: JJ, seorang pria 24 tahun dengan ESRD, adalah

tercemar CAPD. Dia datang ke UGD dengan demam

38,2◦C dan mengeluh sakit perut yang parah. Dia juga

melaporkan bahwa dialisat peritonealnya menjadi keruh di

beberapa hari terakhir. Semua gejala ini konsisten dengan

peritonitis, komplikasi CAPD yang sering. Budayanya

hasil mengungkapkan Escherichia coli, sensitif terhadap gentamisin. Bagaimana

haruskah gentamisin diberikan pada pasien ini?

Penatalaksanaan peritonitis terkait dialisis dapat bervariasi dari

satu lembaga ke lembaga lainnya. Antibiotik sering diberikan

intraperitoneal (IP) dengan atau tanpa terapi antibiotik sistemik

api. Untuk kasus yang tidak terlalu parah, administrasi IP sering dipertimbangkan

memadai. Dengan administrasi IP, tujuannya adalah untuk memberikan

tration obat mirip dengan konsentrasi plasma yang diinginkan untuk

pengobatan infeksi sistemik. Oleh karena itu, 8 mg gentamisin

ke dalam setiap liter dialisat (atau 16 mg ke dalam kantong 2-L dialisat)

direkomendasikan. Setelah kesetimbangan atau kondisi mapan tercapai,

konsentrasi dialisat akan sebanding dengan konsentrasi

gentamisin dalam plasma. Meskipun transfer lebih cepat

obat ke dalam plasma karena peningkatan permeabilitas

membran peritoneum pada pasien dengan peritonitis, akan terjadi

masih menjadi jeda waktu yang substansial sebelum kondisi tunak tercapai. Untuk

kasus peritonitis yang lebih serius, antibiotik sistemik bersamaan

otic harus diberikan.

KASUS 33-2, PERTANYAAN 2: Apakah gentamisin dieliminasi oleh?

CAPD?

Secara umum, sebagian besar obat tidak dihilangkan dengan baik melalui CAPD. Ini

terutama berlaku untuk obat yang sangat terikat protein atau untuk

obat dengan Vd besar. Gentamisin dan aminoglikosida lainnya,

di sisi lain, secara efektif dihapus oleh CAPD karena

mereka memiliki ikatan protein rendah dan Vd kecil. Diperkirakan

10% hingga 50% gentamisin dihilangkan oleh CAPD.62

asiklovir
PEMBERSIHAN GINJAL

KASUS 33-3

PERTANYAAN 1: DM, seorang pria 28 tahun dengan didapat

sindrom defisiensi imun, hadir dengan penyakit her-

infeksi petik yang membutuhkan asiklovir intravena (IV). Karena

komplikasi lain yang terkait dengan human immuno-

infeksi virus defisiensi (HIV), DM telah berkembang menjadi ginjal

ketidakcukupan selama perjalanannya di rumah sakit. SCr-nya 4,5 mg/dL,

dan CrCl-nya adalah 20 mL/menit. Apa yang menjadi pertimbangan penting-

tions untuk dosis asiklovir di DM sekarang, dan juga jika dia membutuhkan

dialisis?

Asiklovir digunakan untuk mencegah atau mengobati berbagai infeksi virus

seperti yang disebabkan oleh herpes simpleks dan varicella zoster

virus.63 Ini dibersihkan terutama oleh ginjal, dengan sekitar

sekitar 70% sampai 80% diekskresikan tidak berubah dalam urin. Dosis

penyesuaian diperlukan pada pasien dengan penyakit ginjal.19,64 Renal

Sekresi tubulus selain filtrasi berkontribusi pada eliminasi

inasi asiklovir, yang menjelaskan mengapa pembersihan ginjal

asiklovir sekitar tiga kali lebih besar dari perkiraan CrCl.

Asiklovir juga dapat mengendap di tubulus ginjal dan memperburuk

mengatasi gagal ginjal DM. Ini lebih mungkin terjadi ketika tinggi

dosis diinfuskan terlalu cepat untuk pasien dengan disfungsi ginjal

Untuk meminimalkan nefrotoksisitas, pasien harus cukup

terhidrasi untuk mempertahankan aliran urin yang baik, dan dosis asiklovir

harus diinfuskan selama 1 jam. Nefrotoksisitas adalah

biasanya reversibel pada penghentian obat atau pengurangan

dari dosis. Selain itu, neurotoksisitas terkait asiklovir

berhubungan dengan peningkatan konsentrasi plasma, dan selanjutnya

skor kebutuhan untuk penyesuaian dosis yang memadai pada pasien dengan

disfungsi ginjal.65

Pembersihan asiklovir berkorelasi dengan CrCl menurut

ke hubungan berikut:

Klasiklovir dalam mL/menit/1,73 m2 (Persamaan 33-25)

= (3.4)(CrCl dalam mL/menit/1.73 m2) + 28.7)

Pada pasien dengan fungsi ginjal normal, pembersihan asam

clovir berkisar antara 210 hingga 330 mL/menit; pada pasien dengan ESRD,

klirensnya adalah 29 hingga 34 mL/menit.19,64,66 Meskipun perubahan ini

dalam klirens terutama disebabkan oleh penurunan klirens ginjal

obat, pembersihan asiklovir nonrenal juga menurun pada

pasien.19,66 Akibatnya, waktu paruh eliminasi meningkat secara signifikan

secara signifikan dari sekitar 3 jam pada pasien dengan

fungsi ginjal hingga 20 jam pada pasien ESRD. Karena itu,

dosis harus dikurangi secara proporsional dari harian normal

dosis 15 mg/kg berat badan (5 mg/kg diberikan setiap 8 jam) untuk

infeksi herpes simpleks serius dengan dosis serendah 2,5 mg/kg/hari

(diberikan sebagai dosis harian tunggal) pada pasien dengan ESRD.67 Karena

DM memiliki CrCl 20 mL/menit dan perkiraan Clacyclovir 97

mL/menit (kira-kira sepertiga dari normal), satu kali sehari

dosis 5 mg/kg (sepertiga dari normal) akan sesuai untuk

mengobati infeksi ini.

DIALISIS

Asiklovir cukup dihilangkan dengan hemodialisis konvensional,

dengan konsentrasi plasma menurun 60% setelah 6 jam

dialisis.68 Waktu paruh eliminasi di dalam dan di luar dialisis adalah 6 dan

20 jam, masing-masing, sedangkan rata-rata bersihan dialisis

80ml/menit. Oleh karena itu, dosis tambahan 2,5 mg/kg

setelah dialisis dianjurkan untuk mengganti jumlah obat

dihilangkan dengan hemodialisis. Tidak ada data yang tersedia tentang penghapusan

asiklovir dengan hemodialisis fluks tinggi.

PENGARUH DISFUNGSI GINJAL TERHADAP METABOLISME

KASUS 33-3, PERTANYAAN 2: Apakah disfungsi ginjal DM?

mempengaruhi metabolisme asiklovir? Apakah ada obat lain?

yang terpengaruh sama?

Sekitar 20% asiklovir dibersihkan oleh nonrenal

mekanisme.19,66 Satu-satunya metabolit signifikan yang telah

diisolasi adalah 9-carboxymethoxymethylguanine, yang menyumbang

9% sampai 14% dari dosis yang diberikan. Metabolisme ini diyakini

lite adalah produk metabolisme hati; Namun, ginjal mungkin

juga memainkan peran penting.19 Apakah disfungsi ginjal mengubah

metabolisme hepatik atau enzim metabolik terdapat di dalam

ginjal tidak jelas. Jaringan ginjal mengandung banyak hal yang sama

enzim metabolisme yang ditemukan di hati. Oksidase fungsi campuran

telah ditemukan di segmen tubulus proksimal, sedangkan

proses metabolisme lainnya, seperti glukuronidasi, asetilasi,

dan hidrolisis, juga terjadi di dalam ginjal.17,18,69

Beberapa penelitian telah meneliti efek gagal ginjal pada

aktivitas enzim metabolisme hati.70,71 Sebagian besar penelitian ini

tions dilakukan pada hewan yang telah berkurang mikroso-

aktivitas enzim mal, mitokondria, dan sitosol. Gangguan ginjal-

fungsi secara substansial mengubah pembersihan nonrenal tertentu

sefalosporin, seperti ceftizoxime dan cefotaxime, 72-75 juga

sebagai benzodiazepin, diazepam dan desmethyldiazepam.76,77

Zidovudin

PENYESUAIAN DOSIS

KASUS 33-3, PERTANYAAN 3: DM juga sedang diobati dengan

AZT untuk penyakit HIV-nya. Apakah dosis AZT-nya perlu?

disesuaikan?
AZT adalah obat pertama yang disetujui untuk pengobatan infeksi HIV

tion dan masih digunakan sebagai bagian dari kombinasi regi-

Pria. Karena memiliki efek penekan sumsum tulang yang kuat,78

dosis AZT mungkin memerlukan penyesuaian berdasarkan pasien

respon klinis dan perkembangan toksisitas.

AZT dimetabolisme terutama oleh hati menjadi glu-

metabolit curonide (GAZT), yang dieliminasi oleh anak-

neys. Hanya 18% AZT yang dieliminasi tidak berubah oleh ginjal.

Sedikit perubahan pada klirens AZT dan waktu paruh eliminasi terjadi

pada pasien dengan gagal ginjal. Dua studi melaporkan hanya sedikit

peningkatan waktu paruh eliminasi (dari 1,0 menjadi 1,4 jam, dan

dari 1,4 hingga 1,9 jam pada pasien dengan gagal ginjal), 79,80 sedangkan

laporan kasus lain mengukur waktu paruh 2,9 jam dalam satu
pasien dengan gangguan ginjal.81 Meskipun GAZT terakumulasi

pada penyakit ginjal, ini tidak penting secara klinis

Meskipun sedikit perubahan dalam kadar plasma AZT, pasien dengan gagal ginjal

kegagalan cenderung untuk supresi sumsum tulang karena mereka

ginjal menghasilkan lebih sedikit eritropoietin. Selain itu, putih mereka

jumlah sel darah (WBC) juga menurun. Oleh karena itu, AZT

harus digunakan lebih hati-hati pada pasien ini (lihat Bab

73, Farmakoterapi Infeksi Human Immunodeficiency Virus

tion).

HEMODIALISIS

KASUS 33-3, PERTANYAAN 4: Apakah AZT dihilangkan secara signifikan oleh

dialisis?
Sejumlah laporan menjelaskan penghapusan AZT oleh

dialisis.79–81 Berdasarkan karakteristik kimianya, AZT akan

diharapkan dapat dialyzable: ia memiliki MW rendah 267, rela-

Vd sangat kecil (1-2,2 L/kg), dan ikatan protein rendah (34%-38%).

Pembersihan dialisis AZT minimal, namun, bila

dibandingkan dengan pembersihan plasmanya (terutama nonrenal) pada pasien

dengan gagal ginjal. Klirens dengan dialisis rata-rata 63 mL/menit

dibandingkan dengan pembersihan plasma (setelah pemberian oral)

sekitar 1.200 mL/menit. Perubahan kecil terjadi pada

kadar plasma AZT selama dialisis; Namun, penghapusan

GAZT dapat ditingkatkan.79

Penisilin

PENYESUAIAN DOSIS
KASUS 33-4

PERTANYAAN 1: TH, 57 tahun, pria 85 kg dengan kronis

penyakit ginjal sekunder akibat hipertensi yang tidak terkontrol dengan baik.

sion, datang ke UGD dengan riwayat demam 24 jam

(39◦C), perubahan status mental, mual, dan muntah. Pada

pemeriksaan fisik ditemukan kaku kuduk dan

tanda Brudzinski positif. Analisis laboratorium mengungkapkan

mengikuti:

Jumlah WBC, 22.000/μL dengan 89% neutrofil

BUN, 45 mg/dL

SCr, 4,4 mg/dL

Pungsi lumbal menghasilkan cairan serebrospinal (CSF) dengan

jumlah WBC 2.000/μL (90% polimorfonuklear neu-

trofil), konsentrasi glukosa 36 mg/dL, dan protein

konsentrasi 280 mg/dL. Diplokokus gram positif adalah

terlihat pada apusan cairan serebrospinal. Diagnosis meningokokus meningokokus

gitis dibuat, dan potasium penisilin G dipesan. Apa

dosis yang harus digunakan?

Meningokokus meningitis dapat diobati dengan 20 hingga 24 juta

unit penisilin G IV pada pasien dengan fungsi ginjal normal. Sebagai

dengan banyak antibiotik -laktam, penisilin terutama diekskresikan

tidak berubah dalam urin dengan sedikit atau tanpa bukti hepatik

metabolisme. Jadi, waktu paruh eliminasi, yang rata-ratanya lebih kecil

dari 1 jam pada pasien dengan fungsi ginjal normal, meningkat

hingga 4 hingga 10 jam pada pasien dengan ESRD.82-84

Metode untuk memodifikasi dosis penisilin pada insufisiensi ginjal

telah dikembangkan oleh banyak peneliti. Izin

penisilin berkorelasi erat dengan CrCl sesuai dengan berikut:

persamaan84:

Clpen dalam mL/menit = 35,5 + 3,35 CrCl dalam mL/menit

(Persamaan 33-26)

Korelasi ini didasarkan pada data dari pasien dengan berbagai

derajat kerusakan ginjal.

Persamaan untuk memperkirakan total dosis harian untuk pasien dengan

gagal ginjal untuk mencapai kadar serum yang serupa dengan yang dihasilkan

oleh penisilin dosis tinggi (20-24 juta unit / hari) pada pasien dengan

fungsi ginjal normal telah dikembangkan untuk pasien dengan

CrCl diperkirakan kurang dari 40 mL/menit. Dosis untuk TH

harus diberikan dalam dosis terbagi yang sama pada interval 6 atau 8 jam:

Dosis dalam juta unit/hari = 3,2 + (CrCl/7) (Persamaan 33-27)

Menggunakan metode Cockcroft dan Gault, CrCl TH kira-kira

tepat 20 mL/menit. Oleh karena itu, dosis penisilin hariannya

harus 6 juta unit. Dosis 2 juta unit setiap 8 jam

akan sesuai untuk TH Penisilin G sering diberikan sebagai

garam kalium (penisilin G kalium), yang mengandung sekitar

sekitar 1,7 mEq kalium per 1 juta unit penisilin.

Akumulasi kalium karena gangguan ginjal dapat menyebabkan

menjadi hiperkalemia. Penisilin G natrium adalah formula alternatif-

yang akan sesuai. Seperti yang berlaku untuk banyak agen, rekomendasi dosis ini adalah:

empiris dan berdasarkan prinsip-prinsip farmakokinetik untuk pasien dalam

gagal ginjal. Rekomendasi ini belum dikenakan

untuk uji klinis yang dirancang dengan hati-hati yang menetapkan efisiensi terapeutik

cacy. Oleh karena itu, faktor lain yang dapat mempengaruhi respon host

juga harus dipertimbangkan ketika merancang sebuah terapi individual.

rejimen apeutik. Ini termasuk status kekebalan inang,

adanya kondisi medis lainnya, pola sensitivitas mikroba,

terns, dan perubahan disposisi farmakokinetik (misalnya, con-

penyakit hati penyerta, kelebihan cairan, dehidrasi).

NEUROTOKSISITAS YANG DIINDUKSI PENISILIN

KASUS 33-4, PERTANYAAN 2: Penulis resep gagal untuk

disfungsi ginjal sider TH ketika dia memesan penisilin, dan

memulai dosis 4 juta unit setiap 4 jam. Empat hari

kemudian, TH adalah ensefalopati (bingung, disorientasi, dan

sulit untuk dibangkitkan), dengan beberapa kedutan dicatat di sebelah kanan

sisi wajahnya. Apakah gejala toksik ini terkait dengan

penisilin dosis tinggi? Faktor predisposisi apa yang mungkin mempengaruhi

penghargaan untuk neurotoksisitas ini?

TH mengalami tanda-tanda neurotoksisitas yang konsisten

dengan peningkatan konsentrasi penisilin dalam plasma dan CSF.

Penisilin biasanya menghasilkan sedikit efek samping yang serius. Kapan

dosis besar digunakan pada pasien dengan gangguan ginjal, toksik

gejala seperti yang ditunjukkan oleh TH dapat terjadi. Tanda dan

Gejala toksisitas SSP yang diinduksi penisilin termasuk mioklonus,

aktivitas kejang kompleks atau umum, dan ensefalopati pro-

mengalami koma.39,40
FAKTOR PREDISPOSISI

Disfungsi ginjal TH menjadi predisposisi dia untuk diinduksi penisilin

neurotoksisitas. Dalam review dari 46 kasus neuritis terkait penisilin

rotoksisitas, penurunan fungsi ginjal terjadi pada 35 pasien

Beberapa penjelasan yang mungkin untuk pengamatan ini ada. Penisilin

terakumulasi pada pasien dengan gagal ginjal. Ikatan asam

obat (seperti penisilin) terhadap albumin menurun, mengakibatkan

peningkatan fraksi obat bebas atau aktif yang dapat masuk ke

CSF. Perubahan pada sawar darah-otak telah diamati

pada pasien uremik, yang dapat menyebabkan peningkatan lebih lanjut dalam CSF

tingkat obat.39 Konsentrasi penisilin plasma yang tinggi per se

dapat berkontribusi pada perubahan permeabilitas sawar darah-otak

itas obat ini.39 Semua faktor ini, bersama dengan peningkatan

sensitivitas pasien dengan gagal ginjal terhadap agen yang bekerja secara sentral,

membuat toksisitas SSP lebih mungkin. Neurotrauma sebelumnya, riwayat

kejang, usia lanjut, dan obat bersamaan yang menurunkan

ambang kejang juga dapat berkontribusi terhadap neurotoksisitas. Seperti

penisilin, kombinasi antibiotik karbapenem, imipenem-

cilastatin, dikaitkan dengan insiden kejang yang lebih tinggi pada

pasien dengan disfungsi ginjal.85,86 Antibiotik -laktam lainnya

seperti ceftazidime, cefepime, dan piperacillin/tazobactam memiliki

telah dikaitkan dengan kejang.87,88

Penisilin antipseudomonal

PIPERACILLIN

KASUS 33-5
PERTANYAAN 1: MH, wanita 44 tahun, 70 kg dengan

leukemia nonlimfositik akut, dirawat di rumah sakit

bangsal ogy untuk penempatan kateter Hickman untuknya

kemoterapi. Tujuh hari setelah pengobatan dengan sitarabin

dan daunorubicin, suhu tubuhnya melonjak hingga 39,4◦C. Lainnya

temuan fisik yang konsisten dengan sepsis termasuk

tekanan 102/68 mm Hg, denyut nadi 112 kali/menit,

dan frekuensi napas 27 kali/menit. MH netral

tropenik dengan jumlah WBC 1.400/μL (3% polimorfonuklear

membersihkan leukosit, 70% limfosit, dan 22% monosit).

Jumlah trombositnya adalah 16.000/μL. MH juga memiliki gangguan ginjal

fungsi seperti yang dicerminkan oleh SCr dan BUN 2,6 dan 38
mg/dL, masing-masing. Terapi empiris untuk sepsis dimulai

dengan tobramycin, piperacillin/tazobactam, dan vancomycin.

Bagaimana dosis piperacillin/tazobactam pada MH?

Piperacillin adalah penisilin antipseudomonal yang sering

digunakan dengan aminoglikosida untuk mengobati infeksi serius yang disebabkan

oleh organisme gram negatif.89 Piperacillin biasanya diberikan

sebagai kombinasi dengan tazobactam, inhibitor -laktamase.90

Pada pasien dengan fungsi ginjal normal, piperasilin adalah obat utama

dengan mudah diekskresikan tidak berubah oleh ginjal dengan izin 2,6

mL/menit/kg, dan waktu paruh sekitar 1 jam.91,92 Dosis

piperacillin/tazobactam dapat mencapai 4,5 g setiap 6 jam

untuk pengobatan infeksi spesies Pseudomonas yang serius. Di dalam

pasien dengan ESRD, rata-rata klirens piperasilin dan waktu paruh

nilainya masing-masing 0,7 mL / menit / kg dan 3,3 jam.91-93

Meskipun parameter ini berbeda secara signifikan, mereka adalah

kurang dari yang diharapkan untuk obat yang terutama dibersihkan oleh

ginjal, menunjukkan bahwa beberapa mekanisme kompensasi lainnya

untuk eliminasi harus ada. Piperacillin sebagian dibersihkan

oleh ekskresi bilier, rute eliminasi yang meningkat

pada pasien dengan gagal ginjal.93,94 Oleh karena itu, dosis agresif

pengurangan MH tidak diperlukan. Dosis yang tepat dari

piperacillin/tazobactam untuk MH akan menjadi 3,375 g setiap 8 jam.

Referensi obat yang banyak digunakan seperti Fakta dan Perbandingan dapat

digunakan untuk pedoman dosis obat yang biasa digunakan pada pasien

dengan gagal ginjal.45

Vankomisin

PERHITUNGAN DOSIS FARMAKOKINETIK

KASUS 33-5, PERTANYAAN 2: Selain hal-hal di atas,

rejimen untuk MH, terapi vankomisin dimulai pada

500 mg setiap 24 jam untuk menutupi kemungkinan infeksi

resisten terhadap penisilin antistaphylococcal, seperti naf-

penisilin. Apakah ini rejimen dosis yang tepat untuk MH?

Vankomisin adalah antibiotik bakterisida dengan aktivitas yang sangat baik

terhadap sebagian besar organisme gram positif seperti methicillin-

spesies Staphylococcus aureus dan Streptococcus yang resisten, termasuk

ing beberapa isolat spesies Enterococcus. Ini digunakan secara empiris dalam

pasien demam neutropenia karena kejadian infeksi

sekunder terhadap organisme resisten jauh lebih besar pada pasien ini
populasi. Namun, kasus enterococci yang resisten vankomisin

telah muncul pada tingkat setinggi 50%, meningkatkan kekhawatiran dan mengurangi

dalam penggunaan empirisnya.95

Vankomisin diserap dengan buruk oleh rute oral dan harus

diberikan IV bila digunakan untuk mengobati infeksi sistemik. Sebagai

dengan banyak antibiotik lain, vankomisin terutama dibersihkan oleh

ginjal.96 Toksisitas signifikan telah dikaitkan dengan elemen

konsentrasi serum yang ditentukan, membuat modifikasi dosis yang hati-hati

pada gagal ginjal diperlukan.97

Seperti halnya aminoglikosida, perhitungan farmakokinetik

dapat digunakan untuk mengindividualisasikan rejimen dosis untuk menghasilkan

tingkat puncak dan palung plasma yang diinginkan. Berbeda dengan aminogli-
cosides, kisaran terapeutik untuk vankomisin kurang jelas.

Biasanya, dosis dirancang untuk mencapai tingkat puncak 25 hingga

40 mg/L dan kadar terendah 10 sampai 15 mg/L.98,99 Korelasinya

antara toksisitas vankomisin (misalnya, ototoxicity) dan kadar plasma Bagian 5 Gangguan Ginjal

tidak terdefinisi dengan baik. Beberapa dokter telah menyarankan, bagaimanapun, bahwa

kadar plasma 80 mg/L atau lebih mungkin berkorelasi dengan pendengaran

penyelewengan fungsi.

Vankomisin memiliki waktu paruh eliminasi 3 hingga 9 jam dalam

pasien dengan fungsi ginjal normal.100 Ini meningkat menjadi 129

hingga 189 jam pada pasien dengan ESRD.101-103 Menggunakan farmakoki-

prinsip neto dan mempertimbangkan bahwa pembersihan plasma

vankomisin adalah sekitar 60% sampai 70% dari CrCl98 dan Vd

rata-rata 0,7 L/kg,98.100.104 perkiraan Vdvanco dan Clvanco dapat

dihitung dengan menggunakan persamaan berikut:

CrCl = 30,5 mL/menit (dihitung dari Persamaan 33-5)

Clvanco = (0,65)(CrCl)

= (0,65) (30,5 mL/menit) (Persamaan 33-28)

= 19,8 mL/menit atau dibulatkan menjadi 1,2 L/jam

Vdvanco = (0,7 L/kg)(berat badan)

= (0,7 L/kg)(70 kg) (Persamaan 33-29)

= 49 L

Berdasarkan nilai perkiraan untuk Clvanco dan Vdvanco, eliminasi

konstanta laju inasi dapat dihitung dengan menggunakan:

persamaan:

Kd = Clvanco
Vdvanco

= 1,2 L/jam

49 L (Persamaan 33-30)

= 0,024 jam−1

Cp =

Dosis

Vdvanco

1 e−Kdt

500 mg

49 L

1 e−(0.024 jam−1)(24 jam) (Persamaan 33-31)

= 23 mg/L
Cptrough = Cppeak(e−Kdt)

= 23 mg/L(e−(0.024/jam−1)(24 jam)) (Persamaan 33-32)

= 13 mg/L

Karena perkiraan konsentrasi puncak MH kurang dari

40 mg/L dan palungnya berada dalam kisaran 10 hingga 15 mg/L,

dosis awal 500 mg setiap 24 jam sesuai untuk

MH

Pemantauan rutin konsentrasi vankomisin plasma dalam

pasien dengan fungsi ginjal normal kontroversial karena

kemungkinan toksisitas akan berkembang dalam kelompok ini relatif

rendah. Namun, pada pasien dengan gagal ginjal, seperti MH,

disarankan untuk mengukur kadar vankomisin beberapa hari setelah inisiasi

tiasi terapi untuk memastikan bahwa mereka berada dalam batas yang dapat diterima

range.100.102.103.105 Ini adalah bijaksana jika jangka panjang dari

ap diantisipasi. Vankomisin biasanya diinfuskan selama kursus

dari 60 menit.

HEMODIALISIS VANKOMISIN

KASUS 33-5, PERTANYAAN 3: Fungsi ginjal MH mulai

memburuk ke titik di mana dia membutuhkan hemodialisis.

Bagaimana seharusnya rejimennya sekarang diubah?

Pasien dengan ESRD mungkin memiliki kadar vankomisin yang terukur

els hingga 3 minggu setelah dosis tunggal meskipun konvensional

hemodialisis.103 Hal ini menunjukkan bahwa kemampuan pasien ini

untuk menghilangkan vankomisin minimal dan sedikit obatnya

dihilangkan dengan hemodialisis konvensional. Eliminasi setengah-

hidup untuk vankomisin pada orang-orang ini rata-rata 5 sampai 7 hari,

yang konsisten dengan klirens vankomisin residu 3 to

4 mL/menit.101-103 Hanya sekitar 5% vankomisin yang dimetabolisme

lized hati pada pasien dengan fungsi ginjal normal.

Hemodialisis konvensional menghilangkan sekitar 7% vankomisin

selama menjalankan dialisis 4 jam yang khas.106 Waktu paruh eliminasi

menghidupkan dan mematikan dialisis dan kadar obat dalam plasma sebelum dan sesudah

hemodialisis tidak berbeda secara signifikan. Penghapusan yang buruk dari

vankomisin dengan hemodialisis konvensional disebabkan oleh

MW besar 1.400.

Pasien yang menerima hemodialisis konvensional biasanya

diberikan dosis tunggal, 1-g setiap 7 sampai 10 hari.100.103.105 Berdasarkan

Perkiraan Vd MH sebesar 49 L, dosis ini akan menghasilkan inisial

kadar puncak plasma sekitar 20 mg/L. Jika vankomisin adalah

diberikan mingguan, tingkat puncak dan palung kondisi mapan 40

dan 16 mg/L, masing-masing, akan diprediksi.

Vankomisin dihilangkan lebih banyak dengan fluks tinggi

hemodialisis dibandingkan dengan hemodialisis konvensional. Hasil dari,

dosis yang lebih sering diperlukan untuk mempertahankan efek terapeutik

konsentrasi comycin. Pembersihan dialisis fluks tinggi dari van-

comycin menggunakan dialyzer Fresenius polysulfone adalah 45 hingga 160

mL/menit dan bervariasi dengan luas permukaan membran.60,107 Hingga

50% dari dosis vankomisin dihilangkan dalam 4 jam dengan

hemodialisis fluks dibandingkan dengan 6,9% menggunakan dialisis konvensional

kak. Fenomena rebound setelah dialisis menunjukkan bahwa total

jumlah obat yang dihilangkan mungkin kurang dari yang dilaporkan.108,109

Bagaimanapun, efisiensi prosedur fluks tinggi dalam penghapusan

ing vankomisin lebih besar dari dialisis konvensional.

Oleh karena itu, kadar plasma harus dipantau dengan hati-hati dalam

pasien, dan perlunya dosis pengganti pascadialisis

sekitar 500 mg ( ~ 10-15 mg / kg) harus diantisipasi.

Amfoterisin

DOSIS

KASUS 33-5, PERTANYAAN 4: MH terus demam

meskipun rejimen tiga antimikroba nya. Amfoterisin ada-

py dimulai secara empiris untuk infeksi jamur potensial.

Selain itu, pentamidin mulai menutupi Pneumocystis

pneumonia jiroveci. Bagaimana seharusnya amfoterisin diberikan

tered pada pasien seperti MH dengan disfungsi ginjal?

Amfoterisin adalah agen antijamur yang digunakan untuk mengobati infeksi serius.

seperti aspergillosis invasif dan meningitis kriptokokus.

Mekanisme eliminasi yang tepat untuk obat ini tidak jelas, tetapi

mungkin melibatkan metabolisme hati atau inaktivasi di jaringan tubuh.

menuntut. Sejumlah kecil amfoterisin secara bertahap diekskresikan dalam

urin selama beberapa minggu setelah penghentiannya.110 Ini lambat

eliminasi mungkin karena distribusi ampho-

terisin ke jaringan perifer dan Vd-nya yang besar (4 L/kg).110,111 The

obat tampaknya mengikat membran sitoplasma yang mengandung kolesterol

bran dari berbagai jaringan, menghasilkan eliminasi yang sangat lama

waktu paruh 15 hari. Studi farmakokinetik melaporkan tidak signifikan

perubahan disposisi amfoterisin pada pasien dengan penyakit ginjal

atau penyakit hati. Oleh karena itu, tidak diperlukan penyesuaian dosis

pada pasien dengan disfungsi ginjal.

Amfoterisin dikaitkan dengan nekrosis tubular akut, yang

diyakini tergantung dosis.112–114 Untuk mencegah eksaserbasi

nefrotoksisitas, dosis yang lebih rendah sering diberikan kepada pasien

dengan penurunan fungsi ginjal. Pemberian amfoterisin

setiap hari sering disarankan untuk pasien dengan gagal ginjal.

Selain amfoterisin konvensional, tersedia formulasi berbasis liposomal (liposomal amfoterisin) atau
lipid.21

formulasi berbasis telah mengurangi distribusi ke ginjal, dan

dikaitkan dengan insiden nefrotoksisitas yang lebih rendah.115 Tria-

agen antijamur zole (misalnya, flukonazol, posaconazole, voricona-

zole) atau kelas echinocandin (misalnya, anidulafungin, caspofun-

gin, micafungin) adalah pilihan alternatif yang tidak berpotensi

nefrotoksik, juga tidak perlu disesuaikan dosisnya dalam pengaturan

disfungsi ginjal (dengan pengecualian flukonazol). NS

formulasi oral vorikonazol harus digunakan pada gangguan ginjal

fungsi atau untuk pasien dengan CrCl kurang dari 50 mL/menit

untuk mencegah akumulasi sulfobutil eter -siklodekstrin,

kendaraan pelarut yang ditemukan dalam formulasi IV.116

HEMODIALISIS AMPHOTERICIN

Amfoterisin tidak dihilangkan secara signifikan oleh hemodialisis

karena merupakan senyawa yang sangat besar dan terdistribusi secara luas ke dalam

jaringan perifer. Oleh karena itu, sedikit obat yang tersisa dalam plasma untuk

dihilangkan dengan dialisis. Studi telah menemukan bahwa kurang dari 5% dari
amfoterisin dihilangkan selama 4 jam hemodialisa konvensional.

periode ysis.

Sefazolin

DIALISIS PERITONEAL

KASUS 33-6

PERTANYAAN 1: MJ adalah seorang wanita 65 tahun dengan penyakit ginjal kronis.

penyakit ney menunggu transplantasi ginjal. Dia telah menjadi pria-

berusia dengan PD selama 8 tahun terakhir. Dia hadir dengan

keruh dan sakit perut. Analisis eflu-

ent mengungkapkan jumlah WBC 323/μL dan kokus gram positif

dan berkelompok pada pewarnaan Gram. Pasien memiliki riwayat

Peritonitis S. aureus yang mudah diobati dengan cefazolin

2 tahun lalu. Pasien tidak memiliki alergi, dan berat badan 52 kg.

Bagaimana seharusnya infeksi terkait PD MJ dikelola?

Kokus gram positif seperti S. aureus adalah penyebab umum dari

infeksi terkait PD. Pemilihan antibiotik empiris harus

dibuat berdasarkan riwayat pasien dan program mikroor-

ganisme dan kepekaan. Sefalosporin generasi pertama seperti

karena cefazolin akan menjadi pilihan yang masuk akal untuk Program MJ

dengan tingkat organisme resisten methicillin yang tinggi harus menggunakan

vankomisin.

Antibiotik IP dapat diberikan dengan setiap pertukaran (lanjutan

dosis yang tepat). Dalam situasi ini, pemuatan 500 mg/L tunggal

Dosis cefazolin diberikan diikuti dengan dosis pemeliharaan

125 mg/L dengan pertukaran berikutnya. Antibiotik juga bisa

diberikan secara intermiten (sekali sehari per pertukaran). Dengan jeda-

dosis tenda, larutan dialisis yang mengandung antibiotik harus

diamkan selama minimal 6 jam untuk memungkinkan penyerapan yang memadai. Cefa-

zolin 15 mg/kg (dibulatkan menjadi 750 mg) biasanya diberikan dalam

satu pertukaran. Untuk pasien dengan PD otomatis, dosis cefa-

zolin adalah 20 mg/kg setiap hari dalam jangka panjang. pengelola-

infeksi terkait PD dan dosis berbagai antibiotik

dibahas dalam Masyarakat Internasional untuk Dialisis Peritoneal

pedoman.117

Fenitoin

PENGIKAT PROTEIN

KASUS 33-7
PERTANYAAN 1: RS, seorang pria 24 tahun dengan ESRD dari

glomerulonefritis progresif cepat, diobati dengan

hemodialisis tiga kali seminggu. Dia memiliki sejarah 7 tahun

kejang tonik-klonik umum dan telah diobati dengan

fenitoin. Dia datang ke UGD setelah mengalami kejang

berlangsung sekitar 5 menit. Ibunya menyatakan bahwa dia kehabisan

fenitoin 4 minggu yang lalu. Karena fenitoin plasmanya

konsentrasi saat masuk kurang dari 2,5 mg/L, RS

diberikan dosis pemuatan fenitoin IV: 15 mg/kg in

30 menit. Pekerjaan laboratorium penerimaan tambahan termasuk:

pengikut:

SCr, 8,6 mg/dL

BUN, 110 mg/dL

Kalium, 5,4 mEq/L

Kalsium, 9 mg/dL

Albumin, 2,9 g/dL

Delapan jam setelah pemberian fenitoin, levelnya adalah

5 mg/L. Apakah level ini subterapeutik?

RS memiliki penyakit ginjal berat, yang akan mempengaruhi total (terikat)

ditambah gratis) konsentrasi fenitoin dicapai dan bagaimana konsentrasi ini

pusat ditafsirkan. Penurunan ikatan protein plasma akan

menghasilkan konsentrasi fenitoin total terukur yang lebih rendah, dan

dihitung jelas Vd dapat meningkat. Pada pasien dengan normal

fungsi ginjal, sekitar 90% dari fenitoin diukur

terikat albumin, dan 10% bebas. Fraksi bebas fenitoin

meningkat menjadi sekitar 20% sampai 25% pada pasien dengan uremia.11,118-122

Karena fraksi bebas fenitoin meningkat pada pasien

dengan uremia, konsentrasi plasma yang lebih rendah akan menghasilkan

efek apeutik yang akan setara dengan yang dihasilkan oleh

konsentrasi fenitoin yang lebih tinggi pada pasien dengan ginjal normal

function.8,123 Fenitoin adalah obat asam yang terikat terutama

untuk albumin. Sejumlah mekanisme telah diusulkan bahwa

memperhitungkan penurunan pengikatan, termasuk (a) penurunan album

konsentrasi min, (b) akumulasi produk samping uremik yang

menggantikan obat asam dari situs pengikatannya, dan (c) perubahan

dalam konformasi atau struktur albumin pada pasien uremik,

mengakibatkan berkurangnya jumlah situs pengikatan atau penurunan afinitas

untuk obat-obatan (lihat Bab 58, Gangguan Kejang). asam lainnya

obat dengan ikatan protein yang berubah pada penyakit ginjal tercantum dalam

Tabel 33-1.

Gambar 33-2 mengilustrasikan perubahan kadar fenitoin saat

pasien mik dan nonuremik diberikan dosis yang setara.124 Konsentrasi Fenitoin Plasma (

g/mL)

9.0

8.0

7.0

6.0

5.0

4.0

3.0
2.0

1.0

Waktu Setelah Pemberian Fenitoin (jam)

Uremia r = 0,878

r nonuremik = 0,963

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

GAMBAR 33-2 Konsentrasi fenitoin plasma pada uremik (-

) dan

pasien nonuremik () setelah 250 mg fenitoin intravena (IV).

(Dicetak ulang dengan izin dari Letteri JM et al. Diphenylhydantoin

metabolisme pada uremia. N Engl J Med. 1971;285:648. Hak cipta -

2001 Masyarakat Medis Massachusetts. Semua hak dilindungi undang-undang.) Persamaan berikut
harus digunakan untuk mengoreksi
Pengikatan RS yang berubah karena disfungsi ginjalnya dan

hipoalbuminemia121:

Pengikatan CpNormal = Cp

(0.48)(1 )

PNL

(Persamaan 33-33)

di mana Cpis konsentrasi plasma yang diukur dilaporkan oleh

laboratorium, dan CpNormal Binding adalah konsentrasi plasma yang dikoreksi

konsentrasi yang akan terlihat jika pasien memiliki ginjal normal

fungsi dan albumin normal. Alfa (α) adalah pecahan bebas normal

tion (0,1), Pis albumin serum pasien, dan PNL normal

albumin (4,4 g/dL). Faktor 0,48 berasal dari pasien pada

hemodialisis dan menunjukkan penurunan afinitas fenitoin

untuk albumin.

Untuk RS, konsentrasi fenitoin plasma total 5 mg/L adalah

sebanding dengan 13 mg/L pada pasien tanpa gagal ginjal. Karena

ini termasuk dalam kisaran terapeutik fenitoin 10 hingga 20

mg/L, kadar terukurnya tidak subterapeutik.

Faktor 0,48 harus digunakan hanya untuk memperkirakan perubahan dalam

pengikatan protein untuk pasien dengan ESRD yang menerima hemodialisis.

Data untuk pasien dengan penyakit ginjal sedang terbatas, dan

tidak jelas perubahan apa yang ada dalam pengikatan fenitoin ke

albumin.119 Untuk pasien dengan gangguan ginjal normal atau sedang

ment, persamaan berikut harus digunakan hanya jika serum

albumin rendah; faktor 0,48 harus dihilangkan:

Pengikatan CpNormal = Cp

(1 )

PNL

(Persamaan 33-34)

Fosphenytoin, prodrug dari phenytoin, tidak perlu

dilarutkan dalam propilen glikol, dan karena itu dapat diberikan

lebih cepat. Ini menawarkan keuntungan penting untuk kejang

yang harus dikendalikan dengan cepat. Pada pasien dengan gagal ginjal,

konversi fosfenitoin menjadi fenitoin sama-sama efisien

efisien pada pasien dengan penyakit ginjal dan subyek sehat.125 Sekali

fosfenitoin diubah menjadi fenitoin, dampak gangguan ginjal

kemudahan pengikatan protein diharapkan serupa dengan yang terlihat dengan

fenitoin dan dengan demikian pertimbangan yang sama harus dibuat untuk

pasien dengan gagal ginjal.

PENGARUH GAGAL GINJAL TERHADAP

OBAT METABOLISASI

meperidin

KASUS 33-8

PERTANYAAN 1: FG, seorang wanita 56 tahun, dirawat karena

laminektomi serviks. Dia memiliki riwayat penyakit ginjal kronis

kemudahan (CrCl 20 mL/menit) dan aritmia yang diobati

dengan prokainamid. Nilai laboratorium penerimaannya adalah sebagai

berikut:

SCr, 4,4 mg/dL

BUN, 66 mg/dL

Hematokrit, 34%

Hemoglobin, 12,6 g/dL

Setelah operasi, dia mengeluh sakit parah dan dirawat

dengan meperidine 50 hingga 100 mg secara intramuskular setiap 3 hingga 4

jam. Tiga hari pasca operasi, FG mengalami gen-

kejang tonik-klonik yang hilang. Dia tidak memiliki riwayat kejang.

Apa yang mungkin bertanggung jawab atas peristiwa mendadak ini?

TABEL 33-3

Obat Dengan Metabolit Aktif atau Toksik Diekskresikan oleh

Ginjal

Metabolit Obat

Acetohexamide Hidroksiheksamida

Allopurinol Oksipurinol

Bupropion Threo/erythro-hydrobupropion

Sefotaksim Desasetilsefotaksim

Metabolit Hidroksi Klorpropamida

Klofibrat Klorfenoksiisobutirat

Siklofosfamid 4-Ketosiklofosfamid

Daunorubisin Daunorubicinol
Meperidin Normeperidin

Metildopa Metil-O-sulfat-α-metildopamin

Midazolam -Hydroxymidazolam

Morfin Morfin-3-glukuronida

Morfin-6-glukuronida

Phenylbutazone Oxyphenbutazone

Fenobarbital Primidon

Procainamide N-acetylprocainamide (NAPA)

Propoxyphene Norpropoxyphene

Rifampisin Metabolit Desasetilasi

Sodium nitroprusside Thiocyanate

Sulfonamida Metabolit asetat

Tramadol O-Demetil-N-demetiltramadol

Meperidine adalah analgesik narkotik yang biasa digunakan untuk mengontrol

nyeri akut. Ini dimetabolisme di hati melalui N-demethylation

menjadi normeperidine, suatu metabolit yang diketahui terakumulasi di ginjal

insufisiensi.15,126 Meskipun meperidin memiliki kedua eksitasi SSP

sifat tory dan depresan, normeperidine adalah sangat ampuh

Stimulan SSP yang dapat menyebabkan kejang pada pasien gagal ginjal

ure yang menerima beberapa dosis obat induk.127 Dalam a

studi dari 67 pasien kanker yang diobati dengan meperidin, 48

efek samping neurologis yang ditimbulkan; 14 dari 48 pasien ini memiliki penyakit ginjal

disfungsi didefinisikan sebagai BUN lebih besar dari 20 mg/dL.127 Karena

pembersihan ginjal normeperidine berkorelasi secara signifikan dengan

CrCl, disfungsi ginjal dapat menyebabkan akumulasi, sehingga

dalam toksisitas neurologis. Dalam penelitian lain, normeperidin

rasio konsentrasi plasma meperidine secara konsisten lebih tinggi

pada pasien dengan gagal ginjal, rata-rata 2,0 dibandingkan dengan rata-rata

dari 0,6 untuk pasien dengan fungsi ginjal yang baik.127 Tabel 33-3 daftar

contoh obat tambahan yang memiliki metabolit aktif atau toksik

yang dapat terakumulasi pada penyakit ginjal.

Analgesik Narkotika

KASUS 33-8, PERTANYAAN 2: Apakah farmakokinetik atau

farmakodinamik analgesik narkotik lainnya diubah dalam

pasien dengan insufisiensi ginjal?

MORFIN

Disposisi farmakokinetik morfin tidak muncul

diubah pada pasien dengan gagal ginjal128; tapi aktif

metabolit, morfin-6-glukuronida, serta prinsipnya

metabolit, morfin-3-glukuronida, terakumulasi di ginjal

penyakit. Waktu paruh eliminasi morfin-6-glukuronida

meningkat dari 3 hingga 4 jam pada subjek normal menjadi 89 hingga 136 jam

pada subjek dengan gagal ginjal.129 Metabolit ini menembus

sawar darah-otak lebih mudah, memiliki afinitas yang lebih besar untuk CNS

reseptor, dan memiliki aktivitas analgesik yang 3,7 kali lebih besar dari morfin.130 Oleh karena itu,
akumulasi morfin-6-

glukuronida mungkin bertanggung jawab untuk morfin-induced nar-

cosis dilaporkan pada pasien dengan penyakit ginjal parah.32,33

KODEIN

Analgesik lain yang telah dikaitkan dengan toksisitas SSP

pada pasien dengan gagal ginjal termasuk kodein, propoksifen,

dan dihydrocodeine.126 Disposisi pemberian oral

kodein tampaknya tidak berubah pada gagal ginjal; bagaimana-

pernah, ada laporan kasus narkosis yang diinduksi kodein.131

Meskipun dosis kodein tidak melebihi 120 mg/hari, CNS

dan depresi pernapasan bertahan hingga 4 hari setelah

melanjutkan kodein dan memulai pemberian nalokson. NS

eliminasi paruh kodein diperpanjang pada pasien dengan kronis

hemodialisis. Meskipun Vd kodein dua kali lebih besar,

total clearance tidak berkurang secara signifikan.132 Inisial yang lebih rendah

dosis harus digunakan karena kodein dimetabolisme menjadi morfin.

HYDROMORPHONE

Hidromorfon dimetabolisme di hati menjadi hidromorfon-

3-glucuronide, dihydroisomorphone, dihydromorphine, dan

sejumlah kecil hidromorfon-3-sulfat, norhydromor-

phone, dan nordihydroisomorphone.133 Semua metabolit yang

dieliminasi diekskresikan oleh ginjal. Hidromorfon dapat

digunakan pada pasien dengan gagal ginjal; namun, dosis awal yang lebih kecil

dapat dijamin.132

Prokainamid

KASUS 33-8, PERTANYAAN 3: Kadar prokainamid FG adalah

9 mg/L (normal, 4–8 mg/L) dan N-acetylprocainamide-nya

(NAPA) adalah 34 mg/L (normal, 10-20 mg/L). bagaimana kabarmu

disposisi procainamide terpengaruh pada pasien dengan penyakit ginjal

penyakit?

Farmakokinetik procainamide pada pasien dengan gagal ginjal

ketidakcukupan itu kompleks. Dari obat induk, 50% hingga 70% adalah

diekskresikan tidak berubah dalam urin, dan dapat terakumulasi pada pasien

dengan penyakit ginjal karena nilai bersihan plasma berkurang

sebanyak 70%.134 Procainamide juga sebagian acety-

terkait dengan NAPA, yang memiliki sifat antiaritmia yang mirip dengan

procainamide dan terutama diekskresikan oleh ginjal.135,136

Gambar 33-3 merangkum eliminasi procainamide dan

NAPA. Waktu paruh NAPA lebih lama, terutama pada pasien dengan

gangguan ginjal, meningkat dari 6 jam pada subjek kontrol menjadi

selama 40 jam pada pasien dengan ESRD.134,135 Karena signifikan

Toksisitas jantung icant telah terjadi pada beberapa pasien dengan NAPA

tingkat lebih besar dari 30 mg/L, pemantauan kadar plasma keduanya

NAPA dan procainamide direkomendasikan. Ketika prokainamid

digunakan pada pasien dengan gagal ginjal, pengurangan dosis yang tepat

tion procainamide mungkin diperlukan. Penting juga untuk

menyadari bahwa waktu yang dibutuhkan untuk mencapai kondisi mapan untuk NAPA dalam

pasien dengan gagal ginjal mungkin selama 5 hari. Karena itu,

kadar plasma yang diukur pada awal terapi harus ditafsirkan secara hati-hati.

sepenuhnya, karena konsentrasi ini mungkin jauh lebih rendah

daripada yang akan dicapai dalam kondisi mapan.

Enoxaparin

KASUS 33-8, PERTANYAAN 4: Karena FG tidak ambulat-

membaik setelah operasinya, dokternya ingin

ikat profilaksis trombosis vena dalam dengan enoxaparin.

Apakah ada pertimbangan dosis untuk enoxaparin dalam hal ini?

sabar?

Ekskresi Ginjal

50%–70%

Metabolisme

10%-15%

Prokainamid

PA

NAPA

Ekskresi Ginjal

85%–90%

30%–40%

GAMBAR 33-3 Eliminasi procainamide (PA) dan

N-acetylprocainamide (NAPA) pada subjek dengan ginjal normal dan

fungsi hati.

Enoxaparin adalah heparin dengan berat molekul rendah yang digunakan

untuk mencegah dan mengobati berbagai gangguan tromboemboli, seperti:

seperti trombosis vena dalam, angina tidak stabil, dan gelombang non-Q

infark miokard. Ginjal memainkan peran utama dalam

pembersihan enoxaparin,137 dan insiden perdarahan yang lebih tinggi

komplikasi terkait dengan penggunaan enoxaparin dalam

pasien dengan disfungsi ginjal.138 Waktu paruh eliminasi dari

enoxaparin diperpanjang pada pasien dengan ESRD, meskipun

parameter farmakokinetik lainnya mirip dengan yang sehat

subyek.139.140 Peningkatan insiden komplikasi perdarahan

kation tidak dapat sepenuhnya dikaitkan dengan farmakokinetik

perubahan, tetapi mungkin juga terkait dengan efek enoxaparin

pada antifaktor IIa dan antitrombin III, serta efek dari

uremia pada hemostasis.141

Enoxaparin harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan CrCl

kurang dari 30 mL/menit, dengan dosis yang lebih rendah yang direkomendasikan

30 mg subkutan setiap hari. Meskipun pemantauan anti-

efek koagulan oleh aktivitas anti-Xa tidak diperlukan secara klinis

pasien stabil, mungkin diperlukan pada pasien dengan gangguan ginjal

berfungsi serta mereka yang memiliki faktor lain yang dapat meningkat

risiko komplikasi perdarahan.

Inhibitor Trombin Langsung

KASUS 33-9
PERTANYAAN 1: AH adalah seorang wanita 55 tahun dengan riwayat

penyakit ginjal kronis (SCr 3,7 mg/dL) yang terdiagnosis

dengan emboli paru. Selama diberikan anti

koagulasi dengan infus heparin, jumlah trombositnya turun

dari baseline 135 × 103/μL hingga 40 × 103/μL. Sebuah positif

Hasil antibodi faktor 4 heparin-platelet mengkonfirmasi diagnosis

nosis trombositopenia yang diinduksi heparin. Pilihan apa?

tersedia untuk terapi antikoagulasi AH di

pengaturan trombositopenia yang diinduksi heparin?

Argatroban dan lepirudin adalah inhibitor trombin langsung yang

adalah US Food and Drug Administration disetujui untuk man-

penuaan trombositopenia yang diinduksi heparin.142 Lepirudin adalah

hirudin rekombinan yang menghambat situs katalitik trombin.

Rute utama eliminasi lepirudin adalah oleh anak-

neys, dengan sekitar 35% diekskresikan tidak berubah dalam urin. Dosis

lepirudin harus dikurangi dalam pengaturan disfungsi ginjal

tion, dan penggunaannya harus dihindari ketika CrCl kurang dari

15 mL/menit.143 Argatroban terutama dikeluarkan oleh hati,

dengan sekitar 15% dieliminasi tidak berubah oleh ginjal. Arga-

troban lebih disukai pada pasien dengan disfungsi ginjal.144.145

dosis argatroban, bagaimanapun, perlu disesuaikan pada pasien

dengan disfungsi hati.146

RINGKASAN

Ginjal memainkan peran penting dalam mempertahankan homeostasis dengan mengatur

memperlambat ekskresi air, elektrolit, dan produk samping metabolik

saluran. Selain itu, ginjal adalah rute utama eliminasi

tion untuk banyak obat. Perubahan farmakokinetik, seperti perubahan

bioavailabilitas, pengikatan protein, distribusi obat, dan eliminasi

tion, dapat terjadi dengan banyak obat pada pasien dengan gagal ginjal-

ure. Perubahan farmakodinamik, seperti perubahan sensitivitas atau

respon terhadap obat, juga dapat terjadi pada populasi pasien ini.

tion. Terapi pengganti ginjal, seperti hemodialisis, CAPD,

dan CVVH, akan membantu menghilangkan cairan, elektrolit, dan

produk sampingan metabolisme dalam obat-obatan juga. Data dari uji klinis

memberikan informasi berharga tentang disposisi obat dalam

pasien dengan gagal ginjal. Prinsip farmakokinetik harus

diterapkan bila sesuai untuk menentukan dosis optimal

obat untuk pasien gagal ginjal.

REFERENSI UTAMA DAN SITUS WEB

Daftar lengkap referensi untuk bab ini dapat ditemukan di http://

thepoint.lww.com/AT10e. Di bawah ini adalah referensi utama dan

situs web untuk bab ini, dengan nomor referensi yang sesuai

ber dalam bab ini ditemukan dalam tanda kurung setelah referensi.

Referensi Kunci

Aronoff GR dkk. Peresepan Obat pada Gagal Ginjal. edisi ke-5. Philadel-

phia, PA: American College of Physicians; 2007. (91)

Heintz BH, Matzke GR, Belati KAMI. Dosis antimikroba

konsep dan rekomendasi untuk pasien dewasa yang sakit kritis

menerima terapi penggantian ginjal terus menerus atau intermiten

hemodialisis. Farmakoterapi. 2009;29:562.

Musim Dingin AKU. Farmakokinetik Klinis Dasar. edisi ke-5. Baltimore,

MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2010.

Situs Web Utama

Cockroft-Gault Calculator.http://www.nephron.com/cgi-bin/

CGSI.cgi.

Buku Pegangan Obat Ginjal versi Online. http://www.radcliffe-

oxford.com/electronic/E24 Buku Pegangan Obat Ginjal 3e %

28online%29/default.asp.

2010 Dialisis Obat. http://www.ckdinsights.com/

downloads/DialisisObat2010.pdf.