BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Rute pemberian oral merupakan salah satu rute pemberian
yang paling populer di masyarakat bila dibandingkan dengan rute lain.
Rute pemberian oral memiliki banyak kemudahan dan dapat
meningkatkan kepatuhan pasien (Dhirendra et al, 2009). Namun,
beberapa obat memiliki bioavailabilitas oral yang rendah sehingga perlu
dikembangkan suatu cara untuk meningkatkan bioavailabilitas dan laju
disolusi obat tersebut.
Ezetimibe merupakan obat antihiperlipidemia kelas baru yang
bekerja dengan menghambat absorpsi sitosterol dan kolesterol dalam
usus. Efek klinis utamanya adalah penurunan kadar LDL. Obat ini
efektif menurunkan LDL dan kolesterol total, walaupun asupan
makanan tidak mengandung kolesterol karena menghambat reabsorpsi
kolesterol yang diekskresi dari empedu (Suyatna, 2012). Ezetimibe juga
efektif pada penderita fitosterolemia dan bersifat sinergistik dengan
penghambat reduktase (statin), menghasilkan penurunan kolesterol LDL
sebesar 25 %, jauh melebihi angka yang dicapai oleh penghambat
reduktase saja (Malloy et al., 2007). Ezetimibe digunakan sebagai
monoterapi ataupun terapi kombinasi dengan statin pada pasien
hiperkolesterolemia primer (Jeu et al., 2003).
Permasalahan yang muncul adalah ezetimibe memiliki
kelarutan dan laju disolusi yang rendah dalam air. Laju disolusi yang
rendah dalam air akan mengakibatkan absorbsi obat tersebut dalam
tubuh menjadi tidak sempurna (Abdou, 1989). Sehingga, beberapa
teknologi dikembangkan untuk meningkatkan biavailabilitas dan laju

1
 2

disolusi ezetimibe. Salah satu metode yang dapat dilakukan untuk

mengatasi permasalahan tersebut adalah metode dispersi padat (Parmar
et al., 2011).
Dispersi padat adalah dispersi dari satu atau lebih bahan aktif
dalam pembawa atau polimer yang inert dan dibuat dengan metode
peleburan, pelarutan serta peleburan-pelarutan (Chiou and Riegelman,
1971). Dispersi padat telah banyak digunakan untuk meningkatkan laju
disolusi dan bioavailabilitas obat yang bersifat hidrofobik (Dhirendra et
al, 2009). Keunggulan dispersi padat lainnya adalah cara pembuatannya
yang sederhana serta lebih efisien. Selain itu, adanya polimer hidrofilik
dapat meningkatkan pembasahan bahan obat sehingga laju disolusi obat
meningkat. Dispersi padat juga menghasilkan bahan obat yang memiliki
ukuran partikel kecil dan berbentuk amorf sehingga luas permukaan
bahan obat yang kontak dengan media disolusi akan semakin
meningkat.
Hal yang sangat penting dan berpengaruh pada sistem dispersi
padat adalah pemilihan matriks. Matriks yang sering digunakan pada
dispersi padat antara lain polietilenglikol (PEG), poloxamer, turunan
selulosa dan povidone (PVP) (Tiwari et al., 2009). Pada penelitian ini,
matriks yang akan digunakan adalah poloxamer 188. Poloxamer
merupakan polioksietilen-polioksipropilen kopolimer surfaktan non
ionik yang digunakan sebagai bahan pengemulsi, pelarut, pembasah dan
lubrikan pada tablet (Rowe et al., 2009). Peningkatan kelarutan dengan
poloxamer 188 pada beberapa bahan obat jauh lebih tinggi bila
dibandingkan dengan penggunaan polimer lain seperti PEG
(Chutimaworapan et al., 2000). Selain itu, poloxamer 188 adalah
surfaktan yang aman dan tidak toksik bila digunakan secara oral serta
memiliki titik lebur yang rendah sehingga lebih menguntungkan untuk
 3

metode peleburan bila dibandingkan dengan polimer lain. Sehingga,

dispersi padat ezetimibe dengan menggunakan poloxamer 188
diharapkan dapat meningkatkan laju disolusi sehingga bioavailabilitas
ezetimibe meningkat.
Pada penelitian terkini, kombinasi dari metode peleburan dan
teknik adsorpsi permukaan menunjukkan hasil yang lebih baik bila
dibandingkan dengan hanya menggunakan salah satu dari beberapa
metode yang ada (Parmar et al., 2011). Sehingga pada penelitian ini,
selain membentuk suatu sitem dispersi padat, peningkatan laju disolusi
ezetimibe juga dilakukan dengan menambahkan suatu adsorben
permukaan pada sistem dispersi padat tersebut. Hal ini bertujuan untuk
memperluas permukaan adsorpsi bahan obat dan mencegah terjadinya
agregasi partikel (Rao et al., 2010). Semakin luas permukaan yang
tersedia untuk adsorbsi obat, maka laju disolusi ezetimibe dalam tubuh
akan semakin meningkat. Adsorben permukaan yang sering dipakai
adalah crospovidon, amilum, Cab-o-sil dan Avicel (Lalitha and
Lakshmi, 2011). Pada penelitian ini digunakan campuran Avicel PH
101 dan laktosa monohidrat sebagai adsorben dengan perbandingan
(1:2) karena dari hasil penelitian yang telah dilakukan perbandingan
tersebut menghasilkan tablet dengan kekerasan yang memenuhi
persyaratan. Avicel PH 101 adalah adsorben yang mempunyai luas
permukaan yang besar untuk adsorbsi, tidak toksik, tidak menyebabkan
iritasi serta dapat pula bertindak sebagai disintegran. Sedangkan laktosa
monohidrat merupakan adsorben dan bahan pengisi yang larut dalam air
dan tidak toksik (Rowe et al., 2009).
Pada penelitian ini, dispersi padat ezetimibe-poloxamer 188
dibuat dalam perbandingan (1:1); (1:2) dan (1:3) (Parmar et al., 2011).
Dispersi padat ezetimibe-poloxamer 188 dibuat dengan metode
 4

peleburan karena pembuatannya yang sederhana dan lebih ekonomis

(Chiou and Riegelman, 1971). Selanjutnya dibuat dispersi padat
ezetimibe-poloxamer 188 yang diadsorbsikan pada Avicel PH 101-
laktosa monohidrat. Pembuatan dispersi padat ezetimibe-poloxamer 188
yang diadsorbsikan pada Avicel PH 101 dan laktosa monohidrat
diharapkan dapat meningkatkan laju disolusi ezetimibe dan
menghasilkan produk yang memiliki laju disolusi yang lebih baik jika
dibandingkan dengan sistem dispersi padat ezetimibe-poloxamer 188
tanpa adsorben permukaan.
Selain melihat pengaruh terhadap laju disolusi ezetimibe,
dilakukan pula karakterisasi sistem dispersi padat yang dilakukan
dengan menggunakan alat Difraksi sinar X dan analisis termal DTA.
Pada penelitian ini perubahan kristal pada formula dispersi padat yang
dibuat dapat diketahui melalui Difraksi sinar X (PXRD) sedangkan
untuk mengetahui karakteristik akibat perubahan suhu dapat diketahui
melalui analisis termal DTA.
 5

1.2 Rumusan Masalah

1. Bagaimana pengaruh kadar poloxamer 188 terhadap peningkatan
laju disolusi ezetimibe dalam dispersi padat ezetimibe-poloxamer
188 perbandingan (1:1), (1:2) dan (1:3)?
2. Bagaimana pengaruh Avicel PH 101 dan laktosa monohidrat (1:2)
sebagai bahan pengadsorbsi pada sistem dispersi padat ezetimibe-
poloxamer 188 terhadap laju disolusi ezetimibe?
3. Bagaimana perbedaan karakteristik fisik sistem dispersi padat dan
dispersi padat adsorpsi permukaan dibandingkan dengan ezetimibe
murni menggunakan difraksi sinar X dan DTA?

1.3 Tujuan Penelitian

1. Untuk menentukan pengaruh kadar poloxamer 188 terhadap laju
disolusi ezetimibe dengan pembentukan dispersi padat ezetimibe-
poloxamer 188 perbandingan (1:1), (1:2) dan (1:3).
2. Untuk menentukan pengaruh Avicel PH 101 dan Laktosa
monohidrat (1:2) sebagai bahan pengadsorbsi pada sistem dispersi
padat ezetimibe-poloxamer 188 terhadap laju disolusi ezetimibe.
3. Untuk menentukan perbedaan karakteristik fisik sistem dispersi
padat dan dispersi padat adsorpsi permukaan dibandingkan dengan
ezetimibe murni menggunakan difraksi sinar X dan DTA.

1.4 Manfaat Penelitian

Penelitian ini diharapkan dapat digunakan sebagai alternatif
pengembangan formulasi ezetimibe guna meningkatkan laju disolusi
dan bioavailabilitas ezetimibe.