BioTrends Vol.9 No.

2 Tahun 2018

INSULIN GLARGINE (IG): ANALOG INSULIN KERJA-

PANJANG (LONG-ACTING)
Neng Herawati
Laboratorium Protein Terapeutik dan Vaksin
Pusat Penelitian Bioteknologi LIPI
Jl. Raya Bogor Km. 46 Cibinong
Telp. 021-75457/Fax. 01-8754588
email : neng001@lipi.go.id/neng07@gmail.com

A nalog insulin
adalah sub-group
insulin manusia
yang dimodifikasi secara
genetik dengan
mengubah atau
menambahkan urutan
asam-asam amino
tertentu agar dapat
digunakan lebih cepat
oleh tubuh jika
dibandingkan insulin
biasa serta menciptakan
jenis insulin dengan kerja
yang lebih cepat atau
serentak. Analog insulin
dimodifikasi agar
mempunyai kemiripan
dengan insulin manusia
yang memiliki fungsi
dalam mengontrol kadar
glukosa secara normal.
Kata ‘analog’ bermakna
‘mirip’, yaitu mirip
dengan insulin dalam
tubuh manusia, namun
tidak sama persis (Steele
dkk, 2008).
Penggunaan analog
insulin secara tepat
memungkinkan penderita
diabetes lebih fleksibel
dalam mengatur waktu
makan, cemilan, dan
olahraga, sehingga
meningkatkan
kemampuan mereka
untuk menjalani
kehidupan normal
(Hirsch, 2005).
Modifikasi awal terhadap
struktur insulin
menghasilkan jenis
insulin dengan berbagai
pola farmakokinetik,
namun tidak menyerupai
karakteristik fisiologis
insulin yang dirilis tubuh.
Normalnya, puncak
konsentrasi insulin pada
30-45 menit setelah
makan dan kembali ke
tingkat basal setelah 2-3
jam. Onset (mula kerja)
kerja insulin regular
terlalu lambat, aksinya
memuncak pada 1-2 jam
setelah injeksi dan durasi
kerjanya terlalu lama,
yaitu 6 jam. Hal ini
menyebabkan post
prandial hiperglikemia
(glukosa darah tinggi).
Oleh karena itu,
dianjurkan untuk
memberikan insulin
secara regular 30-40
menit sebelum makan
(Girish dkk, 2006).
Keberadaan analog
insulin menawarkan
strategi untuk lebih dekat
meniru fisiologi insulin
normal manusia.
Terdapat 2 jenis Analog
insulin, yaitu rapid-
acting/insulin prandial/
kerja cepat dan long
acting/ kerja
panjang/insulin basal.
Sejumlah laporan
menunjukkan bahwa
analog insulin prandial
(lispro, aspart, dan
glulisine) memiliki profil
farmakodinamik lebih
dekat ke normal, dengan
menghasilkan onset
insulin yang lebih cepat
bila dibandingkan dengan
insulin manusia biasa.
Selain itu, analog insulin
basal (glargine dan
determir) telah
dilaporkan mampu
memberikan aksi yang
lebih lama, variabilitas
yang lebih sedikit, mudah
diprediksi, resiko
hipoglikemia rendah
(terutama noktural) dan
efek yang
menguntungkan

29
BioTrends Vol.9 No.2 Tahun 2018

terhadap berat badan Insulin kerja panjang 2001). Sanovi-Aventis

(Grunberger, 2014, Kaur (long-acting) mengembangkan IG
& Badyal, 2008). sebagai analog insulin
Insulin kerja panjang kerja panjang dan
Studi fungsi struktur mirip dengan aksi insulin memasarkannya dengan
menunjukkan bahwa yang biasanya diproduksi nama dagang Lantus.
beberapa asam amino oleh pankreas kita dalam Glargine (Lantus) adalah
essensial untuk mengikat membantu mengontrol insulin kerja panjang
reseptor insulin termasuk kadar gula darah diantara tetapi berbeda dari
A1-3,19 dan B-6,12,23- waktu makan. Insulin insulin kerja panjang
25. Daerah B26-30 sangat kerja panjang lainnya (seperti NPH,
penting untuk pengikatan membutuhkan waktu Lente, dan ultralente)
reseptor insulin dan telah sekitar 2 jam untuk mulai (Harmel & Somma, 2002).
menjadi situs favorit beraksi, dirancang untuk
untuk perubahan bekerja secara Dua modifikasi dilakukan
struktural yang bertujuan bersamaan sehingga pada struktur insulin
untuk memodifikasi profil tidak ada aktivitas puncak manusia untuk
farmakokinetik molekul (Tabel 1). Analog insulin memproduksi analog
insulin (kurtzhals dkk, kerja panjang awalnya insulin ini, yaitu dengan
2000). dibuat untuk memenuhi penambahan 2 molekul
kebutuhan penderita arginine yang bermuatan
Insulin kerja cepat (rapid diabetes sehingga kadar positif pada ujung
- acting) glukosa dalam darah terminal C dari rantai B
lebih terjaga disepanjang (Gambar 1). Modifikasi ini
Insulin kerja cepat mulai malam hari. Durasi kerja meyebabkan terjadinya
bekerja segera setelah insulin ini adalah hingga perubahan titik
disuntikkan, dengan aksi 24 jam. Yang termasuk isoelektrik dari pH 5.4
puncaknya terjadi dalam insulin kerja – panjang menjadi 6.7 yang
1 jam pertama sejak adalah: Insulin Glargine membuat molekul ini
disuntikkan. Durasi (Lantus), Insulin degludec menjadi larut pada pH
hingga 4 jam. Insulin dan Insulin Determir sedikit asam, dan kurang
kerja cepat sangat (Levemir). larut pada pH fisiologis
berguna untuk penderita jaringan subkutan.
diabetes mellitus (DM) Insulin Glargine Karena IG diformulasikan
yang tergantung dengan pada pH 4 asam,
insulin karena dapat Insulin glargine {(A21 modifikasi kedua
membantu dalam (Gly)-B31,32 diperlukan dalam
meminimalkan kenaikan (Arg)2}dengan rumus menstabilkan insulin
tajam gula darah segera empiris C267H404N72O78S6 untuk mencegah
setelah makan. Yang adalah analog insulin deamidasi dan dimerisasi
termasuk insulin tipe ini manusia yang diproduksi melalui penggantian
adalah: Insulin Lispro dengan teknologi DNA molekul glisin dengan
(Humalog), Insulin rekombinan residu asparagin yang
Aspartat (Novo Rapid) memanfaatkan strain peka asam pada posisi 21
dan Insulin Glulisine bakteri Eshericia coli (K dalam rantai A (Gambar
(Aspiara). 12) non-patogen sebagai 1). Glisin yang bermuatan
inang (McKeage dan Goa, netral memastikan

30
 BioTrends Vol.9 No.2 Tahun 2018

struktur insulin ini globular. Ketika IG (pH 4) glargine mengarah ke

memiliki stabilitas yang
baik. Penambahan 2
residu arginin pada B- 30
dan mengganti glisin
untuk asparagin normal
pada posisi 21 pada
rantai insulin A, menjaga
insulin tetap dalam
bentuk heksamer.
Struktur tersier protein
insulin (Gambar 2)
didasarkan pada
pembentukan heksamer
insulin, yang merupakan
pusat pembentukan
struktur protein terlarut
diinjeksikan secara
subkutan (pH 7.4),
larutan asam dinetralisir,
dan menyebabkan
pengendapan. Presipitasi
dalam jaringan subkutan
ini menunda proses
absorbsi, sehingga durasi
kerja menjadi
diperpanjang (Hirsh,
2005, Joseph & Donner,
2015). Studi
farmakokinetik dan
farmakodinamik
menunjukkan bahwa
injeksi tunggal insulin
profil waktu per aksi
mencapai 24 jam tanpa
puncak aktivitas (Tabel 1)
yang tidak diinginkan
(Barnett, 2006;
Chakkarwar & Manjrekar,
2005). Selain itu glargin
memiliki kemampuan
dalam menurunkan
resiko hipoglikemia.

Tabel 1. Profil waktu aksi beberapa jenis Insulin (Chakkarwar & Manjrekar, 2005)

Gambar 1. Struktur primer insulin glargine

(http://spedpr.com/wp-
content/uploads/2016/09/SPED-2017-
Basal-Insulin-O-Ruiz-2017-05.pdf)

31
BioTrends Vol.9 No.2 Tahun 2018
Gambar 2. Struktur tersier Insulin glargine
Rantai A ( A1-A21) ditunjukkan dengan warna hitam, Rantai B (B1-B6) warna biru dan hijau (B7-
Insulin glargine merupakan
analog insulin long acting
pertama yang tersedia di
pasar (Kaur & Badyal, 2008).
Berat molekulnya adalah
6063 Daltons (Chatterjee
dkk, 2006). Glargine pertama
kali diluncurkan di Jerman
pada tahun 2000, kemudian
diikuti Inggris dan USA,
sekarang banyak digunakan
untuk terapi Diabetes
mellitus tipe 1 dan 2 (Joseph
dan Donner 2015; Barnett,
2006).
Mekanisme aksi Insulin
Glargine
Seperti jenis insulin lainnya,
aksi utama insulin glargine
adalah mengatur
metabolisme glukosa. Insulin
glargine juga menurunkan
konsentrasi glukosa darah
dengan merangsang
pengambilan (uptake)
B30)(Berenson dkk, 2012)
glukosa terutama oleh otot
dan lemak serta
menghambat produksi
glukosa hati (Aventis
Pharmaceutical)
Daftar pustaka
Berenson DF, Weiss AR, Wan
ZL dan Weiss MA.
2012. Insulin analogs
for the treatment of
diabetes mellitus:
therapeutic
applications of protein
engineering, Ann N Y
Aad Sci, 1243:E40-E54.
Barnett AH. 2006. Insulin
glargine in the
treatment of type 1
and type 2 diabetes,
Vascular Health and
Risk Management, 2
(1): 59-67.
32
Chakkarwar PN dan
Manjrekar NA, 2005.
Insulin Glargine: A long
acting insulin analog. J
postgrad Med, 51 (1):
68-71.
Chatterjee S, Tringham JR
dan Davies MJ. 2006.
Insulin glargine and its
place in the treatment
of Types 1 and 2
diabetes mellitus,
Expert
opin.pharmaother,
7(10):1357-1371.
Grunberger G. 2014. Insulin
Analogs-AreThey
Worth It? Yes!,
Diabetes care, 37:
1767-1770.
Girish C, Manikandan S dan
Jayanthi M. 2006.
Newer insulin
analogues and inhaled
BioTrends Vol.9 No.2 Tahun 2018

insulin. Indian J Med the management of

Sci, 60: 117-123. type 1 and 2 Diabetes
mellitus, Drugs,
Harmel ALP dan Somma L. 61:1599-1624.
2002. Not all long-
acting insulin are the Product Information:
same. Diabetes care, Lantus®, insulin
25 (9): 1666-1667. glargine. Aventis
Pharmaceuticals Inc.,
Hirsch BI. 2005. Drug Kansas City, MO, (PI
Therapy. Insulin revised 4/2000)
Analogues, The new reviewed 6/2000.
England journal of
medicine, 352 (2):174- Smith LE, Shen W, Perruzzi C
183. dkk. 1999. Regulation
of vascular endothelial
Joseph JJ dan Donner TW. growth factor-
2015. Long-term dependent retinal
insulin glargine therapy neovascularization by
in type 2 diabetes insulin-like growth
mellitus: a fous on factor-1 receptor. Nat
cardiovascular Med, 5: 1390-1395.
outcomes. Vascular
Health and risk Steele C, Steel D dan Waine
Management, 11:107- C. 2008. Diabetes and
116. the eye. Elsevier. ISBN:
978-0-08-045307-1
Kaur J dan Badyal DK. 2008.
Newer Insulins, JK Scientific Discussion-Insulin
Sciene, 10 (3):107-111. Glargine-Lantus-Page
1-EMEA
Kurtzhals P, Schaffer L,
Sorensen A, dkk. 2000. http://www.madebyedge.co.
Correlations of uk/assets/documents/i
receptor binding and nsulin_chap_2.pdf.
metabolic and
mitogenic potencies of
insulin analogs
designed for clinical
use. Diabetes, 49:999-
1005.

McKeage K, Goa KL. 2001.

Insulin Glargine : A
review of its
therapeutic use as a
long-acting agent for

33