TERJEMAHAN JURNAL

REMDESIFIR FOR THE TREATMENT OF COVID-19

REMDESIVIR UNTUK PENGOBATAN COVID-19

Disusun Oleh:

dr. WAHYU BUDHI HANDAYANI

NIP. 19850527 201903 2 011

PUSKESMAS MERGANGSAN
DINAS KESEHATAN KOTA YOGYAKARTA
2021
 PERNYATAAN PENGESAHAN TERJEMAHAN JURNAL
DOKTER PERTAMA

REMDESIVIR UNTUK PENGOBATAN COVID-19

Disusun Oleh:

dr. WAHYU BUDHI HANDAYANI

19850527 201903 2 011

Penulisan terjemahan jurnal ini bertujuan untuk memenuhi persyaratan

pengajuan penilaian angka kredit dokter dalam rangka kegiatan pengembangan
profesi dokter

Telah disetujui:
Pada hari , 28 Oktober 2021

Yogyakarta, 28 Oktober 2021

Kepala Puskesmas Mergangsan

drg. Risa Dhiana Permanasari

NIP. 19740310 200604 2 003

i
 REMDESIVIR UNTUK PENGOBATAN COVID-19

Abstrak
Latar Belakang :
Meskipun beberapa agen terapeutik telah dievaluasi untuk pengobatan
Coronavirus-19 ( Covid-19) belum ada agen antivirus yang terbukti manjur.
Metode :
Kami melakukan uji coba tersamar ganda, acak, terkontrol plasebo dari
remdesivir intravena pada orang dewasa yang dirawat di rumah sakit dengan
Covid-19 dan memiliki bukti infeksi saluran pernapasan bagian bawah. Pasien
secara acak ditugaskan untuk menerima remdesivir (dosis awal 200 mg pada
hari pertama, diikuti oleh 100 mg setiap hari hingga 9 hari tambahan) atau
plasebo hingga 10 hari. Hasil utama adalah waktu pemulihan, yang ditentukan
dengan keluar dari rumah sakit atau rawat inap hanya untuk tujuan pengendalian
infeksi.
Hasil :
Sebanyak 1.062 pasien menjalani pengacakan (dengan 541 ditugaskan untuk
remdesivi dan 521 untuk plasebo). Mereka yang menerima remdesivir memiliki
waktu pemulihan rata-rata 10 hari (interval kepercayaan 95% [CI], 9 hingga 11),
dibandingkan dengan 15 hari (95%CI, 13 hingga 18) di antara mereka yang
menerima plasebo (rasio tingkat pemulihan, 1,29; 95% CI, 1,12 hingga 1,49; P
<0,001, dengan uji log-rank). Dalam analisis yang menggunakan model
proporsional al-odds dengan skala ordinal delapan kategori, pasien yang
menerima remdesivir ditemukan lebih mungkin dibandingkan mereka yang
menerima plasebo untuk mengalami perbaikan klinis pada hari ke-15 (rasio
odds, 1,5; 95). % CI, 1,2 hingga 1,9, setelah penyesuaian untuk tingkat
keparahan penyakit yang sebenarnya). Perkiraan kematian Kaplan-Meier adalah
6,7% dengan remdesivir dan 11,9% dengan plasebo pada hari ke 15 dan 11,4%
dengan remdesivir dan 15,2% dengan plasebo pada hari ke-29 (rasio bahaya,
0,73; CI 95%, 0,52 hingga 1,03). Efek samping yang serius dilaporkan pada 131
dari 532 pasien yang menerima remdesivir (24,6%) dan pada 163 dari 516
pasien yang menerima plasebo (31,6%).

ii
Kesimpulan :
Data kami menunjukkan bahwa remdesivir lebih unggul daripada plasebo dalam
mempersingkat waktu pemulihan pada orang dewasa yang dirawat di rumah
sakit dengan Covid-19 dan memiliki bukti infeksi saluran pernapasan bagian
bawah. (Didanai oleh National Institute of Allergy and Infec- tious Diseases dan
lainnya; nomor ACTT-1 ClinicalTrials.gov, NCT04280705.)

iii
1. Pendahuluan
SARS Cov-2 pertama kali diidentifikasi pada Desember 2019 sebagai
penyebab penyakit pernafasan yang disebut penyakit coronavirus 2019,
atau Covid-19.Beberapa agen terapeutik telah dievaluasi untuk
pengobatan Covid-19, tetapi belum ada agen antivirus yang terbukti
manjur. Sejak publikasi laporan pendahuluan kami, deksametason telah
terbukti menurunkan mortalitas (25,7% pada kelompok perawatan biasa
vs 22,9% pada kelompok deksametason; P <0,001), dengan manfaat
terbesar terlihat di antara pasien yang menerima ventilasi mekanis invasif.
Remdesivir (GS-5734), penghambat RNA polimerase yang bergantung
pada RNA virus dengan aktivitas penghambatan in vitro melawan SARS-
CoV-1 dan sindrom pernapasan Timur Tengah (MERS-CoV), diidentifikasi
lebih awal sebagai kandidat terapeutik yang menjanjikan untuk Covid-19
karena kemampuannya untuk menghambat SARS-CoV-2 in vitro. Selain
itu, dalam penelitian primata non-manusia, remdesivir dimulai 12 jam
setelah inokulasi dengan MERS-CoV. Kembali mengurangi tingkat virus
paru-paru dan kerusakan paru-paru.
Untuk mengevaluasi kemanjuran klinis dan keamanan agen terapi
investigasi yang diduga di antara orang dewasa yang dirawat di rumah
sakit dengan Covid-19 yang dikonfirmasi di laboratorium, kami merancang
uji coba platform adaptif untuk dengan cepat melakukan serangkaian uji
coba fase 3, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo.
Di sini, kami menjelaskan tahap pertama dari Adaptive Covid-19
Treatment Trial (ACTT-1), di mana kami mengevaluasi pengobatan
dengan remdesivir dibandingkan dengan plasebo. Hasil yang disajikan di
sini merupakan pembaruan untuk laporan awal setelah tindak lanjut
lengkap.
2. Metode
a. Rancangan
Pendaftaran untuk ACTT-1 dimulai pada 21 Februari 2020, dan
berakhir pada 19 April 2020. Ada 60 situs percobaan dan 13 subsitus
di Amerika Serikat (45 situs), Denmark (8), Inggris Raya (5), Yunani
(4), Jerman (3), Korea (2), Meksiko (2), Spanyol (2), Jepang (1), dan

iv
Singapura (1). Pasien berhak secara acak dengan rasio 1: 1
menerima remdesivir atau plasebo. Pengacakan dikelompokkan
berdasarkan lokasi penelitian dan tingkat keparahan penyakit saat
pendaftaran. Pasien dianggap memiliki penyakit parah jika mereka
membutuhkan ventilasi mekanik, membutuhkan oksigen tambahan,
saturasi diukur dengan oksimetri (Spo2) adalah 94% atau lebih
rendah, atau jika mereka mengalami takipnea (frekuensi pernapasan
≥24 napas per menit). Remdesivir diberikan secara intravena sebagai
dosis permulaan 200 mg pada hari ke-1, diikuti oleh dosis
pemeliharaan 100 mg diberikan setiap hari pada hari ke 2 sampai 10
atau sampai keluar dari rumah sakit atau kematian. Sebuah plasebo
yang cocok diberikan sesuai jadwal yang sama dan dalam waktu yang
sama volume sebagai obat aktif. Plasebo saline normal digunakan di
situs-situs Eropa dan di beberapa situs situs non-Eropa karena
kekurangan pencocokan plasebo; untuk situs tersebut, remdesivir dan
infus plasebo ditutup dengan tas penutup buram dan tabung untuk
menjaga kebutaan. Semua pasien menerima perawatan suportif
menurut standar perawatan untuk rumah sakit lokasi percobaan. Jika
rumah sakit memiliki kebijakan atau pedoman tertulis untuk
penggunaan perawatan lain untuk Covid-19, pasien bisa menerima
perawatan tersebut. Dengan tidak adanya kebijakan atau pedoman
tertulis, percobaan lainnya pengobatan atau penggunaan obat yang
dipasarkan tanpa label dimaksudkan sebagai pengobatan khusus
untuk Covid-19 dilarang dari hari 1 sampai hari ke 29 (meskipun obat-
obatan semacam itu bisa saja digunakan sebelum pendaftaran dalam
uji coba ini). Protokol persidangan telah disetujui oleh institusi papan
ulasan di setiap situs (atau oleh dewan pusat peninjau kelembagaan
sebagaimana berlaku) dan diawasi oleh data independen dan papan
pemantauan keamanan. Persetujuan tertulis (atau persetujuan dari
tinjauan kelembagaan lainnya dewan — proses yang disetujui)
diperoleh dari masing-masing pasien atau dari pasien yang
berwenang secara hukum mewakili jika pasien tidak dapat
menyediakan persetujuan. Detail lengkap dari desain uji coba,
perilaku, pengawasan, dan analisis dapat ditemukan di protokol dan

v
 rencana analisis statistik.
b. Prosedur
Pasien dinilai setiap hari selama rawat inap, dari hari 1 sampai hari ke
29. Status klinis pasien dinilai pada delapan kategori skala ordinal
(didefinisikan di bawah) dan Nasional Skor Peringatan Dini (yang
mencakup enam fisiologis Pengukuran; skor total berkisar dari 0
hingga 20, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan risiko klinis
yang lebih besar) dicatat setiap hari. Semua efek samping serius
kejadian dan kejadian buruk tingkat 3 atau 4 itu mewakili peningkatan
keparahan dari hari ke-1 dan semua dugaan terkait reaksi
hipersensitivitas obat tingkat 2 atau lebih tinggi dicatat.
c. Hasil
Hasil utama adalah waktu untuk pemulihan, yang didefinisikan
sebagai hari pertama, selama 28 hari setelah pendaftaran, di mana
seorang pasien memenuhi kriteria untuk kategori 1, 2, atau 3 pada
skala dasar delapan kategori. Kategorinya adalah sebagai berikut: 1,
tidak dirawat inap dan tidak ada batasan aktivitas; 2, tidak dirawat di
rumah sakit, dengan batasan aktivitas, kebutuhan oksigen di rumah,
atau keduanya; 3, dirawat di rumah sakit, tidak memerlukan oksigen
tambahan dan tidak lagi memerlukan perawatan medis yang
berkelanjutan (digunakan jika rawat inap diperpanjang untuk
pengendalian infeksi atau alasan non-medis lainnya); 4, dirawat di
rumah sakit, tidak membutuhkan oksigen tambahan tetapi
membutuhkan perawatan medis yang berkelanjutan (terkait dengan
Covid-19 atau kondisi medis lainnya); 5, dirawat di rumah sakit,
membutuhkan oksigen tambahan; 6, dirawat di rumah sakit,
memerlukan ventilasi non-invasif atau penggunaan perangkat oksigen
aliran tinggi; 7, dirawat di rumah sakit, menerima ventilasi mekanis
invasif atau oksigenasi membran ekstrakorporeal (ECMO); dan 8,
kematian.
Hasil sekunder utama adalah status klinis pada hari ke 15,
sebagaimana dinilai pada skala ordinal. Hasil sekunder lainnya
termasuk waktu untuk perbaikan satu kategori dan dua kategori dari
skor ordinal dasar; status klinis yang dinilai pada skala ordinal pada

vi
 hari ke-3, 5, 8, 11, 15, 22, dan 29; berarti perubahan status pada
skala ordinal dari hari 1 ke hari 3, 5, 8, 11, 15, 22, dan 29; waktu untuk
keluar atau Skor Peringatan Dini Nasional 2 atau kurang
(dipertahankan selama 24 jam), mana saja yang terjadi lebih dulu;
perubahan Skor Peringatan Dini Nasional dari hari 1 ke hari 3, 5, 8,
11, 15, 22, dan 29; jumlah hari dengan oksigen tambahan, dengan
ventilasi non-invasif atau oksigen aliran tinggi, dan dengan ventilasi
invasif atau ECMO hingga hari ke-29 (jika ini digunakan pada awal);
insiden dan durasi penggunaan oksigen baru, ventilasi non-invasif
atau oksigen aliran tinggi, dan ventilasi invasif atau ECMO; jumlah
hari rawat inap sampai dengan hari ke 29; dan kematian pada 14 dan
28 hari setelah pendaftaran. Langkah-langkah hasil keamanan
sekunder termasuk kejadian merugikan tingkat 3 dan 4 dan efek
samping serius yang terjadi selama percobaan, penghentian atau
suhu.
d. Analisis Statistik
Analisis utama adalah log-rank tes waktu bertingkat untuk pemulihan
dengan remdesivir dibandingkan dengan plasebo, dengan stratifikasi
berdasarkan tingkat keparahan penyakit (tingkat keparahan
sebenarnya pada awal). Untuk waktu- pemulihan dan analisis waktu-
ke perbaikan, data pasien yang tidak sembuh dan data untuk pasien
yang meninggal disensor pada hari ke 29. Sub kelompok yang telah
ditentukan sebelumnya dalam analisis ini didefinisikan menurut jenis
kelamin, tingkat keparahan penyakit dasar (sesuai dengan kriteria
stratifikasi dan pada dasar skala ordinal), usia (18 hingga 39 tahun, 40
hingga 64 tahun, atau ≥65 tahun), ras, kelompok etnis, durasi gejala
sebelum pengacakan (diukur sebagai ≤10 hari atau> 10 hari, dalam
kuartil, dan sebagai median), lokasi situs, dan keberadaan dari kondisi
yang hidup berdampingan.Menilai kepada efek keparahan penyakit
pada manfaat pengobatan (pemulihan dan kematian), analisis post
hoc mengevaluasi interaksi kemanjuran dengan baseline skor ordinal
(sebagai variabel kontinu). Hasil utama awalnya adalah perbandingan
status klinis pada hari ke 15 pada delapan kategori skala ordinal.
Namun, yang utama hasil diubah menjadi perbandingan waktu untuk

vii
 pemulihan pada hari ke 29 sebagai respons terhadap perkembangan
informasi, di luar persidangan, menunjukkan itu Covid-19 mungkin
memiliki perjalanan yang lebih lama dari yang diantisipasi
sebelumnya. Perubahan itu diusulkan pada 22 Maret 2020 (setelah 72
pasien telah terdaftar), oleh ahli statistik uji coba yang tidak menyadari
tugas pengobatan dan telah tidak ada pengetahuan tentang data
hasil. Amandemen diselesaikan pada 2 April 2020, dan awal hasil
primer dipertahankan sebagai kunci hasil sekunder. Pada tanggal 27
April 2020 dilakukan pemantauan data dan keamanan hasil khasiat.
Meskipun tinjauan ini awalnya direncanakan sebagai analisis
sementara, karena laju pendaftaran yang cepat, tinjauan terjadi
setelah selesai pendaftaran sementara tindak lanjut masih
berlangsung. Di waktu laporan data dan papan pemantauan
keamanan, yang didasarkan pada tanggal batas data 22 April 2020,
total 482 pemulihan (melebihi perkiraan jumlah pemulihan yang
dibutuhkan untuk persidangan) dan 81 kematian telah dimasukkan
data. Saat itu, data dan keamanan dewan pengawas
merekomendasikan bahwa pendahuluan laporan analisis utama dan
data kematian dari laporan keselamatan tertutup disediakan untuk
anggota tim uji coba dari National Institute Alergi dan Penyakit
Menular (NIAID). Hasilnya kemudian dipublikasikan. Perawatan dokter
dapat meminta untuk diberi tahu tugas pengobatan pasien yang telah
tidak menyelesaikan hari ke 29 jika terindikasi secara klinis (misalnya,
karena status klinis yang memburuk), dan pasien awalnya di
kelompok plasebo bisa jadi diberikan remdesivir.
3. Hasil
Pasien
Dari 1114 pasien yang dinilai kelayakannya, 1062 menjalani pengacakan;
541 dimasukkan ke dalam kelompok remdesivir dan 521 ke kelompok
plasebo (populasi yang berniat untuk mengobati) ; 159 (15,0%)
dikategorikan memiliki penyakit ringan hingga sedang, dan 903 (85,0%)
berada dalam strata penyakit berat. Di antara mereka yang ditugaskan
untuk menerima remdesivir, 531 pasien (98,2%) menerima pengobatan
seperti yang ditugaskan . Lima puluh dua pasien menghentikan

viii
pengobatan remdesivir sebelum hari ke-10 karena efek samping atau
efek samping serius selain kematian dan 10 orang menarik persetujuan.
Dari mereka yang ditugaskan untuk menerima plasebo, 517 pasien
(99,2%) menerima plasebo seperti yang ditugaskan. Tujuh puluh pasien
menghentikan plasebo sebelum hari ke-10 karena efek samping atau efek
samping serius selain kematian dan 14 menarik persetujuan. Sebanyak
517 pasien dalam kelompok remdesivir dan 508 pada kelompok plasebo
menyelesaikan uji coba hingga hari ke-29, pulih, atau meninggal. Empat
pasien remaja yang menerima remdesivir dan 9 yang menerima plasebo
menghentikan keikutsertaan mereka dalam percobaan sebelum hari ke-
29. Sebanyak 54 dari pasien yang berada di stratum ringan hingga
sedang secara acak kemudian ditentukan untuk bertemu. kriteria penyakit
berat, mengakibatkan 105 pasien pada strata penyakit ringan sampai
sedang dan 957 pada strata berat. Populasi yang diobati termasuk 1.048
pasien yang menerima pengobatan yang ditetapkan (532 dalam
kelompok remdesivir, termasuk satu pasien yang secara acak diberikan
plasebo dan menerima remdesivir, dan 516 pada kelompok plasebo).
Usia rata-rata pasien adalah 58,9 tahun, dan 64,4% adalah laki-laki.
Berdasarkan epidemiologi Covid-19 yang berkembang selama
percobaan, 79,8% pasien terdaftar di lokasi di Amerika Utara, 15,3% di
Eropa, dan 4,9% di Asia . Secara keseluruhan, 53,3% pasien berkulit
putih, 21,3% berkulit hitam, 12,7% adalah orang Asia, dan 12,7%
dinyatakan lain atau tidak dilaporkan; 250 (23,5%) adalah Hispanik atau
Latino. Sebagian besar pasien memiliki satu (25,9%) atau dua atau lebih
(54,5%) dari kondisi hidup berdampingan yang ditentukan sebelumnya
saat pendaftaran, paling sering hipertensi (50,2%), obesitas (44,8%), dan
diabetes mellitus tipe 2 (30,3%) . Jumlah hari median di antara gejala
onset dan pengacakan adalah 9 (interkuartil kisaran, 6 sampai 12).
Sebanyak 957 pasien (90,1%) memiliki penyakit parah saat pendaftaran;
285 pasien (26,8%) memenuhi kriteria kategori 7 pada skala ordinal, 193
(18,2%) kategori 6,435 (41.0%) kategori 5, dan 138 (13.0%) kategori 4.
Sebelas pasien (1,0%) kehilangan ordinal skala data saat pendaftaran;
semua pasien ini dihentikan studi sebelum pengobatan. Selama studi,
373 pasien (35,6% dari 1.048 pasien dalam populasi yang dirawat)

ix
menerima hydroxychloroquine dan 241 (23,0%) menerima glukokortikoid .
Pengeluaran utama
Pasien dalam kelompok remdesivir memiliki waktu pemulihan yang lebih
singkat dibandingkan pasien dalam kelompok plasebo (median, 10 hari,
dibandingkan dengan 15 hari; rasio tingkat pemulihan, 1,29; interval
kepercayaan 95% [CI], 1,12 hingga 1,49; P <0,001) . Dalam strata
penyakit berat (957 pasien) waktu median untuk pemulihan adalah 11
hari, dibandingkan dengan 18 hari (rasio tingkat pemulihan, 1,31; 95% CI,
1,12 hingga 1,52) . Rasio tingkat pemulihan terbesar di antara pasien
dengan skor ordinal dasar 5 (rasio tingkat pemulihan, 1,45; 95% CI, 1,18
hingga 1,79); antara pasien dengan skor dasar 4 dan mereka dengan
skor dasar 6, rasio rasio perkiraan untuk pemulihan adalah 1,29 (95% CI,
0,911,83) dan 1,09 (95% CI, 0,76 sampai 1,57), masing-masing. Bagi
mereka yang menerima ventilasi mekanis atau ECMO saat pendaftaran
(skor ordinal dasar 7), rasio tingkat pemulihan adalah 0,98 (95% CI, 0,70
hingga 1,36). Informasi tentang interaksi pengobatan dengan skor ordinal
dasar sebagai variabel berkelanjutan disediakan di Tabel S11. Sebuah
analisis yang disesuaikan untuk skor ordinal dasar sebagai kovariat
dilakukan untuk mengevaluasi efek keseluruhan (dari persentase pasien
di setiap kategori skor awal pada awal) pada hasil primer. Analisis yang
disesuaikan ini menghasilkan perkiraan efek pengobatan yang serupa
(rasio tingkat pemulihan, 1,26; 95% CI, 1,09 hingga 1,46). Pasien yang
menjalani pengacakan selama 10 hari pertama setelah timbulnya gejala
memiliki rasio angka kesembuhan sebesar 1,37 (95% CI, 1,14 hingga
1,64), sedangkan pasien yang menjalani pengacakan lebih banyak.
Hasil Sekunder Utama
Peluang peningkatan dalam skala ordinal skor lebih tinggi pada kelompok
remdesivir, karena ditentukan oleh model peluang proporsional di
kunjungan hari ke 15, dibandingkan pada kelompok plasebo (rasio odds
untuk perbaikan, 1,5; 95% CI, 1,2 hingga 1,9, disesuaikan untuk
keparahan penyakit).
Kematian

x
Kaplan–Meier memperkirakan kematian pada hari ke-15 adalah 6,7%
pada kelompok remdesivir dan 11,9% pada kelompok-kelompok plasebo
(rasio bahaya, 0,55; 95% CI,
0,36 hingga 0,83); perkiraan pada hari ke 29 adalah 11,4% dan 15,2%
dalam dua kelompok, masing-masing (bahaya rasio, 0,73; 95% CI, 0,52
hingga 1,03). Antar kelompok perbedaan kematian sangat bervariasi
menurut tingkat keparahan dasar (Tabel 2), dengan perbedaan terbesar
terlihat di antara pasien dengan skor ordinal dasar 5 (rasio bahaya, 0,30;
95% CI, 0,14 hingga 0,64).
Hasil Sekunder Tambahan
Pasien dalam kelompok remdesivir memiliki waktu yang lebih pendek
untuk perbaikan satu atau dua kategori pada skala ordinal dari awal
dibandingkan pasien pada kelompok plasebo (peningkatan satu kategori:
median, 7 vs 9 hari; rasio tingkat untuk pemulihan, 1,23; 95% CI, 1,08
hingga 1,41; peningkatan dua kategori: median, 11 vs. 14 hari; rasio tarif,
1,29; 95% CI, 1,12 sampai 1,48). Pasien dalam kelompok remdesivir
memiliki waktu yang lebih singkat untuk keluar atau Skor Peringatan Dini
Nasional 2 atau lebih rendah dari pada kelompok plasebo (median, 8 hari
vs.12 hari; rasio bahaya, 1,27; 95% CI, 1,10 hingga 1,46). Lama rawat
inap di rumah sakit lebih pendek pada kelompok remdesivir dibandingkan
kelompok plasebo (median, 12 hari vs. 17 hari); 5% pasien di kelompok
remdesivir dirawat kembali di rumah sakit, dibandingkan dengan 3% pada
kelompok plasebo. Di antara 913 pasien yang menerima oksigen pada
pendaftaran, mereka yang berada dalam kelompok remdesivir
melanjutkan untuk menerima oksigen selama beberapa hari daripada
pasien dalam kelompok plasebo (median, 13 hari vs. 21 hari), dan insiden
oksigen baru digunakan di antara pasien yang tidak menerima oksigen
saat pendaftaran lebih rendah di kelompok remdesivir dibandingkan pada
kelompok plasebo (insiden, 36% [95% CI, 26 hingga 47] vs. 44% [95% CI,
33 hingga 57]). Untuk 193 pasien yang menerima ventilasi noninvasif atau
oksigen aliran tinggi saat pendaftaran, durasi rata-rata penggunaan
intervensi ini adalah 6 hari pada remdesivir dan kelompok plasebo. Di
antara 573 pasien yang tidak menerima ventilasi non-invasif, oksigen
aliran tinggi, ventilasi invasif, atau ECMO pada awal, insiden ventilasi

xi
non-invasif baru atau penggunaan oksigen aliran tinggi lebih rendah pada
kelompok remdesivir dibandingkan pada kelompok plasebo (17% [95%
CI, 13 hingga 22] vs. 24% [95% CI, 19 hingga 30]). Antara 285 pasien
yang menerima mekanik ventilasi atau ECMO saat pendaftaran, pasien
dalam kelompok remdesivir menerima intervensi ini untuk hari-hari
berikutnya yang lebih sedikit daripada hari-hari di kelompok plasebo
(median, 17 hari vs. 20 hari), dan insiden ventilasi mekanis baru atau
penggunaan ECMO di antara 766 pasien yang tidak menerima intervensi
ini saat pendaftaran lebih rendah pada kelompok remdesivir daripada di
kelompok plasebo (13% [95% CI, 10 hingga 17] vs. 23% [95% CI, 19
hingga 27]).
Hasil Keselamatan
Pada populasi yang diobati, efek samping yang serius terjadi pada 131
dari 532 pasien (24,6%) di kelompok remdesivir dan pada 163 dari 516
pasien (31,6%) pada kelompok plasebo. Sana adalah 47 efek samping
gagal napas yang serius pada kelompok remdesivir (8,8% pasien),
termasuk gagal napas akut dan kebutuhan untuk intubasi endotrakeal,
dan 80 pada kelompok plasebo (15,5% pasien). Tidak ada kematian
dianggap oleh penyelidik terkait untuk tugas pengobatan. Efek samping
tingkat 3 atau 4 terjadi pada atau sebelum hari ke 29 di 273 pasien
(51,3%) di kelompok remdesivir dan di 295 (57,2%) di kelompok plasebo;
41 acara dinilai oleh penyelidik terkait dengan remdesivir dan 47 kejadian
plasebo. Yang paling umum efek samping tidak serius yang terjadi
setidaknya 5% dari semua pasien termasuk penurunan tingkat filtrasi
glomerulus, penurunan kadar hemoglobin, penurunan jumlah limfosit,
gagal napas, anemia, pireksia, hiperglikemia, peningkatan kreatinin
darah, dan peningkatan kadar glukosa darah. Insiden efek samping ini
umumnya serupa pada kelompok remdesivir dan plasebo.
Kejadian Silang
Setelah data papan pemantauan dan keselamatan direkomendasikan
bahwa analisis primer awal laporan diberikan kepada sponsor, data pada
total 51 pasien (4,8% dari total pendaftaran studi) — 16 (3,0%) dalam
kelompok remdesivir dan 35 (6,7%) pada kelompok plasebo — tidak
dibutakan; 26 (74,3%) dari mereka yang menggunakan kelompok plasebo

xii
yang datanya tidak dibutakan diberikan remdesivir. Analisis sensitivitas
mengevaluasi unblinding (pasien yang tugas pengobatannya tidak
dibutakan jika data mereka disensor di waktu unblinding) dan crossover
(pasien pada kelompok plasebo yang diobati dengan remdesivir memiliki
data mereka disensor saat memulai pengobatan remdesivir)
menghasilkan hasil yang serupa dengan dari analisis primer.
Diskusi
Ini double-blind, acak, terkontrol plasebo, percobaan mengidentifikasi
terapi antivirus sebagai manfaat dalam pengobatan Covid-19.
Keseluruhan temuan kami konsisten dengan temuan dari laporan awal:
percobaan 10 hari remdesivir lebih unggul daripada plasebo dalam
penanganan pasien Covid-19 yang dirawat di rumah sakit. Pasien yang
menerima remdesivir memiliki waktu yang lebih pendek untuk pemulihan
(titik akhir primer) daripada mereka yang menerima plasebo (median, 10
hari vs. 15 hari; rasio tingkat untuk pemulihan, 1,29 [95% CI,1,12 hingga
1,49]) dan lebih cenderung mengalami peningkatan dalam skor skala
ordinal pada hari ke 15 (titik akhir sekunder kunci; rasio odds, 1,5; 95%
CI, 1,2 hingga 1,9). Titik akhir sekunder tambahan mendukung temuan ini
termasuk pengobatan remdesivir yang menghasilkan waktu perbaikan
yang lebih singkat dari satu dan dua kategori skala ordinal, waktu yang
lebih singkat untuk melepaskan atau untuk berkelanjutan Skor Peringatan
Dini Nasional 2 atau lebih rendah, dan lama rawat inap awal yang lebih
pendek (median 12 hari vs. 17 hari). Semua penyebab kematian adalah
11,4% dengan remdesivir dan 15,2% dengan plasebo (rasio bahaya,
0,73; 95% CI, 0,52 banding 1,03). Data kami juga menyarankan bahwa
pengobatan dengan remdesivir mungkin telah mencegah
perkembangannya penyakit pernapasan yang lebih parah, seperti yang
ditunjukkan oleh proporsi yang lebih rendah dari efek samping yang
serius karena kegagalan pernapasan di antara pasien di kelompok
remdesivir, serta insiden yang lebih rendah dari penggunaan oksigen
baru di antara pasien yang tidak menerima oksigen saat pendaftaran dan
proporsi yang lebih rendah pasien yang membutuhkan tingkat
pernapasan yang lebih tinggi dukungan selama studi. Pengobatan
dengan remdesivir dikaitkan dengan lebih sedikit hari penggunaan

xiii
oksigen berikutnya untuk pasien yang menerima oksigen saat
pendaftaran dan selanjutnya lebih pendek durasi ventilasi mekanis atau
ECMO untuk mereka yang menerima intervensi ini pada saat
pendaftaran. Secara kumulatif, temuan ini menunjukkan bahwa
pengobatan dengan remdesivir mungkin tidak hanya mengurangi beban
penyakit tetapi juga dapat mengurangi penggunaan sumber daya
perawatan kesehatan yang langka selama pandemi ini. Manfaat dalam
pemulihan bertahan ketika penyesuaian dibuat untuk penggunaan
glukokortikoid, yang menunjukkan bahwa manfaat deksametason seperti
yang ditunjukkan dalam Evaluasi Acak dari Uji coba Terapi Covid-19
(PEMULIHAN)4 dapat menjadi tambahan dengan remdesivir. Manfaat
remdesivir paling nyata pada pasien dengan skor ordinal dasar 5
(menerima oksigen aliran rendah). Beberapa perbedaan ini mungkin
karena ukuran sampel yang lebih besar dalam hal ini kategori sejak
interval kepercayaan untuk baseline skor ordinal 4 (tidak menerima
oksigen), 6 (menerima oksigen aliran tinggi), dan 7 (menerima ECMO
atau ventilasi mekanis) lebar. Namun, tes interaksi menunjukkan manfaat
yang lebih besar (sehubungan dengan pemulihan dan kematian) di bawah
kategori skor ordinal. Ini tidak boleh ditafsirkan secara meyakinkan
menunjukkan kurangnya kemanjuran dalam kategori skor ordinal yang
lebih tinggi. Itu waktu pemulihan rata-rata untuk pasien dalam kategori 7
tidak dapat diperkirakan, yang menunjukkan bahwa waktu tindak lanjut
mungkin terlalu singkat untuk mengevaluasi subkelompok itu. Temuan
dalam uji coba kami harus dibandingkan dengan yang diamati dalam uji
coba acak lainnya dari remdesivir. Wang dkk. mendaftarkan 237 pasien
(158 ditugaskan untuk remdesivir dan 79 untuk plasebo) di Cina pada
awal pandemi dan menunjukkan waktu yang lebih singkat untuk
perbaikan (peningkatan dua poin) dengan remdesivir: 21,0 hari (95% CI
13,0 hingga 28,0) pada kelompok remdesivir dan 23,0 hari (95% CI, 15,0
hingga 28,0) pada kelompok plasebo (rasio bahaya untuk perbaikan
klinis, 1,23; 95% CI, 0,87 hingga 1,75).14 Percobaan itu tidak selesai
pendaftaran penuh karena kontrol lokal dari wabah, memiliki kekuatan
yang lebih rendah daripada ACTT-1 karena dengan ukuran sampel yang
lebih kecil dan pengacakan 2:1, dan tidak dapat menunjukkan apapun

xiv
manfaat klinis remdesivir yang signifikan secara statistik. Dalam label
terbuka yang baru-baru ini diterbitkan, studi acak remdesivir di rumah
sakit pasien dengan Covid-19 dengan tingkat keparahan sedang (83%
tidak menerima oksigen pada awal), pasien yang menerima remdesivir
selama 5 hari lebih tinggi kemungkinan perbaikan klinis daripada mereka
yang menerima perawatan standar (rasio odds, 1,65; 95% CI, 1,09 ke
2,48; P = 0,02). Manfaat ini tidak terlihat dengan percobaan 10 hari (P =
0,18). Kami percaya bahwa penelitian lain ini mendukung temuan kami
mengenai support kemanjuran remdesivir; namun, studi kami lebih besar,
buta, dan sepenuhnya terdaftar. Hasil utama dari percobaan saat ini
adalah berubah di awal uji coba, dari perbandingan skor skala ordinal
delapan kategori pada hari ke 15 untuk perbandingan waktu pemulihan
hingga hari ke 29. Sedikit yang diketahui tentang klinis alami perjalanan
Covid-19 saat uji coba dirancang pada Februari 2020. Data yang muncul
menunjukkan bahwa Covid-19 memiliki perjalanan yang lebih berlarut-
larut daripada sebelumnya diketahui sebelumnya, yang menimbulkan
kekhawatiran bahwa perbedaan hasil setelah hari ke 15 akan terjadi
terlewatkan oleh satu penilaian pada hari ke 15. Amandemen diusulkan
pada 22 Maret 2020, oleh ahli statistik percobaan yang tidak mengetahui
tugas pengobatan dan tidak memiliki pengetahuan tentang data hasil;
ketika perubahan ini diusulkan 72 pasien telah terdaftar. Meskipun
berubah dalam hasil utama tidak umum di percobaan untuk penyakit yang
dipahami dengan baik, itu adalah mengakui bahwa dalam beberapa
percobaan, seperti itu melibatkan penyakit yang kurang dipahami,
keadaan mungkin memerlukan perubahan cara dan hasil dinilai atau
mungkin memerlukan hasil. Hasil utama asli menjadi titik akhir sekunder
utama. Pada akhirnya, temuan untuk primer dan sekunder utama titik
akhir berbeda secara signifikan antara kelompok remdesivir dan plasebo.
Banyak tantangan yang dihadapi selama uji coba ini. Uji coba
dilaksanakan selama waktu perjalanan terbatas, dan rumah sakit
membatasi masuknya personel yang tidak penting. Pelatihan, kunjungan
inisiasi lokasi, dan kunjungan pemantauan sering dilakukan dari jarak
jauh. Staf peneliti sering ditugaskan tugas klinis lainnya, dan penyakit staf
sumber penelitian tegang. Banyak situs tidak memiliki persediaan

xv
personal yang memadai peralatan pelindung dan persediaan terkait
percobaan, seperti swab. Namun, tim peneliti termotivasi untuk
menemukan solusi kreatif untuk mengatasi tantangan ini. Sepanjang
persidangan, kami dapat mendaftarkan populasi yang beragam, mirip
dengan populasi yang terinfeksi SARS CoV-2 selama periode tersebut.
Mengingat hasil awal tentang remdesivir, Food and Drug Administration
mengeluarkan Otorisasi Penggunaan Darurat pada 1 Mei 2020 (diubah
pada 28 Agustus 2020), untuk mengizinkan penggunaan remdesivir untuk
pengobatan pada orang dewasa dan anak-anak yang dirawat di rumah
sakit dengan dugaan atau konfirmasi laboratorium Covid-19. Remdesivir
juga telah menerima persetujuan penuh atau bersyarat di beberapa
negara sejak saat itu. Namun, mengingat tinggi kematian meskipun
menggunakan remdesivir, jelas bahwa pengobatan dengan obat antivirus
saja tidak mungkin cukup untuk semua pasien. Saat ini strategi
mengevaluasi remdesivir dalam kombinasi dengan pengubah respon
imun (misalnya, penghambat Janus kinase [JAK] baricitinib pada ACTT-2,
dan interferon beta-1a pada ACTT-3). Berbagai pendekatan terapeutik
termasuk novel antivirus, pengubah respons imun atau jalur intrinsik
lainnya, dan kombinasi pendekatan diperlukan untuk terus meningkatkan
hasil pada pasien dengan Covid-19

xvi