PENGGUNAAN OBAT ANTIINFLAMASI PADA WANITA

DAN RISIKO KELAHIRAN CACAT

TUJUAN: Kami menguji apakah penggunaan nonsteroidal anti-inflammatory drugs

(NSAIDs) pada awal kehamilan berhubungan dengan kejadian cacat lahir struktural.
DESAIN STUDI: Data berasal dari National Birth Defects Prevention Study, sebuah studi
kasus-kontrol faktor risiko kelahiran cacat diberbagai negara, berbasis populasi.
HASIL: Di antara wanita dalam studi National Birth Defects Prevention Study, 22,6%
melaporkan penggunaan NSAID pada trimester pertama kehamilan, paling sering
ibuprofen, aspirin, dan naproxen. Dari 29 kelompok kecacatan yang diteliti, sebagian besar
tidak terkait dengan penggunaan NSAID. Peningkatan risiko kelompok sumbing, neural
tube defect, anophthalmia / microphthalmia, stenosis katup paru, amniotic band/ defek
ekstremitas tubuh, dan defisiensi ekstremitas transversa berhubungan dengan paparan
ibuprofen, aspirin, dan naproxen.
KESIMPULAN: Penggunaan NSAID pada awal kehamilan tampaknya bukan faktor risiko
utama kelahiran cacat, meskipun ada beberapa hubungan antara NSAID dan kecacatan
tertentu.
Kata kunci: cacat lahir, obat sewaktu hamil, obat antiinflamasi nonsteroid, National Birth
Defects Prevention Study, nonsteroidal antiinflammatory drug

Pendahuluan
Kelompok obat nonsteroidal antiinflammatory drug (NSAID) mencakup aspirin,
ibuprofen, naproxen, dan beberapa agen lainnya. Aksi farmakologis didalamnya
melibatkan penghambatan prostaglandin pada orang dewasa, meskipun mereka melewati
plasenta, aksi mereka dalam jaringan janin tidak diketahui. Karena NSAID diindikasikan
untuk pengobatan gejala umum seperti nyeri, sakit kepala, pilek, dan flu, dan banyak
diantaranya yang dapat diperoleh tanpa resep, NSAIDs adalah salah satu obat yang paling
sering digunakan baik di dalam maupun di luar kehamilan. Sebuah laporan sebelumnya
menunjukkan sekitar 1 dari 4 wanita mengkonsumsi NSAID selama kehamilan. Meskipun
penggunaan NSAID meluas pada kehamilan, beberapa studi skala besar telah membahas
risiko atau keamanan penggunaannya. Laporan penggunaan aspirin pada kehamilan
sebagian besar didasarkan pada penelitian nonsistematis dengan sampel kecil atau menguji
semua jenis cacat lahir struktural sebagai sebuah hasil luaran utama, hal tersebut
membatasi kemampuan untuk menarik kesimpulan tentang defek hasil luaran reproduksi.
Tidak adanya informasi dapat menunjukkan kurangnya asosiasi. Sebaliknya, mungkin ada
pasien yang menghindari penggunaan obat karena takut akan mempengaruhi hasil
kehamilan. Penelitian ini berusaha untuk membantu menutup kesenjangan informasi pada
1 kelompok kecatatan. Data diambil dan dianalisis dari National Birth Defects Prevention
Study (NBDPS).

Bahan dan Metode

Populasi Penelitian
Populasi penelitian berasal dari NBDPS, penjelasan rinci dari desain studi telah
dipublikasikan ditempat lain. Singkatnya, NBDPS adalah surveilans kasus-kontrol yang
sedang berlangsung, penelitian ini dirancang untuk mengidentifikasi bayi dengan cacat
lahir dan untuk mengevaluasi faktor risiko genetik dan lingkungan. Bayi yang menjadi
kasus diidentifikasi dari sistem surveilans cacat lahir negara dari 10 negara bagian
(Arkansas, California, Georgia, Iowa, Massachusetts, New Jersey, New York, Texas,
North Carolina, dan Utah). Kasus meliputi kelahiran hidup, kematian bayi saat dilahirkan
pada usia kehamilan ≥20 minggu kehamilan atau >500 gram, atau terminasi elektif dengan
lebih dari 30 kelompok cacat lahir yang memenuhi syarat yang terdiagnosa pada tahun
pertama kehidupan. Masing-masing kasus ditelaah dan dikonfirmasi oleh ahli genetik
klinis. Subjek kontrol adalah bayi lahir hidup tanpa cacat mayor yang dipilih dari populasi
yang sama dengan kasus. Subjek kontrol dipilih secara acak baik dari akte kelahiran atau
dari rumah sakit bersalin dengan menggunakan sampel acak bertingkat.
Penelitian kami termasuk wanita dengan taksiran persalinan antara tanggal 1 Oktober
1997, sampai Desember 2004. NBDPS adalah studi berbasis populasi. Semua kasus adalah
subyek yang memenuhi kriteria penelitian yang tinggal di daerah penelitian dan memenuhi
syarat penelitian. Subyek kontrol dipilih secara acak dan harus memenuhi syarat penelitian.
Tingkat partisipasi merupakan proporsi subyek yang memenuhi syarat studi yang setuju
untuk berpartisipasi dalam penelitian ini. Dari semua subyek kontrol yang diminta untuk
berpartisipasi dalam penelitian ini, 69% setuju; dari semua kasus yang diminta untuk
berpartisipasi dalam studi, 72% setuju. Alasan tidak berpartisipasi adalah wanita yang
dihubungi dan menolak untuk berpartisipasi dan wanita yang tidak bisa ditemukan selama
>24 bulan dari tanggal taksiran persalinan. Semua lokasi penelitian memperoleh
persetujuan Dewan Peninjau Institusi; semua peserta studi memberikan informed concent.

Paparan
Ibu dihubungi dan diwawancarai melalui telepon yang dibantu komputer yang berlangsung
sekitar 1 jam. Wawancara meliputi pertanyaan rinci tentang paparan yang terjadi 3 bulan
sebelum konsepsi hingga akhir kehamilan. Sebuah kalender kehamilan dalam wawancara
dengan bantuan komputer memungkinkan ibu menanggapi tentang waktu eksposur dengan
cara recall terbaik: berdasarkan tanggal, bulan kehamilan, atau trimester. Wawancara harus
diselesaikan tidak kurang dari 6 minggu dan selambat-lambatnya 24 bulan setelah tanggal
taksiran persalinan. Ibu ditanyakan apakah pernah menderita punya salah satu dari daftar
spesifik penyakit atau kondisi (misalnya, demam, flu, luka), jika demikian, apa obat yang
dikonsumsi. Para ibu juga ditanya tentang penggunaan Advil (Pfizer Inc, New York, NY),
Motrin (McNeil-PPC, Inc, Philadelphia, PA), Nuprin (Bristol- Meyers Squibb, Princeton,
NJ), ibuprofen, aspirin, dan Aleve (Bayer Health LLC, Morristown, NJ). Untuk setiap obat
yang dilaporkan, ibu ditanyakan waktu konsumsi dan seberapa sering. Jika seorang wanita
melaporkan bahwa ia telah mengkonsumsi obat dan dikonsumsi di trimester I, namun tidak
dapat menyebutkan frekuensi penggunaannya baik dalam hal sehari-hari atau hari per
minggu atau bulan, penggunaan obat tersebut dianggap masuk kategori "sesuai
kebutuhan". Seluruh obat – obatan yang dilaporkan dalam wawancara diberi kode sesuai
dengan Slone Epidemiology Center Drug Dictionary (Slone Epidemiologi Center, Boston,
MA), yang menghubungkan semua komponen nama produk. Karena kebanyakan
malformasi struktural berkembang dalam trimester pertama, kami fokus pada penggunaan
NSAID selama periode waktu ini, yang didefinisikan sebagai waktu perkiraan konsepsi
hingga 3 bulan sesudahnya.
NSAID termasuk obat dengan bahan berikut: asetat karboksil, asam antranilat karboksil,
karboksil asam propionat, karboksil salisilat, enolic pyrazole, enolic oxicam, pyrazolone
enolic, enolic quinazolinone, dan komponen lainnya. NSAIDS dikelompokkan lagi
berdasarkan komponen menjadi aspirin, ibuprofen, atau naproxen; tidak cukup banyak
wanita yang menggunakan jenis NSAID lain untuk menguji mereka secara terpisah.
Wanita yang melaporkan mengkonsumsi beberapa jenis NSAID dimasukkan dalam semua
kelompok eksposur. Karena bulan konsumsi tidak dapat dikategorikan dengan pasti untuk
konsumsi obat yang dikategorikan dalam “sesuai kebutuhan”, kami menganalisis kategori
ini secara terpisah. Dengan demikian, untuk setiap obat, wanita dibagi menjadi 3 kelompok
eksklusif: terpapar pada trimester pertama, sesuai kebutuhan, dan tidak terpapar setiap saat
selama kehamilan (P1-P9). Selain itu, kami memeriksa penggunaan komponen NSAID
ganda dan tunggal serta rute eksposur (Oral atau topikal).

Hasil
Ahli genetika klinis di setiap lokasi menelaah data klinis pada kasus potensial dengan
menggunakan definisi kasus standar untuk memastikan kelayakan studi. Kasus dengan
penyebab yang diketahui (gangguan single-gen atau kelainan kromosom) dikeluarkan.
Kasus tersebut kemudian diklasifikasikan menurut ada atau tidak adanya cacat struktural
lainnya. Kasus cacat jantung diklasifikasikan sebagai sederhana jika ada kelainan secara
anatomis. Lebih dari 30 kelompok kelainan struktural masuk dalam NBDPS. Kami
membatasi analisis kami untuk kecacatan dengan ≥100 kasus, termasuk kasus-kasus
dengan riwayat malformasi yang sama dalam keluarga, agar penelitian ini memiliki cukup
kekuatan untuk mempelajari faktor risiko potensial. Kelompok kasus non cardiac yang
yang memenuhi syarat untuk analisis adalah anencephaly dan craniorachischisis, spina
bifida, encephalocele, hidrosefalus, anophthalmia/microphthalmia, katarak,
anotia/microtia, sumbing dengan atau tanpa langit-langit bibir sumbing, sumbing langit-
langit mulut saja, atresia esofagus, usus atresia/stenosis (hanya jejunum, ileum, dan
beberapa kecil-usus atresias), anorektal atresia/stenosis, hipospadia (derajat kedua/ketiga),
defisiensi ekstremitas longitudinal, defisiensi ekstremitas transversa, craniosynostosis,
hernia diafragma, omphalocele, gastroschisis, dan sindrom amniotic band/ekstremitas
dinding tubuh kompleks. Untuk kecacatan jantung, kasus dibatasi pada kasus yang
diklasifikasikan dalam cacat sederhana (misalnya, kondisi yang jelas, kondisi murni), tanpa
adanya defek non cardiac lainnya dan termasuk dextro-rotated transposition dari arteri
besar, tetralogi Fallot, kecacatan septum ventrikel (perimembraneous), kecacatan septum
ventrikel (hanya dikumpulkan di tahun pertama penelitian), pulmonary valve stenosis,
stenosis aorta, sindrom hipoplasia jantung kiri, coarctation dari aorta, dan anomali vena
paru.

Kriteria Inklusi/Eksklusi
Kami mengeksklusi ibu dengan diabetes mellitus untuk kelompok kasus (n=709) dan
kontrol (n=130) karena telah diketahui adanya hubungan antara diabetes mellitus dengan
defek pada janin. Kami mengeluarkan wanita informasi paparan NASAIDSnya hilang atau
terpapar hanya selama trimester 2 atau 3 (kasus = 799; kontrol = 282), jumlah sampel akhir
studi menjadi 14.915 kasus dan 5546 kontrol.

Analisis Statistik
Kami pertama – tama memeriksa distribusi karakteristik antara kelompok paparan pada
berbagai subyek kontrol, dan distribusi karakteristik antara kasus dan kontrol penelitian.
Karakteristik deskriptif mencakup tempat wawancara,usia dan ras/etnis ibu, indeks massa
tubuh ibu, tingkat pendidikan tertinggi ibu yang dicapai, suplemen asam folat selama ini 1
bulan sebelum konsepsi hingga trimester pertama kehamilan, kebiasaan merokok (dari 1
bulan sebelum konsepsi hingga akhir trimester I), jenis kelamin bayi, konsumsi minuman
keras, diabetes mellitus gestational, demam (dari 3 bulan sebelum kehamilan hingga akhir
trimester pertama), waktu antara persalinan dan wawancara, kehamilan ganda, dan paritas.
Demam dipastikan melalui pertanyaan tentang terjadinya demam yang dikaitkan dengan
penyakit tertentu (seperti infeksi saluran pernapasan dan infeksi saluran kemih) lalu secara
eksplisit diberikan pertanyaan tentang demam yang secara independen muncul akibat
penyakit lainnya.
Confounder yang dipilih adalah hal yang berhubungan dengan paparan pada subyek
kontrol atau berhubungan dengan hasil luaran (tempat penelitian, ras / etnis, asam folat,
merokok, minum alkohol, dan demam dalam trimester pertama). Kami menggunakan
regresi logistik untuk memperkirakan rasio odds kasar dan yag telah disesuaikan dan
interval kepercayaan 95%(CI).

Hasil
Secara keseluruhan, ada 3173 wanita (15,5%) yang terpapar NSAID selama trimester
pertama dan 1.452 perempuan (7,1%) yang melaporkan menggunakan NSAID "sesuai
kebutuhan” selama periode waktu trimester pertama. Dari perempuan yang melaporkan
frekuensi pemaparan mereka, 703 (22%) melaporkan penggunaan aspirin, 2.451 (77%)
melaporkan penggunaan ibuprofen, 475 (15%) melaporkan penggunaan naproxen, dan 39
(1,2%) melaporkan penggunaan NSAID lainnya. Dari perempuan yang melaporkan
menggunakan NSAID sesuai kebutuhan, 218 (15%) melaporkan penggunaan aspirin, 1240
(85%) melaporkan penggunaan ibuprofen, 249 (17%) melaporkan penggunaan naproxen,
dan 5 (0,34%) melaporkan penggunaan NSAID lainnya. Totalnya, 693 dari wanita yang
terpapar (15%) melaporkan penggunaan 1 jenis NSAID (aspirin, ibuprofen, atau
naproxen). Ada 15.836 wanita (77%) yang tidak terpapar NSAIDs setiap saat selama
kehamilan.
Tabel 1 menunjukkan karakteristik wanita menurut paparan NSAID , pada kelompok
kontrol saja. Wanita yang terpapar hampir serupa, terlepas dari apakah mereka melaporkan
frekuensi penggunaan mereka tetapi lebih cenderung mengkonsumsi suplemen asam folat,
minum alkohol atau merokok selama kehamilan, dan memiliki rentang waktu yang lebih
pendek antara kelahiran dan wawancara daripada wanita yang tidak terpapar.
Tabel 2 menunjukkan pola paparan NSAID antara subyek kasus dan kontrol.
Enam belas persen dari semua kasus dan 14% dari semua subyek kontrol terpapar NSAID
selama trimester pertama. Sekitar satu-setengah kasus dan kontrol melaporkan penggunaan
NSAID sebagai sesuai kebutuhan (7,3% dan 6,6%, masing-masing). Karena kebanyakan
paparan NSAID, terlepas dari status kasus / kontrol dan frekuensi paparan, adalah melalui
rute oral dan penggunaan komponen tunggal, kami memutuskan untuk fokus paparan
NASAIDS oral, dan komponen tunggal untuk analisis selanjutnya.
Tabel 3 menunjukkan distribusi tunggal peroral aspirin, ibuprofen, dan naproxen yang
digunakan pada kelompok cacat tertentu dan kelompok kontrol. Wanita yang informasi
NSAIDnya hilang dimasukkan dalam kasus tetapi tidak dimasukkan dalam jumlah
kelompok yang terpapar atau terpajan. Tingkat paparan umumnya sama pada kelompok
kasus cacat dan kontrol, dengan beberapa pengecualian. OR dan 95% CI (baik OR kasar
dan yang telah disesuaikan untuk lokasi penelitian, ras / etnis, dan suplementasi asam
folat, merokok, alkohol, dan demam di trimester pertama) dihitung. Kami
mempresentasikan hasil dimana OR yang telah dikendalikan adalah <0,70 atau >1,5 untuk
setidaknya 1 jenis NSAID.
OR yang telah dikendalikan untuk komponen tunggal, paparan ibuprofen, aspirin, dan
naproxen oral paparan pada trimester pertama disajikan dalam Tabel 4 untuk 9 jenis cacat
yang menunjukkan peningkatan risiko. Ketika jenis cacat tertentu dipertimbangkan,
estimasi risiko tidak konsisten pada ketiga jenis paparan NSAID terhadap kecacatan.
Namun, ibuprofen, aspirin, dan naproxen yang masing-masing berhubungan dengan
peningkatan risiko kecacatan tabung saraf, meskipun berbagai jenis tabung cacat saraf.
Demikian pula, satu atau tipe sumbing lainnya berhubungan dengan ibuprofen, aspirin, dan
naproxen, meskipun berbagai tipe sumbing merupakan akibat berbagai jenis paparan.
amniotic band/ekstremitas dinding tubuh kompleks berhubungan dengan paparan aspirin
dan ibuprofen.
Risiko stenosis katup paru, terbatas pada penggunaan naproxen. Hubungan terkuat dan
paling konsisten ditemui pada anophthalmia/microphthalmia, dengan OR setelah
dikendalikan 3.0 (95% CI, 1,3-7,3), 1,9 (95% CI, 1.1- 3.3), dan 2,8 (95% CI, 1,1-7,3),
untuk paparan aspirin, ibuprofen, naproxen. OR perbandingan paparan NSAID untuk
kelompok anophthalmia/microphthalmia adalah 2.1 (95% CI, 1,3-3,5). Peningkatan risiko
defisiensi ekstremitas transversal teramati pada penggunaan naproxen, dengan tingkat 95%
CI yang lebih rendah dari 1,0. Untuk semua cacat lahir yang disajikan dalam Tabel 4
dengan kekuatan yang cukup untuk menguji kelompok "sesuai kebutuhan", risiko relatif
wanita dalam kategori "sesuai kebutuhan" hampir identik dengan kelompok paparan.
Kami juga menjalankan analisis yang dibatasi hanya untuk kasus-kasus dengan cacat
tertentu (Tabel 4) dan menemukan bahwa efek perkiraan hampir identik dengan kasus
umum, dengan pengecualian anophthalmia / microphthalmia, dimana peningkatan risiko
tampak terbatas pada kasus-kasus yang berhubungan saja.
Kebanyakan kasus anophthalmia/microphthalmia akibat paparan NSAID memiliki
berbagai jenis defek yang juga muncul bersamaan; nilai OR setelah dikendalikan untuk
paparan dan risiko anophthalmia/microphthalmia yang dibatasi pada 14 kasus adalah 2,8
(95% CI, 1.4 – 5.5). Karena penyidik NBDPS menemukan bahwa demam dan infeksi
genitourinary meningkatkan risiko anophthalmia/microphthalmia, kami memperkirakan
OR NSAIDS setelah mengeluarkan wanita dengan riwayat penggunaan NSAIDS selama
trimester satu; peningkatan OR untuk anophthalmia/microphthalmia dan paparan segala
jenis NSAIDS selama trimester I kehamilan tetap sama (OR 2,4; 95% CI 1.5 – 3.8).

Diskusi
Penelitian kasus-kontrol di berbagai negara berbasis populasi ini menemukan bahwa
22,6% wanita melaporkan NSAIDs dalam trimester pertama kehamilan, dan 70%
melaporkan sering menggunakan dan 30% melaporkan penggunaan “sesuai kebutuhan”.
Paparan NSAID yang paling sering dilaporkan adalah aspirin, ibuprofen, dan naproxen.
Meskipun kebanyakan defek yang ditemukan tidak berhubungan dengan penggunaan
NSAIDs, peningkatan risiko kecil hingga sedang ditemukan pada penggunaan ibuprofen,
aspirin dan naproxen dalam hubungannya dengan anophthalmia/microphthalmia, defek
amniotic bands/ekstremitas inding tubuh kompleks, stenosis katup paru, defisiensi
ekstremitas transversa, sumbing, dan neural tube defek, meskipun demikian tipe sumbing
dan neural tube defek yang berhubungan dengan paparan bervariasi pada obat spesifik
tertentu. Contohnya, penggunaan ibuprofen berhubungan dengan spina bifida, penggunaan
aspirin berhubungan dengan anencephaly/craniorachischisis dan encephalocele, dan
penggunaan naproxen berhubungan dengan enchepalocele. Meskipun kami mengevaluasi
wanita yang melaporkan penggunaan NSAIDs “sesuai kebutuhan” secara terpisah untuk
menguji apakah hubungannya akan berbeda, berhubungan dengan tingginya kemungkinan
kesalahan klasifikasi, kami tidak menemukan adanya perbedaan dalam analisis kami.
Data NBDPS telah digunakan untuk menguji hubungan antara NSAIDs dengan defek
septal muskuler ventrikuler. Sama dengan penelitian ini, penulis menemukan tidak ada
hubungan antara NSAIDs dengan defek septal muskuler ventrukuler. Analisis data NBDPS
sebelumnya menunjukkan hubungan antara NSAIDs non aspirin dengan gastriskisis pada
wanita yang lebih tua dan antara NSAIDs dengan amniotic band dan defek ekstremitas
transversa. Dalam penelitian ini, kami juga melaporkan adanya peningkatan defek
ekstremitas transversa dengan penggunaan naproxen dan amniotic band dengan
penggunaan aspirin dan ibuprofen. Sama dengan hasil penelitian kami, penelitian
sebelumnya, yang menggunakan data register secara prosspektif, menemukan bahwa ada
hubungan antara bibir sumbing dengan atau tanpa sumbing palatum dengan naproxen.
Penelitian itu dilakukan pada 45 kasus dan dapat memberikan estimasi efek yang lebih
stabil. Sementara itu pada bibir sumbing, neural tube defek, amniotic band/defek
ekstremitas transvers, ditemukan ada peningkatan risiko untuk defek tertentu, hal ini
menunjukkan efek perkembangan struktur tersebut. sebaliknya, hubungan
anophthalmia/microphthalmos terbatas pada defek yang muncul bersamaan dan tidak
berhubungan dengan neural tube defek, bibir sumbing atau amniotic band. Dari 14 kausus
anophthalmia /microphthalmos yang berhubungan dengan NSAID, 7 memiliki anomaly
craniofacial unilateral yang mungkin terjadi akibat hemafacial microsomia. Paparan
ibuprofen pada awal kehamila berhubungan dengan peningkatan risiko hemafacial
microsomia pada penelitian sebelumnya (OR 1,7; 95% CI 0,9 – 3,0).
Kekuatan penelitian ini adalah klasifikasi klinis hasil luaran yang rinci dan kemampuan
untuk mengontrol berbagai jenis kovariat. Penelitian kami terbatas karena desain
retrospektif dan paparan yang dilaporkan pasien sendiri,, hal ini dapat menyebabkan
terjadinya kesalahan klasifikasi kelompok kasus dan kontrol. Penggunaan NSAIDs selama
kehamilan dilaporkan sendiri oleh pasien antara 6 – 24 bulan setelah taksiran persalinan.
Ada kemungkinan ibu mengalami kesulitan untuk mengingat kembali penggunaan obat
selama kehamilan. Data kami kumpulkan setelah hasil luaran persalinan diketahui dan
mungkin wanita dengan keturunannya yang memiliki defek akan lebih jarang untuk
melaporkan penggunaan NSAIDs selama kehamilan dibandingkan wanita dalam kelompok
kontrol. Keterbatasan lain adalah dilakukannya banyak perbandingan.
Kesimpulan, penggunaan NSAIDs pada awal kehamilan tampaknya bukan merupakan
faktor risiko utama cacat lahir, meskipun ada hubungan sedang antara NSAIDs dan
anophthalmia/microphthalmia, amniotic bands/defek ekstremitas dinding dubuh, stenosis
katup paru, bibir sumbing, dan neural tube defek. Karena hubungan tersebut belum pernah
dilaporkan dalam penelitian lain (kecuali naproxen dan bibir sumbing dengan atau tanpa
sumbing palatum), perlu dilakukan penelitian selanjutnya dengan data waktu, frekuensi,
dosis dan indukasi yang lebih rinci.