untuk TZDs tertunda selama beberapa minggu dan mungkin memerlukan 12 minggu atau

lebih sebelum efek maksimum diamati.TZD dapat menghasilkan retensi cairan dan edema.
Dengan demikian, obat ini dikontraindikasikan dalam situasi di mana peningkatan volume
cairan merugikan. Retensi cairan tampaknya berhubungan dengan dosis dan meningkat bila
dikombinasikan dengan terapi insulin.
Α-GLUKOSIDASE INHIBITOR
Acarbose dan miglitol adalah inhibitor -glukosidase yang bersaing dengan enzim usus kecil
yang memecah karbohidrat kompleks. Obat ini menunda penyerapan karbohidrat dan
mengurangi konsentrasi BG postprandial sebanyak 40 sampai 50 mg/dL (2,2-2,8 mmol/L);
namun, penurunan A1c hanya berkisar dari 0,3% hingga 1% (0,003–0,01; 3–11 mmol/mol
Hgb). Insiden tinggi efek samping GI, termasuk perut kembung ketidak nyamanan perut dan
diare, srhingga telah membatasi penggunaannya. Dosis awal yang rendah diikuti dengan
titrasi bertahap dapat meminimalkan efek samping GI. Inhibitor -glukosidase
dikontraindikasikan pada pasien dengan penyakit usus kronis termasuk penyakit radang usus.
Selain itu, tidak ada obat dalam kelas ini yang direkomendasikan untuk pasien dengan
kreatinin serum (SCr) lebih besar dari 2 mg/dL (177 mol/L).

DIPEPTIDYL PEPTIDASE-4 (DPP-4) INHIBITOR

DPP-4 inhibitor (atau gliptins; sitagliptin, saxagliptin, linagliptin, dan alogliptin) disetujui
sebagai tambahan untuk diet dan olahraga untuk meningkatkan kontrol glikemik pada orang
dewasa dengan T2DM. DPP-4 inhibitor menurunkan konsentrasi BG dengan menghambat
DPP-4, enzim yang mendegradasi GLP-1 endogen, sehingga meningkatkan jumlah GLP-1
endogen. Efek penurunan BG dari gliptin terutama pada tingkat postprandial. Efek samping
yang umum termasuk sakit kepala dan nasofaringitis. Hipoglikemia bukanlah efek samping
yang umum dengan agen ini karena sekresi insulin dihasilkan dari aktivasi GLP-1 yang
disebabkan oleh deteksi glukosa terkait makanan dan bukan dari stimulasi sel pankreas
langsung. Pankreatitis akut, termasuk pankreatitis hemoragik dan nekrotikans, telah
dilaporkan pada pasien yang memakai glipitin.

SODIUM-DEPENDENT GLUCOSE CONTRANSPORTER-2 (SGLT2) INHIBITOR

Inhibitor SGLT2 (canagliflozin, dapagliflozin, dan empagliflozin) disetujui sebagai tambahan

untuk diet dan olahraga untuk meningkatkan kontrol glikemik pada orang dewasa dengan
T2DM dan dapat digunakan sebagai monoterapi atau tambahan. Penghambatan SGLT2 di
tubulus proksimal mengurangi reabsorpsi glukosa yang disaring dan menurunkan ambang
ginjal untuk glukosa yang bersama-sama menyebabkan peningkatan ekskresi glukosa urin
dan penurunan konsentrasi glukosa plasma. Pengurangan A 1c yang khas adalah 0,5% hingga
1% (0,005-0,01; 5- 11 mmol/mol Hgb). Empagliflozin, ditambahkan ke standar perawatan,
terbukti mengurangi gabungan kematian kardiovaskular, semua penyebab kematian, dan
kematian akibat kardiovaskular. Canagliflozin dievaluasi dalam dua percobaan yang
mendaftarkan pasien dengan T2DM pada risiko kardiovaskular tinggi.
Kemungkinan reaksi merugikan dengan inhibitor SGLT2 termasuk infeksi saluran kemih
(ISK) dan infeksi mikotik genital yang meningkat karena peningkatan ekskresi glukosa yang
terjadi sebagai fungsi dari mekanisme kerja obat

AGONIS DOPAMIN KERJA PUSAT

Formulasi pelepasan cepat dari agonis dopamin kerja sentral, bromokriptin, disetujui untuk
pengobatan T2DM. Mekanisme kerja bagaimana bromokriptin mengatur kontrol glikemik
tidak diketahui, tetapi data menunjukkan bahwa bromokriptin yang diberikan di pagi hari
meningkatkan sensitivitas insulin, dan ini kemungkinan merupakan akibat dari efeknya pada
osilasi dopamin.Efek samping utama termasuk rinitis, pusing, astenia, sakit kepala, sinusitis,
konstipasi, dan mual. Kontraindikasi termasuk migrain sinkop dan wanita yang sedang
menyusui.

SEQUESTRANT ASAM EMPEDU

Colesevelam adalah satu-satunya sekuestran asam empedu yang saat ini disetujui sebagai
terapi tambahan untuk meningkatkan kontrol glikemik dalam hubungannya dengan diet,
olahraga, dan insulin atau agen oral untuk pengobatan T2DM. Obat ini bekerja pada lumen
usus untuk mengikat asam empedu, tetapi mekanisme pasti obat yang menyebabkan
penurunan glukosa plasma tidak diketahui. Efek samping yang umum termasuk konstipasi
dan dispepsia. Obat-obat ini tidak boleh diminum bersamaan dengan levothyroxine,
glyburide, kontrasepsi oral, fenitoin, warfarin, dan digoxin., dan obat obat tersebut harus
dipisahkan setidaknya 4 jam sebelum pemberian colesevelam. Malabsorpsi vitamin yang
larut dalam lemak (A, D, E, dan K) juga menjadi perhatian.

INSULIN

Kunci konsep Insulin adalah pengobatan utama untuk menurunkan kadar BG untuk
pasien dengan T1DM, dan amylin yang disuntikkan dapat ditambahkan untuk mengurangi
fluktuasi kadar BG. Insulin dapat dibagi menjadi dua kelas utama, basal dan bolus,
berdasarkan lama kerjanya untuk meniru fisiologi insulin endogen. Rute paling umum dari
pemberian insulin adalah injeksi subkutan menggunakan alat suntik atau pena. Pasien harus
memahami bahwa tingkat penyerapan dapat bervariasi di antara tempat suntikan (perut, paha,
lengan, dan bokong) karena perbedaan aliran darah, dengan penyerapan terjadi paling cepat
di perut dan paling lambat di bokong.

A. Insulin bolus

terdiri dari 2 jenis yaitu :

 Reguler insulin adalah insulin kristal yang tidak dimodifikasi yang biasa disebut
sebagai insulin alami atau manusia. Ini adalah solusi yang jelas yang memiliki onset
dan durasi kerja yang relatif singkat dan dirancang untuk menutupi respons insulin
terhadap makanan. Pada injeksi subkutan, insulin reguler membentuk agregat kecil
yang disebut heksamer yang mengalami konversi menjadi dimer diikuti oleh
monomer sebelum penyerapan sistemik dapat terjadi. Pasien diberitahu untuk
menyuntikkan insulin secara subkutan 30 menit sebelum makan. Insulin regular,
insulin lispro (100 unit/mL), insulin aspart, dan insulin glutisine dapat diberikan
secara intravena (IV).
 Kerja Cepat Tiga insulin injeksi kerja cepat telah disetujui di Amerika Serikat:
aspart, glulisine, dan lispro (tersedia dalam 100 unit/mL dan 200 unit/mL). Pergantian
dari satu atau dua asam amino dalam insulin reguler menghasilkan sifat
farmakokinetik yang unik yang merupakan karakteristik dari agen-agen ini. Onset
kerja insulin kerja cepat suntik (biasanya diberikan 15 menit sebelum atau segera
sebelum makan) bervariasi dari 15 sampai 30 menit, dengan efek puncak terjadi 1
sampai 2 jam setelah pemberian. Inhalasi insulin kerja cepat juga tersedia, dengan
efek puncak diharapkan terjadi sekitar 12 sampai 15 menit setelah dosis dan durasi
kerja sekitar dua setengah sampai tiga jam.

B. Insulin basal

Terdiri dari 3 jenis :

 Intermediate-Duration Neutral Protamine Hagedorn (NPH) insulin disiapkan

melalui proses di mana protamin terkonjugasi dengan insulin reguler, menghasilkan
produk dengan onset tertunda tetapi durasi kerja diperpanjang, dan dirancang untuk
memenuhi kebutuhan insulin di antara waktu makan dan/ atau semalam.

Dengan munculnya insulin kerja panjang, penggunaan insulin NPH telah

menurun karena :
 (a) ketidakmampuan untuk memprediksi secara akurat kapan efek puncak terjadi

(b) durasi kerja kurang dari 24 jam. Selain itu, protamin adalah protein asing yang
dapat meningkatkan kemungkinan reaksi alergi.Insulin NPH dapat dicampur dengan
insulin aspart atau lispro, tetapi harus disuntikkan segera setelah pencampuran.

 Jangka Panjang Glargine, Detemir, dan Degludec dirancang sebagai insulin basal
dosis sekali sehari yang memberikan konsentrasi insulin yang relatif konstan selama
24 jam. Insulin glargine berbeda dari insulin biasa oleh tiga asam amino,
menghasilkan kelarutan yang rendah pada pH fisiologis .Detemir mengikat albumin
dalam plasma, yang memberikan tindakan berkelanjutan. Baik glargine maupun
detemir tidak sepenuhnya meniru insulin fisiologis karena, ketika diberikan pada
dosis tinggi, puncaknya terjadi dan, ketika diberikan pada dosis rendah, dosisnya
mungkin tidak mencakup 24 jam. Insulin glargine U-300 tersedia dalam perangkat
pena yang menghasilkan hingga 80 unit dalam satu injeksi. Jendela pena
menampilkan unit aktual yang dikirim, artinya tidak diperlukan konversi dosis.
Insulin tidak boleh ditransfer dari pena ke jarum suntik karena dosis yang salah dan
efek samping berikutnya dapat terjadi. Pencarian lebih lanjut untuk insulin basal yang
lebih sempurna secara fisiologis mengarah pada pengembangan degludec. Pelepasan
insulin yang sangat lambat ini memungkinkan degludec memiliki waktu paruh 25 jam
dan durasi kerja lebih dari 42 jam. Meskipun masih direkomendasikan untuk dosis
harian pada waktu yang sama setiap hari, durasi kerja degludec yang panjang berarti
bahwa pasien yang memakainya dapat melewatkan atau menunda dosis selama
mereka memastikan untuk menjaga interval 8 jam antara dua dosis.

Tabel agen insulin untuk pengobatan DM1dan DM2

  Produk Kombinasi

Sejumlah produk insulin kombinasi tersedia secara komersial. Produk kombinasi ini
memungkinkan beberapa pasien untuk mengelola terapi insulin mereka hanya dengan dua
suntikan per hari, dan menghindari kesulitan dan kemungkinan kesalahan yang dapat
terjadi saat mencampur insulin secara manual. NPH tersedia dalam kombinasi 70/30
(70% NPH dan 30% insulin reguler). Tiga campuran analog insulin kerja pendek juga
tersedia. Humalog mix 75/25 mengandung 75% suspensi lispro protamine netral dan 25%
insulin lispro. Novolog mix 70/30 mengandung 70% insulin aspart suspensi protamine
dan 30% insulin aspart. Humalog 50/50 mengandung 50% lispro protamine netral dan
50% lispro.

C. Terapi Pompa Insulin

Terdiri dari perangkat infus yang dapat diprogram yang memungkinkan infus basal
insulin 24 jam setiap hari serta pemberian bolus sebelum makan dan camilan. Insulin kerja
cepat atau reguler dikirim dari reservoir baik melalui selang infus atau melalui kanula kecil.
Kebanyakan set infus pompa dimasukkan ke perut, lengan, atau tempat infus lainnya dengan
jarum kecil. Kebanyakan pasien lebih memilih pemasangan di jaringan perut karena tempat
ini menyediakan penyerapan insulin yang optimal. Pasien menggunakan rasio karbohidrat-
terhadap-insulin untuk menentukan berapa banyak unit insulin yang dibutuhkan Aturan 450
(untuk insulin reguler) atau aturan 500 (untuk insulin kerja cepat) biasanya digunakan. Untuk
menghitung rasio menggunakan aturan 500, pasien akan membagi 500 dengan total dosis
insulin hariannya. Setelah rasio ini ditentukan, pasien dapat makan lebih banyak atau lebih
sedikit karbohidrat pada makanan tertentu dan menyesuaikan dosis bolusnya. Selain bolus
waktu makan, dosis koreksi berdasarkan pembacaan glukosa sebelum makan juga digunakan.
Jumlah insulin tambahan untuk koreksi didasarkan pada aturan 1500 untuk insulin reguler
atau aturan 1800 untuk insulin kerja cepat. Jika menggunakan insulin kerja cepat, bagi 1800
dengan total dosis insulin harian pasien. Nilai yang dihasilkan akan mewakili pengurangan
glukosa (mg/dL) yang dihasilkan oleh satu unit insulin.

AGEN SUNTIK NONINSULIN

A. Glukagon-Like Peptide 1 (GLP-1) Agonis Exenatide, liraglutide, albiglutide,

dulaglutide, dan lixisenatide diindikasikan untuk pengobatan T2DM untuk meningkatkan
kontrol glikemik. Agen ini adalah bagian dari kelompok obat yang dikenal sebagai incretins
seperti tabel 43-11

Agonis GLP-1 menurunkan kadar BG dengan:

(a) memproduksi sekresi insulin yang bergantung pada glukosa;

(b) mengurangi sekresi glukagon pasca-makan, yang menurunkan keluaran glukosa pasca-
makan;

(c) meningkatkan rasa kenyang yang menurunkan asupan makanan; dan

(d) mengatur pengosongan lambung, yang memungkinkan nutrisi diserap ke dalam sirkulasi
lebih lancar.

Pengurangan A1c khas bervariasi antara agonis GLP-1 dan juga dipengaruhi oleh kontrol
glukosa awal. Pelepasan segera exenatide dapat diharapkan menurunkan A1c sekitar 0,9%
(0,9% (0,009; 10 mmol/mol Hgb) sementara pelepasan eksenatida menurunkan A1c sekitar
1,6% (0,016; 18 mmol/mol Hgb). Exenatide tidak dianjurkan pada pasien dengan klirens
kreatinin (CrCl) kurang dari 30 mL/menit (0,50 mL/ s) dan lixisenatide tidak dianjurkan pada
pasien dengan CrCl kurang dari 15 mL/menit (0,25 mL/s). Efek samping utama dari terapi
agonis GLP-1 termasuk mual, muntah, dan diare. Kemasan albiglutide, liraglutide, exenatide
extended release, dan dulaglutide berisi peringatan kotak hitam tentang tumor sel C tiroid.
Mereka dikontraindikasikan pada pasien dengan riwayat pribadi atau keluarga kanker tiroid
meduler dan pada mereka yang memiliki riwayat tumor endokrin multipel. Pembentukan
antibodi dapat terjadi dengan agonis GLP-1 yang menyebabkan kegagalan pengobatan atau
peningkatan efek samping reaksi alergi.