Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

G-CSF dan GM-CSF di Neutropenia

Hrishikesh M. Mehta, Michael Malandra dan Seth J. Corey

J kekebalan 2015; 195:1341-1349; ; doi:

Informasi ini berlaku per 10.4049/jimmunol.1500861http://
10 Agustus 2015. www.jimmunol.org/content/195/4/1341

Diunduh dari http://www.jimmunol.org/ di Univ of Sussex Lib/Periodicals Sec pada 10 Agustus 2015
Referensi Artikel ini mengutip 114 artikel, 51 di antaranya dapat Anda akses secara
gratis di:http://www.jimmunol.org/content/195/4/1341.full#ref-list-1

Langganan Informasi tentang berlangganan Jurnal Imunologi sedang online di:http://

jimmunol.org/subscriptions

Izin Kirim permintaan izin hak cipta di:http://

www.aai.org/ji/copyright.html

Peringatan Email Terima email peringatan gratis saat artikel baru mengutip artikel ini. Daftar di:
http://jimmunol.org/cgi/alerts/etoc

Jurnal Imunologi diterbitkan dua kali setiap bulan oleh The

American Association of Immunologists, Inc.,
9650 Rockville Pike, Bethesda, MD 20814-3994. Hak Cipta ©
2015 oleh The American Association of Immunologists, Inc.
Semua hak dilindungi undang-undang.
ISSN Cetak: 0022-1767 ISSN Online: 1550-6606.

Menerjemahkan Imunologi
G-CSF dan GM-CSF di Neutropenia
Hrishikesh M. Mehta,* Michael Malandra,kan dan Seth J. Corey*,‡
G-CSF dan GM-CSF digunakan secara luas untuk
mempromosikan produksi granulosit atau APC. Food
and Drug Administration AS menyetujui G-CSF
(filgrastim) untuk pengobatan neutropenia bawaan dan
didapat dan untuk mobilisasi sel progenitor
hematopoietik perifer untuk transplantasi sel induk.
Bentuk G-CSF yang dimodifikasi polietilen glikol disetujui
untuk pengobatan neutropenia. Neutropenia yang
signifikan secara klinis, membuat individu dengan
gangguan kekebalan, terjadi ketika jumlahnya , 1500/Ml.
Pedoman saat ini merekomendasikan penggunaannya
ketika risiko neutropenia demam adalah 0,20%. GM-CSF
(sargramostim) disetujui untuk neutropenia terkait
dengan transplantasi sel induk. Karena promosi fungsi
APC, GM-CSF sedang dievaluasi sebagai adjuvant
imunostimulator dalam sejumlah uji klinis. Lebih dari 20
juta orang telah memperoleh manfaat di seluruh dunia,
dan penjualan sebesar .$5 miliar terjadi setiap tahun di
Amerika Serikat.jurnal imunologi, 2015, 195: 1341–1349.
F
Beberapa dokter-ilmuwan telah membuat dampak besar
pada pemahaman kita tentang hematologi atau
meningkatkan kehidupan pasien, diperkirakan 0,20 juta (1),
dengan kelainan darah dan kanker seperti Don Metcalf, yang
meninggal pada Desember 2014. Bekerja di Walter dan Eliza Hall
Institute di Melbourne, Australia selama 50 tahun karirnya, Metcalf
menggunakan media semipadat dan supernatan kultur sel untuk
menemukan sel progenitor hematopoietik (misalnya, koloni
granulosit/makrofag) dan faktor pertumbuhannya (misalnya, G-CSF
dan GM- CSS). Peningkatan pemurnian ini dan faktor pertumbuhan
terkait, kadang-kadang dari ratusan tikus yang disuntik dengan
endotoksin, menyebabkan karakterisasi molekuler dan kloning G-
CSF, GM-CSF, M-CSF, faktor sel induk, dan IL-3 pada 1980-an ( 2).
Hematopoiesis adalah sangat proliferatif (~1010 sel/d) proses dinamis
didorong oleh beberapa faktor pertumbuhan hematopoietik/sitokin
(Gbr. 1A). Faktor pertumbuhan hematopoietik bersifat multifungsi dan
sangat penting untuk proliferasi, kelangsungan hidup, dan
* Divisi Hematologi, Onkologi dan Transplantasi Sel Punca, Departemen
Pediatri, Rumah Sakit Anak Ann dan Robert H. Lurie Chicago dan Pusat Kanker
Komprehensif Robert H. Lurie, Chicago, IL 60611; kanDivisi Gastroenterologi,
Hepatologi, dan Nutrisi, Departemen Pediatri, Rumah Sakit Anak Ann dan
Robert H. Lurie Chicago, Chicago, IL 60611; dankanDepartemen Biologi Sel dan
Molekuler, Fakultas Kedokteran Universitas Feinberg Northwestern, Chicago,
IL 60611
Pekerjaan ini didukung oleh National Institutes of Health, American Society of
Hematology, Leukemia and Lymphoma Society, dan Cures Within Reach Foundation
(semuanya untuk SJC).
Alamat korespondensi dan permintaan cetak ulang ke Dr. Seth J. Corey di alamat saat ini:
Virginia Commonwealth University Massey Cancer Center Sanger Hall, Ruang 12-024,
www.jimmunol.org/cgi/doi/10.4049/jimmunol.1500861
NS jurnal dari
Imunologi
diferensiasi sel punca hematopoietik, progenitor, dan sel prekursor
menjadi tipe sel fungsional yang berdiferensiasi terminal. Tes
pembentukan koloni mengidentifikasi kemampuan supernatan
mentah pertama, dan kemudian sitokin yang sangat murni, untuk
mendorong diferensiasi multi-garis keturunan dan garis tunggal.
Setelah kokultur selama 7-14 hari, koloni dari sel mononuklear yang
Diunduh dari http://www.jimmunol.org/ di Univ of Sussex Lib/Periodicals Sec pada 10 Agustus 2015
diperoleh dari limpa tikus atau sumsum tulang diukur dalam media
semipadat. Berdasarkan karakteristik sel dalam satu koloni, garis
keturunan yang diatur oleh sitokin ditentukan. Granulosit
membentuk mayoritas sel darah putih dalam sirkulasi manusia dan
memainkan peran integral dalam imunitas bawaan dan adaptif.
Dalam granulopoiesis, produksinya dimediasi oleh sejumlah faktor
pertumbuhan, terutama G-CSF dan GM-CSF (3, 4). Karena
pembagian asimetris, beberapa sel anak dari sel induk
hematopoietik (HSC) tetap sebagai HSC, mencegah penipisan
kumpulan sel induk (5). Imunofenotip multiparameter telah
mengubah kemampuan kami untuk mengidentifikasi berbagai jenis
sel dalam hematopoiesis. HSC murine dicirikan sebagai lin2skala11c-
kit1, dan HSC manusia menampilkan CD34 tanpa adanya penanda
garis keturunan. Jalur diferensiasi dari HSC ke granulosit
bergantung pada G-CSF dan, lebih sedikit, pada GM-CSF. HSC
memunculkan progenitor myeloid umum dan sel progenitor limfoid
umum (6). Sel progenitor myeloid umum berdiferensiasi menjadi
myeloblast, eritrosit, dan megakariosit melalui setidaknya dua
perantara: sel progenitor granulosit/monosit dan sel progenitor
eritrosit/megakariosit. Dalam seri granulositik, myeloblast (15-20M
m) adalah sel pertama yang dikenali oleh sitoplasmanya yang
sedikit, tidak adanya granula, dan nukleus halus dengan nukleolus
di sumsum tulang yang jelas berkomitmen untuk berdiferensiasi
menjadi granulosit. Mieloblas berdiferensiasi menjadi promielosit,
yang lebih besar (20Mm) dan mulai memiliki butiran (Gbr. 1B).
Promyelocytes menimbulkan sel-sel prekursor neutrofilik, basofilik,
dan eosinofilik. Pembelahan sel berlanjut melalui tahap
promyelocyte. Granula spesifik halus yang mengandung protein
terkait inflamasi muncul selama pematangan mielosit. Untuk
neutrofil, ukuran dan nukleusnya menjadi semakin padat saat sel
menjadi matang melalui mielosit, metamielosit, pita, dan neutrofil
yang berdiferensiasi akhir (polimorfonuklear dan neutrofil).~15MM).
Selama episode stres, seperti infeksi, sel pita dapat
1101 East Marshall Street, PO Box 980121, Richmond, VA 23298. Alamat email:
coreylab@yahoo.com
Singkatan yang digunakan dalam artikel ini: AML, leukemia myeloid akut; ANC,
jumlah neutrofil absolut; ASCO, Perhimpunan Onkologi Klinis Amerika; FDA,
Administrasi Makanan dan Obat-obatan AS; HSC, sel induk hematopoietik; IBD,
penyakit radang usus; IST, terapi imunosupresif; MDS, sindrom myelodysplastic;
NHL, limfoma non-Hodgkin; PAP, proteinosis alveolus paru; SAA, anemia aplastik
berat; SCN, neutropenia kongenital berat.
Hak Cipta - 2015 oleh The American Association of Immunologists, Inc. 0022-1767/15/$25.00
1342 TRANSLATING IMUNOLOGY: G-CSF DAN GM-CSF DI NEUTROPENIA

Diunduh dari http://www.jimmunol.org/ di Univ of Sussex Lib/Periodicals Sec pada 10 Agustus 2015
GAMBAR 1. (A) Diagram skematis hematopoiesis dari HSC multipotensial hingga tipe sel yang terdiferensiasi sepenuhnya. Sitokin utama yang menentukan pola
diferensiasi ditunjukkan dengan warna merah. (B) Tahapan granulopoiesis dari myeloblast ke granulosit matang. Selama pematangan neutrofil, yang didorong
terutama oleh G-CSF, sel granulositik berubah bentuk, memperoleh granula primer dan spesifik, dan mengalami kondensasi nuklir. Epo, eritropoietin; SCF, faktor
sel induk; SDF-1, faktor-1 turunan sel stroma; TPO, trombopoietin.

ditemukan dalam darah tepi dan digunakan sebagai
ukuran peradangan. Proses di atas kompleks, dinamis,
dan diatur oleh beberapa sitokin dan reseptornya,
terutama G-CSF dan GM-CSF.
Setelah stimulasi Ag atau aktivasi oleh sitokin, seperti IL-1,
IL-6, dan TNF-A, makrofag, sel T, sel endotel, dan fibroblas
memproduksi dan mensekresi G-CSF dan GM-CSF. Signifikansi
yang tidak diketahui, berbagai sel tumor juga menghasilkan
faktor pertumbuhan parakrin ini. Glikoprotein dengan massa
molekul~ 23 kDa, G-CSF dan GM-CSF, sekarang diproduksi
melalui teknologi rekombinan baik Escherichia coli atau ragi. G-
CSF menginduksi munculnya koloni yang hanya mengandung
granulosit, sedangkan GM-CSF memberikan warna
yang mengandung granulosit dan makrofag. Generasi G-CSF (Csf3)-
dan G-CSFR (Csf3r)-tikus knockout mengkonfirmasi bahwa G-CSF
secara kritis mendorong granulopoiesis (7). Reseptor serumpun
untuk G-CSF adalah reseptor transmembran tunggal yang
homodimerisasi pada pengikatan G-CSF. Tidak seperti G-CSF, GM-
CSF berfungsi melalui sistem dua reseptor yang melibatkanA-rantai
dan umum B-rantai bersama oleh IL-3 dan IL-5 (8). Namun, tikus
knockout GM-CSF tidak menunjukkan gangguan dalam
hematopoiesis (9, 10). Baik sinyal G-CSF dan GM-CSF melalui jalur
yang melibatkan JAK/STAT, kinase keluarga SRC, PI3K/AKT, dan Ras/
ERK1/2. Kompleks reseptor dicirikan oleh afinitas tinggi (jelasKD ~
100–500 pM) dan kepadatan rendah (50–1000 salinan/sel).
Menariknya, manusia
Jurnal Imunologi
G-CSF secara fungsional aktif pada sel myeloid murine, tetapi GM-
CSF manusia tidak. Spesifisitas pensinyalan kemungkinan
melibatkan nuansa dalam jaringan fosfoprotein postreseptor
proksimal dan jaringan pengatur gen distal. Jalur molekuler dan
interaksi silangnya dalam menentukan spesifisitas garis keturunan
sangat penting untuk pengembangan terapi yang lebih spesifik.
Kloning GM-CSF manusia dan ekspresinya dalam sel
bakteri dan eukariotik dicapai pada tahun 1985 di Institut
Genetika (11), dan kloning G-CSF dan ekspresinya dalam
E. coli dicapai setahun kemudian di Amgen (12). Dikomersialkan
oleh perusahaan rintisan bioteknologi ini, G-CSF dan GM-CSF
merevolusi pengobatan pasien dengan neutropenia bawaan
atau didapat dan mereka yang menjalani transplantasi sel
induk. Disingkirkan dari pengobatan neutropenia oleh profil
toksisitasnya, GM-CSF sekarang mengalami kebangkitan
sebagai agen imunomodulator.
G-CSF disetujui oleh US Food and Drug Administration (FDA)
untuk digunakan untuk mengurangi kejadian infeksi pada
pasien dengan keganasan nonmyeloid yang menerima obat
antikanker myelosupresif terkait dengan insiden signifikan
neutropenia berat dengan demam; mengurangi waktu
pemulihan neutrofil dan durasi demam setelah pengobatan
kemoterapi induksi atau konsolidasi pasien dengan leukemia
myeloid akut (AML); mengurangi durasi neutropenia dan
neutropenia demam pada pasien dengan keganasan
nonmyeloid yang menjalani kemoterapi myeloablative diikuti
dengan transplantasi sel induk; memobilisasi sel-sel progenitor
hematopoietik ke dalam darah perifer untuk dikumpulkan
melalui leukapheresis; dan mengurangi kejadian dan durasi
komplikasi neutropenia berat pada pasien simtomatik dengan
neutropenia kongenital, neutropenia siklik, atau neutropenia
idiopatik. Bentuk G-CSF yang tersedia di seluruh dunia
termasuk filgrastim, pegfilgrastim, dan lenograstim.
GM-CSF disetujui oleh FDA untuk mempercepat pemulihan myeloid
pada pasien dengan limfoma non-Hodgkin (NHL), leukemia limfoblastik
akut, dan penyakit Hodgkin yang menjalani transplantasi sel induk
autologus; mengikuti kemoterapi induksi pada pasien dewasa yang lebih
tua dengan AML untuk mempersingkat waktu pemulihan neutrofil dan
mengurangi kejadian infeksi yang mengancam jiwa; untuk mempercepat
pemulihan myeloid pada pasien yang menjalani transplantasi sel induk
alogenik dari donor terkait yang cocok dengan HLA; untuk pasien yang
telah menjalani transplantasi sel induk alogenik atau autologus yang
pengerjaannya tertunda atau gagal; dan untuk memobilisasi sel-sel
progenitor hematopoietik ke dalam darah perifer untuk dikumpulkan
melalui leukapheresis. Bentuk GM-CSF yang tersedia di seluruh dunia
adalah sargramostim dan molgramostim.
Dosis yang dianjurkan untuk G-CSF adalah 5 Mg/kg/hari dan
untuk GM-CSF adalah 250 Mg/m2/D. Kedua obat dapat diberikan sc
atau iv, meskipun uji klinis acak menunjukkan kemanjuran yang
lebih besar (yaitu, penurunan durasi neutropenia) tanpa perbedaan
toksisitas untuk rute sc (13). Untuk neutropenia yang diinduksi
kemoterapi, G-CSF diberikan sampai ada . 1000 neutrofil/Ml. Untuk
neutropenia kongenital, tujuannya adalah untuk mempertahankan
jumlah neutrofil~ 750/Ml. G-CSF ditoleransi dengan baik. Demam
sementara dan nyeri tulang lebih sering diamati pada mereka yang
menerima GM-CSF. Efusi pleura dan/atau perikardial juga dapat
terjadi pada mereka yang menerima GM-CSF. Efek samping jangka
panjang dari pemberian G-CSF, seperti osteopenia, sedang dipantau
pada pasien dengan neutropenia kongenital berat (SCN). Satu
kekhawatiran adalah bahwa G-CSF dapat mempercepat trans-
1343
pembentukan SCN ke sindrom myelodysplastic (MDSs) atau
AML, terkait dengan mutasi yang didapat pada G-CSFR.
Jalur pensinyalan G-CSF dan GM-CSF dan konsekuensi fungsional
Reseptor untuk GM-CSF dan G-CSF termasuk dalam superfamili
reseptor hematopoietin/sitokin. G-CSFR bertindak sebagai
homodimer, sedangkan GM-CSFR adalah heterodimer dengan
B-rantai dengan kompleks IL-3R dan IL-5R. G-CSFR
diekspresikan terutama pada neutrofil dan sel prekursor
sumsum tulang, yang mengalami proliferasi dan akhirnya
berdiferensiasi menjadi granulosit matang. G-CSF berikatan
dengan G-CSFR, menghasilkan dimerisasi, dengan stoikiometri
2:2 dan dengan afinitas tinggi (KD 5 500 sore) (14, 15). Di antara
jalur transduksi sinyal hilir yang diaktifkan adalah JAK/STAT, Src
Diunduh dari http://www.jimmunol.org/ di Univ of Sussex Lib/Periodicals Sec pada 10 Agustus 2015
kinase, seperti Lyn, Ras/ERK, dan PI3K (16). Domain sitoplasmik
G-CSFR memiliki empat residu tirosin (Y704, Y729, Y744, Y764)
yang berfungsi sebagai situs akseptor fosfo (17, 18). Src
homology 2-mengandung protein STAT5 dan STAT3 mengikat
Y704 dan Gab2 ke Y764. Grb2 berpasangan dengan Gab2 dan
SOS, memungkinkan diversifikasi pensinyalan, seperti Ras/ERK,
PI3K/Akt, dan Shp2 (19, 20). Sebuah isoform alternatif
disambung dari G-CSFR memunculkan aktivasi jalur JAK/SHP2
(15). Peran fisiologis yang tepat dari protein kinase dan
peristiwa hilirnya dalam pensinyalan yang diinduksi G-CSF tetap
tidak jelas, meskipun beberapa petunjuk mulai muncul (21, 22).
GM-CSF berikatan dengan A-rantai GM-CSFR dengan afinitas
rendah (KD 5 0,2–100 nM), tetapi afinitas yang lebih tinggi (KD 5
100 pM) terjadi dengan adanya kedua subunit. Pensinyalan GM-
CSF melibatkan pembentukan superkompleks dodecameric
yang diperlukan untuk aktivasi JAK (23). Selain jalur JAK/STAT,
GM-CSF mengaktifkan ERK1/2, PI3K/Akt, dan IkB/NF-kjalur B.
walaupunA-rantai terutama dianggap sebagai unit pengenalan
ligan, ia berinteraksi dengan Lyn, menghasilkan aktivasi Akt
independen JAK dari jalur kelangsungan hidup (24). Dengan
demikian, perbedaan dalam pola ekspresi reseptor dan nuansa
yang diketahui dan tidak diketahui dalam sirkuit jalur
pensinyalan menjelaskan perbedaan fungsional antara G-CSF
dan GM-CSF.
G-CSF dan GM-CSF adalah faktor pertumbuhan pleiotropik,
dengan fungsi yang tumpang tindih. GM-CSF juga berbagi
properti dengan M-CSF pada fungsi monosit (25). Baik GM-CSF
dan G-CSF meningkatkan kemotaksis dan migrasi neutrofil,
tetapi kinetika respons mungkin berbeda. GM-CSF dapat
dianggap lebih proinflamasi daripada G-CSF. GM-CSF
meningkatkan pembunuhan sitotoksikcandida albicans,
ekspresi permukaan pengikatan sel yang dimediasi Fc dan
komplemen (FcGR1, CR-1, CR-3), dan reseptor adhesi (14).
Namun, kedua sitokin mempromosikan fagositosis neutrofil
(26). Ulasan yang lebih luas tentang fungsi G-CSF dan GM-CSF
pada neutrofil dapat ditemukan (27, 28).
Neutropenia didapat dan kongenital
Hitung neutrofil absolut (ANC), 1500/Ml didefinisikan sebagai
neutropenia, yang dinilai berdasarkan tingkat keparahan
penurunan ANC (Tabel I). Penyebab neutropenia mungkin bawaan
atau, lebih umum, didapat. Neutropenia mungkin asimtomatik
sampai infeksi terjadi. Ada neutropenia jinak, dan individu tidak
berisiko terkena infeksi serius. Namun, timbulnya demam dengan
neutropenia, disebut demam neutropenia, umumnya terjadi
sebagai komplikasi kemoterapi yang berpotensi mengancam jiwa
dan melibatkan biaya yang cukup besar.
1344 TRANSLATING IMUNOLOGY: G-CSF DAN GM-CSF DI NEUTROPENIA
Tabel I. Korelasi neutropenia dengan jumlah neutrofil absolut
Tingkat Neutropenia Hitungan Neutrofil Absolut
Tingkat 1 $1,5 hingga ,2 3 109/ml
Kelas 2 $1 hingga ,1,5 3 109/ml
Kelas 3 $0,5 hingga ,1 3 109/ml
Kelas 4 , 0,5 3 109/ml
akibat pengobatan dengan antibiotik iv dan rawat inap yang
berkepanjangan. Selain itu, neutropenia demam mencegah
kelanjutan kemoterapi sampai pemulihan terjadi. Menurut hipotesis
Norton-Simon (29), kemanjuran kemoterapi berkurang jika
dihentikan di tengah jalan. Jeda dalam pengobatan memungkinkan
pemulihan sel kanker dan memfasilitasi munculnya klon
chemoresistant (29-31). Neutropenia juga terjadi sekunder akibat
infiltrasi sumsum tulang dengan sel leukemia atau myelodysplastic.
Neutropenia dihasilkan dari daftar mutasi germline yang terus
bertambah pada gen, seperti: ELANE, HAX1, GFI1, G6PC3, WS,dan
CSF3R (32). Segera setelah lahir, anak-anak dengan SCN mengalami
neutropenia grade 4. SCN adalah kondisi seumur hidup yang
dihasilkan dari peningkatan apoptosis progenitor granulositik di
sumsum. Sebagai akibat dari keparahan dan sifat kronis SCN,
individu rentan terhadap infeksi berulang, terutama dari flora
endogen di usus, mulut, dan kulit. Sebagian besar kasus SCN
disebabkan oleh mutasi de novo. Transmisi mungkin autosomal
dominan, resesif, atau terkait-X. Mutasi yang paling umum
melibatkanELANA dan dominan autosomal (33, 34). Mutasi diELANA
mengkodekan neutrofil elastase, sebuah protease serin. ELANE
diekspresikan selama granulopoiesis, maksimal pada tahap
promyelocyte. Dihipotesiskan bahwa mutasi padaELANA
menyebabkan neutropenia melalui pelipatan protein yang tidak
tepat yang memicu respons protein yang tidak dilipat. Stres yang
dihasilkan oleh respons protein yang tidak dilipat mendorong
apoptosis karena kelebihan protein yang tidak dilipat, dan
penghentian diferensiasi pada tahap promyelocyte diamati.
Menariknya,ELANA mutasi juga terkait dengan neutropenia siklik.
Neutropenia siklik ditandai dengan nadir granulosit, 200/Ml terjadi
setiap 21 d.
Pasien dengan SCN selalu berisiko terkena infeksi yang
mengancam jiwa. Uji klinis fase 1 awal yang diadakan pada tahun
1989 (35, 36) mengevaluasi terapi G-CSF untuk SCN dan neutropenia
siklik. Kedua percobaan menunjukkan peningkatan 10 kali lipat
dalam jumlah neutrofil, mengurangi keparahan neutropenia dari
tingkat 4 ke tingkat 1 ke jumlah normal. Penurunan hari-hari
neutropenia siklik dari 21 hingga 14 hari diamati, dan peningkatan
ANC yang konsisten diamati pada SCN. Pada tahun 1990, dua
penelitian mengeksplorasi manfaat G-CSF versus GM-CSF dalam
mengobati neutropenia kongenital. Anjing collie abu-abu dengan
neutropenia siklik karena mutasi pada gen endositosisAP3B1
(37) dipelajari dengan tiga sitokin: G-CSF, GM-CSF, dan IL-3. GM-
CSF dan G-CSF menunjukkan perluasan jumlah neutrofil, tetapi
hanya G-CSF yang mencegah siklus hematopoiesis (10). Serupa
dengan penelitian anjing, terapi G-CSF meningkatkan ANC,
sedangkan terapi GM-CSF meningkatkan jumlah eosinofil tetapi
tidak jumlah neutrofil (38). Mengikuti efek menguntungkan dari
G-CSF dalam studi fase 1/2 di atas, uji klinis fase 3 dilakukan
pada tahun 1993 (39). Pasien dengan SCN, neutropenia siklik,
dan neutropenia idiopatik(n 5 123) dilibatkan dalam penelitian
ini. Pasien secara acak diobati segera atau setelah periode
pengamatan 4 bulan. Hampir semua pasien (108/120)
menerima terapi G-CSF
menunjukkan pemulihan ANC dari grade 4 ke level normal.
Peningkatan ANC disebabkan oleh peningkatan produksi
neutrofil di sumsum tulang. Insiden terkait infeksi dikurangi
dengan~50% (P , 0,05), dan penggunaan antibiotik berkurang
70%.
Salah satu bentuk tertentu dari neutropenia yang diturunkan
adalah sindrom WHIM (kutil, hipogammaglobulinemia, infeksi,
dan myelokathexis) (40). Myelokathexis mengacu pada
penumpukan neutrofil matang di sumsum tulang. Mutasi di
CXCR4mengakibatkan sindrom (41). CXCR4 dan ligan SDF-1
memediasi retensi neutrofil. Pemberian G-CSF menyebabkan
peningkatan regulasi SDF-1 dan pelepasan neutrofil berikutnya
ke dalam sirkulasi perifer (42). Sebuah studi fase 1 yang baru-
baru ini diterbitkan menunjukkan keamanan dan kemanjuran
Diunduh dari http://www.jimmunol.org/ di Univ of Sussex Lib/Periodicals Sec pada 10 Agustus 2015
plerixafor dosis rendah, antagonis CXCR4 (43). Salah satu
indikasi yang banyak digunakan untuk G-CSF adalah
memobilisasi dan memanen sel progenitor hematopoietik ke
perifer untuk transplantasi sel punca (44), dan penggunaan
plerixafor secara bersamaan meningkatkan mobilisasi (45).
Neutropenia terkait dengan anemia aplastik
Anemia aplastik berat (SAA) adalah penyakit di mana sel-sel induk yang
berada di sumsum tulang rusak, yang menyebabkan kekurangan di
semua lini sel hematopoietik. SAA memiliki mortalitas yang tinggi, tetapi
mortalitas 5 tahun berkurang menjadi ,10% dengan transplantasi sel
induk saudara kandung yang cocok atau menjadi 30% dengan terapi
imunosupresif (IST) (46). IST termasuk globulin antitimosit, siklosporin,
dan glukokortikoid. Penambahan G-CSF ke IST dipelajari dalam sejumlah
studi acak. Ditunjukkan bahwa G-CSF mengurangi jumlah komplikasi
infeksi dan hari-hari di rumah sakit dibandingkan dengan terapi standar
saja; namun, penambahannya tidak mempengaruhi tingkat
kelangsungan hidup secara keseluruhan (47, 48). Meskipun pengobatan
dengan G-CSF atau GM-CSF menghasilkan respons neutrofil, respon
trilineage berkelanjutan jarang terjadi bila digunakan sendiri atau dalam
kombinasi dengan faktor pertumbuhan hematopoietik lainnya (49, 50).
Respon terhadap G-CSF mungkin memiliki nilai prognostik. Pasien yang
diobati dengan IST plus G-CSF yang tidak mencapai jumlah WBC $5000/
Ml memiliki kemungkinan respons yang rendah dan mortalitas yang
tinggi (51-53). Demikian pula, GM-CSF dipelajari sebagai tambahan
potensial untuk IST dengan hasil yang serupa (48). Temuan ini
menunjukkan bahwa G-CSF dan GM-CSF mungkin berguna sebagai
tambahan untuk IST standar untuk SAA.
Neutropenia terkait dengan kemoterapi untuk tumor padat
Pada tahun 1991, FDA menyetujui penggunaan G-CSF (filgrastim)
manusia rekombinan untuk mengobati pasien kanker yang menjalani
kemoterapi myelotoxic. Beberapa faktor mempengaruhi tingkat
keparahan neutropenia, dengan yang paling penting adalah jenis dan
tingkat keparahan dosis kemoterapi dan penyakit yang mendasarinya
(54, 55). Pada tahun 1994, American Society of Clinical Oncology (ASCO)
merekomendasikan profilaksis primer dengan G-CSF atau GM-CSF untuk
kejadian yang diharapkan dari neutropenia $ 40% (56). Tujuan dari
pedoman ini adalah untuk mengurangi kejadian dan lamanya
neutropenia dan, dengan demikian, waktu rawat inap, yang akan
mengurangi biaya secara signifikan. Tiga percobaan prospektif, acak,
terkontrol plasebo membentuk dasar rekomendasi. Percobaan fase 3
pertama menguji penerapan G-CSF sebagai tambahan untuk kemoterapi
pada pasien yang dirawat untuk kanker paru-paru sel kecil dengan
siklofosfamid, doxorubicin, dan etoposide (57). Hasil utama dari
penelitian ini adalah pengurangan signifikan setidaknya satu episode
Jurnal Imunologi
neutropenia demam pada 77% dari mereka yang diobati dengan G-CSF
dibandingkan 40% pada kelompok plasebo. Pengurangan durasi rata-
rata neutropenia grade 4 diamati pada semua siklus kemoterapi (1 hari
pada kelompok G-CSF versus 6 hari pada kelompok plasebo). Dari
perspektif biaya-manfaat, data diterjemahkan ke dalam pengurangan
50% kejadian infeksi, pengobatan antibiotik, dan hari rawat inap dengan
pengobatan G-CSF versus plasebo. Sebuah penelitian serupa yang
dilakukan di Eropa pada pasien dengan kanker paru-paru sel kecil juga
menemukan bahwa pengobatan profilaksis G-CSF mengurangi kejadian
neutropenia demam (53% pada kelompok plasebo versus 26% pada
kelompok G-CSF) (58). Pengurangan dosis kemoterapi sebesar 15%
ditunjukkan pada 61% dari kelompok plasebo versus 29% dari kelompok
G-CSF. Kesenjangan $2 d pada kelompok pengobatan kemoterapi
diamati untuk 47% pasien dalam kelompok plasebo dan 29% dari pasien
dalam kelompok G-CSF. Percobaan ketiga menyelidiki terapi G-CSF pada
NHL yang diobati dengan vincristine, doxorubicin, prednisolon,
etoposide, cyclophosphamide, dan bleomycin (59). Insiden neutropenia
berkurang untuk kelompok G-CSF (23%) dibandingkan kelompok plasebo
(44%), dengan penundaan yang lebih sedikit dan durasi pengobatan
yang lebih pendek pada kelompok yang diobati dengan G-CSF. Sebagai
perbandingan, uji coba GM-CSF memberikan data yang kurang
meyakinkan. Dalam percobaan untuk siklofosfamid, vincristine,
procarbazine, bleomycin, prednisolon, doxorubicin, dan mesna yang
diberikan sebagai terapi untuk NHL, penggunaan molgramostim (GM-
CSF) menghasilkan pemulihan yang lebih cepat dari neutropenia dan
mengurangi rawat inap, tetapi manfaatnya terbatas hanya pada 72%
pasien yang dapat mentoleransi GM-CSF (60). Percobaan lain dengan
kanker paru-paru sel kecil tidak menunjukkan efek yang signifikan
dengan pengobatan molgramostim (61).
Pengembangan rejimen kemoterapi yang lebih baik yang kurang
myelotoxic memberikan pilihan yang lebih hemat biaya dibandingkan
dengan terapi CSF. Dalam banyak kasus, kejadian neutropenia
berkurang menjadi #10%. Namun, keuntungan terapi CSF baik dalam
meningkatkan intensitas dan pemeliharaan dosis versus biaya faktor
pertumbuhan masih diperdebatkan secara aktif. Pada tahun 2003,
sebuah penelitian besar secara acak menunjukkan manfaat terapi G-CSF
dengan kemoterapi dosis-padat (siklofosfamid, paclitaxel, dan
doxorubicin) pada pasien dengan kanker payudara node-positif (62).
Kelangsungan hidup bebas penyakit yang meningkat secara signifikan
(rasio risiko)5 0,74; P 5 0,01) dan kelangsungan hidup secara keseluruhan
(rasio risiko 5 0,69, P 5 0,013) diamati pada pasien yang menerima G-CSF.
Lebih sedikit pasien yang melaporkan neutropenia derajat 4 pada
kelompok G-CSF (6%) dibandingkan dengan kelompok non-G-CSF (33%).
Pada tahun 2004, dua studi tambahan dengan pasien NHL tua (60-75
tahun) dan muda (,60 tahun) mengamati pengurangan rejimen
kemoterapi dari 3 menjadi 2 minggu dikombinasikan dengan
peningkatan tingkat penyakit progresif dan kelangsungan hidup secara
keseluruhan (63, 64). Pada tahun 2005, dua percobaan besar
mendukung penggunaan G-CSF dalam mengurangi kejadian demam dan
neutropenia dan menyarankan penggunaannya dengan siklus pertama
kemoterapi (65, 66). Studi pertama membandingkan efek antibiotik
versus antibiotik1 G-CSF pada pasien kanker paru-paru sel kecil yang
menjalani pengobatan siklofosfamid, doksorubisin, dan etoposida.
Penurunan yang signifikan dalam kejadian neutropenia demam diamati
untuk antibiotik1Kelompok G-CSF (10%) dibandingkan dengan kelompok
antibiotik saja (24%) (66). Studi kedua menyelidiki efek pegfilgrastim
pada pasien kanker payudara yang diobati dengan docetaxel (65).
Disetujui pada tahun 2001, pegfilgrastim dikembangkan untuk
meningkatkan tingkat pembersihan ginjal (67), dan dosis tunggal
diberikan
1345
perbaikan serupa atau lebih besar dalam ANC setelah kemoterapi
dibandingkan dengan dosis harian filgrastim (68). Percobaan acak
terkontrol plasebo yang dilakukan dengan 928 pasien menunjukkan
insiden neutropenia demam yang lebih rendah pada pasien yang
menerima pegfilgrastim (1%) dibandingkan dengan plasebo (17%).
Rawat inap juga berkurang pada kelompok pegfilgrastim (1%)
dibandingkan dengan kelompok plasebo (14%). Pada tahun 2005
dan 2006, Jaringan Kanker Komprehensif Nasional (http://
www.nccn.org) dan ASCO mengubah ambang risiko untuk tertular
neutropenia dari 40 menjadi 20% untuk membenarkan penggunaan
faktor pertumbuhan myeloid sebagai adjuvant kemoterapi dalam
mengobati neutropenia (69). Penggunaan faktor pertumbuhan
myeloid, efektivitas biaya, dan durasi penggunaannya selama
kemoterapi tetap menarik bagi ahli onkologi klinis. Sebuah studi
Diunduh dari http://www.jimmunol.org/ di Univ of Sussex Lib/Periodicals Sec pada 10 Agustus 2015
fase 3 acak dengan desain noninferiority menunjukkan kemanjuran
profilaksis G-CSF terhadap neutropenia demam pada wanita
dengan kanker payudara untuk keseluruhan pengobatan
myelosupresif mereka (70). Pedoman terkini dari ASCO, National
Comprehensive Cancer Network, dan European Organization for
Research and Treatment of Cancer merekomendasikan
penggunaan faktor pertumbuhan myeloid ketika risiko neutropenia
demam adalah $20% (71, 72).
Neutropenia terkait dengan leukemia
Neutropenia pada pasien dengan hasil leukemia baik dari penyakit yang
mendasari dan kemoterapi agresif. Pedoman ASCO dikembangkan pada
tahun 1994, seperti untuk tumor padat, mempertimbangkan data yang
diperoleh dari tiga uji coba besar secara acak. Berbeda dengan uji coba
tumor padat, dua dari tiga uji coba menggunakan GM-CSF versus G-CSF.
Dua percobaan GM-CSF melaporkan temuan yang bertentangan, dengan
beberapa signifikansi statistik dalam pemulihan ANC tetapi tidak ada
penurunan yang signifikan dalam rawat inap atau kejadian infeksi serius
(73, 74). Uji coba G-CSF menunjukkan pemulihan pada ANC,
pengurangan hari neutropenia, dan tren menuju tingkat pemulihan yang
lebih baik. Namun, seperti percobaan GM-CSF, tidak ada perbaikan pada
hari rawat inap atau penggunaan antibiotik yang diamati (75). Dengan
demikian, respon yang menguntungkan oleh faktor pertumbuhan tidak
diamati pada leukemia. Namun pada saat pedoman ASCO tahun 2000,
uji coba terkontrol plasebo yang lebih baru menunjukkan pengurangan
waktu pemulihan neutrofil dari 6 menjadi 2 hari dan mengurangi waktu
rawat inap dalam pengaturan kemoterapi induksi (76). Pedoman ASCO
2000 juga mengidentifikasi manfaat potensial untuk terapi faktor
pertumbuhan dalam kemoterapi konsolidasi. Pembaruan 2006 tidak
memperkenalkan perubahan signifikan dan merekomendasikan
penerapan terapi CSF pascainduksi dan terapi konsolidasi (69).
Tidak seperti neutropenia yang diinduksi kemoterapi, pasien
neutropenia kongenital mengalami neutropenia seumur hidup dan
memerlukan pengobatan jangka panjang dengan G-CSF. Efek
jangka panjang dari terapi G-CSF telah menjadi penting dalam
pengelolaan neutropenia kongenital. Pasien yang menerima terapi
G-CSF selama 8 tahun dievaluasi untuk keamanan dan kemanjuran
(77). Jumlah neutrofil dipertahankan tanpa kelelahan myelopoiesis.
Peningkatan yang signifikan dalam kualitas hidup dicapai dengan
pengurangan pengobatan antibiotik dan waktu rawat inap,
memungkinkan untuk pertumbuhan normal, perkembangan, dan
partisipasi dalam aktivitas normal sehari-hari. Registri internasional
SCN dibentuk pada tahun 1994 untuk menilai lebih lanjut kemajuan
pasien SCN yang diobati dengan G-CSF. Sebuah laporan 10 tahun
yang mengikuti pasien dengan SCN (n 5 526) yang dirawat dengan
G-CSF dibebaskan pada tahun 2006 (78). Konsisten dengan pra-
1346 TRANSLATING IMUNOLOGY: G-CSF DAN GM-CSF DI NEUTROPENIA
Beberapa laporan, peningkatan ANC diamati pada sebagian besar
pasien dengan peningkatan kualitas hidup secara keseluruhan.
Transformasi leukemia secara signifikan lebih tinggi pada pasien
SCN, dan pendaftaran internasional SCN melaporkan bahwa 21%
pasien dengan SCN mengembangkan leukemia saat dirawat
dengan G-CSF. Meskipun transformasi leukemia telah dilaporkan
pada pasien SCN sebelum pengembangan terapi G-CSF (79), peran
yang tepat dari terapi G-CSF dalam transformasi leukemia masih
belum diketahui. Hampir semua pasien SCN menjalani terapi G-CSF;
dengan demikian, sulit untuk menilai transformasi leukemia tanpa
adanya pengobatan G-CSF. Namun, pasien yang membutuhkan
dosis G-CSF yang lebih tinggi memiliki risiko lebih tinggi untuk
mengembangkan MDS/AML (80).
Mutasi germline pada CSF3R, yang mengkode G-CSFR,
merupakan penyebab SCN yang jarang dan menyebabkan refrakter
terhadap filgrastim (81). Mutasi omong kosong yang didapat di
CSF3R diamati di ~80% pasien SCN yang berkembang menjadi MDS/
AML sekunder (82-86). Mutasi yang tidak masuk akal menghasilkan
penghapusan ujung C dari G-CSFR, yang mengakibatkan hilangnya
satu hingga keempat residu tirosin dan ketidakmampuan untuk
menjalani internalisasi dan perutean endosomal yang diinduksi
ligan (87, 88). Mutan reseptor terpotong menghasilkan fenotipe
peningkatan proliferasi dan gangguan diferensiasi sebagai respons
terhadap G-CSF. Lebih lanjut, tikus knock-in yang menyimpan
mutasi serupa menunjukkan respons hiperproliferatif terhadap
pemberian G-CSF dan aktivasi STAT5 yang sangat lama, yang
berimplikasi pada peningkatan ekspansi sel induk progenitor
hematopoietik in vivo (89). Prediksi ini divalidasi pada pasien
dengan SCN yang mengembangkan AML sekunder bersamaan
dengan mutasi yang tidak masuk akal dari G-CSFR. Setelah
penghentian G-CSF dan tanpa kemoterapi, jumlah ledakan dalam
darah dan sumsum tulang menghilang, meskipun mutasi tetap
dapat dideteksi (90). Korelasi yang erat antara akuisisi mutasi G-
CSFR dan perkembangan SCN menjadi MDS/AML sekunder dan fitur
pensinyalan abnormal in vitro dan in vivo sangat menyarankan
bahwa mutasiCSF3R bisa menjadi pendorong myelodysplasia. Data
dari studi terbaru, yang menunjukkan bahwaCSF3R T595I mutasi
adalah mutasi yang paling umum ditemukan pada leukemia
neutrofilik kronis dan pengobatan dengan inhibitor Jak2 ruxolitinib
menghasilkan perbaikan klinis yang nyata, mendukung hipotesis
bahwa mutasi pada G-CSFR memang merupakan pendorong
penyakit myeloproliferative (91, 92). frekuensi rendah dariCSF3R
mutasi juga terjadi pada AML dan leukemia myelomonocytic kronis
(93).
Perkembangan masa depan
Lebih dari 20 tahun setelah pendaftarannya oleh FDA, biosimilar (94) dari
G-CSF sedang dikembangkan (95). (Amgen kehilangan perlindungan
patennya untuk filgrastim pada tahun 2008, setelah mengembangkan
penjualan di seluruh dunia$4,5 miliar.) European Medicine Agency
menyetujui enam biosimilar untuk G-CSF, dan pada Februari 2015, FDA
menyetujui biosimilar pertama, filgrastim-sndz, di Amerika Serikat sejak
disahkannya Undang-Undang Persaingan dan Inovasi Harga Biologis.
tbo-filgrastim Teva telah disetujui di Amerika Serikat pada tahun 2012
sebelum undang-undang itu. Obat-obatan ini harus menunjukkan
"kesamaan yang tinggi" dalam karakterisasi molekuler, kemurnian,
stabilitas, farmakokinetik, farmakodinamik, efikasi klinis, tolerabilitas,
dan keamanan terhadap agen asli (69). Analisis harga menunjukkan
bahwa penggunaan biosimilar untuk filgrastim, bevacizumab,
trastuzumab, dan rituximab dapat menghemat hingga $44,2 miliar
selama 10 tahun ke depan (96).
G-CSF dan/atau GM-CSF dapat meningkatkan kemoterapi dan
imunoterapi keganasan hematologi dan kanker nondarah.
Misalnya, faktor pertumbuhan myeloid ini dapat merekrut sel
leukemia yang diam ke dalam siklus sel untuk meningkatkan
pembunuhan dari kemoterapi spesifik siklus sel (74, 97). Sebagai
sitokin proinflamasi, GM-CSF digunakan untuk mempromosikan
aktivitas sel dendritik dalam berbagai percobaan antikanker.
Memang, GM-CSF disetujui sebagai bagian dari rejimen sipuleucel-T
untuk pengobatan kanker prostat yang resistan terhadap hormon.
Di sana, sel dendritik diinkubasi dengan protein fusi yang terdiri
dari fosfatase asam prostat dan GM-CSF. Meskipun sipuleucel-T
kurang dimanfaatkan, sebagian karena biayanya, GM-CSF sedang
dipelajari dalam konteks intervensi imunoterapi lainnya (https://
clinicaltrials.gov).
Diunduh dari http://www.jimmunol.org/ di Univ of Sussex Lib/Periodicals Sec pada 10 Agustus 2015
G-CSF memiliki efek imunomodulator pada sel imun. G-CSF
meningkatkan sitotoksisitas seluler yang bergantung pada Ab dan
produksi sitokin dalam neutrofil (98). Namun, juga menghambat
sitokin proinflamasi yang diinduksi TLR yang diproduksi oleh
monosit dan makrofag (99). CD341 monosit yang menghambat
penyakit graft-versus-host dimobilisasi sebagai respons terhadap G-
CSF (100). Selain itu, G-CSF menghambat produksi IL-12 yang
diinduksi LPS dari sel dendritik yang diturunkan dari sumsum tulang
yang dikultur in vitro (101). Menariknya, pemberian GM-CSF
memiliki efek sebaliknya, menginduksi produksi sitokin dalam
sirkulasi sebagai respons terhadap LPS (102).
Jalur GM-CSF mungkin menjadi target bernilai tinggi pada
penyakit autoimun. Misalnya, penyakit radang usus (IBD) adalah
kondisi peradangan kronis pada saluran pencernaan yang
disebabkan oleh kombinasi faktor lingkungan dan genetik. Penyakit
Crohn dan kolitis ulserativa bisa sulit diobati, dan kekambuhan
penyakit dapat terjadi kapan saja. Penanda biokimia yang
mengidentifikasi pasien yang berisiko kambuh saat ini masih
kurang. Pensinyalan GM-CSF baru-baru ini terlibat dalam
patogenesis penyakit Crohn. GM-CSF diperlukan untuk fungsi
antimikroba sel myeloid dan respons homeostatis terhadap cedera
jaringan di usus (103). Studi awal menemukan bahwa GM-CSF
mengurangi cedera usus yang disebabkan oleh bahan kimia pada
tikus (104). Dalam studi manusia, konsentrasi yang lebih tinggi dari
sirkulasi Abs terhadap GM-CSF ditemukan pada pasien dengan IBD
aktif dibandingkan dengan mereka dengan penyakit tidak aktif
(103). Saat ini, beberapa penelitian dan uji klinis melihat
penggunaan GM-CSF dalam pengobatan IBD dan anti-GM-CSF Ab
untuk memantau aktivitas penyakit dan menilai risiko kekambuhan
(105, 106).
Proteinosis alveolar paru (PAP) adalah kelainan langka yang
ditandai dengan akumulasi asam-Schiff . periodik1 bahan lipoprotein
dalam alveoli paru-paru, yang menyebabkan gangguan pertukaran
gas, insufisiensi pernapasan, dan, pada kasus yang parah,
kegagalan pernapasan (107). PAP autoimun menyumbang 90%
kasus dan disebabkan oleh adanya autoantibodi terhadap GM-CSF.
PAP herediter disebabkan oleh mutasi pada genCSF2RA dan CSF2RB
kode itu untuk A dan B subunit GM-CSFR, masing-masing (108, 109).
Dalam PAP autoimun, kehadiran Abs anti-GM-CSF menyebabkan
pensinyalan GM-CSF in vivo yang menyimpang yang diperlukan
untuk pembersihan yang dimediasi makrofag, tetapi bukan
penyerapan, surfaktan paru. Hal ini menyebabkan akumulasi
progresif dari makrofag yang mengandung busa surfaktan dan
surfaktan intra-alveolar di alveoli paru-paru (110). Standar emas
terapi adalah lavage seluruh paru. Meskipun terapi yang efektif,
sering perlu diulang sebagai akibat dari reakumulasi
lipoproteinaceous
Jurnal Imunologi
sedimen dan bukan tanpa komplikasi. Terapi baru telah
dipelajari, termasuk transplantasi makrofag paru,
plasmapheresis untuk menghilangkan autoantibodi GM-
CSF, dan GM-CSF inhalasi (111-113). GM-CSF inhalasi sangat
menarik karena terbukti aman dan efektif dalam penelitian
pada hewan dan uji klinis fase 1 dan 2 (114, 115).
Pengungkapan
Para penulis tidak memiliki konflik kepentingan keuangan.
Referensi
1. Hilton, DJ, NA Nicola, WS Alexander, AW Roberts, dan AR Dunn. 2015.
Donald Metcalf (1929-2014).Sel 160: 361–362.
2. Metcalf, D. 1988. Kontrol Molekuler Sel Darah. Pers Universitas Harvard,
Cambridge, MA.
3. Kawamoto, H., T. Ikawa, K. Masuda, H. Wada, dan Y. Katsura. 2010. Peta untuk
pembatasan garis keturunan nenek moyang selama hematopoiesis: esensi dari model
berbasis myeloid.kekebalan. Putaran.238: 23–36.
4. Theilgaard-Mönch, K., LC Jacobsen, R. Borup, T. Rasmussen,
MD Bjerregaard, FC Nielsen, JB Cowland, dan N. Borregaard. 2005.
Program transkripsi diferensiasi granulositik terminal.Darah 105: 1785–
1796.
5. Morrison, SJ, dan J. Kimble. 2006. Pembelahan sel induk asimetris dan simetris
dalam perkembangan dan kanker.Alam 441: 1068–1074.
6. Doulatov, S., F. Notta, E. Laurenti, dan JE Dick. 2012. Hematopoiesis: perspektif
manusia.Sel Induk Sel 10: 120–136.
7. Lieschke, GJ, D. Grail, G. Hodgson, D. Metcalf, E. Stanley, C. Ceria,
KJ Fowler, S. Basu, YF Zhan, dan AR Dunn. 1994. Tikus yang kekurangan faktor
perangsang koloni granulosit mengalami neutropenia kronis, defisiensi sel progenitor
granulosit dan makrofag, dan gangguan mobilisasi neutrofil.Darah 84: 1737– 1746.
8. Geijsen, N., L. Koenderman, dan PJ Coffer. 2001. Kekhususan dalam transduksi
sinyal sitokin: pelajaran dari keluarga reseptor IL-3/IL-5/GM-CSF.Faktor
Pertumbuhan Sitokin Rev. 12: 19–25.
9. Stanley, E., GJ Lieschke, D. Grail, D. Metcalf, G. Hodgson, JA Gall,
DW Maher, J. Cebon, V. Sinickas, dan AR Dunn. 1994. Tikus defisien faktor perangsang
koloni granulosit/makrofag tidak menunjukkan gangguan besar pada hematopoiesis
tetapi mengembangkan patologi paru yang khas.Prok. Natal akad. Sci. Amerika Serikat
91: 5592–5596.
10. Hammond, WP, TC Boone, RE Donahue, LM Souza, dan DC Dale. 1990.
Perbandingan pengobatan hematopoiesis siklik anjing dengan faktor
perangsang koloni granulosit-makrofag manusia rekombinan (GM-CSF), G-CSF
interleukin-3, dan G-CSF anjing.Darah 76: 523–532.
11. Wong, GG, JS Witek, PA Candi, KM Wilkens, AC Leary,
DP Luxenberg, SS Jones, EL Brown, RM Kay, EC Orr, dkk. 1985. GM-CSF
Manusia: kloning molekuler dari DNA komplementer dan pemurnian
protein alami dan rekombinan.Sains 228: 810–815.
12. Souza, LM, TC Boone, J. Gabrilove, PH Lai, KM Zsebo, DC Murdock,
VR Chazin, J. Bruszewski, H. Lu, KK Chen, dkk. 1986. Faktor perangsang koloni
granulosit manusia rekombinan: efek pada sel myeloid normal dan leukemia.
Sains 232: 61–65.
13. Paul, M., R. Ram, E. Kugler, L. Farbman, A. Peck, L. Leibovici, M. Lahav,
M. Yeshurun, O. Shpilberg, C. Herscovici, dkk. 2014. Faktor perangsang koloni
granulosit subkutan versus intravena untuk pengobatan neutropenia pada pasien
hemato-onkologis yang dirawat di rumah sakit: uji coba terkontrol secara acak.NS. J.
Hematol.89: 243–248.
14. Horan, T., J. Wen, L. Narhi, V. Parker, A. Garcia, T. Arakawa, dan J. Philo. 1996.
Dimerisasi domain ekstraseluler reseptor faktor perangsang koloni granuloykte
dengan pengikatan ligan: ligan monovalen menginduksi kompleks 2:2.Biokimia
35: 4886–4896.
15. Mehta, HM, M. Futami, T. Glaubach, DW Lee, JR Andolina, Q. Yang,
Z. Whathard, M. Quinn, HF Lu, WM Kao, dkk. 2014. Reseptor GCSF yang disambung dan
dipotong secara alternatif meningkatkan sifat leukemogenik dan sensitivitas terhadap
penghambatan JAK.Leukemia 28: 1041–1051.
16. Touw, IP, dan GJ van de Geijn. 2007. Faktor perangsang koloni granulosit dan
reseptornya dalam perkembangan sel myeloid normal, leukemia dan kelainan sel
darah terkait.Depan. Biosci.12: 800–815.
17. Hermans, MH, GJ van de Geijn, C. Antonissen, J. Gits, D. van Leeuwen,
Bangsal AC, dan IP Touw. 2003. Mekanisme pensinyalan yang digabungkan dengan
tirosin dalam reseptor faktor perangsang koloni granulosit mengatur ekspansi sel
progenitor myeloid yang diinduksi G-CSF.Darah 101: 2584–2590.
18. Akbarzadeh, S., AC Ward, DO McPhee, WS Alexander, GJ Lieschke, dan
JE Layton. 2002. Residu tirosin dari reseptor faktor perangsang koloni
granulosit mengirimkan sinyal proliferasi dan diferensiasi dalam sel sumsum
tulang murine.Darah 99: 879–887.
19. Zhu, QS, LJ Robinson, V. Roginskaya, dan SJ Corey. 2004. Fosforilasi tirosin yang
diinduksi G-CSF dari Gab2 bergantung pada Lyn kinase dan terkait dengan
peningkatan Akt dan respons diferensiasi, bukan proliferatif.Darah 103: 3305–
3312.
20. Futami, M., QS Zhu, ZL Thatard, L. Xia, Y. Ke, BG Neel, GS Feng, dan
SJ Corey. 2011. Aktivasi reseptor G-CSF dari Src kinase Lyn dimediasi oleh
perekrutan Gab2 dari fosfatase Shp2.Darah 118: 1077–1086.
1347
21. Jack, GD, L.Zhang, dan AD Friedman. 2009. M-CSF meningkatkan c-Fos dan fosfo-C/
EBPalpha(S21) melalui ERK sedangkan G-CSF merangsang fosforilasi SHP2 dalam
progenitor sumsum untuk berkontribusi pada spesifikasi garis keturunan myeloid.
Darah114: 2172–2180.
22. Laslo, P., CJ Spooner, A. Warmflash, DW Lancki, HJ Lee, R. Sciammas,
BN Gantner, AR Dinner, dan H. Singh. 2006. Priming transkripsi
multilineage dan penentuan nasib sel hematopoietik alternatif.Sel 126:
755– 766.
23. Hansen, G., TR Hercus, BJ McClure, FC Stomski, M. Dottore, J. Powell,
H. Ramshaw, JM Woodcock, Y. Xu, M. Guthridge, dkk. 2008. Struktur kompleks
reseptor GM-CSF mengungkapkan mode aktivasi reseptor sitokin yang
berbeda.Sel 134: 496–507.
24. Perugini, M., AL Brown, Ditjen Salerno, GW Booker, C. Stojkoski,
TR Hercus, AF Lopez, ML Hibbs, TJ Gonda, dan RJ D'Andrea. 2010. Mode
alternatif aktivasi reseptor GM-CSF terungkap menggunakan mutan teraktivasi
dari subunit beta umum.Darah 115: 3346–3353.
25. Hamilton, JA, dan A. Achuthan. 2013. Faktor perangsang koloni dan biologi sel myeloid
dalam kesehatan dan penyakit.Tren Imunol. 34: 81–89.
26. Pitrak, DL 1997. Pengaruh faktor perangsang koloni granulosit dan faktor
perangsang koloni makrofag granulosit pada fungsi bakterisida neutrofil.
Diunduh dari http://www.jimmunol.org/ di Univ of Sussex Lib/Periodicals Sec pada 10 Agustus 2015
Curr. pendapat. hematol.4: 183–190.
27. Kolaczkowska, E., dan P. Kubes. 2013. Rekrutmen dan fungsi neutrofil dalam
kesehatan dan peradangan.Nat. Pdt. Imunol.13: 159–175.
28. Manz, MG, dan S. Boettcher. 2014. Granulopoiesis darurat.Nat. Pdt.
Imunol.14: 302–314.
29. Simon, R., dan L. Norton. 2006. Hipotesis Norton-Simon: merancang rejimen
kemoterapi yang lebih efektif dan kurang toksik.Nat. klinik Praktek. Onkol.3:
406–407.
30. Norton, L., R. Simon, HD Brereton, dan AE Bogden. 1976. Memprediksi jalannya
pertumbuhan Gompertzian.Alam 264: 542–545.
31. Norton, L., dan R. Simon. 1986. Hipotesis Norton-Simon ditinjau kembali.Pengobatan Kanker.
Reputasi.70: 163–169.
32. Glaubach, T., AC Minella, dan SJ Corey. 2014. Jalur stres seluler pada sindrom kegagalan
sumsum tulang pediatrik: banyak jalan menyebabkan neutropenia.anak Res.75: 189–
195.
33. Gilman, PA, DP Jackson, dan HG Guild. 1970. Agranulositosis kongenital: kelangsungan
hidup berkepanjangan dan leukemia akut terminal.Darah 36: 576–585.
34. Welte, K., dan D. Dale. 1996. Patofisiologi dan pengobatan neutropenia kronis
yang parah.Ann. hematol.72: 158–165.
35. Hammond IV, WP, Harga TH, LM Souza, dan DC Dale. 1989. Pengobatan
neutropenia siklik dengan faktor perangsang koloni granulosit.N. Inggris. J.
Med.320: 1306–1311.
36. Bonilla, MA, AP Gillio, M. Ruggeiro, NA Kernan, JA Brochstein,
M. Abboud, L. Fumagalli, M. Vincent, JL Gabrilove, K. Welte, dkk. 1989. Pengaruh
faktor perangsang koloni granulosit manusia rekombinan pada neutropenia
pada pasien dengan agranulositosis kongenital.N. Inggris. J. Med.320: 1574–
1580.
37. Benson, KF, FQ Li, Orang RE, D. Albani, Z. Duan, J. Wechsler, K. Meade-White, K. Williams,
GM Acland, G. Niemeyer, dkk. 2003. Mutasi yang terkait dengan neutropenia pada
anjing dan manusia mengganggu transportasi intraseluler neutrofil elastase.Nat. gen.
35: 90–96.
38. Welte, K., C. Zeidler, A. Reiter, W. Mu €ller, E. Odenwald, L. Souza, dan
H. Riehm. 1990. Efek diferensial dari faktor perangsang koloni granulosit-makrofag
dan faktor perangsang koloni granulosit pada anak-anak dengan neutropenia
kongenital yang parah.Darah 75: 1056–1063.
39. Dale, DC, MA Bonilla, MW Davis, AM Nakanishi, WP Hammond,
J. Kurtzberg, W. Wang, A. Jakubowski, E. Winton, P. Lalezari, dkk. 1993. Uji coba fase III
terkontrol secara acak dari faktor perangsang koloni granulosit manusia rekombinan
(filgrastim) untuk pengobatan neutropenia kronis yang parah.Darah81: 2496–2502.
40. Gorlin, RJ, B. Gelb, GA Diaz, KG Lofsness, MR Pittelkow, dan
JR Fenyk, Jr. 2000. Sindrom WHIM, kelainan dominan autosomal: studi
klinis, hematologi, dan molekuler. NS. J. Med. gen.91: 368–376.
41. Hernandez, PA, RJ Gorlin, JN Lukens, S. Taniuchi, J. Bohinjec, F. Francois,
ME Klotman, dan GA Diaz. 2003. Mutasi pada gen reseptor kemokin
CXCR4 berhubungan dengan sindrom WHIM, penyakit imunodefisiensi
gabungan.Nat. gen.34: 70–74.
42. Semerad, CL, F. Liu, AD Gregory, K. Stumpf, dan DC Link. 2002. G-CSF
adalah pengatur penting perdagangan neutrofil dari sumsum tulang ke
darah.Kekebalan 17: 413–423.
43. McDermott, DH, Q. Liu, D. Velez, L. Lopez, S. Anaya-O'Brien, J. Ulrick,
N. Kwatemaa, J. Starling, TA Fleisher, DA Priel, dkk. 2014. Uji klinis fase 1
pengobatan jangka panjang, dosis rendah sindrom WHIM dengan plerixafor
antagonis CXCR4.Darah 123: 2308–2316.
44. Greenbaum, AM, dan DC Link. 2011. Mekanisme mobilisasi batang
hematopoietik dan progenitor yang dimediasi G-CSF.Leukemia 25: 211–217.
45. Kepada, LB, JP Levesque, dan KE Herbert. 2011. Bagaimana saya merawat pasien yang
memobilisasi sel induk hematopoietik dengan buruk.Darah 118: 4530–4540.
46. Scheinberg, P., dan NS Muda. 2012. Bagaimana saya mengobati anemia aplastik didapat.Darah
120: 1185–1196.
47. Tichelli, A., H. Schrezenmeier, G. Socié, J. Marsh, A. Bacigalupo, U. Du €hrsen,
A. Franzke, M. Hallek, E. Thiel, M. Wilhelm, dkk. 2011. Sebuah studi terkontrol secara
acak pada pasien dengan anemia aplastik berat yang baru didiagnosis menerima
antithymocyte globulin (ATG), siklosporin, dengan atau tanpa G-CSF: sebuah studi dari
SAA Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation.
Darah 117: 4434–4441.
1348 TRANSLATING IMUNOLOGY: G-CSF DAN GM-CSF DI NEUTROPENIA
48. Jeng, MR, PE Naidu, MD Rieman, C. Rodriguez-Galindo, KA Nottage,
DT Thornton, CS Li, dan WC Wiang. 2005. Faktor perangsang koloni granulosit-
makrofag dan imunosupresi dalam pengobatan anemia aplastik berat yang
didapat pada anak.anak Kanker darah45: 170–175.
49. Kojima, S. 1996. Penggunaan faktor pertumbuhan hematopoietik untuk pengobatan anemia
aplastik. Transplantasi Sumsum Tulang. 18(Lampiran 3): S36–S38.
50. Marsh, JC 2000. Faktor pertumbuhan hematopoietik dalam patogenesis dan untuk
pengobatan anemia aplastik. mani. hematol.37: 81–90.
51. Bacigalupo, A., G. Broccia, G. Corda, W. Arcese, M. Carotenuto, A. Gallamine,
F. Locatelli, PG Mori, P. Saracco, G. Todeschini, dkk. 1995. Antilimfosit globulin,
siklosporin, dan faktor perangsang koloni granulosit pada pasien dengan anemia
aplastik berat yang didapat (SAA): studi percontohan dari EBMT SAA Working Party.
Darah 85: 1348–1353.
52. Bacigalupo, A., B. Bruno, P. Saracco, E. Di Bona, A. Locasciulli, F. Locatelli,
A. Gabbas, C. Dufour, W. Arcese, G. Testi, dkk; Kelompok Kerja Transplantasi
Darah dan Sumsum Eropa (EBMT) Kelompok Kerja Anemia Aplastik Parah dan
Gruppo Italiano Trapianti di Midolio Osseo (GITMO). 2000. Antilimfosit globulin,
siklosporin, prednisolon, dan faktor perangsang koloni granulosit untuk
anemia aplastik berat: pembaruan studi GITMO/EBMT pada 100 pasien.Darah
95: 1931–1934.
53. Kojima, S., T. Matsuyama, Y. Kodera, H. Nishihira, K. Ueda, T. Shimbo, dan
T. Nakahata. 1996. Pengukuran faktor penstimulasi koloni granulosit plasma endogen
pada pasien dengan anemia aplastik didapat dengan chemiluminescent immunoassay
yang sensitif.Darah 87: 1303–1308.
54. Bodey, GP, M. Buckley, YS Sathe, dan EJ Freireich. 1966. Hubungan kuantitatif
antara leukosit yang bersirkulasi dan infeksi pada pasien dengan leukemia
akut.Ann. magang. Med.64: 328–340.
55. Talcott, JA, RD Siegel, R. Finberg, dan L. Goldman. 1992. Penilaian risiko pada
pasien kanker dengan demam dan neutropenia: validasi dua pusat prospektif
dari aturan prediksi.J.klin. Onkol.10: 316–322.
56. Masyarakat Onkologi Klinis Amerika. 1994. Rekomendasi untuk penggunaan
faktor perangsang koloni hematopoietik: pedoman praktik klinis berbasis bukti.
J.klin. Onkol.12: 2471–2508.
57. Crawford, J., H. Ozer, R. Stoller, D. Johnson, G. Lyman, I. Tabbara, M. Kris,
J. Grous, V. Picozzi, G. Rausch, dkk. 1991. Pengurangan oleh faktor perangsang koloni
granulosit dari demam dan neutropenia yang diinduksi oleh kemoterapi pada pasien dengan
kanker paru-paru sel kecil.N. Inggris. J. Med.325: 164-170.
58. Trillet-Lenoir, V., J. Green, C. Manegold, J. Von Pawel, U. Gatzemeier,
B. Lebeau, A. Depierre, P. Johnson, G. Decoster, D. Tomita, dkk. 1993.
Faktor perangsang koloni granulosit rekombinan mengurangi komplikasi
infeksi dari kemoterapi sitotoksik.Eur. J. Kanker29A: 319–324.
59. Pettengell, R., H. Gurney, JA Radford, DP Deakin, R. James,
PM Wilkinson, K. Kane, J. Bentley, dan D. Crowther. 1992. Faktor perangsang koloni
granulosit untuk mencegah neutropenia pembatas dosis pada limfoma non-Hodgkin:
uji coba terkontrol secara acak.Darah 80: 1430–1436.
60. Gerhartz, HH, M. Engelhard, P. Meusers, G. Brittinger, W. Wilmanns,
G. Schlimok, P. Mueller, D. Huhn, R. Musch, W. Siegert, dkk. 1993. Studi acak, tersamar
ganda, terkontrol plasebo, fase III dari faktor perangsang koloni granulosit-makrofag
manusia rekombinan sebagai tambahan untuk pengobatan induksi limfoma non-
Hodgkin ganas tingkat tinggi.Darah 82: 2329–2339.
61. Bajorin, DF, CR Nichols, HJ Schmoll, PW Kantoff, C. Bokemeyer,
GD Demetri, LH Einhorn, dan GJ Bosl. 1995. Faktor perangsang koloni granulosit-
makrofag manusia rekombinan sebagai tambahan untuk kemoterapi berbasis
ifosfamid dosis konvensional untuk pasien dengan tumor sel germinal lanjut atau
kambuh: uji coba secara acak.J.klin. Onkol.13: 79–86.
62. Citron, ML, DA Berry, C. Cirrincione, C. Hudis, EP Winer,
WJ Gradishar, NE Davidson, S. Martino, R. Livingston, JN Ingle, dkk. 2003. Percobaan
acak dari dosis-padat versus konvensional dijadwalkan dan sekuensial dibandingkan
kombinasi kemoterapi bersamaan sebagai pengobatan adjuvant pasca operasi kanker
payudara primer node-positif: laporan pertama Intergroup Trial C9741/Cancer dan
Leukemia Group B Trial 9741.J.klin. Onkol.21: 1431–1439.
63. Pfreundschuh, M., L. Tr€umper, M. Kloess, R. Schmits, AC Feller, C. R€ube,
C. Rudolph, M. Reiser, DK Hossfeld, H. Eimermacher, dkk; Kelompok Studi
Limfoma Non-Hodgkin Tingkat Tinggi Jerman. 2004. Kemoterapi CHOP dua
minggu atau tiga minggu dengan atau tanpa etoposida untuk pengobatan
pasien lanjut usia dengan limfoma agresif: hasil uji coba NHL-B2 dari DShnHL.
Darah 104: 634–641.
64. Pfreundschuh, M., L. Tru €mper, M. Kloess, R. Schmits, AC Feller, C. Rudolph,
M. Reiser, DK Hossfeld, B. Metzner, D. Hasenclever, dkk; Kelompok Studi Limfoma Non-
Hodgkin Tingkat Tinggi Jerman. 2004. Kemoterapi CHOP dua minggu atau tiga minggu
dengan atau tanpa etoposida untuk pengobatan pasien muda dengan limfoma agresif
dengan prognosis baik (LDH normal): hasil uji coba NHL-B1 dari DSHNHL.Darah 104:
626–633.
65. Vogel, CL, MZ Wojtukiewicz, RR Carroll, SA Tjulandin, LJ Barajas-Figueroa, BL Wiens, TA
Neumann, dan LS Schwartzberg. 2005. Penggunaan siklus pertama dan selanjutnya
dari pegfilgrastim mencegah neutropenia demam pada pasien dengan kanker
payudara: studi fase III multisenter, double-blind, terkontrol plasebo.J.klin. Onkol.23:
1178–1184.
66. Timmer-Bonte, JN, TM de Boo, HJ Smit, B. Biesma, FA Wilschut,
SA Cheragwandi, A. Termeer, CA Hensing, J. Akkermans, EM Adang, dkk. 2005.
Pencegahan neutropenia demam yang diinduksi kemoterapi oleh antibiotik
profilaksis plus atau minus faktor perangsang koloni granulosit pada kanker
paru-paru sel kecil: Studi Fase III Acak Belanda.J.klin. Onkol.23: 7974–7984.
67. Yang, BB, PK Lum, MM Hayashi, dan LK Roskos. 2004. Modifikasi polietilen glikol
dari filgrastim menghasilkan penurunan pembersihan ginjal dari protein pada
tikus.J. Farmasi. Sci.93: 1367–1373.
68. Johnston, E., J. Crawford, S. Blackwell, T. Bjurstrom, P. Lockbaum, L. Roskos,
BB Yang, S. Gardner, MA Miller-Messana, D. Pembuat Sepatu, dkk. 2000. Acak,
studi peningkatan dosis SD/01 dibandingkan dengan filgrastim harian pada
pasien yang menerima kemoterapi.J.klin. Onkol.18: 2522–2528.
69. Smith, TJ, J. Khatcheressian, GH Lyman, H. Ozer, JO Armitage,
L. Balducci, CL Bennett, SB Cantor, J. Crawford, SJ Cross, dkk. 2006.
Rekomendasi 2006 untuk penggunaan faktor pertumbuhan sel darah
putih: pedoman praktik klinis berbasis bukti.J.klin. Onkol.24: 3187–3205.
70. Aarts, MJ, JP Grutters, FP Peters, CM Mandigers, MW Dercksen,
JM Stouthard, HJ Nortier, HW van Laarhoven, LJ van Warmerdam,
AJ van de Wouw, dkk. 2013. Efektivitas biaya profilaksis pegfilgrastim primer
pada pasien kanker payudara dengan risiko neutropenia demam.J.klin. Onkol.
31: 4283–4289.
71. Crawford, J., J. Armitage, L. Balducci, PS Becker, DW Blayney,
SR Cataland, ML Heaney, S. Hudock, DD Kloth, DJ Kuter, dkk; Jaringan kanker
komprehensif nasional. 2013. Faktor pertumbuhan mieloid.J.Natl. Kompr. Canc.
jaringan11: 1266–1290.
72. Dinan, MA, BR Hirsch, dan GH Lyman. 2015. Manajemen neutropenia
yang diinduksi kemoterapi: mengukur kualitas, biaya, dan nilai.J.Natl.
Kompr. Canc. jaringan13: e1–e7.
Diunduh dari http://www.jimmunol.org/ di Univ of Sussex Lib/Periodicals Sec pada 10 Agustus 2015
73. Rowe, JM, JW Andersen, JJ Mazza, JM Bennett, E. Paietta, FA Hayes,
D. Oette, PA Cassileth, EA Stadtmauer, dan PH Wiernik. 1995. Sebuah studi acak
fase III terkontrol plasebo dari faktor perangsang koloni granulosit-makrofag
pada pasien dewasa (. 55 hingga 70 tahun) dengan leukemia myelogenous
akut: sebuah studi dari Eastern Cooperative Oncology Group (E1490).Darah 86:
457–462.
74. Stone, RM, DT Berg, SL George, RK Dodge, PA Paciucci, P. Schulman,
EJ Lee, JO Moore, BL Powell, dan CA Schiffer, Cancer and Leukemia Group B.
1995. Faktor perangsang koloni granulosit-makrofag setelah kemoterapi awal
untuk pasien lanjut usia dengan leukemia myelogenous akut primer. N. Inggris.
J. Med.332: 1671–1677.
75. Ohno, R., M. Tomonaga, T. Kobayashi, A. Kanamaru, S. Shirakawa, T. Masaoka,
M. Omine, H. Oh, T. Nomura, Y. Sakai, dkk. 1990. Pengaruh faktor perangsang koloni
granulosit setelah terapi induksi intensif pada leukemia akut yang kambuh atau
refrakter.N. Inggris. J. Med.323: 871–877.
76. Ozer, H., JO Armitage, CL Bennett, J. Crawford, GD Demetri, PA Pizzo,
CA Schiffer, TJ Smith, G. Somlo, JC Wade, dkk; Perhimpunan Onkologi Klinis
Amerika. 2000. 2000 pembaruan rekomendasi untuk penggunaan faktor
perangsang koloni hematopoietik: pedoman praktik klinis berbasis bukti.
J.klin. Onkol.18: 3558–3585.
77. Bonilla, MA, D. Dale, C. Zeidler, L. Terakhir, A. Reiter, M. Ruggeiro, M. Davis,
B. Koci, W. Hammond, A. Gillio, dkk. 1994. Keamanan jangka panjang pengobatan
dengan faktor perangsang koloni granulosit manusia rekombinan (r-metHuG-CSF)
pada pasien dengan neutropenia kongenital yang parah.sdr. J. Hematol.88: 723–730.
78. Dale, DC, AA Bolyard, BG Schwinzer, G. Pracht, MA Bonilla, L. Boxer,
MH Freedman, J. Donadieu, G. Kannourakis, BP Alter, dkk. 2006. Registri
Internasional Neutropenia Kronis Parah: Laporan Tindak Lanjut 10 Tahun.
Mendukung. Kanker Ada.3: 220–231.
79. Rosen, RB, dan SJ Kang. 1979. Agranulositosis kongenital berakhir pada
leukemia myelomonocytic akut.J.Pediatr. 94: 406–408.
80. Rosenberg, PS, BP Alter, AA Bolyard, MA Bonilla, LA Boxer, B. Cham,
C. Fier, M. Freedman, G. Kannourakis, S. Kinsey, dkk; Registri Internasional
Neutropenia Kronis Parah. 2006. Insiden leukemia dan kematian akibat sepsis
pada pasien dengan neutropenia kongenital berat yang menerima terapi G-CSF
jangka panjang.Darah 107: 4628–4635.
81. Sinha, S., QS Zhu, G. Romero, dan SJ Corey. 2003. Mutasi penghapusan domain
eksternal reseptor faktor perangsang koloni granulosit manusia pada pasien
dengan neutropenia kronis parah yang refrakter terhadap faktor perangsang
koloni granulosit.J.Pediatr. hematol. Onkol.25: 791–796.
82. Germeshausen, M., M. Ballmaier, dan K. Welte. 2007. Insiden mutasi CSF3R pada
neutropenia kongenital yang parah dan relevansinya untuk leukemogenesis:
Hasil survei jangka panjang.Darah 109: 93–99.
83. Dong, F., RK Brynes, N. Tidow, K. Welte, B. Lowenberg, dan IP Touw. 1995.
Mutasi pada gen untuk reseptor faktor perangsang koloni granulosit pada
pasien dengan leukemia myeloid akut yang didahului oleh neutropenia
kongenital yang parah.N. Inggris. J. Med.333: 487–493.
84. Dong, F., DC Dale, MA Bonilla, M. Freedman, A. Fasth, HJ Neijens,
J. Palmblad, GL Briars, G. Carlsson, AJ Veerman, dkk. 1997. Mutasi pada gen reseptor
faktor perangsang koloni granulosit pada pasien dengan neutropenia kongenital yang
parah.Leukemia 11: 120-125.
85. Dong, F., LH Hoefsloot, AM Schelen, CA Broeders, Y. Meijer,
AJ Veerman, IP Touw, dan B. Lowenberg. 1994. Identifikasi mutasi yang tidak masuk akal pada
reseptor faktor perangsang koloni granulosit pada neutropenia kongenital yang parah.Prok.
Natal akad. Sci. Amerika Serikat91: 4480–4484.
86. Dong, F., M. van Paassen, C. van Buitenen, LH Hoefsloot, B. Löwenberg, dan
IP Touw. 1995. Mutasi titik pada gen reseptor faktor perangsang koloni
granulosit (G-CSF-R) dalam kasus leukemia myeloid akut menghasilkan ekspresi
berlebih dari isoform G-CSF-R baru.Darah 85: 902–911.
87. Hunter, MG, dan BR Avalos. 1999. Penghapusan domain internalisasi kritis di G-
CSFR pada leukemia myelogenous akut didahului oleh neutropenia kongenital
yang parah.Darah 93: 440–446.
88. Ward, AC, YM van Aesch, AM Schelen, dan IP Touw. 1999. Internalisasi yang rusak dan
aktivasi berkelanjutan dari reseptor faktor perangsang koloni granulosit yang
terpotong ditemukan pada neutropenia kongenital yang parah/leukemia myeloid akut.
Darah93: 447–458.
89. Hermans, MH, C. Antonissen, AC Ward, AE Mayen, RE Ploemacher, dan
IP Touw. 1999. Aktivasi reseptor berkelanjutan dan hiperproliferasi sebagai respons
Jurnal Imunologi
terhadap faktor perangsang koloni granulosit (G-CSF) pada tikus dengan neutropenia
kongenital yang parah/mutasi turunan leukemia myeloid akut pada gen reseptor G-
CSF. J. Eks. Med.189: 683–692.
90. Jeha, S., KW Chan, AG Aprikyan, WK Hoots, S. Culbert, H. Zietz,
DC Dale, dan M.Albitar. 2000. Remisi spontan dari granulocyte
colonystimulating factor-associated leukemia pada anak dengan neutropenia
kongenital yang parah.Darah 96: 3647–3649.
91. Maxson, JE, J. Gotlib, DA Pollyea, AG Fleischman, A. Agarwal, CA Eide,
D. Intinya, B. Wilmot, SK McWeeney, CE Tognon, dkk. 2013. Mutasi CSF3R
onkogenik pada leukemia neutrofilik kronis dan CML atipikal.N. Inggris. J. Med.
368: 1781–1790.
92. Pardanani, A., TL Lasho, RR Laborde, M. Elliott, CA Hanson,
RA Knudson, RP Ketterling, JE Maxson, JW Tyner, dan A. Tefferi. 2013. CSF3R
T618I adalah mutasi yang sangat umum dan spesifik pada leukemia neutrofil
kronis.Leukemia. 27: 1870–1830.
93. Mehta, HM, T. Glaubach, A. Long, H. Lu, B. Przychodzen, H. Makishima,
MA McDevitt, NC Cross, J. Maciejewski, dan SJ Corey. 2013. Mutasi reseptor faktor
perangsang koloni granulosit T595I (T618I) memberikan kemandirian ligan dan
pensinyalan yang ditingkatkan.Leukemia 27: 2407–2410.
94. Weise, M., MC Bielsky, K. De Smet, F. Ehmann, N. Ekman, TJ Giezen,
I. Gravanis, HK Heim, E. Heinonen, K. Ho, dkk. 2012. Biosimilar: apa yang harus
diketahui dokter.Darah 120: 5111–5117.
95. Mellstedt, H., D. Niederwieser, dan H. Ludwig. 2008. Tantangan biosimilar.
Ann. Onkol.19: 411–419.
96. Sun, D., TM Andayani, A. Altyar, K. MacDonald, dan I. Abraham. 2015. Potensi penghematan biaya
dari neutropenia demam yang diinduksi kemoterapi dengan filgrastim biosimilar dan akses
yang diperluas ke pengobatan antineoplastik yang ditargetkan di seluruh negara-negara G5
Uni Eropa: sebuah studi simulasi.klinik Ada.37: 842–857.
97. Lowenberg, B., W. van Putten, M. Theobald, J. Gm€ur, L. Verdonck,
P. Sonneveld, M. Fey, H. Schouten, G. de Greef, A. Ferrant, dkk; Kelompok Koperasi
Hematologi-Onkologi Belanda-Belgia; Swiss Group untuk Penelitian Kanker Klinis.
2003. Pengaruh priming dengan faktor perangsang koloni granulosit pada hasil
kemoterapi untuk leukemia myeloid akut.N. Inggris. J. Med.349: 743– 752.
98. Carulli, G. 1997. Pengaruh administrasi faktor perangsang koloni granulosit
manusia rekombinan pada fenotipe dan fungsi neutrofil. hematologi 82: 606–
616.
99. Kim, SO, HI Sheikh, SD Ha, A. Martins, dan G. Reid. 2006. Penghambatan JNK
yang dimediasi G-CSF adalah mekanisme kunci untukLactobacillus rhamnosus-
menginduksi penekanan produksi TNF dalam makrofag. Sel. Mikrobiol.8: 1958–
1971.
100. D'Aveni, M., J. Rossignol, T. Coman, S. Sivakumaran, S. Henderson, T. Manzo,
P. Santos e Sousa, J. Bruneau, G. Fouquet, F. Zavala, dkk. 2015. G-CSF memobilisasi
CD341 monosit pengatur yang menghambat penyakit graft-versus-host. Sci.
terjemahan Med.7: 281ra42.
101. Martins, A., J. Han, dan SO Kim. 2010. Efek multifaset dari faktor perangsang
koloni granulosit dalam imunomodulasi dan peran potensial dalam
homeostasis imun usus.Hidup IUBMB 62: 611–617.
1349
102. Brissette, WH, DA Baker, EJ Stam, JP Umland, dan RJ Griffiths. 1995. GM-CSF dengan
cepat menyiapkan tikus untuk meningkatkan produksi sitokin sebagai respons
terhadap LPS dan TNF.Sitokin 7: 291–295.
103. Däbritz, J., E. Bonkowski, C. Kapur, BC Trapnell, J. Langhorst, LA Denson, dan D.
Foell. 2013. Autoantibodi faktor perangsang koloni makrofag granulosit dan
kekambuhan penyakit pada penyakit radang usus.NS. J.Gastroenterol.108:
1901–1910.
104. Egea, L., CS McAllister, O. Lakhdari, I. Minev, S. Shenouda, dan
MF Kagnoff. 2013. GM-CSF yang diproduksi oleh sel nonhematopoietik
diperlukan untuk proliferasi sel epitel awal dan perbaikan mukosa kolon yang
cedera.J. Imun. 190: 1702–1713.
105. Roth, L., JK MacDonald, JW McDonald, dan N. Chande. 2012.
Sargramostim (GM-CSF) untuk induksi remisi pada penyakit Crohn:
penyakit radang usus Cochrane dan gangguan usus fungsional tinjauan
sistematis uji coba secara acak.radang. Dis.18: 1333–1339.
106. Bonneau, J., C. Dumestre-Perard, M. Rinaudo-Gaujous, C. Genin, M. Sparrow,
X.Roblin, dan S.Paul. 2015. Tinjauan sistematis: penanda serologis baru
(antiglikan, anti-GP2, anti-GM-CSF Ab) dalam prediksi hasil pasien IBD.
autoimun. Putaran.14: 231–245.
Diunduh dari http://www.jimmunol.org/ di Univ of Sussex Lib/Periodicals Sec pada 10 Agustus 2015
107. Rosen, SH, B. Castleman, dan AA Liebow. 1958. Proteinosis alveolus paru.
N. Inggris. J. Med.258: 1123–1142.
108. Suzuki, T., T. Sakagami, LR Young, BC Carey, RE Wood, M. Luisetti,
SE Wert, BK Rubin, K. Kevill, C. Kapur, dkk. 2010. Proteinosis alveolus paru
herediter: patogenesis, presentasi, diagnosis, dan terapi.NS. J. Pernafasan.
Kritis. Perawatan Med.182: 1292-1304.
109. Trapnell, BC, JA Whitsett, dan K. Nakata. 2003. Proteinosis alveolus paru.
N. Inggris. J. Med.349: 2527–2539.
110. Jouneau, S., M. Kerjouan, E. Briens, JP Lenormand, C. Meunier, J. Letheulle,
D. Chiforeanu, C. Lainé-Caroff, B. Desrues, dan P. Delaval. 2014. [Proteinosis
alveolar paru].Pdt Mal. bernafas.31: 975–991.
111. Suzuki, T., P. Arumugam, T. Sakagami, N. Lachmann, C. Kapur, A. Sallese,
S. Abe, C. Trapnell, B. Carey, T. Moritz, dkk. 2014. Terapi transplantasi
makrofag paru.Alam 514: 450–454.
112. Garber, B., J. Albores, T. Wang, dan TH Neville. 2015. Protokol plasmapheresis
untuk proteinosis alveolar paru refrakter.Paru-paru 193: 209–211.
113. Tazawa, R., BC Trapnell, Y. Inoue, T. Arai, T. Takada, Y. Nasuhara, N. Hizawa,
Y. Kasahara, K. Tatsumi, M. Hojo, dkk. 2010. Faktor perangsang granulosit/
makrofagkoloni inhalasi sebagai terapi proteinosis alveolus paru.NS. J.
Pernafasan. Kritis. Perawatan Med.181: 1345–1354.
114. Reed, JA, M. Ikegami, ER Cianciolo, W. Lu, PS Cho, W. Hull, AH Jobe, dan JA
Whitsett. 1999. Aerosolized GM-CSF memperbaiki proteinosis alveolar paru
pada tikus yang kekurangan GM-CSF.NS. J. Fisiol.276: L556–L563.
115. Tazawa, R., E. Hamano, T. Arai, H. Ohta, O. Ishimoto, K. Uchida,
M. Watanabe, J. Saito, M. Takeshita, Y. Hirabayashi, dkk. 2005. Granulocytemacrophage
colony-stimulating factor dan imunitas paru pada proteinosis alveolus paru.NS. J.
Pernafasan. Kritis. Perawatan Med.171: 1142–1149.