SUPLEMENTASI ASAM FOLAT PADA AWAL KEHAMILAN DAN ASMA

PADA ANAK USIA 6 TAHUN

Abstrak
Tujuan : tujuan penelitian ini adalah untuk menguji apakah asupan asam folat pada
trimester I kehamilan berhubungan dengan asma pada anak yang dilahirkan saat berusia 6
tahun
Desain penelitian : Penelitian ini menggunakan kohort prospektif pada 1499 wanita yang
diikuti sejak trimester pertama kehamilan. Anak – anak yang dilahirkan diikuti hingga
berusia 6 tahun.
Hasil : Lima puluh satu persen wanita menkonsumsi asam folat satu bulan pertama
sebelum konsepsi dan 88% pada bulan ke tiga kehamilan. Rasio odds asma yang telah
dikendalikan setiap peningkatan 100µm asupan perhari adalah 0.98 (95% CI, 0.93 – 1.04).
Pada kategori asupan folat tiap hari, tidak ada bukti hubungan dengan asma pada anak atau
bukti adanya hubungan yang bergantung pada dosis pada setiap periode waktu (selutuh
Ptren >.05).
Kesimpulan : Hasil penelitian kami tidak mendukung adanya hubungan antara
suplementasi asam folat selama kehamilan dan risiko asma pada anak saat usia anak
mencapai 6 tahun.
Kata kunci : asma pada anak, asam folat, kehamilan

Pada tahun 1991, sebuah laporan yang diterbitkan oleh British Medical Council
menyimpulkan bahwa suplemen asam folat yang dimulai sebelum kehamilan memiliki
efek perlindungan terhadap neural tube defects (NTDs) berulang pada bayi baru lahir.
Tahun berikutnya, uji klinis acak lebih lanjut menunjukkan adanya efek perlindungan asam
folat terhadap kejadian NTDs pertama. Manfaat dari penelitian ini, wanita usia subur
dianjurkan untuk mengkonsumsi suplemen asam folat. Pada akhir 1990, beberapa negara
mewajibkan suplementasi asam folat pada tepung gandum, sehingga status folat pada
wanita usia reproduksi meningkat sebagai efek positif dari kecukupan asam folat, angka
NTDs menirin hingga 50%. Telah dipertanyakan apakah suplementasi asam folat juga
dapat juga menyebabkan hasil luaran kesehatan yang buruk.
Folat, adalah sumber donor metil, mengatur jaringan kompleks jalur biologis yang penting
untuk pertumbuhan. Perubahan metilasi deoksiribonukleat acid (DNA) mempengaruhi
tingkat aksesibilitas DNA terhadap transkripsi gen dan stabilitas genomik. Metilasi
biasanya meningkat berhubungan dengan terhentinya gen atau ekspresi gen berkurang,
yang dapat mengikat paparan transien asam folat pada awal kehidupan untuk perubahan
ekspresi gen. Pembangunan ketahanan tubuh dan diferensiasi di atur oleh regulasi
epigenetik, dan folat mungkin memiliki kapasitas untuk menimbulkan fenotipe alergi
dengan mengubah ekspresi gen selama awal perkembangan. Studi pada hewan telah
menunjukkan bahwa risiko pewarisan penyakit alergi saluran napas berubah dalam
eksposur rahim dengan diet kaya donor metil, mengakibatkan peningkatan risiko penyakit
alergi saluran napas pada keturunannya.
Pada manusia, hasilnya bertentangan apakah asupan asam folat sebelum dan /atau selama
kehamilan berhubungan dengan peningkatan risiko penyakit alergi pada keturunannya.
Haberg et al menemukan bahwa paparan suplemen asam folat, terutama selama trimester
pertama, berhubungan dengan peningkatan risiko pernapasan bagian bawah infeksi
saluran dan mengi hingga usia 18 bulan. Whitrow et al melaporkan bahwa suplemen asam
folat pada akhir kehamilan berhubungan dengan peningkatan risiko asma pada usia anak
3,5 tahun.
Karena ketidakpastian mengenai potensi dan efek samping yang tidak diinginkan dari
paparan folat asam dalam rahim, perlu penelitian lebih lanjut yang menguji hubungan
diantaranya. Karena pencegahan NTDs melalui suplementasi folat merupakan salah satu
kemajuan kesehatan neonatal yang paling penting dalam beberapa tahun terakhir,
suplementasi ini tidak boleh menimbulkan ketidakpercayaan tanpa dasar ilmiah. Dalam
kohort pada hampir 1500 wanita di Amerika Serikat dengan informasi prospektif konsumsi
asam folat ini, kami menilai hubungan suplementasi asam folat pada trimester pertama
dengan asma pada anak yang dilahirkan saat anak berusia 6 tahun.
BAHAN DAN METODE
Antara April 1997 dan Juni 2000, total 3413 wanita diundang dari 56 praktek kebidanan
swasta dan 15 klinik berbasis masyarakat di Massachusetts dan Connecticut untuk
berpartisipasi dalam penelitian prospektif Asma pada Kehamilan (AIP). Wanita – wanita
ini diwawancarai di trimester pertama, catatan medis rumah sakit, persalinan terakhir
dicatat, dan wanita kembali diwawancarai setelah melahirkan. Kemudian, dari September
2003 sampai Januari 2007 subkelompok studi ini ambil bagian dalam studi tindak lanjut,
risiko asma pada anak yang lahir dari ibu dengan asma (PRAM). Dalam penelitian
tersebut, wanita dengan riwayat diagnosis asma (n=872) atau wanita yang memiliki gejala
atau meminum obat asma selama kehamilan (n=449) dan sampel random sederhana wanita
hamil tanpa asma atau gejala asma (n=550) ikut serta dalam penelitian. Rincian
keikutsertaan dalam penelitian telah diterbitkan ditempat lain.
Peserta yang tidak bisa berbahasa Inggris dan 3 kematian bayi dikeluarkan, meninggalkan
1.807 subyek yang memenuhi syarat untuk wawancara. Dari seluruh subjek, 302 ibu
dikeluarkan karena menolak ikut serta, ketidakmampuan untuk menemukan pasien, dan
tidak terjawab wawancara. Dengan demikian, 1.505 wanita (83,3% dari yang 1.807 yang
memenuhi syarat) diwawancarai ketika anak berusia 6 tahun (±3 bulan) dan masuk dalam
analisis utama kami. Kami mengeluarkan 6 individu dimana informasi mengenai faktor
confounding (status perkawinan, pendapatan keluarga, dan status asma ibu) hilang,
meninggalkan 1.499 peserta dalam analisis akhir.

Pengumpulan data dalam kehamilan (studi AIP)

Para wanita hamil diwawancarai, biasanya di rumah, sebelum usia kehamilan 24 minggu.
Sebuah kuesioner standar yang mencakup informasi mengenai demografi dan karakteristik
rumah tangga
termasuk status perkawinan, pendapatan keluarga, faktor risiko kesehatan, kondisi medis,
dan riwayat obstetri. Data hasil luaran kehamilan termasuk informasi prenatal, persalinan,
dan kelahiran, mencakup informasi bayi baru lahir, diambil dari dari catatan medis.
Wawancara post partum dilakukan di rumah sakit atau melalui telepon dalam waktu 1
bulan setelah melahirkan. Informasi tentang penggunaan asam folat, zat besi, dan vitamin
diperoleh sebelum usia kehamilan 24 minggu dari pertanyaan-pertanyaan kuisioner
paparan pra-persalinan berikut : "Apakah Anda menggunakan salah satu dari suplemen
vitamin atau mineral berikut : suplemen vitamin prenatal, multivitamin, vitamin A, vitamin
C, vitamin E, besi / ferrous sulfat, asam folat / folat, kalsium, atau lainnya?” Jika
responden menjawab ya, tanyakan secara khusus seberapa sering setiap item telah
digunakan (tidak sama sekali, sebulan sekali, 2-3 kali bulan, dua kali seminggu, 3-4 kali
seminggu, 5-6 kali seminggu, sekali sehari, atau 2 kali atau lebih dalam sehari). Informasi
ini dikumpulkan sebulan sebelum konsepsi hingga bulan ketiga kehamilan.

Paparan Asam Folat

Kami mengumpulkan informasi mengenai konten asam folat (mikrogram) di masing-
masing suplemen vitamin yang dilaporkan pasien. Menggunakan informasi rinci frekuensi
dari kuesioner kehamilan, kami bisa menghitung asupan asam folat setiap hari. Vitamin
prenatal diperkirakan mengandung 800µg asam folat per tablet, Sedangkan suplemen
vitamin diperkirakan mengandung 400µg asam folat per tablet. Variabel dikotomi
digunakan untuk membedakan pengguna dan bukan pengguna. Asupan harian rata – rata
dihitung setiap bulan dari 1 bulan sebelum kehamilan hingga bulan ketiga, dan asupan
asam folat pada trimester pertama didefinisikan sebagai asupan rata-rata harian selama 4
bulan. Asupan tiap bulan dan total asupan asam folat trimester pertama, dibagi menjadi 4
kategori (0,< 400µg, 400-800µg, >800µg). Mayoritas wanita (n=1457) terdaftar dalam
penelitian setelah bulan ketiga kehamilan dan melaporkan keseluruhan asupan asam folat
selama 3. Karena 85% wanita dengan informasi lengkap melaporkan asupan yang sama di
bulan ke-2 dan ke-3, wanita yang terdaftar dalam penelitian dan diwawancarai di bulan
kedua mereka kehamilan (n=42) diasumsikan memiliki asupan asam folat yang sama
dalam bulan ketiga seperti pada bulan kedua.

Tindak lanjut anak-anak di usia 6 tahun (studi PRAM)

Asma pada anak-anak berusia 6 tahun dinilai dengan meminta ibu menjawab pertanyaan
berikut : "Apakah anak pernah didiagnosis oleh dokter atau profesional kesehatan memiliki
asma? Apakah anak Anda mengalami mengi pada dada dalam 12 bulan terakhir?".
Jawaban positif untuk kedua pertanyaan-pertanyaan ini dianggap definisi positif asma.

Etika Penelitian
Komite Investigasi Manusia Yale University Medical School (New Haven, CT) telah
menyetujui penelitian ini, dan semua responden memberikan informasi tertulis yang
menyatakan setuju untuk berpartisipasi.
Analisis statistik
Regresi logistik digunakan untuk menilai hubungan antara suplementasi asam folat pada
kehamilan dan asma pada anak-anak dan menghasilkan efek estimasi odds ratio dengan
interval keyakinan 95% (CI). Informasi tentang variabel perancu potensial diperoleh dari
wawancara yang dilakukan selama awal kehamilan dan pada saat anak berusia 6 tahun (± 3
bulan). Mencakup paritas ibu, etnis, status perkawinan, pendapatan rumah tangga, ibu
asma, merokok selama kehamilan, penggunaan vitamin lainnya (C, D, dan E),
menggunakan suplemen besi, dan kalsium pada trimester pertama.
Perbedaan kelompok suplementasi asam folat awalnya diidentifikasi dengan menggunakan
student t test berpasangan jika variabel yang didikotomi dan dengan analisis varians
Bonferroni dan Scheffes post hoc tes jika mereka dikategorikan dalam lebih dari 2
kelompok. Covariable diidentifikasi sebagai pembaur potensial dan dimasukkan dalam
analisis jika mereka berhubungan dengan dengan eksposur suplementasi asam folat harian
dan asma pada anak usia 6 tahun, pada tingkat P<.10. Model dikendalikan menggunakan
prosedur eliminasi backward, yang hanya menahan kovariat yang mengakibatkan
perubahan efek estimasi 10% atau lebih. Model akhir termasuk status perkawinan ibu,
pendapatan keluarga, dan status asma ibu. Pengaruh suplementasi asam folat pertama kali
dinilai sebagai variabel kontinyu per peningkatan 100µg asupan harian dan sterusnya untuk
keempat kategori asupan (tidak menggunakan,<400µg, 400-800µg, dan >800µg
penggunaan sehari-hari). Semua analisis dilakukan secara terpisah untuk 4 periode waktu
yang berbeda (sebulan sebelum kehamilan dan selama bulan pertama, kedua, dan ketiga).
Dalam analisis kategorik ini, tidak menggunakan asam folat digunakan sebagai referensi,
dan nilai P value 2 arah dari uji tren linear dihitung dengan memperlakukan kategori dosis
asam folat sebagai variabel ordinal dalam model regresi. P<.05 Dan CI yang mengeluarkan
nilai nol-1 dianggap signifikan secara statistik. Analisis statistik dilakukan dengan
STATA/SE10 (STATA Corp, College Station, TX).

HASIL
Tabel 1 menggambarkan karakteristik populasi studi dengan asupan harian asam folat
(mikrogram) pada 1 bulan sebelumnya konsepsi dan selama trimester pertama. Wanita
hamil yang lebih tua dari 25 tahun, dari etnis kulit putih, memiliki pendidikan tinggi,
memiliki pendapatan yang lebih tinggi, dan menikah mengkonsumsi dosis asam folat lebih
tinggi, begitu pula wanita yang tidak merokok atau sudah berhenti merokok sebelum
kehamilan. Dengan desain penelitian, terjadi oversampling wanita yang didiagnosis asma.
Para wanita ini memiliki asupan asam folat lebih tinggi dibandingkan dengan wanita tanpa
asma pada bulan 1 bulan sebelum konsepsi dan pada trimester pertama secara keseluruhan,
dengan rata-rata nilai (SD) 323 (369)µ g vs 279 (363) µg (P<.01) dan 510 (299) vs 481
(302)µg (P<.05) (Tabel 1). Wanita yang melahirkan untuk pertama kedua kali dan juga
menggunakan dosis harian asam folat lebih tinggi daripada mereka yang telah melahirkan
dua kali atau lebih, tapi kami tidak menemukan hubungan antara paritas dan asma pada
anak-anak (P=.30). Wanita yang mengkonsumsi vitamin, zat besi, dan/atau kalsium
menggunakan dosis suplemen asam folat lebih tinggi dibandingkan wanita yang tidak
mengambil suplemen ini. Namun, sepertinya suplemen tidak berhubungan dengan
pengembangan asma (P=.5). Sejumlah karakteristik ibu berhubungan dengan asma pada
anak saat anak berusia 6 tahun. Dalam analisis yang telah dikendalikan, asma secara
signifikan lebih banyak didiagnosis pada anak-anak yang ibunya berusia lebih muda; anak-
anak dari ibu Amerika Afrika atau Hispanik, dan ibu yang memiliki pendidikan dan
pendapatan rendah, orang tua tunggal, merokok, dan memiliki riwayat asma. Tabel 2
menunjukkan rata – rata dosis asupan asam folat setiap hari dalam mikrogram dan kategori
asupan asam folat harian untuk masing-masing 4 periode waktu yang diteliti. Rata - rata
asupan asam folat meningkat dari 303µg satu bulan sebelum kehamilan menjadi 404µg di
bulan pertama, 605 µg bulan kedua, dan 676 µg di bulan ketiga kehamilan. Rata – rata
suplementasi pada trimester pertama keseluruhan adalah 497 µg. Selain itu, proporsi
wanita yang menggunakan suplementasi asam folat meningkat dari 51% sebelum
kehamilan menjadi 61%, 81%, dan 88% pada, bulan pertama, kedua, dan ketiga bulan.
Secara keseluruhan, 92% dari ibu hamil telah menggunakan asam folat selama trimester
pertama.
Tabel 3 menyajikan risiko perkiraan kasar dan dikendalikan untuk asma anak dengan dan
tanpa penggunaan asam folat. Dalam analisis yang telah dikendalikan, wanita yang
mengkonsumsi asam folat sebulan sebelum konsepsi dan pada bulan pertama kehamilan
memiliki risiko lebih rendah untuk memiliki anak dengan asma. Dalam analisis yang
dikendalikan, ada ada perbedaan antara pengguna dan bukan pengguna asam folat.
Tabel 4 menunjukkan perkiraan pemodelan logistik kasar dan dikendalikan dari
penggunaan asam folat per 100 µg peningkatan dan asupan harian dengan asma pada anak.
Wanita dengan paparan dibandingkan dengan wanita yang tidak terpapar berdasarkan
periode waktu. Dalam analisis yang telah dikendalikan, kami menemukan penurunan risiko
asma yang signifikan dari suplementasi asam folat sebelum konsepsi, di bulan pertama
kehamilan, dan di seluruh trimester pertama kehamilan. Dalam model akhir yang telah
mengendalikan perancu potensial, kami tidak menemukan peningkatan risiko asma yang
signifikan dari suplementasi asam folat untuk setiap periode waktu yang diteliti (odds ratio
trimester pertama 0,98, 95% CI, 0,93-1,04).
Tabel 5 menyajikan kategori estimasi kasar dan dikendalikan suplementasi asam folat
untuk setiap periode waktu dengan asma di kalangan anak-anak 6 tahun. Dalam analisis
yang telah dikendalikan, dosis harian dari 400 sampai 800 µg asam folat dalam sebulan
sebelum dan pada bulan pertama kehamilan secara bermakna berhubungan dengan
penurunan risiko asma. Dalam bulan kedua, dosis lebih besar dari 800 µg berhubungan
dengan penurunan risiko, sedangkan konsumsi di bulan ketiga serta trimester pertama
secara keseluruhan, tidak memiliki hubungan dengan asma. Setelah faktor perancu
dikendalikan, tidak bukti bahwa ada hubungan antara kategori asupan asam folat dan asma
pada anak atau bukti hubungan dosis-respon untuk setiap periode waktu (keseluruhan P
trend semua >.05).
DISKUSI
Dalam studi kohort prospektif ini, suplementasi asam folat pada bulan sebelumnya
dan/atau trimester pertama kehamilan tidak berhubungan dengan asma pada keturunannya
saat berusia 6 tahun. Laporan sebelumnya melaporkan sedikit peningkatan risiko mengi
dan infeksi saluran pernapasan pada anak-anak sampai dengan umur 18 bulan ketika ibu
mengkonsumsi suplementasi asam folat pada awal kehamilan.
Namun, tidak ada dosis suplementasi yang dicatat dan penulis tidak bisa menjelaskan efek
merugikan pada dosis tertentu. Berbeda dengan temuan mereka, Whitrow et al melaporkan
bahwa tidak ada hubungan antara asupan folat atau suplementasi asam folat dengan asma
pada anak usia 3,5 dan 5,5 tahun.
Kekuatan utama dari studi kami adalah yang desain prospektif yang memungkinkan
penilaian hubungan antara eksposur prenatal dan asma pada anak. Penelitian prospektif ini
juga mengumpulkan informasi tentang berbagai variabel perancu yang potensial selain itu,
kami mampu mengklasifikasikan kuantitas suplemen asam folat dan rentang waktu
pemaparan. Tidak mungkin ada kesalahan klasifikasi eksposur yang berhubungan dengan
hasil karena suplemen asam folat dilaporkan sebelumnya kelahiran. Ukuran sampel
penelitian ini kuat (n = 1.499), dan mengingat resiko keturunan asma, sampel diperkaya
oleh ibu yang menderita asma.
Hal ini memungkinkan pemeriksaan modifikasi efek berdasarkan status asma ibu. asam
folat dan hipotesis asma seringkali tidak dikenali oleh ibu, pewawancara, atau dokter,
sehingga bias informasi tidak mungkin terjadi. Salah satu kekuatan penelitian ini adalah
bahwa hanya subjek dengan diagnosis asma dan gejala asma pada anak berusia 6 tahun
yang dimasukkan dalam analisis. Hal ini, bagaimanapun, menjadi keterbatasan karena
Kami menyadari bahwa beberapa anak mungkin tidak mengalami mengi di dada karena
efek dari diresepkannya obat asma. Dalam kategori ini, kami menemukan 38 bayi. Analisis
ulang menggunakan modifikasi ini tidak mempengaruhi hasil. Definisi asma yang kami
digunakan adalah definisi umum dalam penelitian epidemiologi, dan keterbatasan yang
sama mempengaruhi penelitian yang dilaporkan sebelumnya yaitu bahwa risiko masalah
pernapasan meningkat dengan suplementasi folat.
Ini adalah keterbatasan kami bahwa kami tidak memiliki informasi mengenai asupan folat
dari nutrisi. Asupan harian folat dari nutrisi memiliki sekitar 200 µg tanpa fortifikasi dan
sekitar 400 µg dengan fortifikasi pada tepung. Jika kita berasumsi bahwa asupan asam
folat dari nutrisi merata di antara subyek dan kontrol, kita harus berharap bahwa hal ini
tidak mempengaruhi hasil kami. Selain itu, kelompok wanita yang memiliki asupan lebih
besar dari 800 µg kecil dan terlalu kecil untuk menunjukkan perbedaan. Diusulkan bahwa
peningkatan risiko asma bisa terjadi pada keturunannya karena efek folat terhadap
mengaturan respon imun epigenetic respon imun, yang mempengaruhi jalur sel helper T1.
Sel-sel normal menghambat T2helper, yang menyebabkan alergi. Tikus telah diuji dan
eksposur diet kaya donor metil intrauterine meningkatkan imunitas yang menyebabkan
alergi. Dengan mengurangi ekspresi gen utama yang mengatur imunitas, tingkat keparahan
penyakit saluran napas meningkat. Apakah mekanisme alergi berkembang setelah
suplementasi asam folat pada janin manusia belum diketahui. Mengingat pentingnya
suplemen asam folat dalam mencegah cacat lahir bawaan, sangat penting untuk
menentukan apakah eksposur selama periode intrauterine benar-benar berhubungan dengan
pengembangan asma di kemudian hari. Mengingat hubungan yang jelas asupan asam folat
ibu dan konsentrasi folat di serum ibu dan folat dalam sel darah merah, wajar untuk
berpikir bahwa asupan selama kehamilan memungkinkan paparan. Studi embrio manusia
dan janin sulit untuk dilakukan. Namun, untuk mendukung hubungan kausal mungkin
diperlukan untuk mempelajari hubungan antara konsentrasi asam folat ibu dan imunologi
dan karakteristik epigenetic dari darah umbilikal. Metilasi
DNA adalah regulator epigenetik ekspresi gen dan sangat penting untuk perkembangan
embrio normal. Suplementasi asam folat bagi wanita usia subur dan nutrisi sangat
menguntungkan dan dengan cepat menurunkan tingkat NTD di beberapa negara. Dosis
respon suplementasi asam folat telah menurunkan NTD sebesar 23% dengan dosis 200 µg
dan pengurangan 85% dengan dosis 5000 µg setiap hari. Intervensi kesehatan masyarakat
skala besar, seperti fortifikasi makanan wajib dilakukan, perlu penilaian risiko dengan hati-
hati. Kami tidak dapat menemukan efek dari suplementasi asam folat yang
direkomendasikan pada awal kehamilan terhadap perkembangan asma pada keturunannya
pada usia 6 tahun. Namun, studi lebih lanjut diperlukan untuk menilai risiko pada dosis
yang lebih tinggi dari 800 µg pada awal kehamilan serta risiko, seluruh dosis suplemen
asam folat dalam trimester kedua dan ketiga.