Tinjauan Farmakologi Anemia, Leptospirosis, Malaria, Sepsis

Anemia
 Sel darah memainkan peran penting dalam oksigenasi jaringan, koagulasi, perlindungan melawan agen
infeksius, dan perbaikan jaringan.
 Penyebab defisiensi eritrosit yang paling umum, atau anemia, adalah suplai zat besi, vitamin B12, atau
asam folat yang tidak mencukupi, yang dibutuhkan untuk produksi normal eritrosit
 Pengobatan farmakologis untuk jenis anemia ini biasanya melibatkan penggantian dari substansi yang
hilang
 Terapi alternatif untuk jenis anemia tertentu dan untuk defisiensi pada jenis sel darah lainnya adalah
pemberian faktor pertumbuhan hematopoiesis ( proses pembentukan darah) rekombinan, yang
merangsang produksinya
 Faktor yang memengaruhi hematopoiesis : faktor eritrosit, faktor trombosit, faktor granulosit
 Faktor eritrosit : vitamin B12, asam folat, zat besi / iron , erythropoiesis-stimulating agents ( ESA,
eritropoietin )
 Eritropoiesis di sumsum tulang
 Inhibisi sintesis DNA ( multiplikasi sel )  defisiensi Vit. B12 dan as. Folat  sel darah merah
bentuknya besar ( anemia makrositik hiperkromik )
 Inhibisi sintesis hemoglobin  defisiensi zat besi  sel darah merah kecil dan pucat ( anemia
mikrositik hipokromik )
 Hormon yang berperan hormone eritopoietin (glikoprotein) yang dilepaskan oleh ginjal bila kadar
O2 di ginjal menurun
 Metabolisme vitamin B12 dan as. Folat
 Vit. B12 masuk ke pencernaan lalu di absorpsi, untuk di absorpsi memerlukan faktor intrinsic dari
sel parietal yang ada di lambung, lalu berikatan dengan HCl sehingga memudahkan Vit. B12 untuk
diserap, daerahnya di ileum dibantu oleh bakteri Streptomyces griseus, sebelumnya vit.B12 akan
berikatan dengan transcobalamin II, lalu akan masuk ke aliran darah untuk digunakan oleh organ
lain, sebagian lagi disimpan di hati bisa sampe 3 tahun
 As.folat absorpsi nya di gaster duodenum, lalu akan membantu sintesis DNA

 Vitamin B12
 Kalo kekurangan Vit.B12 bisa dibantu obat-obatan dalam bentuk oral, atau injeksi muscular
 Vitamin B12 (cyanocobalamin) diproduksi dengan bantuan bakteri yang tidak ada di usus kita
 B12 yang dihasilkan di usus besar, bagaimanapun, tidak tersedia untuk diserap (lihat di bawah).
 Hati, daging, ikan, dan produk susu merupakan sumber vitamin B12
 Kebutuhan minimal sekitar 1 µg / dl
 Kompleks yang terbentuk dengan glikoprotein ini mengalami endositosis di ileum.
  Penyebab defisiensi vitamin B12 yang sering adalah gastritis atrofi yang menyebabkan kurangnya
faktor intrinsik.
 Selain anemia megaloblastik, kerusakan lapisan mukosa dan degenerasi selubung mielin dengan
gejala sisa neurologis akan muncul (anemia pernisiosa).
 Terapi optimal terdiri dari pemberian parenteral sianokobalamin atau hidroksikobalamin (VitB12a;
pertukaran -CN untuk kelompok -OH). Efek samping, dalam bentuk reaksi hipersensitivitas, sangat
jarang terjadi.
 Asam Folat
 Sumbernya dari sayuran berdaun dan hati
 Kebutuhan minimal adalah kira-kira. 50 µg / hari.
 Polyglutamine-FA dalam makanan dihidrolisis menjadi monoglutamine-FA sebelum diserap.
 FA tidak tahan panas.
 Penyebab defisiensi antara lain: asupan yang tidak mencukupi, malabsorpsi pada penyakit saluran
cerna, peningkatan kebutuhan selama kehamilan.
 Obat antiepilepsi (fenitoin, primidon, fenobarbital) mungkin menurunkan absorpsi FA dengan
menghambat pembentukan monoglutamine-FA. Penghambatan dihidro-FA reduktase (misalnya
dengan metotreksat,) menekan pembentukan spesies aktif, tetrahidro-FA.
 Gejala defisiensi adalah anemia megaloblastik dan kerusakan mukosa
 Zat Besi
 Zat Besi : administrasi dan proses di dalam tubuh.
 Sediaan zat besi : Fe 2+ (divalen) , Fe 3+ (trivalen) , Heme Fe
 Dari ketiga sediaan tersebut, zat besi yang paling sulit diserap oleh usus, Fe2+ daging-dagingan yang
paling mudah diserap
 Setelah di absorpsi, zat besi disimpan sebagai feritin lalu berubah jadi transferrin untuk sintesis
hemoglobin
 Tidak semua zat besi yang tertelan dalam makanan sama-sama dapat diserap.
 Fe3 + trivalen hampir tidak diambil dari lingkungan netral usus halus, di mana Fe2 + divalen diserap
dengan lebih baik.
 Penyerapan sangat efisien dalam bentuk heme (hadir dalam hemo- dan mioglobin).
 Di dalam sel mukosa usus, zat besi dioksidasi dan disimpan sebagai feritin / diteruskan ke protein
transpor, transferin, sebuah β1-glikoprotein.
 Jumlah yang diserap tidak melebihi yang dibutuhkan untuk menyeimbangkan kehilangan akibat
pelepasan epitel dari kulit dan mukosa atau perdarahan (mucosal block).
 Pada pria, jumlah ini kira-kira. 1 mg / hari; pada wanita, itu kira-kira. 2 mg / d (menstruasi), sekitar
10% dari asupan makanan.
 Kompleks transferin-besi mengalami serapan endositosis terutama ke dalam eritroblas untuk
digunakan dalam sintesis hemoglobin.
 Sekitar 70% dari total penyimpanan besi tubuh (~ 5 g) terkandung di dalam eritrosit. Ketika ini
terdegradasi oleh makrofag dari sistem retikuloendotelial (fagosit mononuklear), besi dibebaskan
dari hemoglobin.
 Fe3 + dapat disimpan sebagai feritin (= protein apoferritin + Fe3 +) atau dikembalikan ke situs
eritropoiesis melalui transferin
 Penyebab defisiensi besi yang sering adalah kehilangan darah kronis akibat tukak lambung / usus
atau tumor. Satu liter darah mengandung 500 mg zat besi. Meskipun terjadi peningkatan yang
signifikan dalam tingkat penyerapan (hingga 50%), penyerapan tidak dapat mengimbangi kehilangan
dan simpanan tubuh dari kekurangan zat besi
 Kekurangan zat besi menyebabkan gangguan sintesis hemoglobin dan anemia.
 Pengobatan pilihan (setelah penyebab perdarahan ditemukan dan dihilangkan) terdiri dari
 pemberian senyawa Fe2 + secara oral, misalnya besi sulfat (dosis harian 100 mg zat besi setara
dengan 300 mg FeSO4, dibagi menjadi beberapa dosis).
 pengisian kembali simpanan zat besi mungkin memakan waktu beberapa bulan.
  Pemberian oral lebih menguntungkan karena tidak mungkin membebani tubuh dengan zat besi
melalui mukosa utuh karena penyerapannya telah diatur (mucosal block)
 Erythropoiesis-Stimulating Agents (ESAs)
 Erythropoietin diproduksi oleh ginjal; penurunan pada sintesisnya mendasari anemia pada gagal
ginjal.
 Melalui aktivasi reseptor pada pendahulu eritroid di sumsum tulang, eritropoietin merangsang
produksi sel darah merah dan meningkatkan pelepasannya dari sumsum tulang.
 ESA secara rutin digunakan untuk anemia yang berhubungan dengan gagal ginjal.
 Sebagai alternatif dari eritropoietin manusia rekombinan (epoetin alfa), darbepoetin alfa, bentuk
eritropoietin terglikosilasi, memiliki waktu paruh yang lebih lama.
 Metoksi polietilen glikol-epoetin beta adalah bentuk eritropoietin tahan lama yang dapat diberikan
sekali atau dua kali sebulan.
 Komplikasi terapi ESA yang paling umum adalah hipertensi dan thrombosis ( penggumpalan darah )
Malaria
 Penyebab Malaria adalah parasit Plasmodium yang ditularkan melalui gigitan nyamuk anopheles betina
 Agen penyebab malaria adalah plasmodia, organisme yang tergolong uniseluler dengan ordo
hemosporidia (kelas protozoa)
 Siklus hidup parasit malaria :
 Bentuk infektif, sporozoit, diinokulasi ke dalam kapiler kulit ketika nyamuk Anopheles betina yang
terinfeksi menghisap darah dari manusia.
 Sporozoit menyerang sel parenkim hati di mana mereka berkembang menjadi skizon jaringan primer.
 Setelah beberapa fisi, skizon ini menghasilkan banyak merozoit yang masuk ke dalam darah.
 Tahap preeritrositik bebas gejala. Dalam darah, parasit memasuki eritrosit (tahap eritrositik) di mana
ia berkembang biak lagi dengan skizogoni, menghasilkan pembentukan lebih banyak merozoit.
 Pecahnya eritrosit yang terinfeksi melepaskan merozoit dan pirogen. Serangan demam terjadi dan
lebih banyak eritrosit yang terinfeksi. Periode generasi untuk merozoit berikutnya menentukan
interval antara serangan demam.
 Selain itu, beberapa sporozoit mungkin menjadi tidak aktif di hati sebagai "hipnozoit" sebelum
masuk skizogoni.
 Ketika bentuk seksual (gametosit) dicerna oleh nyamuk yang sedang makan, mereka dapat memulai
tahap reproduksi seksual dari siklus yang menghasilkan generasi baru sporozoit yang dapat
ditularkan.
 Beberapa kelas obat antimalaria
 Obat yang mengeliminasi bentuk hati yang berkembang atau tidak aktif disebut skizontisida
jaringan,
 yang bekerja pada parasit eritrositik adalah skizontisida darah,
 dan yang membunuh tahap seksual dan mencegah penularan ke nyamuk adalah gametocides
 Obat antimalaria ( G = Gametosit, A = Aseksual )
 Obat yang kerjanya di hepar ( eksoeritrosit ) & menghambat tahapan gametosit : primaquine
( bekerja di tahap liver primer parasit berkembang biak dan hipnozoit dan G )
 Obat yang kerjanya di tahapan eritrosit : artemisinin ( G, kerjanya untuk menghasilkan radikal bebas
yang akan mengganggu pembentukan ATPase parasite ) , atovaquone/proguanil ( kombinasi, pada
tahap liver primer dan A, mengganggu tahapan mitokondrial ), Chloroquine ( A, aman di wanita
hamil, masuk ke vakuol tubuh parasite sehingga tidak bisa bereplikasi lebih banyak ) , Quinine ( A ) ,
Mefloquine ( A ) , Pyrimethamine ( A, inhibitor asam folat )
 Di Asia khusus malaria falciparum : dihydroartemisinin-piperaquine ( artekin, duocotetecxin )
 Kemoprofilaksis ( untuk pencegahan )
 Ketika pasien dinasehati tentang pencegahan malaria  cegah gigitan nyamuk (pengusir serangga,
insektisida dan kelambu)
 Parasit  lebih tahan obat, tidak ada kemoprofilaksis yang sepenuhnya melindungi
  Dari pedoman CDC: obat pencegahan malaria pada wisatawan
 Doxycycline : untuk area yang multidrug resistant terhadap P. Falciparum ( kebanyakan di
daerah Indonesia ), diminum sebelum berangkat sampe balik lagi sehari 100 mg
 Cloroquine : daerah yang tidak resisten terhadap P. Falciparum 500 mg seminggu sekali
Leptospirosis
 Leptospira interrogans menyebabkan leptospirosis, penyakit demam ringan yang biasanya dapat
menyebabkan gagal hati atau ginjal
 Leptospira adalah spirochete Gram-negatif fleksibel, berbentuk spiral, dengan flagela internal.
Leptospira interrogans memiliki banyak variasi berdasarkan antigen permukaan sel.
 Manifestasi klinis : meningitis, hepatitis, nefritis, ruam kulit
 Leptospira memasuki inang melalui mukosa dan kulit pecah-pecah, mengakibatkan bakteremia,
biasanya di daerah banjir / berenang di kali
 Spirochetes berkembang biak di organ, paling sering di sistem saraf pusat, ginjal, dan hati.
 Mereka dibersihkan oleh respon imun dari darah dan sebagian besar jaringan tetapi bertahan dan
berkembang biak selama beberapa waktu di tubulus ginjal. Bakteri penyebab infeksi dibuang melalui
urin.
 Antibodi serum berperan untuk perlawanan inang
 Di bawah membran luar terdapat lapisan peptidoglikan yang fleksibel dan helikal, serta membran
sitoplasma .
 Ciri khas Spirochaeta ini adalah lokasi flagelnya, yang terletak di antara membran luar dan lapisan
peptidoglikan
 Pemeriksaan diagnosis biasanya serologi dengan ELISA menggunakan darah, biasanya di minggu
pertama – kedua, kalo sudah lebih dari minggu kedua menggunakan urin
 Pengobatan
 Pengobatan leptospirosis berat
 Penisilin 1,5 juta unit IV atau IM setiap 6 jam selama 5-7 hari ( menghambat sintesis dinding sel
dari bakteri , narrow spectrum / bakteri tertentu saja )
 Ceftriaxone 1 g / d IV selama 7 hari ( menghambat sintesis dinding sel dari bakteri )
 Pengobatan leptospirosis tidak berat
 Doksisiklin 100 mg diminum dua kali sehari selama 5-7 hari ( tidak untuk wanita hamil )
 Amoksisilin 500 mg diminum tiga kali sehari selama 5-7 hari ( untuk wanita hamil, bisa juga
ampicillin or azithromycin, menghambat sintesis dinding sel dari bakteri, broad spectrum )
 Tetracycline, doksisiklin, azithromycin : inhibitor pembentukan sintesis protein di 30S ribosom ( T
& D ) , dan 50S ribosom ( A )
 Pencegahan leptospirosis
 Doksisiklin 100 mg per oral setiap hari atau 200 mg per oral tiap minggu ( untuk orang yg bertugas
di bencana banjir )
 Mengidentifikasi dan mengendalikan sumber infeksi
 Pengendalian waduk liar
 Mengganggu transmisi,
 Mencegah infeksi atau penyakit pada antibiotik manusia
 Pemantauan dan perawatan suportif yang sesuai, mis. dialisis, ventilasi mekanis.
Sepsis
 Sepsis merupakan respons sistemik pejamu/host terhadap infeksi, saat patogen atau toksin dilepaskan ke
dalam sirkulasi darah sehingga terjadi aktivasi proses inflamasi.
 Komplikasi yang ditimbulkan oleh sepsis dapat berupa systemic inflammatory response syndrome
(SIRS), disseminated intravascular coaglukosation (DIC), renjatan septik dan gagal multi organ
 Perjalanan sepsis

 Terapi sepsis
 Resusitasi
 Diberikan oksigen yang cukup untuk mempertahankan saturasi lebih dari 95% (garam intravena)
Hipertensi persisten meskipun resusitasi cairan yang adekuat hampir pasti membutuhkan
perawatan di fasilitas perawatan kritis dan penggunaan vasopresor - noradrenalin adalah agen
yang lebih disarankan.
 Pemberian antibiotic
 Ada golden periode untuk pemberian antibiotic tidak boleh lebih dari satu jam jika mau angka
kesembuhan lebih tinggi disbanding kematian,
 Keseimbangan cairan yang akurat
 Perhatikan pengeluaran urin, dijaga keseimbangannya
  Gula darah
 Karena keseimbangan tubuh terganggu,tubuh mengeluarkan banyak tenaga untuk melawan
infeksi, gula darah tidak terkontrol sehingga terjadi hiperglikemia
 Kontrol sumber
 Terapi Vasopressor dan Inotropik
 Ketika resusitasi cairan tidak adekuat dalam memberikan tekanan arteri dan perfusi organ, harus
diberikan vasopresor dan agen inotropik. Agen inotropik seperti dopamin dan dobutamin efektif
dalam meningkatkan curah jantung, bekerja di saraf otonom merangsang sel alfa dan sel beta,
menyebabkan vasokontriksi pembuluh darahnya, dan bisa juga menyebabkan takikardi
 Paling besar potensinya adalah norepinefrin, jika syok berat biasanya diberikan norepinefrin adalah
agen α- adrenergik poten dengan aktivitas β-adrenergik yang kurang dominan, dan meningkatkan
rata-rata tekanan arterial karena efek vasokonstriksi nya pada tempat vaskuler perifer
 Meningkatkan tekanan darah dengan perubahan sedikit dalam denyut jantung atau indeks kardiak.
 Kalo tekanan darahnya tapi belom terlalu rendah, diberikan dopamine
 Dopamin bisa memperbaiki aliran darah yang ada di ginjal
 Targetnya : pemantauan hemodinamik dengan kateter vena sentral, resusitasi volume, terapi
inotropik, dan transfusi sel darah merah, harus baik
 Antimikroba
 Penggunaan antibiotic broad spectrum biasanya yaitu antibiotic empiric, diambil yang dianggap
sebagai asal infeksi, lalu dikultur, kemudian menyesuaikan antibiotic yang diberikan sesuai dengan
sensitivitas nya
 Contoh antibiotik spektrum luas untuk terapi empiris adalah golongan karbapenem, sefalosporin
generasi 4, piperacilin tazobactam. Obat-obat tersebut dapat diberikan secara tunggal atau
dikombinasikan dengan golongan kuinolon anti-pseudomonas (siprofloksasin, levofloksasin) atau
aminoglikosida.
 Antibiotik bakteriostatik biasanya makrolida pada pasien sepsis yang disebabkan pneumonia atipikal
 Pilihan antibiotik empiris menurut lokasi infeksi ada di ppt dr. linggom
 Waktu pemberiannya penting harus kurang dari 1 jam
 Lokasi pemberian obatnya juga berbeda dan sesuaikan dosis sesuai lokasi nya
 Dilihat juga penetrasi nya, beda lokasi beda juga penetrasi dari antibiotic nya
 Perbedaan eskalasi dan non-eskalasi
 Kalo empiric broad spectrum sederhana tidak perlu dinaikkan tingkatannya, tapi jika saat diberikan
malah memburuk tingkatannya bisa dinaikkan
 Setiap orang beda gejala nya, akan mempengaruhi kerja dari suatu obat
 Perubahan farmakokinetik pada pasien sepsis yang berhubungan dengan obat
 Absorpsi : di lambung sampai usus, jika sepsis akan terjadi penurunan absorspi obat
 Distribusi :
 obat lipofilik akan menurun volume distribusi, sehingga kadar obat dalam darah meningkat
sedangkan obat hidrofilik akan meningkat volume distribusi nya, sehingga obat kadar obat dalam
darah akan menurun
 albumin kalo sepsis akan digunakan sehingga terjadi hipoalbumin dalam tubuh, untuk obat yang
bersifat asam maka dia banyak obat bebas yang mengakibatkan kadar obat dalam darah
meningkat sehingga efeknya bisa toksik
 kalo kondisi asidemia, orang sepsi kondisinya akan lebih asam, menurunkan Vd untuk obat basa
 Metabolisme dan ekskresi : prosesnya bisa berkurang, tapi jika dikasi obat inotropic untuk jantung
dan vasopressor untuk pembuluh darah, maka akan tetap normal