8

Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.com

3
bab ter
INFLAMASI, NYERI, DAN DEMAM
■ Peradangan
■ Nyeri
Farmako Mengobati Peradangan,
Demam, Nyeri, dan Asam Urat
Tilo Grosser, Emer M. Smyth, dan Garret A. FitzGerald

■
■
■
Turunan Asam Asetat
Turunan Asam Propionat
Fenamat
■ Demam ■ Asam Enolat (Oxicams)
■ NSAID Selektif COX-2 yang Dikembangkan untuk Tujuan

OBAT ANTI-INFLAMASI NONSTEROIDAL

FARMAKOTERAPI PENYAKIT-MODIFIKASI
■ Mekanisme aksi
■ Penggunaan terapeutik
OBAT ANTIRHEUMATIK GOUT
■ Efek Samping Terapi NSAID
■ Interaksi obat
■ Kolkisin
■ Allopurinol
■ Penggunaan Pediatrik dan Geriatri
■ Febuxostat
SIFAT KHUSUS NSAID INDIVIDU ■ Uricase

■ Aspirin dan Salisilat Lainnya ■ Agen urikosurik

■ Parasetamol

Bab ini menjelaskan obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) yang digunakan

untuk mengobati peradangan, nyeri, dan demam serta obat yang digunakan PERSPEKTIF SEJARAH
untuk hiperurisemia dan asam urat. NSAID pertama-tama dipertimbangkan
Sejarah aspirin memberikan contoh yang menarik dari terjemahan senyawa dari
berdasarkan kelas, kemudian oleh kelompok agen kimia serupa yang dijelaskan
alam cerita rakyat herbal untuk terapi kontemporer. Penggunaan kulit pohon
secara lebih rinci. Banyak sifat dasar obat ini dirangkum dalam Tabel 38-1, 38-2,
willow dan daun untuk meredakan demam telah dikaitkan dengan Hippocrates
dan 38-3.
tetapi paling jelas didokumentasikan oleh Edmund Stone dalam surat tahun 1763
NSAID bekerja dengan menghambat enzim prostaglandin (PG) G/H sintase,
kepada presiden Royal Society. Sifat serupa dikaitkan dengan ramuan dari
bahasa sehari-hari dikenal sebagai siklooksigenase (COXs) (lihat Bab 37). Ada
meadowsweet (Spirea ulmaria), dari mana nama aspirin berasal. Salicin
dua bentuk, COX-1 dan COX-2. Penghambatan COX-2 diperkirakan memediasi,
dikristalisasi pada tahun 1829 oleh Leroux, dan Pina mengisolasi asam salisilat
sebagian besar, tindakan antipiretik, analgesik, dan anti-inflamasi NSAID. Reaksi
pada tahun 1836. Pada tahun 1859, Kolbe mensintesis asam salisilat, dan pada
yang merugikan sebagian besar disebabkan oleh penghambatan COX-1 dan
tahun 1874, asam salisilat diproduksi secara industri. Itu segera digunakan untuk
COX-2 pada jaringan di mana mereka memenuhi fungsi fisiologis, seperti
demam rematik dan asam urat dan sebagai antipiretik umum. Namun, rasanya
saluran GI, ginjal, dan sistem kardiovaskular. Aspirin adalah satu-satunya
yang tidak enak dan efek GI yang merugikan membuatnya sulit untuk ditoleransi
penghambat enzim COX yang ireversibel dalam penggunaan klinis. Semua
lebih dari waktu yang singkat. Di dalam
NSAID lainnya mengikat COX secara reversibel dan bertindak baik dengan
1899, Hoffmann, seorang ahli kimia di Bayer Laboratories, berusaha untuk
bersaing langsung dengan asam arakidonat (AA) di situs aktif COX-1 dan COX-2
meningkatkan profil efek samping asam salisilat (yang ayahnya gunakan dengan
atau dengan mengubah konfirmasi steriknya dengan cara yang mengubah
susah payah untuk arthritis). Hoffmann menemukan karya sebelumnya dari ahli
kemampuannya untuk mengikat asam arakidonat. Acetaminophen
kimia Prancis Gerhardt, yang memiliki asam salisilat asetat dalam
(parasetamol) efektif sebagai agen antipiretik dan analgesik pada dosis khas
1853, tampaknya memperbaiki profil efek sampingnya, tetapi tanpa
yang sebagian menghambat COX dan hanya memiliki aktivitas anti-inflamasi
meningkatkan kemanjurannya, dan karena itu meninggalkan proyek
yang lemah. Inhibitor selektif COX-2 yang dirancang khusus (celecoxib,
tersebut. Hoffmann melanjutkan pencarian, dan Bayer mulai menguji asam
etoricoxib) adalah subkelas NSAID; beberapa NSAID tradisional yang lebih tua,
asetilsalisilat (ASA) pada hewan pada tahun 1899 dan segera melanjutkan
seperti diklofenak dan meloksikam (lihat Gambar 38-1) juga secara selektif
studi manusia dan pemasaran aspirin.
menghambat COX-2 pada dosis terapeutik.
Acetaminophen pertama kali digunakan dalam pengobatan oleh von Mering
pada tahun 1893. Namun, itu mendapatkan popularitas hanya setelah tahun
1949, ketika diakui sebagai metabolit aktif utama dari asetanilida dan
Peradangan, Nyeri, dan Demam phenacetin. Acetanilide adalah anggota induk dari kelompok obat ini. Itu
diperkenalkan ke dalam pengobatan pada tahun 1886 dengan nama
Peradangan antifebrin oleh Cahn dan Hepp, yang telah menemukan tindakan
Proses inflamasi adalah respon protektif sistem imun terhadap stimulus yang antipiretiknya secara tidak sengaja. Namun, asetanilida terbukti sangat
merugikan. Ini dapat ditimbulkan oleh agen berbahaya, infeksi, dan cedera fisik, yang beracun. Sejumlah turunan kimia dikembangkan dan diuji. Salah satu yang
melepaskan molekul terkait kerusakan dan patogen yang dikenali oleh sel yang lebih memuaskan adalah phenacetin. Itu diperkenalkan ke dalam terapi
bertanggung jawab untuk pengawasan kekebalan (Tang et al., 2012). Kemampuan pada tahun 1887 dan secara luas digunakan dalam campuran analgesik
untuk me-mount respon inflamasi sangat penting untuk kelangsungan hidup dalam sampai terlibat dalam nefropati penyalahgunaan analgesik, anemia
menghadapi patogen lingkungan dan cedera. Dalam beberapa situasi dan penyakit, hemolitik, dan kanker kandung kemih; itu ditarik pada 1980-an.
peradangan mungkin berlebihan dan berkelanjutan
 686 Singkatan tanpa manfaat nyata dan bahkan dengan konsekuensi merugikan
yang parah (misalnya, hipersensitivitas, penyakit autoimun,
peradangan kronis). Respon inflamasi ditandai secara mekanis oleh
A A: asam arakidonat
• vasodilatasi lokal sementara dan peningkatan permeabilitas kapiler;
KARTU AS: enzim pengubah angiotensin
• infiltrasi leukosit dan sel fagosit; dan
CHAPTER 38 PHARMACOTHERAPY OF INFLAMMATION, FEVER, PAIN, AND GOUT

SEBAGAI: asam asetilsalisilat/aspirin • resolusi dengan atau tanpa degenerasi jaringan dan fibrosis.
AUC: luas di bawah kurva
PENGEMUDI: siklooksigenase Banyak molekul yang terlibat dalam promosi dan resolusi
CSF: cairan serebrospinal proses inflamasi. Histamin, bradikinin, 5HT, prostanoid, LTs, PAF,
G6PD: glukosa-6-fosfat dehidrogenase dan berbagai sitokin adalah mediator penting (lihat Bab 34,
GSH: glutathione 37, dan 39). Biosintesis prostanoid meningkat secara signifikan pada
15(R)-HETE: 15(R)-asam hidroksieikosatetraenoat jaringan yang meradang.
2
PGE dan prostasiklin (PGI)
2
adalah prostanoid
utama yang memediasi peradangan. Mereka meningkatkan aliran darah
5-HIAA: asam 5-hidroksiindoleasetat
lokal, permeabilitas pembuluh darah, dan infiltrasi leukosit melalui aktivasi
5HT: 5-hidroksitriptamin/serotonin
reseptor masing-masing, EP dan2 IP. PGD, produk utama sel mast,
Aku g: imunoglobulin 2
berkontribusi terhadap peradangan pada respons alergi, terutama di paru-
saya: interleukin
paru.
SAYA: intramuskular
Aktivasi sel endotel memainkan peran kunci dalam merekrut sel
IV: intravena
yang bersirkulasi ke tempat inflamasi (Muller, 2011). Aktivasi endotel
SALMON ASAP: lipooksigenase
menghasilkan penggulungan dan adhesi leukosit karena leukosit
LT: leukotrien
mengenali selektin, integrin, dan molekul adhesi yang baru
saya: infark miokard
diekspresikan. PGE dan TxA meningkatkan daya tarik leukosit dan
KPA: n-asetilsistein 2 2
adhesi endotel.
NAPQI: n-asetil-P-benzokuinon imina Rekrutmen sel inflamasi ke tempat cedera juga melibatkan
NSAID: obat anti inflamasi nonsteroid interaksi terpadu dari faktor komplemen PAF, dan eikosanoid
HAVER: pengangkut anion organik
seperti LTB (lihat
4
Bab 37). Semua dapat bertindak sebagai agonis
OTC: perhitungan berlebihan
kemotaktik. Sitokin memainkan peran penting dalam mengatur
PAF: faktor pengaktif trombosit proses inflamasi, terutama TNF dan IL-1. Beberapa terapi
PG: prostaglandin antiinflamasi biologis menargetkan sitokin ini atau jalur
PGI 2: prostasiklin pensinyalannya (lihat Bab 35). Sitokin lain dan faktor
PPI: penghambat pompa proton pertumbuhan (misalnya, IL-2, IL-6, IL-8, granulocytemacrophage
TNF: faktor nekrosis tumor colony-stimulating factor) berkontribusi terhadap manifestasi
terima kasih: tromboksan respon inflamasi. Konsentrasi dari banyak faktor ini meningkat
UGT: uridine diphosphate glucuronosyltransferase pada sinovia pasien dengan radang sendi. Glukokortikoid
URAT: pengangkut urat mengganggu sintesis dan kerja sitokin, seperti IL-1 atau TNF-α
XO: xantin oksidase (lihat Bab 35). 2

A Kesamaan kimia (skala arbitrer) B Selektivitas isoform COX (skala log) C Plasma T1/2 (skala log)

Aspirin Asam salisilat Ketorolac Diklofenak

Natrium salisilat Flurbiprofen Ketoprofen
Diflunisal Ketoprofen fenoprofen
Ketorolac Asam asetat Indometasin Parasetamol
Indometasin Tolmetin Indometasin
Tolmetin Aspirin Aspirin
Nabumeton Nabumeton Meklofenamat
Sulindac fenoprofen Ibuprofen

Etodolac Meklofenamat Ketorolac

Diklofenak Fenilasetat Sulindac Tolmetin

Lumiracoxib asam naproksen Flurbiprofen

Flurbiprofen Asam propionat Piroksikam Natrium salisilat
Ketoprofen Ibuprofen Sulindac
fenoprofen Parasetamol Etodolac
naproksen Natrium salisilat Valdecoxib
Ibuprofen Diflunisal celecoxib
Meklofenamat Asam fenamat Meloksikam Diflunisal
celecoxib Diarylheterocylic Sulfon- Diklofenak Rofecoxib
Valdecoxib amida celecoxib Etoricoxib
Rofecoxib Valdecoxib Lumiracoxib
Sulfon
Etoricoxib Etodolac naproksen

Piroksikam Asam enolat Rofecoxib Meloksikam

Meloksikam Etoricoxib Nabumeton

Parasetamol Yang lain Lumiracoxib Piroksikam

lagi tidak selektif lagi pendek 10 jam panjang

COX-1 COX-2 1 jam 60 jam

Hitam: tNSAID COX-2 selektif selektif selektif
Merah: COX-2 inhibitor NSAID

Gambar 38-1 Klasifikasi NSAID berdasarkan kesamaan kimia (A), selektivitas isoform COX (B), dan plasma T (C). Bagan
1/2
selektivitas COX diplot dari data yang diterbitkan
dalam Warner T., et al. Selektivitas obat nonsteroid untuk siklooksigenase-1 daripada siklooksigenase-2 dikaitkan dengan toksisitas gastrointestinal manusia: analisis
in vitro lengkap.Proc Natl Acad Sci USA, 1999, 96:7563–7568; dan FitzGerald GA, Patrono C. Coxib, inhibitor selektif siklooksigenase-2.
N Engl J Med, 2001, 345:433–442.
Nyeri
Nosiseptor, terminal perifer dari serat aferen primer yang merasakan nyeri,
dapat diaktifkan oleh berbagai rangsangan, seperti panas, asam, atau tekanan.
Mediator inflamasi yang dilepaskan dari sel nonneuronal selama cedera
jaringan meningkatkan sensitivitas nosiseptor dan mempotensiasi persepsi
nyeri. Di antara mediator ini adalah bradikinin, H+, 5HT, ATP, neurotropin (faktor
pertumbuhan saraf), LT, dan PG. PGE dan PGI 2mengurangi
2
ambang stimulasi
nosiseptor, menyebabkansensitisasi perifer. Pembalikan sensitisasi perifer
dianggap mewakili dasar mekanistik untuk komponen perifer dari aktivitas
analgesik NSAID. NSAID mungkin juga memiliki aksi sentral yang penting di
sumsum tulang belakang dan otak. Baik COX-1 dan COX-2 diekspresikan di
sumsum tulang belakang dalam kondisi basal dan melepaskan PG sebagai
respons terhadap rangsangan nyeri perifer.
PGE yang aktif secara terpusat
2
dan mungkin juga2 PGD ,2 PGI , dan PGF
2α
berkontribusi pada sensitisasi sentral, peningkatan eksitabilitas neuron kornu
dorsalis tulang belakang yang menyebabkan hiperalgesia dan alodinia sebagian
oleh disinhibisi jalur glisinergik (Chen et al., 2013). Sensitisasi sentral
mencerminkan plastisitas sistem nosiseptif yang dipicu oleh cedera. Ini biasanya
reversibel dalam beberapa jam hingga beberapa hari setelah respons yang
memadai dari sistem nosiseptif (misalnya, pada nyeri pasca operasi). Namun,
penyakit inflamasi kronis dapat menyebabkan modifikasi terus-menerus dari
arsitektur sistem nosiseptif, yang dapat menyebabkan perubahan jangka
panjang dalam responnya. Mekanisme ini berkontribusi pada nyeri kronis.
Demam
Hipotalamus mengatur titik setel di mana suhu tubuh dipertahankan.
Titik setel ini meningkat pada demam, mencerminkan infeksi, atau
akibat kerusakan jaringan, peradangan, penolakan cangkok, atau
keganasan. Semua kondisi ini meningkatkan pembentukan sitokin
seperti IL-1β, IL-6, TNF-α, dan interferon, yang bertindak sebagai
pirogen endogen. Fase awal dari respon termoregulasi terhadap
pirogen tersebut dapat dimediasi oleh pelepasan ceramide di neuron
daerah preoptik di hipotalamus anterior (Sanchez-Alavez et al., 2006).
Fase kedua dimediasi oleh induksi koordinat COX-2 dan
pembentukan PGE (Engblom et al., 2003). PGE dapat melewati sawar
2 2
darah otak dan bekerja pada EP dan mungkin reseptor EP pada
3 1
neuron termosensitif. Hal ini memicu hipotalamus untuk
meningkatkan suhu tubuh dengan meningkatkan produksi panas
dan penurunan kehilangan panas. NSAID menekan respons ini
dengan menghambat sintesis2
PGE yang bergantung pada COX-2.
Obat Anti Inflamasi Nonsteroid
NSAID secara mekanis diklasifikasikan sebagai: NSAID nonselektif isoform,
yang menghambat COX-1 dan COX-2, dan NSAID selektif COX-2
(FitzGerald dan Patrono, 2001). Kebanyakan NSAID adalah inhibitor kompetitif,
nonkompetitif, atau campuran enzim COX yang reversibel. Aspirin (ASA) adalah
nonkompetitif, inhibitor ireversibel karena asetilasi isozim di saluran pengikatan
AA. Acetaminophen, yang merupakan antipiretik dan analgesik tetapi sebagian
besar tidak memiliki aktivitas anti-inflamasi, bertindak sebagai inhibitor
reversibel nonkompetitif dengan mengurangi situs peroksida enzim.
Mayoritas NSAID adalah asam organik dengan p . yang relatif rendahAK nilai-
nilai. Sebagai asam organik, senyawa-senyawa tersebut umumnya diabsorbsi
dengan baik secara oral, sangat terikat pada protein plasma, dan diekskresikan
melalui filtrasi glomerulus atau melalui sekresi tubulus. Mereka juga
terakumulasi di tempat peradangan, di mana pH lebih rendah, berpotensi
mengacaukan hubungan antara konsentrasi plasma dan durasi efek obat.
Sebagian besar NSAID COX-2-selektif memiliki kelompok samping yang relatif
besar, yang sejajar dengan kantong samping besar di saluran pengikatan AA
COX-2 tetapi menghalangi orientasi optimalnya pada saluran pengikatan COX-1
yang lebih kecil (Smith et al. , 2011). Baik NSAID isoform nonselektif dan NSAID
selektif COX-2 umumnya adalah obat hidrofobik, fitur yang memungkinkan
mereka mengakses saluran pengikatan AA hidrofobik dan menghasilkan
karakteristik farmakokinetik bersama. Lagi,
Mekanisme aksi 687
Penghambatan Siklooksigenase
Efek terapeutik utama NSAID berasal dari kemampuannya untuk menghambat produksi PG. Enzim pertama dalam jalur sintetik PG adalah COX, juga
dikenal sebagai PG G/H sintase. Enzim ini mengubah AA menjadi zat antara yang tidak stabil PGG dan PGH dan menyebabkan produksi prostanoid,
SECTION IV INFLAMMATION, IMMUNOMODULATION, AND HEMATOPOIESIS
TxA, dan berbagai PG (lihat Bab 37). COX-1, diekspresikan secara konstitutif di sebagian besar sel, merupakan sumber dominan prostanoid untuk
fungsi rumah tangga, seperti hemostasis. Sebaliknya, COX-2, yang diinduksi oleh sitokin, tegangan geser, dan promotor tumor, merupakan sumber
2 2
yang lebih penting dari pembentukan prostanoid pada inflamasi dan mungkin pada kanker (lihat Bab 37). Namun, kedua enzim berkontribusi pada
2
pembentukan prostanoid autoregulasi dan homeostatik dengan fungsi penting dalam fisiologi normal (lihat Bab 37). Penghambatan sembarangan
prostanoid inflamasi dan homeostatik oleh NSAID menjelaskan secara mekanis sebagian besar reaksi merugikan terhadap kelas obat ini. Misalnya,
penghambatan COX-1 menyumbang sebagian besar untuk efek samping lambung dan perdarahan yang mempersulit terapi karena COX-1 adalah
isoform sitoprotektif dominan dalam sel epitel lambung dan membentuk TxA dalam trombosit, yang memperkuat aktivasi trombosit dan
menyempitkan pembuluh darah di tempat tersebut. dari cedera. Demikian pula, produk turunan COX-2 memainkan peran penting dalam pengaturan
tekanan darah dan bertindak sebagai penghambat hemostasis endogen. Penghambatan COX-2 dapat menyebabkan atau memperburuk hipertensi
dan meningkatkan kemungkinan kejadian trombotik. penghambatan COX-1 sebagian besar menyebabkan efek samping lambung dan perdarahan
yang mempersulit terapi karena COX-1 adalah isoform sitoprotektif dominan dalam sel epitel lambung dan membentuk TxA dalam trombosit, yang
memperkuat aktivasi trombosit dan menyempitkan pembuluh darah di tempat cedera. Demikian pula, produk turunan COX-2 memainkan peran
penting dalam pengaturan tekanan darah dan bertindak sebagai penghambat hemostasis endogen. Penghambatan COX-2 dapat menyebabkan atau
memperburuk hipertensi dan meningkatkan kemungkinan kejadian trombotik. penghambatan COX-1 sebagian besar menyebabkan efek samping
lambung dan perdarahan yang mempersulit terapi karena COX-1 adalah isoform sitoprotektif dominan dalam sel epitel lambung dan membentuk
2
TxA dalam trombosit, yang memperkuat aktivasi trombosit dan menyempitkan pembuluh darah di tempat cedera. Demikian pula, produk turunan
COX-2 memainkan peran penting dalam pengaturan tekanan darah dan bertindak sebagai penghambat hemostasis endogen. Penghambatan COX-2
dapat menyebabkan atau memperburuk hipertensi dan meningkatkan kemungkinan kejadian trombotik. Produk turunan COX-2 memainkan peran
penting dalam regulasi tekanan darah dan bertindak sebagai inhibitor endogen hemostasis. Penghambatan COX-2 dapat menyebabkan atau
memperburuk hipertensi dan meningkatkan kemungkinan kejadian trombotik. Produk turunan COX-2 memainkan peran penting dalam regulasi tekanan darah dan bertindak sebagai inhibitor endo
Sementara enzim COX fungsional adalah homodimer urutan, mereka
dikonfigurasikan sebagai heterodimer konformasi di mana salah satu monomer
berfungsi sebagai subunit katalitik dengan ikatan heme dan yang lainnya, tanpa
heme, berfungsi sebagai subunit alosterik. Kebanyakan NSAID menghambat
subunit katalitik COX-1 dan COX-2. Namun, penghambatan COX-2 oleh
naproxen, dan flurbiprofen terjadi terutama pada subunit alosterik (Dong et al.,
2011; Zou et al., 2012).
Penghambatan Siklooksigenase Ireversibel oleh Aspirin
Aspirin secara kovalen mengasetilasi subunit katalitik dari dimer COX-1
dan COX-2, menghambat aktivitas COX secara ireversibel. Ini adalah
perbedaan penting dari semua NSAID lainnya karena durasi efek aspirin
terkait dengan tingkat pergantian COX di jaringan target yang berbeda.
Pentingnya pergantian enzim dalam pemulihan dari aksi aspirin paling menonjol
dalam trombosit, yang, karena berinti, memiliki kapasitas yang sangat terbatas untuk
sintesis protein. Dengan demikian, konsekuensi penghambatan COX-1 trombosit
berlangsung selama masa hidup trombosit. Oleh karena itu, penghambatan
pembentukan TxA yang bergantung
2
pada COX-1 trombosit bersifat kumulatif dengan
dosis aspirin berulang (setidaknya serendah 30 mg/hari) dan membutuhkan waktu
8-12 hari (waktu pergantian trombosit) untuk pulih sepenuhnya setelah terapi
dihentikan. Yang penting, bahkan kumpulan trombosit yang pulih sebagian — hanya
beberapa hari setelah dosis aspirin terakhir — dapat memberikan pemulihan integritas
hemostatik yang cukup untuk beberapa jenis operasi elektif yang akan dilakukan.
Namun, fungsi trombosit parsial seperti itu juga dapat mempengaruhi pasien yang
tidak patuh pada aspirin dosis rendah untuk terapi antiplatelet terhadap kejadian
trombotik. Sensitivitas unik trombosit terhadap penghambatan oleh aspirin dosis
rendah terkait dengan penghambatan presistemiknya dalam sirkulasi portal sebelum
aspirin dideasetilasi menjadi salisilat pada saat pertama melewati hati (Pedersen dan
FitzGerald, 1984). Berbeda dengan aspirin, asam salisilat tidak memiliki kapasitas
asetilasi. Ini adalah penghambat COX yang relatif lemah dan reversibel. Turunan asam
salisilat, bukan asam, tersedia untuk penggunaan klinis.
COX dikonfigurasi sedemikian rupa sehingga situs aktif diakses oleh substrat
AA melalui saluran hidrofobik. Aspirin acetylates serin 529 dari COX-1, terletak
tinggi di saluran hidrofobik. Penempatan residu asetil yang besar mencegah
pengikatan AA ke situs aktif enzim dan dengan demikian menghambat
kemampuan enzim untuk membuat PG. Aspirin mengasetilasi serin homolog
pada posisi 516 di COX-2. Meskipun modifikasi kovalen COX-2 oleh aspirin juga
menghalangi aktivitas COX dari isoform ini, sifat menarik yang tidak dimiliki oleh
COX-1 adalah bahwa COX-2 yang diasetilasi mensintesis 15(R)-HETE. Ini mungkin
dimetabolisme, setidaknya secara in vitro, oleh 5-LOX untuk menghasilkan 15-
epi-lipoxin A, yang memiliki sifat anti-inflamasi 4dalam sistem model (lihat Bab
37).
 688 Penghambatan Selektif Siklooksigenase 2
Penggunaan kronis NSAID dibatasi oleh tolerabilitas GI yang buruk. Inhibitor selektif
COX-2 dikembangkan untuk memberikan kemanjuran yang mirip dengan NSAID
tradisional dengan tolerabilitas GI yang lebih baik (FitzGerald dan Patrono,
2001). Enam penghambat COX-2 tersebut, coxib, pada awalnya disetujui untuk
CHAPTER 38 PHARMACOTHERAPY OF INFLAMMATION, FEVER, PAIN, AND GOUT
penggunaan klinis: celecoxib, rofecoxib, valdecoxib (disetujui di AS) dan prodrug
parecoxib, etoricoxib, dan lumiracoxib-nya. Sebagian besar coxib telah dibatasi
penggunaannya atau ditarik dari pasar karena profil risiko kardiovaskularnya
yang merugikan (Grosser et al., 2010). Celecoxib saat ini adalah satu-satunya
inhibitor COX-2 yang dilisensikan untuk digunakan di AS. Beberapa senyawa
NSAID yang lebih tua—diklofenak, etodolak, meloxicam, dan nimesulide (yang
terakhir tidak tersedia di AS)—menunjukkan selektivitas untuk COX-2 yang
mendekati selektivitas COX-2. celecoxib (Gambar 38-1).
ADME
Penyerapan. NSAID cepat diserap setelah konsumsi oral, dan konsentrasi
plasma puncak dicapai dalam 2-3 jam. Kelarutan air yang buruk dari sebagian
besar NSAID sering dicerminkan oleh peningkatan AUC yang kurang
proporsional dalam kurva waktu konsentrasi plasma, karena pembubaran yang
tidak sempurna, ketika dosis ditingkatkan. Asupan makanan dapat menunda
penyerapan dan ketersediaan sistemik (yaitu, fenoprofen, sulindac). Antasida,
biasanya diresepkan untuk pasien yang menjalani terapi NSAID, secara
bervariasi menunda penyerapan. Beberapa senyawa (misalnya, diklofenak,
nabumeton) mengalami eliminasi lintas pertama atau prasistemik. Aspirin mulai
mengasetilasi trombosit dalam beberapa menit setelah mencapai sirkulasi
prasistemik (Pedersen dan FitzGerald, 1984).
Distribusi.Kebanyakan NSAID secara ekstensif terikat (95%-99%) dengan protein plasma, biasanya
albumin. Kondisi yang mengubah konsentrasi protein plasma dapat mengakibatkan peningkatan fraksi
obat bebas dengan potensi efek toksik. NSAID yang sangat terikat protein memiliki potensi untuk
menggantikan obat lain jika mereka bersaing untuk situs pengikatan yang sama. Kebanyakan NSAID
didistribusikan secara luas ke seluruh tubuh dan mudah menembus sendi rematik, menghasilkan
konsentrasi cairan sinovial dalam kisaran setengah konsentrasi plasma (yaitu, ibuprofen, naproxen,
piroxicam) (Day et al., 1999). Kebanyakan NSAID mencapai konsentrasi yang cukup di SSP untuk memiliki
efek analgesik sentral. Celecoxib sangat lipofilik dan mudah bergerak ke SSP. Beberapa NSAID
dipasarkan dalam formulasi untuk aplikasi topikal pada sendi yang meradang atau terluka. Namun,
Pengangkutan langsung NSAID topikal yang dioleskan ke jaringan dan sendi yang meradang tampaknya
minimal, dan konsentrasi yang dapat dideteksi dalam cairan sinovial dari beberapa agen (yaitu,
diklofenak) setelah penggunaan topikal terutama dicapai melalui absorpsi dermal dan sirkulasi sistemik.
Metode yang dirancang untuk meningkatkan pengiriman transdermal, seperti iontophoresis atau
peningkat penetrasi kimia, sedang diselidiki. Aplikasi topikal juga sedang dieksplorasi sebagai rute
pengiriman untuk kombinasi obat yang mengandung narkotika dan NSAID. seperti iontophoresis atau
peningkat penetrasi kimia, sedang diselidiki. Aplikasi topikal juga sedang dieksplorasi sebagai rute
pengiriman untuk kombinasi obat yang mengandung narkotika dan NSAID. seperti iontophoresis atau
peningkat penetrasi kimia, sedang diselidiki. Aplikasi topikal juga sedang dieksplorasi sebagai rute
pengiriman untuk kombinasi obat yang mengandung narkotika dan NSAID.
Metabolisme dan Ekskresi. Biotransformasi hati dan ekskresi ginjal adalah
rute utama metabolisme dan eliminasi sebagian besar NSAID. PlasmaT sangat
bervariasi di antara NSAID. Ibuprofen, diklofenak, dan asetaminofen memilikiT
1/2
1-4 jam, sedangkan piroksikam memiliki a T sekitar
1/2
50 jam pada kondisi tunak.
Naproxen
1/2
memiliki durasi yang relatif panjang tetapi sangat bervariasiT berkisar
antara 9 sampai 25 jam.1/2Variasi genetik dalam enzim metabolisme utama dan
variasi dalam komposisi mikrobiota usus dapat berkontribusi pada variabilitas
dalam metabolisme dan eliminasi. Jalur eliminasi sering melibatkan oksidasi
atau hidroksilasi. Acetaminophen, pada dosis terapeutik, dioksidasi hanya pada
tingkat kecil untuk membentuk jejak metabolit NAPQI yang sangat reaktif.
Namun, setelah overdosis, jalur metabolisme utama menjadi jenuh, dan
konsentrasi NAPQI hepatotoksik dapat terbentuk (lihat Gambar 4-5). Beberapa
NSAID atau metabolitnya terglukuronidasi atau terkonjugasi. Dalam beberapa
kasus, seperti turunan asam propionat naproksen dan ketoprofen, metabolit
glukuronida dapat terhidrolisis kembali untuk membentuk obat induk aktif
ketika metabolit tidak dihilangkan secara efisien karena insufisiensi ginjal atau
persaingan ekskresi ginjal dengan obat lain. Hal ini dapat memperpanjang
eliminasi NSAID secara signifikan. Secara umum, NSAID tidak dianjurkan dalam
pengaturan penyakit hati atau ginjal lanjut karena efek farmakodinamik yang
merugikan. NSAID biasanya tidak dihilangkan dengan
hemodialisis karena ikatan protein plasma yang luas; asam salisilat adalah
pengecualian untuk aturan ini.
Penggunaan terapeutik
NSAID bersifat antipiretik, analgesik, dan antiinflamasi, dengan
pengecualian asetaminofen, yang bersifat antipiretik dan analgesik tetapi
sebagian besar tidak memiliki aktivitas antiinflamasi.
Peradangan
NSAID memberikan bantuan sebagian besar gejala dari rasa sakit dan peradangan
yang terkait dengan gangguan muskuloskeletal, seperti rheumatoid arthritis dan
osteoarthritis. Beberapa NSAID disetujui untuk pengobatan ankylosing spondylitis dan
asam urat. Pasien dengan penyakit yang lebih melemahkan mungkin tidak merespon
secara memadai terhadap dosis terapi penuh NSAID dan mungkin memerlukan terapi
agresif dengan agen lini kedua.
Nyeri
NSAID efektif melawan nyeri inflamasi dengan intensitas rendah hingga sedang. Meskipun kemanjuran maksimal mereka
umumnya kurang dari opioid, NSAID tidak memiliki efek samping yang tidak diinginkan dari opiat di SSP, termasuk depresi
pernapasan dan potensi pengembangan ketergantungan fisik. Pemberian bersama NSAID dapat mengurangi dosis opioid yang
diperlukan untuk kontrol nyeri yang cukup dan mengurangi kemungkinan efek opioid yang merugikan. Misalnya, asetaminofen
dapat diresepkan dalam kombinasi dengan hidrokodon. NSAID tidak mengubah persepsi modalitas sensorik selain nyeri. NSAID
sangat efektif ketika peradangan telah menyebabkan sensitisasi persepsi nyeri (lihat diskusi lain di bagian ini tentang peradangan,
nyeri, dan demam). Dengan demikian, nyeri pasca operasi atau nyeri yang timbul akibat peradangan, seperti nyeri rematik,
dikendalikan dengan baik oleh NSAID, sedangkan nyeri yang timbul dari visera berongga biasanya tidak berkurang. Pengecualian
untuk ini adalah nyeri haid. Pengobatan nyeri haid dengan NSAID telah cukup berhasil karena kram dan gejala lain dari dismenore
primer disebabkan oleh pelepasan PG oleh endometrium selama menstruasi. NSAID biasanya digunakan untuk mengobati
serangan migrain dan dapat dikombinasikan dengan obat-obatan seperti triptan atau dengan antiemetik untuk membantu
menghilangkan mual yang terkait. NSAID umumnya kurang efektif dalam nyeri neuropatik. Pengobatan nyeri haid dengan NSAID
telah cukup berhasil karena kram dan gejala lain dari dismenore primer disebabkan oleh pelepasan PG oleh endometrium selama
menstruasi. NSAID biasanya digunakan untuk mengobati serangan migrain dan dapat dikombinasikan dengan obat-obatan
seperti triptan atau dengan antiemetik untuk membantu menghilangkan mual yang terkait. NSAID umumnya kurang efektif dalam
nyeri neuropatik. Pengobatan nyeri haid dengan NSAID telah cukup berhasil karena kram dan gejala lain dari dismenore primer
disebabkan oleh pelepasan PG oleh endometrium selama menstruasi. NSAID biasanya digunakan untuk mengobati serangan
migrain dan dapat dikombinasikan dengan obat-obatan seperti triptan atau dengan antiemetik untuk membantu menghilangkan
mual yang terkait. NSAID umumnya kurang efektif dalam nyeri neuropatik.
Demam
Terapi antipiretik dicadangkan untuk pasien yang demamnya sendiri dapat merusak
dan bagi mereka yang mengalami penurunan yang cukup besar ketika demam
diturunkan. NSAID mengurangi demam di sebagian besar situasi, tetapi tidak pada
variasi sirkadian suhu atau peningkatan sebagai respons terhadap olahraga atau
peningkatan suhu lingkungan.
Sistem Peredaran Darah Janin
PG terlibat dalam pemeliharaan patensi duktus arteriosus, dan
indometasin, ibuprofen, dan NSAID lainnya telah digunakan pada
neonatus untuk menutup duktus paten yang tidak tepat. Sebaliknya,
infus analog prostatoid mempertahankan patensi duktus setelah
lahir (lihat Bab 37).
pelindung jantung
Menelan aspirin memperpanjang waktu perdarahan. Efek ini disebabkan
oleh asetilasi ireversibel COX trombosit dan akibat penghambatan fungsi
trombosit. Ini adalah penekanan permanen pembentukan 2TxA trombosit
yang dianggap mendasari efek kardioprotektif aspirin.
Aspirin mengurangi risiko kejadian vaskular yang serius pada pasien
berisiko tinggi (misalnya, mereka dengan infark miokard sebelumnya)
sebesar 20%-25%. Pengurangan stroke trombotik berikutnya agak kurang,
kira-kira 10%-15% (Kolaborasi Antitrombotik Trialis et al., 2009). Aspirin
dosis rendah (≤100 mg/hari) dikaitkan dengan risiko efek samping GI yang
lebih rendah daripada dosis yang lebih tinggi (misalnya, 325 mg/hari) dan
sering digunakan setelah intervensi koroner perkutan (Xian et al., 2015).
Aspirin dosis rendah dikaitkan dengan peningkatan kecil (kira-kira 2 kali
lipat) tetapi dapat dideteksi dalam insiden perdarahan GI serius dan
perdarahan intrakranial dalam uji coba terkontrol plasebo. Manfaat
aspirin, bagaimanapun, melebihi risiko ini dalam kasus pencegahan
sekunder penyakit kardiovaskular.
kejadian (pencegahan primer); di sini, pencegahan infark miokard dengan
aspirin secara numerik diimbangi oleh perdarahan GI serius yang
diendapkannya (Patrono, 2015). Mengingat mereka
1/2
relatif pendekT dan
penghambatan COX reversibel, kebanyakan NSAID lainnya tidak dianggap
mampu melindungi jantung. Data menunjukkan bahwa cardioprotection hilang
saluran, Cl ba basolateral- saluran, protein (barttin) yang terlibat dalam cotrans- 689
perdagangan porter, dan Ca ekstraseluler2+-reseptor penginderaan COX-2
ginjal diinduksi, dan biosintesis PGE meningkat.
2
Pengobatan dengan
indometasin, dikombinasikan dengan penggantian kalium dan
spironolakton, dikaitkan dengan perbaikan gangguan dan gejala biokimia.

SECTION IV INFLAMMATION, IMMUNOMODULATION, AND HEMATOPOIESIS

ketika menggabungkan aspirin dosis rendah dengan NSAID melalui interaksi Inhibitor COX-2 selektif juga telah digunakan (Nusing et al., 2001).
obat-obat di situs target aspirin di platelet COX-1 (Catella-Lawson et al., 2001; Kemoprevensi Kanker. Studi epidemiologi menunjukkan bahwa penggunaan
Farkouh et al., 2004; Li et al. ., 2014). NSAID selektif COX-2 tidak memiliki aspirin setiap hari dikaitkan dengan penurunan 24% dalam kejadian kanker usus besar
aktivitas antiplatelet, karena trombosit dewasa tidak mengekspresikan COX-2. (Rothwell et al., 2010). Pengamatan serupa telah dilakukan dengan penggunaan NSAID

Kegunaan Klinis Lainnya
Mastositosis sistemik. Mastositosis sistemik adalah suatu kondisi di mana
terdapat sel mast yang berlebihan di sumsum tulang, sistem retikuloendotelial,
sistem GI, tulang, dan kulit (Theoharides et al., 2015). Pada pasien dengan
mastositosis sistemik, PGD , yang dilepaskan dari sel mast adalah mediator
2
utama dari episode flushing, vasodilatasi, dan hipotensi yang parah; efek PGD
ini resisten2 terhadap antihistamin. Penambahan aspirin atau ketoprofen
(penggunaan off-label) mungkin bermanfaat pada pasien dengan metabolit
PGD urin tingkat tinggi yang mengalami flushing dan angioedema. Namun,
NSAID dapat menyebabkan degranulasi sel mast, sehingga blokade dengan
antagonis reseptor histamin harus dilakukan sebelum NSAID dimulai.
pada kanker ini dan kanker lainnya. NSAID telah digunakan pada pasien dengan
poliposis adenomatosa familial, kelainan bawaan yang ditandai dengan polip kolon
adenomatosa multipel yang berkembang selama masa remaja dan kejadian tak
terelakkan dari kanker usus besar pada dekade keenam.
Efek Samping Terapi NSAID
Efek samping yang umum terjadi pada aspirin dan NSAID diuraikan dalam Tabel 38-1.
Untuk meminimalkan potensi efek samping NSAID, dosis efektif terendah harus
digunakan untuk jangka waktu sesingkat mungkin. Usia umumnya berkorelasi dengan
peningkatan kemungkinan mengembangkan reaksi merugikan yang serius terhadap
NSAID, dan hati-hati diperlukan dalam memilih dosis awal yang lebih rendah untuk

Tolerabilitas Niasin. Dosis besar niasin (asam nikotinat) secara efektif pasien usia lanjut. NSAID diberi label dengan peringatan kotak hitam terkait dengan

menurunkan kadar kolesterol serum, mengurangi lipoprotein densitas rendah, dan risiko kardiovaskular dan secara khusus dikontraindikasikan setelah operasi cangkok

meningkatkan lipoprotein densitas tinggi (lihat Bab 33). Namun, niasin menginduksi bypass arteri koroner (CABG).

kemerahan pada wajah yang dimediasi sebagian besar oleh pelepasan

2
PGD dari kulit,
yang dapat dihambat oleh pengobatan dengan aspirin (Song et al., 2012).
Sindrom Barter. Sindrom Bartter mencakup serangkaian kelainan
langka (frekuensi 1/100.000 orang) yang ditandai dengan hipokalemia,
alkalosis metabolik hipokloremik dengan tekanan darah normal dan
hiperplasia aparatus jukstaglomerulus. Kelelahan, kelemahan otot, diare,
dan dehidrasi adalah gejala utamanya. Varian yang berbeda disebabkan
oleh mutasi pada Na+-K+-2Cl- cotransporter, K . yang diatur ATP apikal+
gastrointestinal
Gejala paling umum yang terkait dengan obat ini adalah GI (~ 40% pasien),
termasuk dispepsia, sakit perut, anoreksia, mual, dan diare. Namun, gejala-
gejala ini tidak dapat memprediksi lesi lambung atau usus seperti
perdarahan subepitel, erosi, dan borok, yang dapat dideteksi secara
endoskopi pada sekitar 30%-50% pengguna NSAID, tetapi seringkali tanpa
gejala dan cenderung sembuh secara spontan. Komplikasi serius—
perdarahan, perforasi, atau obstruksi—terjadi setiap tahun

TABEL 38-1 ■ BEBERAPA EFEK SAMPING BERSAMA NSAIDA

SISTEM MANIFESTASI
gastrointestinal Sakit perut, perdarahan, konstipasi, diare, dispepsia, disfagia, ereksi,B striktur/ulserasi esofagus, esofagitis,
perut kembung, gastritis, hematemesis,B melena,B mual, odinofagia, perforasi, pirosis, stomatitis, borok,
muntah, xerostomiaB
Trombosit Menghambat aktivasi trombosit,B kecenderungan untuk memar,B peningkatan risiko perdarahan,B disfungsi trombosit,B
trombositopeniaB
ginjal azotemia,B sistitis,B disuria,B hematuria, hiponatremia, nefritis interstisial, sindrom nefrotik,B oliguri,B poliuria,B
gagal ginjal, nekrosis papiler ginjal, proteinuria, retensi garam dan air, hipertensi, perburukan fungsi ginjal pada
pasien ginjal/jantung/sirosis, ↓ efektivitas antihipertensi dan diuretik, hiperkalemia,B ↓ ekskresi urat (terutama
dengan aspirin)
Kardiovaskular Busung,B gagal jantung,C hipertensi, MI,C jantung berdebar,B penutupan prematur duktus arteriosus, sinus takikardia,B pukulan,C
trombosis,C vaskulitisB
Neurologis Anoreksia,B kecemasan,B meningitis aseptik, kebingungan,B depresi, pusing, mengantuk,B sakit kepala, susah tidur,B rasa tidak enak,B
parestesia, tinitus, kejang,B sinkop,B vertigoB
Reproduksi Perpanjangan kehamilan, penghambatan persalinan, penundaan ovulasi

Hipersensitivitas Reaksi anafilaktoid, angioedema, bronkospasme berat, urtikaria, flushing, hipotensi, syok
Hematologi Anemia, agranulositosis, anemia aplastik,B anemia hemolitik,B leukopeniaB
hati Peningkatan enzim, hepatitis, gagal hati,B penyakit kuning

Dermatologi Diaforesis,B dermatitis eksfoliatif, fotosensitifitas,B pruritus, purpura,B ruam, sindrom Stevens-Johnson, nekrolisis epidermal
toksik, urtikaria

Pernafasan Dispnea,B hiperventilasi (salisilat)

Lainnya alopesia,B penglihatan kabur,B konjungtivitis,B epistaksis,B demam,B gangguan pendengaran,B pankreatitis,B parestesia, gangguan penglihatan,B
penambahan berat badanB

A Lihat label produk untuk informasi spesifik.

BDilaporkan untuk sebagian besar, tetapi tidak semua, NSAID.

C Kecuali aspirin dosis rendah.

 690 tingkat 1% -2% pada pengguna NSAID biasa. Banyak pasien yang mengembangkan
efek samping GI atas yang serius saat menerima terapi NSAID tidak menunjukkan
gejala sebelum diagnosis. Risikonya sangat tinggi pada mereka yangHelicobacter
pylori infeksi, konsumsi alkohol berat, atau faktor risiko lain untuk cedera mukosa,
termasuk penggunaan glukokortikoid secara bersamaan. Semua inhibitor COX-2
CHAPTER 38 PHARMACOTHERAPY OF INFLAMMATION, FEVER, PAIN, AND GOUT
selektif kurang rentan untuk menginduksi tukak lambung dibandingkan dosis NSAID
nonselektif isoform yang sama manjurnya (Sostres et al., 2013).
Beberapa mekanisme berkontribusi pada komplikasi GI yang diinduksi NSAID (lihat
Bab 37). Penghambatan COX-1 dalam sel epitel lambung menekan PG sitoprotektif
mukosa, terutama PGI dan PGE . Eicosanoids ini menghambat
2
sekresi
2
asam oleh
lambung, meningkatkan aliran darah mukosa, dan meningkatkan sekresi lendir
sitoprotektif di usus. COX-2 juga berkontribusi pada pembentukan konstitutif PG ini
oleh epitel lambung manusia, dan produk COX-2 dapat berkontribusi pada
penyembuhan ulkus. Faktor lain yang mungkin berperan dalam pembentukan ulkus
adalah iritasi lokal dari kontak NSAID yang diberikan secara oral—sebagian besar
adalah asam organik—dengan mukosa lambung. Namun, kejadian efek samping GI
yang serius tidak berkurang secara signifikan dengan formulasi yang dirancang untuk
membatasi kontak obat dengan mukosa lambung, seperti pelapisan enterik atau
larutan eferen, menunjukkan bahwa kontribusi iritasi langsung terhadap risiko
keseluruhan adalah kecil. Penghambatan trombosit oleh NSAID meningkatkan
kemungkinan perdarahan ketika kerusakan mukosa telah terjadi. Pemberian bersama
penghambat pompa proton atau antagonis H2 bersama dengan NSAID mengurangi
tingkat ulserasi duodenum2 dan lambung (lihat Bab 49, Gambar 49-1).
Kardiovaskular
NSAID selektif COX-2 dikembangkan untuk meningkatkan keamanan GI.
Namun, inhibitor COX-2 menekan pembentukan PGI tetapi tidak menghambat
2 pemulihan fungsi ginjal.
pembentukan TxA trombosit yang dikatalisis COX-1. PGI
2
menghambat
2
agregasi
trombosit dan membatasi efek rangsangan protrombotik dan aterogenik oleh
TxA (Grosser et al., 2006, 2010, 2017), dan PGI ginjal dan PGE yang dibentuk2 oleh
2
COX-22 berkontribusi pada homeostasis tekanan arteri (lihat Bab 37).
Penghapusan genetik reseptor PGI, IP, pada tikus meningkatkan respon
2
trombotik terhadap cedera endotel, mempercepat aterogenesis eksperimental,
meningkatkan proliferasi vaskular, dan menambah efek rangsangan hipertensi
(Cheng et al., 2002, 2006; Egan et al., 2004; Kobayashi dkk., 2004). Penghapusan
genetik spesifik jaringan COX-2 di pembuluh darah mempercepat respons
terhadap rangsangan trombotik dan meningkatkan tekanan darah (Yu et al.,
2012). Bersama-sama, mekanisme ini diharapkan dapat mengubah risiko
kardiovaskular manusia, karena penghambatan COX-2 pada manusia menekan
sintesis PGI (Catella-Lawson et al., 1999; McAdam et al.,
2
1999). Memang, mutasi IP manusia, yang mengganggu pensinyalannya,
dikaitkan dengan peningkatan risiko kardiovaskular (Arehart et al., 2008).
Uji klinis—dengan celecoxib, valdecoxib (ditarik), dan rofecoxib (dicabut)
—mengungkapkan peningkatan insiden infark miokard, stroke, dan
kematian vaskular sekitar 1,4 kali lipat (Coxib and Traditional NSAID
Trialists' Collaboration et al., 2013 ). Risiko meluas ke diklofenak, yang
hampir sama selektifnya dengan COX-2 seperti celecoxib, dan beberapa
NSAID lama lainnya. Pengecualian pada beberapa individu mungkin
naproxen. Ada variasi antar-orang yang cukup besar dalamT
1/2
naproxen, dan penghambatan platelet dapat diantisipasi sepanjang interval
pemberian dosis pada beberapa, tetapi tidak semua, individu yang
menggunakan naproxen (Capone et al., 2005). Meskipun ini didukung oleh uji
coba terkontrol secara acak (Coxib and Traditional NSAID Trialists' Collaboration
et al., 2013), mengidentifikasi individu yang termasuk dalam kelompok kerja
lama saat ini tidak praktis dalam rutinitas klinis. FDA telah menentukan bahwa
data yang membedakan risiko antara NSAID yang berbeda tidak cukup untuk
membedakan antara obat pada tingkat regulasi; dengan demikian, peringatan
risiko kardiovaskular disertakan pada label semua NSAID (US Food and Drug
Administration, 2015). Demikian pula, semua NSAID berbagi peringatan kotak
hitam kelas yang kontraindikasi penggunaannya untuk pengobatan nyeri
perioperatif dalam pengaturan operasi CABG.
NSAID dengan selektivitas untuk COX-2 harus disediakan untuk pasien yang
berisiko tinggi untuk komplikasi GI. Risiko kardiovaskular tampaknya dikondisikan oleh
faktor-faktor yang mempengaruhi paparan obat, seperti dosis,T , derajat selektivitas
1/2
COX-2, potensi, dan durasi pengobatan. Dengan demikian, dosis serendah mungkin
harus diresepkan untuk periode sesingkat mungkin.
Tekanan Darah dan Efek Samping Ginjal
Semua NSAID telah dikaitkan dengan efek samping ginjal dan renovaskular. Hingga
5% dari pengguna NSAID reguler dapat diharapkan untuk mengembangkan
hipertensi. Studi klinis menunjukkan bahwa komplikasi hipertensi terjadi lebih sering
pada pasien yang diobati dengan COX-2-selektif dibandingkan dengan NSAID
nonselektif. Risiko gagal jantung kira-kira dua kali lipat.
NSAID memiliki sedikit efek pada fungsi ginjal atau tekanan darah pada
subyek manusia yang sehat karena redundansi sistem yang mengatur
fungsi ginjal. Dalam situasi yang menantang sistem regulasi, seperti
dehidrasi, hipovolemia, gagal jantung kongestif, sirosis hati, penyakit
ginjal kronis, dan keadaan lain dari aktivasi sistem simpatoadrenal atau
renin-angiotensin, regulasi fungsi ginjal oleh pembentukan PG menjadi
penting. Bab 37). NSAID merusak penghambatan yang diinduksi PG dari
kedua reabsorpsi Cl-- dan aksi hormon antidiuretik, yang dapat
mengakibatkan retensi garam dan air. Penghambatan PG yang diturunkan
COX-2 yang berkontribusi pada regulasi aliran darah meduler ginjal dapat
menyebabkan peningkatan tekanan darah, meningkatkan risiko kejadian
trombotik kardiovaskular dan gagal jantung. NSAID meningkatkan
reabsorpsi K+ sebagai akibat dari penurunan ketersediaan Na+ di situs
tubulus distal dan penekanan sekresi renin yang diinduksi PG. Efek
terakhir mungkin menjelaskan sebagian kegunaan NSAID dalam
pengobatan sindrom Bartter (lihat bagian Sindrom Bartter).
Nefropati Analgesik. Nefropati analgetik adalah keadaan gagal
ginjal progresif lambat, penurunan kapasitas pemekatan tubulus
ginjal, dan piuria steril. Faktor risiko adalah penggunaan kronis
kombinasi NSAID dosis tinggi dan infeksi saluran kemih yang sering.
Jika dikenali lebih awal, penghentian NSAID dapat memungkinkan
Kehamilan
Ekspresi COX-2 miometrium dan kadar PGE dan PGF meningkat
2
secara
2α
nyata di
miometrium selama persalinan. Perpanjangan kehamilan oleh NSAID telah
ditunjukkan pada manusia. Beberapa NSAID, terutama indometasin, telah
digunakan tanpa label untuk menghentikan persalinan prematur. Namun,
penggunaan ini dikaitkan dengan penutupan duktus arteriosus dan gangguan
sirkulasi janin dalam rahim, terutama pada janin yang lebih tua dari 32 minggu
kehamilan. COX-2-selektif inhibitor telah digunakan off label sebagai agen
tokolitik; penggunaan ini telah dikaitkan dengan stenosis duktus arteriosus dan
oligohidramnion. Aspirin dosis rendah (81 mg/hari) mengurangi risiko
preeklamsia sebesar 24% bila digunakan sebagai obat pencegahan (off-label)
setelah usia kehamilan 12 minggu pada wanita yang berisiko tinggi (LeFevre
dan Force, 2014).
Hipersensitivitas
Gejala hipersensitivitas terhadap aspirin dan NSAID berkisar dari rinitis
vasomotor, urtikaria umum, dan asma bronkial hingga edema laring,
bronkokonstriksi, kemerahan, hipotensi, dan syok. Intoleransi aspirin
(termasuk asma terkait aspirin) merupakan kontraindikasi terapi dengan
NSAID lain karena sensitivitas silang. Meskipun kurang umum pada anak-
anak, sensitivitas silang ini dapat terjadi pada 10% -25% pasien dengan
asma, polip hidung, atau urtikaria kronis dan pada 1% individu yang
tampaknya sehat. Ini dipicu oleh aspirin dosis rendah (<80 mg) dan
tampaknya melibatkan penghambatan COX. Pengobatan hipersensitivitas
aspirin mirip dengan reaksi hipersensitivitas berat lainnya, dengan
dukungan fungsi organ vital dan pemberian epinefrin.
Resistensi Aspirin
Semua bentuk kegagalan pengobatan dengan aspirin secara kolektif disebut
resistensi aspirin, tetapi resistensi farmakologis terhadap aspirin jarang terjadi.
Pseudoresistance, mencerminkan penyerapan obat yang tertunda dan berkurang,
mempersulit pemberian aspirin yang dilapisi enterik, tetapi tidak segera dilepaskan
(Grosser et al., 2013).
Hepatotoksisitas
Cedera hati terjadi pada 17% orang dewasa dengan overdosis asetaminofen
yang tidak disengaja (Blieden et al., 2014). Toksisitas hati dari dosis terapeutik
acetaminophen sangat jarang (lihat bagian Acetaminophen). Sebaliknya, dosis
terapeutik diklofenak mungkin diperumit oleh hepatotoksisitas.
Sementara seluruh kelas NSAID memiliki tingkat kurang dari 1 cedera hati
per 100.000 pasien rata-rata, konsumsi kronis diklofenak dikaitkan dengan
risiko 6-11 cedera hati per 100.000 pengguna (Bjornsson et al., 2013; de
Abajo et al., 2004) (lihat bagian Diklofenak). NSAID tidak dianjurkan pada
penyakit hati atau ginjal lanjut.
Sindrom Reye
Karena kemungkinan hubungan dengan sindrom Reye, aspirin dan
salisilat lainnya dikontraindikasikan pada anak-anak dan dewasa muda
kurang dari 20 tahun dengan demam terkait penyakit virus (Schrör, 2007).
Sindrom Reye, penyakit yang parah dan seringkali fatal, ditandai dengan
onset akut ensefalopati, disfungsi hati, dan infiltrasi lemak ke hati dan
jeroan lainnya. Meskipun pemahaman mekanistik masih kurang,
hubungan epidemiologis antara penggunaan aspirin dan sindrom Reye
cukup kuat sehingga label aspirin dan bismut subsalisilat harus
menunjukkan risikonya. Karena penggunaan aspirin pada anak-anak telah
menurun secara dramatis, demikian pula insidensi sindrom Reye.
Acetaminophen dan ibuprofen belum terlibat dalam sindrom Reye dan
merupakan agen pilihan untuk antipiresis pada anak-anak dan remaja.
Interaksi obat
Lihat label produk individu untuk daftar lengkap interaksi obat-
obat NSAID.
NSAID bersamaan dan Aspirin Dosis Rendah
Banyak pasien mengkonsumsi NSAID untuk nyeri kronis dan
aspirin dosis rendah untuk pencegahan kardio. Studi
epidemiologis menunjukkan bahwa terapi kombinasi ini secara
signifikan meningkatkan kemungkinan efek samping GI pada
kedua kelas NSAID saja. Selain itu, penempatan sebelumnya
COX-1 trombosit oleh NSAID dapat menghambat akses aspirin ke
target asetilasi Ser 529 dan mencegah penghambatan fungsi
trombosit yang ireversibel (Catella-Lawson et al., 2001). Ini telah
terbukti terjadi dengan ibuprofen dan naproxen dan juga dapat
mempengaruhi NSAID nonselektif isoform lainnya (Li et al.,
2014). Interaksi obat-obat ini dapat merusak efek kardioprotektif
aspirin. Celecoxib tidak mungkin menyebabkan interaksi obat-
obat ini secara in vivo, tetapi memberikan bahaya kardiovaskular
langsung (Grosser et al., 2017). Dengan demikian,
Interaksi Obat-Obat Lainnya
ACE inhibitor bertindak, setidaknya sebagian, dengan mencegah pemecahan
kinin yang merangsang produksi PG (lihat Gambar 39-4). Dengan demikian,
NSAID dapat melemahkan efektivitas ACE inhibitor dengan menghalangi
produksi vasodilator dan PG natriuretik. Kombinasi NSAID dan ACE inhibitor
juga dapat menghasilkan hiperkalemia yang nyata, menyebabkan aritmia
jantung, terutama pada orang tua dan pada pasien dengan hipertensi, diabetes
mellitus, atau penyakit jantung iskemik. Kortikosteroid dan inhibitor reuptake
serotonin selektif dapat meningkatkan frekuensi atau keparahan komplikasi GI
bila dikombinasikan dengan NSAID.
NSAID dapat meningkatkan risiko perdarahan pada pasien yang menerima
warfarin karena hampir semua NSAID menekan fungsi trombosit normal
sementara selama interval pemberian dosis dan karena beberapa NSAID juga
meningkatkan kadar warfarin dengan mengganggu metabolismenya. Dengan
demikian, pemberian bersamaan harus dihindari.
Banyak NSAID sangat terikat pada protein plasma, sehingga mereka dapat
menggantikan obat lain dari tempat pengikatannya. Interaksi tersebut dapat terjadi
pada pasien yang diberikan salisilat atau NSAID lainnya bersama-sama dengan
warfarin, agen hipoglikemik sulfonilurea, atau metotreksat; dosis agen tersebut
mungkin memerlukan penyesuaian untuk mencegah toksisitas. Pasien yang memakai
lithium harus dipantau karena NSAID, termasuk aspirin, mengurangi ekskresi ginjal
obat ini dan dapat menyebabkan toksisitas.
Penggunaan Pediatrik dan Geriatri
Penggunaan Terapeutik pada Anak-anak
Penggunaan terapeutik NSAID pada anak-anak termasuk demam (acetaminophen,
ibuprofen); nyeri (asetaminofen, ibuprofen); nyeri pasca operasi
(injeksi ketorolak [hanya dosis tunggal]); gangguan inflamasi, seperti691
arthritis juvenil (celecoxib, etodolac, meloxicam, naproxen, oxaprozin,
tolmetin) dan penyakit Kawasaki (aspirin dosis tinggi di luar label); dan
menghilangkan gatal mata karena rinitis alergi musiman dan peradangan
pasca operasi setelah ekstraksi katarak (larutan mata ketorolak).
SECTION IV INFLAMMATION, IMMUNOMODULATION, AND HEMATOPOIESIS
Penyakit Kawasaki. Aspirin umumnya dihindari pada populasi anak-anak
karena potensi hubungannya dengan sindrom Reye (lihat Sindrom Reye).
Namun, aspirin dosis tinggi (30-100 mg/kg/hari) digunakan untuk mengobati
anak-anak selama fase akut penyakit Kawasaki, diikuti dengan terapi antiplatelet
dosis rendah pada fase subakut.
Farmakokinetik pada Anak
Rekomendasi dosis NSAID sering didasarkan pada ekstrapolasi data farmakokinetik
dari orang dewasa atau anak-anak yang lebih tua dari 2 tahun, dan seringkali ada data
yang tidak mencukupi untuk pemilihan dosis pada bayi yang lebih muda. Misalnya,
farmakokinetik NSAID yang paling umum digunakan pada anak-anak, asetaminofen,
berbeda secara substansial antara periode neonatal dan anak yang lebih tua atau
orang dewasa. Bioavailabilitas sistemik formulasi asetaminofen rektal pada neonatus
dan bayi prematur lebih tinggi daripada pasien yang lebih tua. Pembersihan
asetaminofen berkurang pada neonatus prematur, mungkin karena sistem konjugasi
glukuronida mereka yang belum matang (sulfasi adalah rute utama biotransformasi
pada usia ini). Oleh karena itu, interval pemberian acetaminophen perlu diperpanjang
(8-12 jam) atau dosis harian dikurangi untuk menghindari akumulasi dan toksisitas hati.
Eliminasi aspirin juga tertunda pada neonatus dan bayi muda dibandingkan
dengan orang dewasa, meningkatkan risiko akumulasi. Penyakit juga dapat
mempengaruhi disposisi NSAID pada anak-anak. Misalnya, konsentrasi plasma
ibuprofen berkurang dan pembersihan meningkat (~ 80%) pada anak-anak
dengan cystic fibrosis. Ini mungkin terkait dengan GI dan patologi hati yang
terkait dengan penyakit ini. Kinetika aspirin sangat berubah selama fase demam
demam rematik atau vaskulitis Kawasaki. Penurunan albumin serum yang
terkait dengan kondisi ini menyebabkan peningkatan konsentrasi salisilat
bebas, yang dapat menjenuhkan ekskresi ginjal dan mengakibatkan akumulasi
salisilat ke tingkat toksik. Selain pengurangan dosis, pemantauan obat bebas
mungkin diperlukan dalam situasi ini.
Farmakokinetik pada Lansia
Pembersihan banyak NSAID berkurang pada orang tua karena perubahan
metabolisme hati dan pembersihan kreatin. NSAID dengan panjangT1/2 dan
terutama metabolisme oksidatif (yaitu, piroxicam, tenoxicam, celecoxib)
telah meningkatkan konsentrasi plasma pada pasien usia lanjut. Misalnya,
konsentrasi plasma setelah dosis celecoxib yang sama dapat meningkat
hingga 2 kali lipat lebih tinggi pada pasien yang lebih tua dari 65 tahun
dibandingkan pada pasien yang lebih muda dari 50 tahun, yang
memerlukan penyesuaian dosis. Kapasitas albumin plasma untuk
mengikat obat berkurang pada pasien yang lebih tua dan dapat
menyebabkan konsentrasi NSAID yang tidak terikat lebih tinggi. Misalnya,
konsentrasi naproxen bebas meningkat secara nyata pada pasien yang
lebih tua, meskipun konsentrasi plasma total pada dasarnya tidak
berubah, dan kerentanan yang lebih tinggi dari pasien yang lebih tua
terhadap komplikasi GI mungkin sebagian disebabkan oleh peningkatan
konsentrasi total atau bebas NSAID. Umumnya,
Sifat Spesifik NSAID Individu
Sifat umum yang dimiliki oleh NSAID dipertimbangkan di bagian, Obat
Antiinflamasi Nonsteroid. Pada bagian ini, karakteristik penting dari
masing-masing zat dibahas. NSAID dikelompokkan berdasarkan
kesamaan kimianya, seperti pada Gambar 38-1.
Aspirin dan Salisilat Lainnya
Salisilat termasuk aspirin, asam salisilat, metil salisilat, diflunisal, salsalat (obat
yang dipasarkan tidak disetujui di AS), olsalazine, sulfasalazine, balsalazide, kolin
magnesium trisalisilat (obat yang dipasarkan tidak disetujui di AS), magnesium
salisilat, dan salisilat, mesalamine (turunan karboksamida dari asam salisilat
yang terkandung sebagai bahan dalam beberapa pereda nyeri kombinasi OTC).
Asam salisilat sangat menjengkelkan
 692 bahwa itu hanya dapat digunakan secara eksternal; Oleh karena itu, berbagai turunan dari
asam ini telah disintesis untuk penggunaan sistemik. Misalnya, aspirin adalah
ester asetat dari asam salisilat (ASA). Aspirin adalah analgesik, antipiretik, dan
agen anti-inflamasi yang banyak dikonsumsi. Karena aspirin sangat tersedia,
kemungkinan penyalahgunaan dan toksisitas serius kurang diperhatikan, dan
CHAPTER 38 PHARMACOTHERAPY OF INFLAMMATION, FEVER, PAIN, AND GOUT
dinding, sel darah merah, dan hati. Tiga produk metabolisme utama
adalah asam salisilat (konjugat glisin), eter atau glukuronida fenolik, dan
ester atau asil glukuronida. Salisilat dan metabolitnya diekskresikan dalam
urin. Ekskresi salisilat bebas bervariasi dan tergantung pada dosis dan pH
urin. Misalnya, klirens salisilat sekitar empat kali lebih besar pada pH 8

tetap menjadi penyebab keracunan fatal pada anak-anak. dibandingkan pada pH 6, dan jauh di atas laju filtrasi glomerulus pada pH
8. Laju aliran urin yang tinggi menurunkan reabsorbsi tubulus, sedangkan
COOH COOH sebaliknya terjadi pada oliguria. . plasma
OH OCOCH3 T1/2
untuk aspirin adalah sekitar 20 menit, dan untuk salisilat adalah 2-3 jam pada
dosis antiplatelet, meningkat menjadi 12 jam pada dosis antiinflamasi
1/2
biasa. NS
T salisilat dapat meningkat menjadi 15-30 jam pada dosis terapi tinggi atau bila
ada intoksikasi. Eliminasi yang bergantung pada dosis ini adalah hasil dari
ASAM SALISILAT ASPIRIN
kapasitas hati yang terbatas untuk membentuk asam salisilat dan glukuronida
fenolik, yang mengakibatkan sebagian besar obat yang tidak berubah
Tabel 38-2 merangkum sifat farmakokinetik klinis dari dua
diekskresikan dalam urin pada dosis yang lebih tinggi. Metabolisme salisilat
salisilat, aspirin dan diflunisal.
menunjukkan variabilitas intersubjek yang tinggi karena kontribusi variabel dari

Mekanisme aksi jalur metabolisme yang berbeda. Wanita sering menunjukkan konsentrasi
plasma yang lebih tinggi, mungkin karena aktivitas esterase intrinsik yang lebih
Efek aspirin sebagian besar disebabkan oleh kapasitasnya untuk mengasetilasi
rendah dan perbedaan gender dalam metabolisme hati. Pembersihan salisilat
protein, seperti yang dijelaskan dalam Inhibisi Siklooksigenase Irreversibel oleh
berkurang dan paparan salisilat meningkat secara signifikan pada orang tua.
Aspirin. Salisilat lain umumnya bekerja berdasarkan kandungan asam
Konsentrasi plasma salisilat meningkat dengan kondisi yang menurunkan laju
salisilatnya, yang merupakan penghambat relatif lemah dari enzim COX yang
filtrasi glomerulus atau mengurangi sekresi tubulus proksimal, seperti penyakit
dimurnikan. Asam salisilat juga dapat menekan upregulasi inflamasi COX-2
ginjal, atau adanya inhibitor yang bersaing untuk sistem transportasi (misalnya,
dengan mengganggu pengikatan faktor transkripsi ke promotor COX-2.
probenesid). Dalam kasus overdosis, teknik hemodialisis dan hemofiltrasi
ADME menghilangkan asam salisilat secara efektif dari sirkulasi.
Pemantauan Konsentrasi Salisilat Plasma. Aspirin adalah salah satu
Penyerapan. Salisilat yang tertelan diserap dengan cepat, sebagian dari
NSAID yang salisilat plasma dapat menyediakan sarana untuk memantau terapi
lambung, tetapi sebagian besar dari usus halus bagian atas. Kadar puncak
dan toksisitas. Dosis analgesik-antipiretik intermiten aspirin biasanya
plasma dicapai dalam waktu sekitar 1 jam. Kecepatan absorpsi ditentukan oleh
menghasilkan kadar aspirin plasma kurang dari 20 g/mL dan kadar salisilat
kecepatan disintegrasi dan disolusi tablet yang diberikan, pH permukaan
plasma kurang dari 60 g/mL. Konsumsi harian dosis antiinflamasi 4-5 g aspirin
mukosa, dan waktu pengosongan lambung. Meskipun salisilat lebih terionisasi
menghasilkan kadar salisilat plasma dalam kisaran 120-350 g/mL. Efek anti-
dengan meningkatnya pH, kenaikan pH juga meningkatkan kelarutan salisilat
inflamasi yang optimal untuk pasien dengan penyakit rematik memerlukan
dan dengan demikian melarutkan tablet. Efek keseluruhannya adalah untuk
konsentrasi salisilat plasma 150-300 g/mL. Efek samping yang signifikan dapat
meningkatkan penyerapan. Kehadiran makanan menunda penyerapan salisilat.
dilihat pada tingkat yang lebih besar dari 300 g/mL. Pada konsentrasi yang lebih
Penyerapan salisilat melalui rektal biasanya lebih lambat daripada penyerapan
rendah, klirens obat hampir konstan (terlepas dari kenyataan bahwa kapasitas
oral dan tidak lengkap dan tidak konsisten.
metabolik mendekati saturasi) karena fraksi obat yang bebas, dan dengan
Asam salisilat diserap dengan cepat dari kulit yang utuh, terutama bila
demikian tersedia untuk metabolisme atau ekskresi, meningkat sebagai situs
dioleskan dalam linimen atau salep berminyak, dan keracunan sistemik telah
pengikatan pada protein plasma jenuh. Oleh karena itu, konsentrasi total
terjadi dari penerapannya pada area kulit yang luas. Metil salisilat juga cepat
salisilat dalam plasma merupakan fungsi dosis yang relatif linier pada
diserap ketika dioleskan ke kulit; namun, penyerapan GI-nya mungkin tertunda
konsentrasi yang lebih rendah. Namun, pada konsentrasi yang lebih tinggi,
beberapa jam, membuat lavage lambung efektif untuk menghilangkan bahkan
ketika jalur metabolisme disposisi menjadi jenuh, peningkatan kecil dalam dosis
pada keracunan yang muncul terlambat setelah konsumsi oral.
dapat secara tidak proporsional meningkatkan konsentrasi salisilat plasma.
Lapisan enterik menunda dan mengurangi bioavailabilitas aspirin kira-kira
Kegagalan mengantisipasi fenomena ini dapat menyebabkan keracunan.
setengahnya dan membuat absorpsi lebih bervariasi dengan adanya makanan
(Bogentoft et al., 1978), yang kemungkinan merupakan penyebab "resistensi semu"
Penggunaan terapeutik
terhadap aspirin (lihat Resistensi Aspirin).
Penggunaan Sistemik. NS analgesik-antipiretik Dosis aspirin untuk orang
Distribusi.Setelah penyerapan, salisilat didistribusikan ke sebagian besar dewasa adalah 325-1000 mg per oral setiap 4-6 jam. Ini jarang digunakan untuk
jaringan tubuh dan cairan transelular, terutama melalui proses yang
penyakit radang seperti:radang sendi, spondyloarthropathies, dan lupus
bergantung pada pH. Salisilat diangkut secara aktif keluar dari CSF melintasi
eritematosus sistemik; NSAID dengan profil keamanan GI yang lebih baik lebih
pleksus koroid. Obat dengan mudah melewati sawar plasenta. Aspirin tertelan
disukai. Dosis anti-inflamasi aspirin, seperti yang mungkin diberikan pada
terutama diserap seperti itu, tetapi beberapa memasuki sirkulasi sistemik
demam rematik, berkisar antara 4 sampai 8 g/hari dalam dosis terbagi. Dosis
sebagai asam salisilat setelah hidrolisis oleh esterase di mukosa GI dan hati.
harian maksimum aspirin yang direkomendasikan untuk orang dewasa dan
Kira-kira 80% -90% salisilat dalam plasma terikat pada protein, terutama
anak-anak 12 tahun atau lebih adalah 4 g. Pemberian supositoria aspirin secara
albumin; proporsi total yang terikat menurun dengan meningkatnya
rektal mungkin lebih disukai pada bayi atau ketika rute oral tidak tersedia.
konsentrasi plasma. Hipoalbuminemia, seperti yang mungkin terjadi pada
Aspirin menekan tanda-tanda klinis dan meningkatkan peradangan jaringan
artritis reumatoid, berhubungan dengan kadar salisilat bebas yang lebih tinggi
pada demam rematik akut. Salisilat lain yang tersedia untuk penggunaan
secara proporsional dalam plasma. Salisilat bersaing dengan berbagai senyawa
sistemik termasuk salsalat (asam salisilat), magnesium salisilat, diflunisal, dan
untuk situs pengikatan protein plasma; ini termasuk tiroksin, triiodothyronine,
kombinasi kolin salisilat dan magnesium salisilat (kolin magnesium trisalisilat).
penisilin, fenitoin, sulfinpirazon, bilirubin, asam urat, dan NSAID lainnya, seperti
Diflunisal adalah turunan difluorofenil dari asam salisilat yang tidak diubah
naproxen. Aspirin terikat pada tingkat yang lebih terbatas; namun, ia
menjadi asam salisilat in vivo. Ini adalah inhibitor kompetitif COX dan obat anti-
mengasetilasi albumin plasma manusia in vivo melalui reaksi dengan gugus
inflamasi yang kuat tetapi sebagian besar tidak memiliki efek antipiretik,
-amino lisin dan dapat mengubah pengikatan obat lain ke albumin. Aspirin juga
mungkin karena penetrasi yang buruk ke dalam SSP. Obat ini telah digunakan
mengasetilasi protein plasma dan jaringan lainnya, tetapi tidak ada bukti bahwa
terutama sebagai analgesik dalam pengobatan osteoarthritis dan strain atau
hal ini berkontribusi terhadap efikasi klinis atau efek samping.
keseleo muskuloskeletal; dalam keadaan ini, sekitar tiga sampai empat kali lebih
kuat daripada aspirin. Untuk rheumatoid arthritis atau osteoarthritis, 250-1000
Metabolisme dan Ekskresi. Aspirin dengan cepat mengalami deasetilasi untuk mg/hari diberikan dalam dua dosis terbagi; dosis pemeliharaan tidak boleh
membentuk asam salisilat melalui hidrolisis spontan atau esterase yang terletak di usus. melebihi 1,5 g/hari. Diflunisal dapat menghasilkan
 693
TABEL 38–2 ■ NSAID: salisilat, asetaminofen, dan turunan asam asetat
KELAS/OBAT FARMAKOKINETIK DOSIS KOMENTAR DIBANDINGKAN DENGAN ASPIRIN

Salisilat

SECTION IV INFLAMMATION, IMMUNOMODULATION, AND HEMATOPOIESIS

Aspirin Puncak C , 1 jam
P
Antiplatelet, 40–80 mg/hari Nyeri/ Inhibisi COX-1 platelet
permanen
Pengikatan protein, Metabolit demam, 325–650 mg 4–6 jam
Efek samping: GL,
80-90%, Asam salisilat Demam rematik, Anak-anak 1 g/ 4–6 jam
↑waktu pembekuan
atau 10 mg/kg 4–6 jam
T1/2
, terapeutik, 2-3 jam hipersensitivitas

T1/2
, dosis toksik, 15–30 jam Hindari pada anak dengan
penyakit demam akut
(sindrom Reye)

Diflunisal Puncak C , 2-3 jam

P
250–500 mg setiap 8–12 jam (maksimum Tidak dimetabolisme menjadi Analgesik dan
= 1 g/dosis dan 4 g/hari); anak <12 tahun: salisilat, inhibitor COX kompetitif, antiinflamasi,
Pengikatan protein, 99%
10-15 mg/kg setiap 4 jam (maksimum 5 diekskresikan ke dalam ASI. 4-5 × lebih kuat
Metabolit, Glukuronida dosis/24 jam)
Antipiretik, lebih lemah
T1/2
, 8–12 jam IV (>50 kg): 1000 mg setiap 6 jam atau
Lebih sedikit trombosit dan efek
650 mg setiap 4 jam; (<50 kg): 15 mg/kg
samping GI.
setiap 6 jam atau 12,5 mg/kg 4 jam

Turunan para-aminofenol
Puncak asetaminofen C , 30–60
P
menit 650 mg atau kurang setiap 4 jam COX nonspesifik yang lemah Analgesik/antipiretik,
(maksimum 4000 mg/24 jam) inhibitor pada dosis umum setara
Pengikatan protein, 20–50%
Potensi dapat dimodulasi Anti-inflamasi, GI,
Metabolit, Glukuronida (60%);
oleh peroksidase dan efek trombosit <
sulfat (35%)
aspirin pada 1000 mg/hari
Overdosis ⇒ beracun
T1/2
, 2 jam
metabolit, (NAPQI)
nekrosis hati

Turunan asam asetat

Indometasin Puncak C , 1-2 jam
P
25 mg 2-3 kali/hari; 75–100 mg di Efek samping (3–50%); 10–40 × lebih kuat;
malam hari sakit kepala bagian depan, intoleransi biasanya
Pengikatan protein, 99%
neutropenia, batasi dosis
Metabolisme, HAI–demetil (50%); trombositopenia;
tidak berubah (20%) 20% berhenti
T1/2
, 2 jam

Sulindac Puncak PC 1-2 jam; metabolit aktif 8 150–200 mg dua kali/hari 20% efek samping GI; 10% Khasiat sebanding
(sulfoksida jam, sirkulasi enterohepatik yang efek samping SSP (sakit
obat) luas kepala, ruam pusing)

Metabolit, sulfon/konjugat
(30%); sulindac/konjugat (25%)
T1/2
, 7 jam; 18 jam untuk metabolit
sulfon aktif

Etodolac Puncak C , 1 jam

P
200–400 mg 3-4 kali/hari, maks: 1200 Beberapa selektivitas COX-2 Kemanjuran etodolac 100
mg/hari atau 1000 mg/hari (pelepasan in vitro mg aspirin 650 mg, mungkin
Pengikatan protein, 99%
diperpanjang) lebih baik ditoleransi
Efek samping yang mirip dengan
Metabolisme, Hepatik
> 6 tahun (perpanjangan rilis): sulindac, tetapi ~ setengah lebih
T1/2
, 7 jam 400 mg/hari (20–30 kg); sering

tambahkan 200 mg/15 kg lebih berat.

Tolmetin Puncak CP , 20–60 menit Dewasa: 400–600 mg 3 kali/hari Penundaan makanan anti penurunan Khasiat serupa;
penyerapan puncak. 25–40% mengembangkan efek
Pengikatan protein, 99% Anak > 2 tahun: 20 mg/kg/hari
samping; 5-10% hentikan obat
dalam 3-4 dosis terbagi Dapat bertahan dalam cairan
Metabolit, konjugat karboksilat
sinovial ⇒ khasiat biologis
T1/2
, 5 jam > plasma T 1/2

Ketorolac Puncak CP , 30–60 menit Lihat sisipan Paket FDA Parenteral (60 mg IM, Analgesik ampuh, buruk
kemudian 30 mg setiap 6 jam, antiinflamasi
Pengikatan protein, 99%
atau 30 mg IV setiap 6 jam)
Metabolit, Glukuronida (90%)
Tersedia sebagai persiapan mata
T1/2
, 4–6 jam

(Lanjutan)
 694
TABEL 38–2 ■ NSAID: salisilat, asetaminofen, dan turunan asam asetat (LANJUTKAN)
KELAS/OBAT FARMAKOKINETIK DOSIS KOMENTAR DIBANDINGKAN DENGAN ASPIRIN

Diklofenak Puncak C , 1 jam; pelepasan diperpanjang, 5

P
50 mg 3 kali/hari atau 75 Sebagai gel topikal, Lebih kuat; 20%, efek
CHAPTER 38 PHARMACOTHERAPY OF INFLAMMATION, FEVER, PAIN, AND GOUT

mg dua kali/hari larutan okular, tablet oral samping; 2% berhenti;

jam Pengikatan protein, 99%
dikombinasikan dengan 15%, peningkatan hati
Metabolit, Glukuronida dan misoprostol enzim
sulfida (ginjal 65%, empedu 35%)
Efek lintas pertama; Substrat untuk CYPs 2C9
T1/2
1,2–2 jam (tab rilis segera); bioavailabilitas oral, 50% adalah 3A4
12 jam (tambalan epolamine
topikal)

Nabumeton Puncak C , ~3 jam

P
500–1000 mg 1-2 kali/hari Efek first-pass, 35% Lebih sedikit kehilangan darah tinja

(6-metoksi-2- (maksimum 2000 mg/hari); konversi prodrug selama terapi jangka pendek
Pengikatan protein, 99%
naftilasetik untuk metabolit aktif;
Pasien <50 kg cenderung
obat asam) Metabolit, konjugat COX-2 preferensial
membutuhkan lebih dari 1000 mg/hari
penghambatan pada dosis
T1/2
, 19–26 jam; 22–38 jam (lansia)
rendah; Efek samping (13%):
gangguan GI, sakit perut

Waktu untuk mencapai konsentrasi obat plasma

P
puncak C adalah setelah dosis tunggal. Secara umum, makanan menunda penyerapan tetapi tidak menurunkan konsentrasi puncak. Mayoritas
T terdaftar untuk dosis terapeutik; jika1/2
NSAID menjalani metabolisme hati, dan metabolitnya diekskresikan dalam urin. Metabolit utama atau jalur pembuangan terdaftar. Khas1/2 T jauh berbeda
dengan dosis toksik, ini juga diberikan. Dosis oral dewasa yang khas tercantum kecuali dinyatakan lain. Lihat label produk saat ini untuk informasi resep lengkap, termasuk indikasi pediatrik
berlabel saat ini

efek samping pendengaran yang lebih sedikit (lihat Efek Ototoksik) dan tampaknya disertai dengan peningkatan Na+ dan K+ pengeluaran; bikarbonat plasma
menyebabkan efek GI dan antiplatelet yang lebih sedikit dan kurang intens daripada aspirin. dengan demikian diturunkan, dan pH darah kembali ke normal. Tahap

Penggunaan Lokal. Mesalamine (asam 5-aminosalisilat) adalah salisilat yang kompensasi asidosis ginjal sering terlihat pada orang dewasa yang diberikan

digunakan untuk efek lokalnya dalam pengobatan penyakit radang usus (lihat Gambar terapi salisilat intensif sebelum pengembangan alternatif yang lebih aman. Hari

51–4). Formulasi oral yang mengantarkan obat ke usus bagian bawah berkhasiat ini, itu adalah indikator keracunan berikutnya (lihat Intoksikasi Salisilat). Salisilat

dalam pengobatan penyakit radang usus (khususnya, kolitis ulserativa). Preparat ini dapat menyebabkan retensi garam dan air, serta penurunan akut fungsi ginjal

bergantung pada pelapis yang peka terhadap pH dan mekanisme pelepasan tertunda pada pasien dengan gagal jantung kongestif, penyakit ginjal, atau hipovolemia.

lainnya seperti hubungan dengan bagian lain untuk membuat senyawa induk yang Meskipun penggunaan jangka panjang salisilat saja jarang dikaitkan dengan

diserap dengan buruk yang harus dipecah oleh bakteri di usus besar untuk nefrotoksisitas, konsumsi berkepanjangan dan berlebihan campuran analgesik

membentuk obat aktif. Mesalamine tersedia sebagai enema rektal untuk pengobatan yang mengandung salisilat dalam kombinasi dengan NSAID lainnya dapat

kolitis ulserativa ringan hingga sedang, proktitis, dan proktosigmoiditis dan sebagai menghasilkan nekrosis papiler dan nefritis interstisial (lihat Nefropati Analgesik).

supositoria rektal untuk pengobatan proktitis ulseratif aktif. Turunan mesalamine
dalam penggunaan klinis meliputi:balasalazid, sulfasalazin, dan olsalazin. Sulfasalazine
(salicylazosulfapyridine) mengandung mesalamine yang terkait secara kovalen dengan
sulfapyridine, dan balsalazide mengandung mesalamine yang terkait dengan molekul
pembawa inert 4-aminobenzoyl-β-alanine. Sulfasalazine dan olsalazine telah
digunakan dalam pengobatan rheumatoid arthritis dan ankylosing spondylitis.
Beberapa obat bebas untuk meredakan gangguan pencernaan dan agen diare
mengandung bismut subsalisilat dan berpotensi menyebabkan keracunan salisilat,
terutama pada anak-anak.
Tindakan keratolitik asam salisilat bebas digunakan untuk pengobatan lokal
kutil, jagung, infeksi jamur, dan beberapa jenis dermatitis eksim. Setelah
pengobatan dengan asam salisilat, sel-sel jaringan membengkak, melunak, dan
deskuamasi. Metil salisilat (minyak wintergreen) adalah bahan umum salep dan
obat gosok penghangat yang digunakan dalam penanganan nyeri
muskuloskeletal; itu juga tersedia dalam obat-obatan herbal dan sebagai agen
penyedap. Aplikasi kutaneous metil salisilat dapat menghasilkan konsentrasi
salisilat sistemik yang aktif secara farmakologis, dan bahkan toksik, dan telah
dilaporkan meningkatkan waktu protrombin pada pasien yang menerima
warfarin.
Efek Samping dan Toksisitas
Pernafasan. Salisilat meningkatkan konsumsi
2
O2 dan produksi2 CO2
(terutama di otot rangka) pada dosis antiinflamasi, sebagai akibat dari
pelepasan fosforilasi oksidatif. Peningkatan produksi CO merangsang
respirasi. Salisilat juga merangsang pusat pernapasan langsung di
2
medula. Kecepatan dan kedalaman pernafasan meningkat, PCO2 turun,
2
dan terjadi alkalosis respiratorik.
Keseimbangan Asam-Basa dan Elektrolit dan Efek Ginjal. Terapeutik
dosis salisilat menghasilkan perubahan yang pasti dalam keseimbangan
asam-basa dan pola elektrolit. Kompensasi untuk kejadian awal, alkalosis
respiratorik, dicapai dengan peningkatan ekskresi bikarbonat ginjal, yang
Efek Kardiovaskular. Aspirin dosis rendah (≤100 mg setiap hari)
menurunkan risiko kardiovaskular dan direkomendasikan untuk
pencegahan infark miokard dan stroke pada pasien dengan risiko tinggi
(lihat bagian Cardioprotection) (Patrono, 2015). Pada dosis terapeutik
tinggi (≥3 g setiap hari), retensi garam dan air dapat menyebabkan
peningkatan (≤20%) volume plasma sirkulasi dan penurunan hematokrit
(melalui efek pengenceran). Ada kecenderungan pembuluh perifer
melebar karena efek langsung pada otot polos pembuluh darah. Curah
jantung dan kerja meningkat. Mereka dengan karditis atau gangguan
fungsi jantung mungkin tidak memiliki cadangan jantung yang cukup
untuk memenuhi peningkatan kebutuhan, dan dapat terjadi gagal jantung
kongestif dan edema paru. Salisilat dosis tinggi dapat menyebabkan
edema paru nonkardiogenik,
Efek GI. Menelan salisilat dapat menyebabkan distres epigastrium, mulas, dispepsia,
mual, dan muntah. Salisilat juga dapat menyebabkan gastritis erosif dan ulserasi dan
perdarahan GI. Efek ini terjadi terutama dengan salisilat asetat (yaitu, aspirin). Karena
salisilat nonasetilasi tidak memiliki kemampuan untuk asetilasi COX dan dengan
demikian menghambat aktivitasnya secara ireversibel, mereka adalah inhibitor yang
lebih lemah daripada aspirin.
Pendarahan lambung yang diinduksi aspirin terkadang tidak menimbulkan
rasa sakit dan, jika tidak diketahui, dapat menyebabkan anemia defisiensi besi.
Konsumsi aspirin dosis anti-inflamasi setiap hari (3–4 g) menghasilkan
kehilangan darah tinja rata-rata antara 3 dan 8 mL/hari, dibandingkan dengan
sekitar 0,6 mL/hari pada subjek yang tidak diobati. Pemeriksaan gastroskopik
pada subjek yang diobati dengan aspirin sering mengungkapkan lesi ulseratif
dan hemoragik pada mukosa lambung; dalam banyak kasus, ditemukan lesi
hemoragik multipel dengan area nekrosis fokal yang berbatas tegas.
Efek hati. Salisilat dapat menyebabkan cedera hati, biasanya setelah
dosis tinggi yang menghasilkan konsentrasi salisilat plasma lebih besar
dari 150 g/mL. Cedera bukanlah efek akut; lebih tepatnya, permulaan
khas terjadi setelah beberapa bulan pengobatan dosis tinggi. Mayoritas
kasus terjadi pada pasien dengan gangguan jaringan ikat. Biasanya tidak
ada gejala, hanya peningkatan kadar serum transaminase hati, tetapi
beberapa pasien mencatat ketidaknyamanan perut kuadran kanan atas
dan nyeri tekan. Penyakit kuning yang jelas jarang terjadi. Cedera
biasanya reversibel pada penghentian salisilat. Namun, penggunaan
salisilat dikontraindikasikan pada pasien dengan penyakit hati kronis.
Bukti yang cukup besar mengimplikasikan penggunaan salisilat sebagai
faktor penting dalam cedera hati yang parah dan ensefalopati yang
diamati pada sindrom Reye. Salisilat dosis besar dapat menyebabkan
hiperglikemia dan glikosuria serta menguras glikogen hati dan otot.
Efek urikosurik. Efek salisilat pada ekskresi asam urat sangat bergantung
pada dosis. Dosis rendah (1 atau 2 g/hari) dapat menurunkan ekskresi urat dan
meningkatkan konsentrasi urat plasma; dosis menengah (2 atau 3 g/hari)
biasanya tidak mengubah ekskresi urat. Dosis yang lebih besar dari yang
direkomendasikan (>5 g/hari) menginduksi urikosuria dan menurunkan kadar
urat plasma; Namun, dosis besar seperti itu ditoleransi dengan buruk. Bahkan
dosis kecil salisilat dapat memblokir efek probenesid dan agen urikosurik
lainnya yang menurunkan reabsorpsi tubulus asam urat.
Efek Hematologi. Penghambatan fungsi trombosit yang ireversibel
mendasari efek kardioprotektif aspirin. Jika memungkinkan, terapi aspirin harus
dihentikan setidaknya 1 minggu sebelum operasi; namun, aspirin praoperasi
sering direkomendasikan sebelum operasi kardiovaskular dan intervensi
perkutan. Pasien dengan kerusakan hati yang parah, hipoprotrombinemia,
defisiensi vitamin K, atau hemofilia harus menghindari aspirin karena
penghambatan hemostasis trombosit dapat menyebabkan perdarahan. Salisilat
biasanya tidak mengubah jumlah leukosit atau trombosit, hematokrit, atau
kandungan hemoglobin. Namun, dosis 3-4 g/hari secara nyata menurunkan
konsentrasi besi plasma dan memperpendek waktu kelangsungan hidup
eritrosit. Aspirin dapat menyebabkan hemolisis derajat ringan pada individu
dengan defisiensi G6PD.
Efek endokrin. Pemberian salisilat jangka panjang menurunkan
ambilan tiroid dan pembersihan yodium, tetapi meningkatkan 2
konsumsi O2 dan kecepatan hilangnya tiroksin dan triiodotironin dari
sirkulasi. Efek ini mungkin disebabkan oleh perpindahan kompetitif
oleh salisilat tiroksin dan triiodotironin dari transthyretin dan globulin
pengikat tiroksin dalam plasma (lihat Bab 43).
Efek Ototoksik. Gangguan pendengaran, perubahan suara yang dirasakan, dan
tinnitus umumnya terjadi selama terapi salisilat dosis tinggi dan kadang-kadang
diamati pada dosis rendah. Gejala ototoksik disebabkan oleh peningkatan tekanan
labirin atau efek pada sel-sel rambut koklea, mungkin akibat vasokonstriksi pada
mikrovaskuler pendengaran. Gejala biasanya sembuh dalam 2 atau 3 hari setelah
penghentian obat. Karena sebagian besar penghambat COX kompetitif tidak terkait
dengan gangguan pendengaran atau tinitus, kemungkinan efek langsung asam
salisilat daripada penekanan sintesis PG.
Salisilat dan Kehamilan. Bayi yang lahir dari ibu yang mengonsumsi
salisilat dalam waktu lama mungkin mengalami penurunan berat badan lahir
secara signifikan. Bila diberikan selama trimester ketiga, ada juga peningkatan
kematian perinatal, anemia, perdarahan antepartum dan postpartum,
kehamilan yang lama, dan persalinan yang rumit; dengan demikian,
penggunaannya selama periode ini harus dihindari. NSAID selama trimester
ketiga kehamilan juga dapat menyebabkan penutupan dini duktus arteriosus
dan harus dihindari.
Efek Iritasi Lokal. Asam salisilat mengiritasi kulit dan mukosa dan
menghancurkan sel epitel.
Intoksikasi Salisilat. Keracunan salisilat atau keracunan serius paling sering
terjadi pada anak-anak dan terkadang berakibat fatal. Efek SSP, hiperpnea intens, dan
hiperpireksia adalah gejala yang menonjol. Kematian telah mengikuti penggunaan
10-30 g natrium salisilat atau aspirin pada orang dewasa, tetapi jumlah yang jauh lebih
besar (130 g aspirin dalam satu kasus) telah tertelan tanpa hasil yang fatal. Dosis
mematikan metil salisilat (juga dikenal sebagai minyak wintergreen, minyak birch
manis, minyak gaultheria, minyak betula) jauh lebih sedikit daripada natrium salisilat.
Sedikitnya 4 mL (4,7 g) metil salisilat dapat menyebabkan toksisitas sistemik yang
parah pada anak-anak. Keracunan salisilat kronis ringan disebutsalisilisme. Ketika
sepenuhnya berkembang,
sindrom termasuk sakit kepala, pusing, tinitus, kesulitan mendengar, 695
gangguan penglihatan, kebingungan mental, lesu, mengantuk, berkeringat,
haus, hiperventilasi, mual, muntah, dan kadang-kadang diare.
Efek Neurologis. Dalam dosis tinggi, salisilat memiliki efek toksik
pada SSP, terdiri dari stimulasi (termasuk kejang) diikuti oleh depresi.
SECTION IV INFLAMMATION, IMMUNOMODULATION, AND HEMATOPOIESIS
Kebingungan, pusing, tinitus, tuli nada tinggi, delirium, psikosis,
pingsan, dan koma dapat terjadi. Salisilat menginduksi mual dan
muntah, yang dihasilkan dari stimulasi situs yang dapat diakses dari
CSF, mungkin di zona pemicu kemoreseptor meduler.
Pernafasan. Efek pernapasan salisilat berkontribusi pada
gangguan keseimbangan asam-basa yang serius yang menjadi
ciri keracunan oleh kelas senyawa ini. Salisilat merangsang
respirasi secara tidak langsung dengan memisahkan fosforilasi
oksidatif dan secara langsung dengan merangsang pusat
pernapasan di medula (dijelaskan sebelumnya). Pemisahan
fosforilasi oksidatif juga menyebabkan produksi panas yang
berlebihan, dan toksisitas salisilat dikaitkan dengan hipertermia,
terutama pada anak-anak. Paparan salisilat dosis tinggi dalam
waktu lama menyebabkan depresi medula, dengan depresi 2
pernapasan sentral dan kolaps sirkulasi, sekunder akibat depresi
vasomotor. Karena peningkatan produksi CO berlanjut, terjadi
asidosis respiratorik. Kegagalan pernapasan adalah penyebab
kematian yang biasa pada kasus keracunan salisilat yang fatal.
Keseimbangan Asam-Basa dan Elektrolit.Dosis terapeutik salisilat yang
tinggi berhubungan dengan alkalosis respiratorik primer dan asidosis metabolik
kompensasi. Fase alkalosis respiratorik primer jarang dikenali pada anak-anak
dengan toksisitas salisilat. Mereka biasanya hadir dalam keadaan asidosis
respiratorik dan metabolik campuran, ditandai dengan penurunan pH darah,
konsentrasi bikarbonat plasma rendah, dan PCO2 plasma normal atau hampir
normal. Depresi pernapasan
2
yang diinduksi salisilat langsung mencegah
hiperventilasi pernapasan yang memadai untuk mengimbangi peningkatan
produksi CO2 di perifer. Akibatnya,
2
PCO2 plasma meningkat dan2pH darah
menurun. Karena konsentrasi bikarbonat dalam plasma sudah rendah karena
peningkatan ekskresi bikarbonat ginjal, status asam-basa pada tahap ini pada
dasarnya adalah asidosis respiratorik yang tidak terkompensasi.
Ditumpangkan, bagaimanapun, adalah asidosis metabolik sejati yang
disebabkan oleh akumulasi asam sebagai hasil dari tiga proses. Pertama,
konsentrasi salisilat yang beracun menggantikan bikarbonat plasma. Kedua,
depresi vasomotor yang disebabkan oleh dosis toksik salisilat merusak fungsi
ginjal, dengan konsekuensi akumulasi asam sulfat dan fosfat; gagal ginjal dapat
terjadi. Ketiga, salisilat dalam dosis toksik dapat menurunkan metabolisme
aerobik sebagai akibat penghambatan berbagai enzim. Gangguan metabolisme
karbohidrat ini menyebabkan akumulasi asam organik, terutama asam piruvat,
laktat, dan asetoasetat.
Rangkaian peristiwa yang sama juga menyebabkan perubahan
keseimbangan air dan elektrolit. 2Pco plasma yang rendah menyebabkan
penurunan reabsorbsi bikarbonat tubulus ginjal dan peningkatan ekskresi Na+
oleh ginjal+, K+, dan air. Air juga hilang oleh keringat yang diinduksi salisilat
(terutama dengan adanya hipertermia) dan hiperventilasi. Dehidrasi, yang bisa
sangat parah, terutama pada anak-anak, terjadi dengan cepat. Karena lebih
banyak air daripada elektrolit yang hilang melalui paru-paru dan dengan
berkeringat, dehidrasi dikaitkan dengan hipernatremia.
Efek Kardiovaskular. Dosis toksik salisilat menyebabkan respons
kardiovaskular yang berlebihan yang terlihat pada dosis terapeutik tinggi,
dan terjadi kelumpuhan vasomotor sentral. Petechiae dapat terlihat
karena fungsi trombosit yang rusak.
Efek Metabolik. Salisilat dosis besar dapat menyebabkan hiperglikemia dan
glikosuria serta menguras glikogen hati dan otot; efek ini sebagian dijelaskan oleh
pelepasan epinefrin. Dosis tersebut juga mengurangi metabolisme aerobik glukosa,
meningkatkan aktivitas glukosa-6-fosfatase, dan meningkatkan sekresi glukokortikoid.
Ada risiko hipoglikemia yang lebih besar dan cedera otak permanen berikutnya pada
anak-anak. Salisilat dalam dosis toksik menyebabkan keseimbangan nitrogen negatif
yang signifikan, yang ditandai dengan asam amino. Aktivasi adrenokortikal dapat
berkontribusi pada keseimbangan nitrogen negatif dengan meningkatkan katabolisme
protein. Salisilat mengurangi lipogenesis dengan menghalangi sebagian
penggabungan asetat ke dalam asam lemak; mereka juga menghambat lipolisis yang
dirangsang epinefrin dalam sel-sel lemak
 696 dan menggantikan asam lemak rantai panjang dari situs pengikatan pada plasma manusia
protein. Kombinasi efek ini menyebabkan peningkatan masuk dan
peningkatan oksidasi asam lemak di otot, hati, dan jaringan lain dan
penurunan konsentrasi plasma asam lemak bebas, fosfolipid, dan
kolesterol; oksidasi badan keton juga meningkat.
CHAPTER 38 PHARMACOTHERAPY OF INFLAMMATION, FEVER, PAIN, AND GOUT
Manajemen Overdosis Salisilat. Keracunan salisilat merupakan keadaan
darurat medis akut, dan kematian dapat terjadi meskipun terapi maksimal.
Pemantauan kadar salisilat adalah panduan yang berguna untuk terapi tetapi
harus digunakan bersama dengan penilaian kondisi klinis pasien secara
keseluruhan, keseimbangan asam-basa, formulasi salisilat yang tertelan, waktu,
dan dosis. Tidak ada obat penawar khusus untuk keracunan salisilat.
Interaksi obat
Konsentrasi plasma salisilat umumnya sedikit dipengaruhi oleh obat lain,
tetapi pemberian aspirin bersamaan menurunkan konsentrasi
indometasin, naproksen, ketoprofen, dan fenoprofen, setidaknya
sebagian oleh perpindahan dari protein plasma. Interaksi merugikan yang
penting antara aspirin dengan warfarin, sulfonilurea, dan metotreksat
telah disebutkan sebelumnya (dalam Interaksi Obat). Interaksi aspirin
lainnya termasuk antagonisme natriuresis yang diinduksi spironolakton
dan blokade transpor aktif penisilin dari CSF ke darah. Antasida
magnesiumaluminium hidroksida dapat membuat urin cukup alkalis
untuk meningkatkan pembersihan asam salisilat secara signifikan dan
mengurangi konsentrasi keadaan tunak. Sebaliknya, penghentian terapi
antasida dapat meningkatkan konsentrasi plasma ke tingkat toksik.
Parasetamol
Asetaminofen (parasetamol; n-asetil-P-aminophenol) adalah
metabolit aktif dari phenacetin.
H toksik NAPQI. Jalur konjugasi glukuronida dan sulfat menjadi jenuh, dan
n
HO
PARASETAMOL
Acetaminophen meningkatkan ambang rangsang nyeri, sehingga
memberikan efek analgesik terhadap nyeri karena berbagai etiologi.
Acetaminophen tersedia tanpa resep dan digunakan sebagai analgesik rumah
tangga biasa oleh anak-anak dan orang dewasa. Ini juga tersedia dalam
kombinasi dosis tetap yang mengandung analgesik narkotik dan nonnarkotika
(termasuk aspirin dan salisilat lainnya), barbiturat, kafein, obat sakit kepala
vaskular, alat bantu tidur, obat sakit gigi, antihistamin, antitusif, dekongestan,
ekspektoran, preparat pilek dan flu, dan pengobatan sakit tenggorokan.
Acetaminophen ditoleransi dengan baik; namun, overdosis—dua pertiganya
sengaja diinduksi—dapat menyebabkan kerusakan hati yang parah (lihat
Gambar 4-4); itu mengarah ke hampir 80.000 kunjungan gawat darurat dan
30.000 rawat inap setiap tahun di AS (Blieden et al., 2014). Dosis
maksimum acetaminophen yang direkomendasikan FDA adalah 4 g/hari.
Mekanisme aksi
Asetaminofen memiliki efek analgesik dan antipiretik yang mirip dengan aspirin,
tetapi hanya memiliki efek antiinflamasi yang lemah. Ini adalah inhibitor COX
nonselektif, yang bekerja di tempat peroksida enzim dan dengan demikian
berbeda di antara NSAID. Kehadiran peroksida konsentrasi tinggi, seperti yang
terjadi di tempat peradangan, mengurangi aktivitas penghambatan COX-nya.
ADME
Acetaminophen oral memiliki bioavailabilitas yang sangat baik. Konsentrasi
plasma puncak terjadi dalam 30-60 menit, dan T dalam plasma adalah sekitar 2
1/2
jam. Asetaminofen terdistribusi secara relatif merata di sebagian besar cairan
tubuh. Pengikatan obat dengan protein plasma bervariasi, tetapi lebih sedikit
dibandingkan dengan NSAID lainnya. Sekitar 90% -100% obat dapat ditemukan
dalam urin dalam hari pertama pada dosis terapeutik, terutama setelah
konjugasi hati dengan asam glukuronat (~60%), asam sulfat (~35%), atau sistein
(~3%) ; sejumlah kecil metabolit hidroksilasi dan deasetilasi juga telah terdeteksi
(lihat Tabel 38-2). Anak-anak memiliki kapasitas yang lebih kecil untuk
glukuronidasi obat daripada orang dewasa. Sebagian kecil asetaminofen
mengalami CYP-mediated n-hidroksilasi untuk membentuk NAPQI, zat antara
yang sangat reaktif. Metabolit ini biasanya bereaksi dengan gugus sulfhidril
dalam GSH dan karenanya tidak berbahaya. Namun, setelah konsumsi
acetaminophen dosis besar, metabolit terbentuk dalam jumlah yang cukup
untuk menguras GSH hati dan berkontribusi secara signifikan terhadap efek
toksik overdosis (lihat Intoksikasi Acetaminophen).
Penggunaan terapeutik
Acetaminophen cocok untuk penggunaan analgesik atau antipiretik; itu
sangat berharga untuk pasien yang aspirin dikontraindikasikan (misalnya,
mereka yang hipersensitivitas aspirin, anak-anak dengan penyakit
demam, pasien dengan gangguan perdarahan). Dosis oral konvensional
acetaminophen adalah 325-650 mg setiap 4-6 jam; total dosis harian tidak
boleh melebihi 4 g (2 g/hari untuk pecandu alkohol kronis). Dosis tunggal
untuk anak usia 2-11 tahun tergantung pada usia dan berat badan (~10–
15 mg/kg); tidak lebih dari lima dosis harus diberikan dalam 24 jam.
Tersedia sediaan injeksi. Perhatian khusus diperlukan karena ketersediaan
berbagai resep dan obat multi-bahan nonresep yang mewakili sumber
acetaminophen yang berpotensi toksik yang tumpang tindih.
Efek Samping dan Toksisitas
Acetaminophen biasanya ditoleransi dengan baik. Dosis terapi acetaminophen
tidak memiliki efek klinis yang relevan pada sistem kardiovaskular dan
pernapasan, trombosit, atau koagulasi. Efek samping GI kurang umum
dibandingkan dengan dosis terapi NSAID. Ruam dan reaksi alergi lainnya
kadang-kadang terjadi, tetapi kadang-kadang lebih serius dan dapat disertai
dengan demam obat dan lesi mukosa. Pasien yang menunjukkan reaksi
hipersensitivitas terhadap salisilat jarang menunjukkan sensitivitas terhadap
asetaminofen. Efek samping akut yang paling serius dari overdosis
asetaminofen adalah nekrosis hati yang berpotensi fatal (Graham et al.,
2005). Cedera hati dengan acetaminophen melibatkan konversi ke metabolit
peningkatan jumlah mengalami CYP-mediatedn- hidroksilasi untuk membentuk
NAPQI. Ini dieliminasi dengan cepat melalui konjugasi dengan GSH dan
kemudian dimetabolisme lebih lanjut menjadi asam merkapturat dan
diekskresikan ke dalam urin. Dalam pengaturan overdosis acetaminophen,
tingkat hepatoseluler GSH menjadi habis. Metabolit NAPQI yang sangat reaktif
berikatan secara kovalen dengan makromolekul sel, menyebabkan disfungsi
sistem enzimatik dan kekacauan struktural dan metabolik. Selanjutnya,
penipisan GSH intraseluler membuat hepatosit sangat rentan terhadap stres
oksidatif dan apoptosis. Nekrosis tubulus ginjal dan koma hipoglikemik juga
dapat terjadi.
Pada orang dewasa, hepatotoksisitas dapat terjadi setelah konsumsi
acetaminophen dosis tunggal 10-15 g (150-250 mg/kg); dosis 20-25 g atau lebih
berpotensi fatal. Kondisi induksi CYP (misalnya, konsumsi alkohol berat) atau
deplesi GSH (misalnya, puasa atau malnutrisi) meningkatkan kerentanan
terhadap cedera hati, yang telah didokumentasikan, meskipun jarang, dengan
dosis dalam kisaran terapeutik. Transaminase plasma menjadi meningkat,
kadang-kadang begitu nyata, dimulai sekitar 12-36 jam setelah konsumsi. Gejala
yang terjadi selama 2 hari pertama keracunan akut oleh acetaminophen
mencerminkan gangguan lambung (misalnya, mual, sakit perut, anoreksia) dan
percaya potensi keseriusan keracunan. Indikasi klinis kerusakan hati
bermanifestasi dalam 2-4 hari setelah konsumsi dosis toksik, dengan nyeri
subkostal kanan, hepatomegali nyeri tekan, ikterus, dan koagulopati. Gangguan
ginjal atau gagal ginjal nyata dapat terjadi. Abnormalitas enzim hati biasanya
mencapai puncaknya 72-96 jam setelah konsumsi. Biopsi hati mengungkapkan
nekrosis sentrilobular dengan hemat daerah periportal. Pada kasus yang tidak
fatal, lesi hepar bersifat reversibel selama beberapa minggu atau bulan.
Penatalaksanaan Intoksikasi Acetaminophen. Kerusakan hati yang parah
terjadi pada 90% pasien dengan konsentrasi plasma asetaminofen lebih besar dari 300
g/mL pada 4 jam atau 45 g/mL pada 15 jam setelah konsumsi obat. Arang aktif, jika
diberikan dalam waktu 4 jam setelah menelan, menurunkan penyerapan
acetaminophen sebesar 50%-90% dan harus diberikan jika dosis yang tertelan diduga
melebihi 7,5 g. NAC diindikasikan untuk mereka yang berisiko cedera hati. NAC
berfungsi dengan mendetoksifikasi NAPQI. Keduanya mengisi penyimpanan GSH dan
dapat berkonjugasi langsung dengan NAPQI dengan berfungsi sebagai pengganti
GSH. Selain terapi NAC, terapi suportif agresif
perawatan dijamin. Ini termasuk manajemen gagal hati dan ginjal, jika
terjadi, dan intubasi jika pasien menjadi pingsan. Hipoglikemia dapat
terjadi akibat gagal hati, dan glukosa plasma harus dipantau secara ketat.
Gagal hati fulminan merupakan indikasi untuk transplantasi hati.
Turunan Asam Asetat
Diklofenak
Diklofenak, turunan asam fenilasetat, adalah salah satu NSAID yang paling
umum digunakan di Eropa. Diklofenak memiliki aktivitas analgesik,
antipiretik, dan antiinflamasi. Potensinya secara substansial lebih besar
daripada NSAID lainnya. Meskipun tidak dikembangkan menjadi obat
selektif COX-2, selektivitas diklofenak untuk COX-2 menyerupai celecoxib
(lihat Gambar 38-1).
ADME. Diklofenak menunjukkan penyerapan yang cepat, pengikatan protein yang luas, dan T
dari 1-2 jam (lihat Tabel 38-2). Yang pendekT membuatnya perlu untuk memberikan dosis
1/2 1/2
diklofenak jauh lebih tinggi daripada yang dibutuhkan untuk menghambat COX-2 sepenuhnya
pada konsentrasi plasma puncak untuk memberikan penghambatan COX berkelanjutan
sepanjang interval pemberian dosis. Dengan demikian, kedua isoform COX dihambat untuk
fase pertama dari interval pemberian dosis. Namun, ketika kadar plasma menurun, diklofenak
berperilaku seperti penghambat COX-2 pada fase selanjutnya dari interval pemberian dosis.
Ada efek lintas pertama yang substansial, sehingga hanya sekitar 50% diklofenak yang tersedia
secara sistemik. Obat terakumulasi dalam cairan sinovial setelah pemberian oral, yang dapat
menjelaskan mengapa durasi efek terapeutiknya jauh lebih lama daripada plasmanya.
T1/2
. Diklofenak dimetabolisme di hati oleh anggota subfamili CYP2C
menjadi 4-hidroksidiklofenak, metabolit utama, dan bentuk
terhidroksilasi lainnya; setelah glukuronidasi dan sulfasi, metabolit
diekskresikan dalam urin (65%) dan empedu (35%).
Kegunaan Terapeutik. Diklofenak disetujui di AS untuk pengobatan
simtomatik jangka panjang dari rheumatoid arthritis, osteoarthritis,
ankylosing spondylitis, nyeri, dismenore primer, dan migrain akut.
Beberapa formulasi oral tersedia, menyediakan rentang waktu pelepasan;
dosis oral harian yang biasa adalah 50-150 mg, diberikan dalam beberapa
dosis terbagi. Untuk nyeri akut seperti migrain, tersedia bentuk bubuk
untuk dilarutkan dalam air dan larutan untuk injeksi intravena. Diklofenak
juga tersedia dalam kombinasi dengan misoprostol,1 analog PGE;
kombinasi ini mempertahankan kemanjuran diklofenak sekaligus
mengurangi frekuensi ulkus dan erosi GI. Gel topikal 1%, larutan topikal,
dan patch transdermal tersedia untuk pengobatan jangka pendek nyeri
akibat strain ringan, keseleo, dan memar. Formulasi gel 3% diindikasikan
untuk pengobatan topikal keratosis aktinik. Selain itu, solusi oftalmik
diklofenak tersedia untuk pengobatan peradangan pasca operasi setelah
ekstraksi katarak dan untuk menghilangkan rasa sakit dan fotofobia
sementara pada pasien yang menjalani operasi refraktif kornea.
Dampak buruk.Diklofenak menghasilkan efek samping
(terutama GI) pada sekitar 20% pasien. Insiden efek samping GI
yang serius, hipertensi, dan infark miokard serupa dengan
inhibitor selektif COX-2 (Cannon et al., 2006). Reaksi
hipersensitivitas telah terjadi setelah aplikasi topikal dan
pemberian sistemik. Cedera hati yang parah terjadi pada 6-11
per 100.000 pengguna reguler setiap tahun (Bjornsson et al.,
2013; de Abajo et al., 2004). Peningkatan transaminase hati
dalam plasma lebih dari tiga kali batas normal atas,
menunjukkan kerusakan hati yang signifikan, terjadi pada sekitar
4% pasien (Rostom et al., 2005). Transaminase harus dipantau
selama 8 minggu pertama terapi dengan diklofenak. Respon lain
yang tidak diinginkan terhadap diklofenak termasuk efek SSP,
ruam, retensi cairan, edema, dan gangguan fungsi ginjal.
Diklofenak dimetabolisme secara ekstensif. Satu metabolit, 4-hidroksi
diklofenak, dapat membentuk imina benzokuinon reaktif (mirip dengan
metabolit asetaminofen NAPQI) yang menguras GSH hati. Metabolit lain yang
sangat reaktif, diklofenak asil glukuronida, terutama dikatalisis oleh UGT2B7
(King et al., 2001). Variasi genetik yang menyebabkan aktivitas katalitik yang
lebih tinggi dari UGT2B7 dikaitkan dengan peningkatan risiko hepatotoksisitas
di antara pasien yang memakai diklofenak (Daly et al., 2007).
Indometasin 697
Indometasin adalah turunan indole termetilasi yang diindikasikan untuk pengobatan
artritis reumatoid sedang hingga berat, osteoartritis, dan ankylosing spondylitis;
artritis gout akut; dan nyeri bahu akut. Meskipun indometasin masih digunakan secara
klinis, terutama sebagai agen hemat steroid, toksisitas dan ketersediaan alternatif
SECTION IV INFLAMMATION, IMMUNOMODULATION, AND HEMATOPOIESIS
yang lebih aman membatasi penggunaannya.
Indometasin adalah inhibitor nonselektif kuat dari COX. Ini
juga menghambat motilitas leukosit polimorfonuklear, menekan
biosintesis mukopolisakarida, dan mungkin memiliki efek
vasokonstriktor independen COX langsung. Indometasin
memiliki sifat anti-inflamasi dan analgesik-antipiretik yang
menonjol mirip dengan salisilat.
ADME. Indometasin oral memiliki bioavailabilitas yang sangat baik. Konsentrasi
puncak terjadi 1-2 jam setelah pemberian dosis (Tabel 38-2). Konsentrasi obat dalam
CSF rendah, tetapi konsentrasinya dalam cairan sinovial sama dengan konsentrasi
dalam plasma dalam waktu 5 jam setelah pemberian. Ada siklus enterohepatik dari
metabolit indometasin dan mungkin dari indometasin itu sendiri. NS
T1/2
dalam plasma bervariasi, mungkin karena siklus enterohepatik, tetapi rata-
rata sekitar 2,5 jam.
Kegunaan Terapeutik. Sementara indometasin diperkirakan sekitar 20 kali
lebih kuat daripada aspirin, tingkat intoleransi yang tinggi membatasi
penggunaannya. Formulasi intravena indometasin disetujui untuk penutupan
duktus arteriosus paten persisten pada bayi prematur. Regimen melibatkan
pemberian intravena 0,1-0,25 mg/kg setiap 12 jam selama tiga dosis, dengan
kursus diulang satu kali jika perlu. Penutupan yang berhasil dapat diharapkan
pada lebih dari 70% neonatus yang dirawat. Keterbatasan utama mengobati
neonatus adalah toksisitas ginjal, dan terapi dihentikan jika output urin turun
secara signifikan (<0,6 mL/kg/jam). Formulasi injeksi ibuprofen merupakan
alternatif untuk pengobatan patent ductus arteriosus.
Dampak buruk.Persentase yang sangat tinggi (35%-50%) dari pasien
yang menerima indometasin mengalami reaksi obat yang merugikan. Efek
samping GI sering terjadi dan bisa berakibat fatal; pasien lanjut usia
memiliki risiko yang jauh lebih besar. Diare dapat terjadi dan kadang-
kadang berhubungan dengan lesi ulseratif usus. Pankreatitis akut telah
dilaporkan, seperti halnya kasus hepatitis yang jarang, tetapi berpotensi
fatal. Efek SSP yang paling sering adalah sakit kepala frontal yang parah.
Pusing, vertigo, pusing, dan kebingungan mental dapat terjadi. Kejang
telah dilaporkan, seperti halnya depresi berat, psikosis, halusinasi, dan
bunuh diri. Perhatian disarankan ketika memberikan indometasin untuk
pasien usia lanjut atau mereka dengan epilepsi, gangguan kejiwaan, atau
penyakit Parkinson yang mendasari karena mereka berada pada risiko
yang lebih besar untuk pengembangan efek samping SSP yang serius.
Konsentrasi plasma total indometasin ditambah metabolit tidak
aktifnya meningkat dengan pemberian probenesid secara bersamaan.
Indometasin antagonis efek natriuretik dan antihipertensi furosemide dan
diuretik thiazide dan menumpulkan efek antihipertensi dari antagonis
reseptor , antagonis reseptor 1AT, dan ACE inhibitor.
Sulindac
Sulindac adalah congener indometasin. Sulindac adalah prodrug yang aktivitas
antiinflamasinya terletak pada metabolit sulfidanya, yang lebih dari 500 kali lebih
poten daripada sulindac sebagai inhibitor COX tetapi kurang dari setengah poten
seperti indometasin (lihat Gambar 38-1). Data ADME diringkas dalam Tabel 38-2.
Sulindac digunakan untuk pengobatan rheumatoid arthritis, osteoarthritis, ankylosing
spondylitis, nyeri bahu, dan arthritis gout. Efek analgesik dan anti-inflamasinya
sebanding dengan yang dicapai dengan aspirin. Dosis yang paling umum untuk orang
dewasa adalah 150-200 mg dua kali sehari. Meskipun insiden toksisitas lebih rendah
dibandingkan dengan indometasin, reaksi merugikan terhadap sulindac sering terjadi.
Efek samping NSAID GI yang khas terlihat pada hampir 20% pasien. Efek samping SSP
seperti yang dijelaskan untuk indometasin terlihat pada 10% atau kurang pasien.
Ruam terjadi pada (3% -9%) pasien, dan pruritus terjadi pada 1% -3% pasien.
Peningkatan transaminase hepatik sementara dalam plasma lebih jarang terjadi.
Tindakan pencegahan yang sama yang berlaku untuk NSAID lain mengenai pasien
yang berisiko toksisitas GI, risiko kardiovaskular, dan gangguan ginjal juga berlaku
untuk sulindac.
 698 Etodolac
Etodolac adalah turunan asam asetat dengan beberapa derajat selektivitas COX-2 (lihat
Tabel 38-2, Gambar 38-1). Dosis oral tunggal (200-400 mg) etodolac memberikan
analgesia pasca operasi yang berlangsung selama 6-8 jam. Etodolac juga efektif dalam
pengobatan osteoartritis, rheumatoid arthritis, dan nyeri ringan hingga sedang, dan
CHAPTER 38 PHARMACOTHERAPY OF INFLAMMATION, FEVER, PAIN, AND GOUT
obat tersebut tampaknya bersifat urikosurik. Persiapan pelepasan berkelanjutan
tersedia. Etodolac relatif ditoleransi dengan baik. Sekitar 5% pasien yang telah
menggunakan obat selama 1 tahun atau kurang menghentikan pengobatan karena
efek samping GI, ruam, dan efek SSP.
Tolmetin
Tolmetin disetujui untuk pengobatan osteoarthritis, rheumatoid arthritis, dan
rheumatoid arthritis remaja dan telah digunakan dalam pengobatan ankylosing
spondylitis. ADME dan perbandingan dengan aspirin ada di Tabel 38-2. Dosis
yang direkomendasikan Tolmetin untuk orang dewasa (200-600 mg tiga kali /
hari) biasanya diberikan dengan makanan, susu, atau antasida untuk
mengurangi ketidaknyamanan perut. Namun, konsentrasi plasma puncak dan
bioavailabilitas berkurang ketika obat diminum bersama makanan. Efek
samping terjadi pada 25% -40% pasien yang menggunakan tolmetin. Efek
samping GI adalah yang paling umum (~ 15%), dan ulserasi lambung telah
diamati. Efek samping SSP mirip dengan yang terlihat dengan indometasin dan
aspirin terjadi, tetapi mereka kurang umum dan kurang parah.
Ketorolac
Ketorolak adalah analgesik kuat tetapi hanya obat antiinflamasi yang cukup efektif. Penggunaan ketorolak dibatasi hingga 5 hari
atau kurang untuk nyeri akut dan dapat diberikan secara oral, intravena, intramuskular, atau intranasal. Dosis umum adalah 30-60
mg (intramuskular), 15-30 mg (intravena), 10-20 mg (oral), dan 31,5 mg (intranasal). Pasien anak berusia antara 2 dan 16 tahun
dapat menerima dosis ketorolak intramuskular tunggal (1 mg/kg hingga 30 mg) atau intravena (0,5 mg/kg hingga 15 mg) untuk
nyeri akut yang parah. Ketorolak memiliki onset kerja yang cepat dan durasi kerja yang singkat (lihat Tabel 38-2). Ini banyak
digunakan pada pasien pasca operasi, tetapi tidak boleh digunakan untuk analgesia obstetrik rutin. Ketorolak topikal (oftalmik)
disetujui untuk pengobatan konjungtivitis alergi musiman dan peradangan mata pasca operasi. Ketorolak dalam kombinasi dosis
tetap dengan fenilefrin diindikasikan sebagai irigasi selama operasi katarak atau penggantian lensa intraokular untuk
mempertahankan ukuran pupil, mencegah miosis, dan mengurangi nyeri pasca operasi. Efek samping dari ketorolak sistemik
termasuk mengantuk (6%), pusing (7%), sakit kepala (17%), nyeri GI (13%), dispepsia (12%), mual (12%), dan nyeri di tempat
suntikan. (2%). Reaksi GI, ginjal, perdarahan, dan hipersensitivitas yang serius terhadap ketorolak dapat terjadi. Pasien yang
menerima lebih besar dari dosis yang direkomendasikan atau terapi NSAID bersamaan, dan orang tua, tampaknya sangat
berisiko. Efek samping dari ketorolak sistemik termasuk mengantuk (6%), pusing (7%), sakit kepala (17%), nyeri GI (13%), dispepsia
(12%), mual (12%), dan nyeri di tempat suntikan. (2%). Reaksi GI, ginjal, perdarahan, dan hipersensitivitas yang serius terhadap
ketorolak dapat terjadi. Pasien yang menerima lebih besar dari dosis yang direkomendasikan atau terapi NSAID bersamaan, dan
orang tua, tampaknya sangat berisiko. Efek samping dari ketorolak sistemik termasuk mengantuk (6%), pusing (7%), sakit kepala
(17%), nyeri GI (13%), dispepsia (12%), mual (12%), dan nyeri di tempat suntikan. (2%). Reaksi GI, ginjal, perdarahan, dan
hipersensitivitas yang serius terhadap ketorolak dapat terjadi. Pasien yang menerima lebih besar dari dosis yang
direkomendasikan atau terapi NSAID bersamaan, dan orang tua, tampaknya sangat berisiko.
Nabumeton
Nabumeton adalah produk dari asam 6-metoksi-2-naftilasetat.
Nabumetone disetujui untuk pengobatan rheumatoid arthritis dan
osteoarthritis. Sifat farmakokinetik komparatifnya dirangkum dalam
Tabel 38-2. Nabumetone dikaitkan dengan nyeri kram perut bagian
bawah (12%) dan diare (14%). Efek samping lainnya termasuk ruam
(3% -9%); sakit kepala (3% -9%); pusing (3% -9%); mulas, tinnitus, dan
pruritus (3% -9%).
Turunan Asam Propionat
Turunan asam propionat ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, fenoprofen,
ketoprofen, dan oksaprozin tersedia di AS (lihat Tabel 38-3). Ibuprofen adalah
NSAID yang paling umum digunakan di AS dan tersedia dengan atau tanpa
resep. Naproxen, juga tersedia dengan atau tanpa resep, memiliki durasi yang
lebih lama tetapi bervariasiT . Oxaprozin juga1/2
memiliki panjang T
dan dapat diberikan sekali sehari.
Mekanisme aksi
Turunan asam propionat adalah inhibitor COX nonselektif dengan efek dan efek
samping yang sama dengan NSAID lainnya. Beberapa turunan asam propionat,
khususnya naproxen, memiliki efek penghambatan pada fungsi leukosit, dan beberapa
bukti menunjukkan bahwa naproxen mungkin memiliki kemanjuran yang sedikit lebih
baik sehubungan dengan analgesia dan menghilangkan kekakuan di pagi hari.
Saran manfaat ini sesuai dengan semakin lama T naproxen
1/2
dibandingkan
dengan turunan asam propionat lainnya.
Penggunaan terapeutik
Turunan asam propionat disetujui untuk digunakan dalam pengobatan gejala
rheumatoid arthritis, juvenile arthritis, dan osteoarthritis. Beberapa juga
disetujui untuk nyeri, ankylosing spondylitis, artritis gout akut, tendinitis,
bursitis, sakit kepala, nyeri dan pembengkakan gigi pasca operasi, dan
dismenore primer. Agen-agen ini mungkin sebanding dalam kemanjurannya
dengan aspirin untuk mengontrol tanda dan gejala rheumatoid arthritis dan
osteoarthritis.
Interaksi obat
Ibuprofen dan naproxen telah terbukti mengganggu efek
antiplatelet aspirin (Catella-Lawson et al., 2001; Li et al., 2014).
Turunan asam propionat belum terbukti mengubah
farmakokinetik obat hipoglikemik oral atau warfarin. Lihat label
produk lengkap untuk daftar lengkap interaksi obat lain.
Ibuprofen
ADME. Tabel 38-3 merangkum farmakokinetik komparatif ibuprofen.
Ibuprofen diserap dengan cepat, terikat erat dengan protein, dan mengalami
metabolisme hati (90% dimetabolisme menjadi turunan hidroksilat atau
karboksilat) dan ekskresi metabolit melalui ginjal. NST adalah sekitar 1/2
2 jam.
Ekuilibrasi lambat dengan ruang sinovial berarti bahwa efek antiartritisnya
dapat bertahan setelah kadar plasma menurun. Pada hewan percobaan,
ibuprofen dan metabolitnya mudah melewati plasenta.
Kegunaan Terapeutik. Ibuprofen tersedia dalam bentuk tablet, tablet
kunyah, kapsul, kaplet, dan gelcaps yang mengandung 50–600 mg; sebagai
tetes oral; dan sebagai suspensi oral. Formulasi injeksi ibuprofen disetujui untuk
menutup patent ductus arteriosus pada bayi prematur. Bentuk sediaan oral
padat yang mengandung 200 mg atau kurang tersedia tanpa resep. Ibuprofen
dilisensikan untuk pemasaran sendiri dan dalam kombinasi dosis tetap dengan
antihistamin, dekongestan, famotidine, oxycodone, dan hydrocodone. Ini akting
pendek, denganT dari sekitar 2 jam.
1/2
Dosis biasa untuk nyeri ringan-sedang
adalah 400 mg setiap 4-6 jam sesuai kebutuhan.
Dampak buruk.Ibuprofen ditoleransi lebih baik daripada aspirin dan
indometasin dan telah digunakan pada pasien dengan riwayat intoleransi GI
terhadap NSAID lainnya. Namun demikian, 5% -15% pasien mengalami efek
samping GI. Efek samping yang lebih jarang dari ibuprofen termasuk ruam (3%
-9%), trombositopenia (<1%), sakit kepala (1% -3%), pusing (3% -9%), penglihatan
kabur (<1%), dan, dalam beberapa kasus, ambliopia toksik (<1%), retensi cairan
(1%–3%), dan edema (1%–3%). Pasien yang mengalami gangguan okular harus
menghentikan penggunaan ibuprofen dan melakukan evaluasi mata. Ibuprofen
dapat digunakan sesekali oleh wanita hamil; namun, kekhawatiran berlaku
mengenai efek trimester ketiga, termasuk keterlambatan partus. Ekskresi ke
dalam ASI dianggap minimal, sehingga ibuprofen juga dapat digunakan dengan
hati-hati oleh wanita yang sedang menyusui.
naproksen
Naproxen tersedia sebagai tablet, tablet lepas lambat, tablet lepas lambat,
gelcaps, dan kaplet yang mengandung 200-500 mg naproxen atau naproxen
sodium dan sebagai suspensi oral dan supositoria. Bentuk sediaan oral padat
yang mengandung 200 mg atau kurang tersedia tanpa resep. Naproxen
dilisensikan untuk pemasaran sendiri dan dalam kombinasi dosis tetap dengan
pseudoephedrine, diphenhydramine, esomeprazole, dan sumatriptan; itu
dikemas dengan lansoprazole. Naproxen diindikasikan untuk juvenile dan
rheumatoid arthritis, osteoarthritis, ankylosing spondylitis, nyeri, dismenore
primer, tendonitis, bursitis, dan gout akut.
1/2
ADME. Naproxen diserap sepenuhnya setelah pemberian oral. Naproxen juga
diserap secara rektal tetapi lebih lambat dibandingkan setelah pemberian oral.
Naproxen hampir seluruhnya (99%) terikat pada protein plasma setelah dosis
terapi normal. NST naproxen dalam plasma
1/2
bervariasi, 9 sampai 25 jam. Usia
memainkan peran dalam variabilitasT karena penurunan fungsi
1/2
ginjal yang
berkaitan dengan usia (dan akibatnya lebih lama) T ) (lihat Tabel 38–3). Dosis
1/2
rendah harus diresepkan pada orang tua. Naproxen dimetabolisme secara
ekstensif di hati. Sekitar 30% obat mengalami 6-desmetilasi, dan sebagian besar
metabolit ini, serta naproxen
 699
TABEL 38–3 ■ PERBANDINGAN NSAID PERWAKILAN: FENAMAT DAN TURUNAN ASAM PROPIONIC

DIBANDINGKAN DENGAN

KELAS/OBAT FARMAKOKINETIK DOSIS KOMENTAR ASPIRIN

SECTION IV INFLAMMATION, IMMUNOMODULATION, AND HEMATOPOIESIS

Fenamat
mefenamat Puncak C , 2–4 jam
P
500 mg beban, kemudian Terapi biasanya tidak boleh Khasiat serupa
AC id 250 mg setiap 6 jam lebih dari 7 hari atau
Ikatan protein, >90%
2-3 hari (dismenore); 15%
Metabolisme, oksidasi CYP2C9; glukuronidasi peningkatan enzim hati;
obat induk dan metabolitnya diekskresikan dalam ASI

T1/2
, 2–4 jam

Puncak Meklofenamat C , 0,5–2 jam; 3-4 jam (dengan makanan)

P
50–100 mg Efek samping: SSP, GI, dan Khasiat serupa
4–6 kali/hari ruam (semua > 10%);
Pengikatan protein, 99%
(maksimum 400 mg/hari) administrasi dengan makanan
Metabolisme, Oksidasi menjadi 3-OH (~20% aktivitas ↓ tingkat/luas penyerapan
induk)

T1/2
, 0,8–2,1 jam (induk); 0,5–4 jam (metabolit aktif)

Turunan asam propionat

Ibuprofen Puncak PC , 2 jam (tablet), 1 jam (tablet kunyah), 200–800 mg 10%-15% hentikan; Ekuipotensi
0,75 jam (cair) 3–6 kali/hari dengan makanan dapat meningkatkan risiko
(maksimum 3,2 g/hari); meningitis aseptik;
Pengikatan protein, 99%
Pediatrik Kanada dan AS diekskresikan dalam ASI
Metabolit, oksidasi CYP2C9 menjadi 2- dan maks 2,4 g/hari
Rasmate: 60% dari
3-hidroksilat; konjugasi ke asil glukuronida
Anak-anak: 4–10 mg/kg/dosis, R-enansiomer diubah menjadi
T1/2
, 2–4 jam (dewasa); 3-4 kali/hari S-ibuprofen
23–75 jam (bayi prematur);
0,9–2,3 jam (anak-anak)

naproksen Puncak CP , 2–4 jam (tab dasar); 250 mg 3-4 kali/hari; 250– Puncak anti-inflamasi Biasanya lebih baik

1-4 jam (cair); 550 mg 2 kali/hari; efek setelah 2-4 minggu; ↑ pecahan ditoleransi

1-2 jam (garam natrium);
4–12 jam (tab rilis tertunda)
Pengikatan protein, 99% (↑ pecahan bebas pada lansia)
Metabolisme, CYPs 2C9, 1A2, 2C8 oksidasi menjadi
6-O-desmethyl dan metabolit lainnya
750-1000 mg setiap hari
(rilis diperpanjang)
Anak-anak: 5 mg/kg
2 kali/hari (maks 15 mg/kg/hari)
bebas dan ↓ pengeluaran ⇒ ↑ risiko
toksisitas pada orang tua; dapat
meningkatkan risiko meningitis
aseptik; diekskresikan dalam ASI;
bervariasi berkepanjanganT 1/2
mungkin memberikan perlindungan jantung

pada beberapa individu

T1/2
, 9–25 jam

fenoprofen Puncak C , 2 jam

P
200 mg 4–6 kali/hari atau Puncak anti-inflamasi Umumnya lebih baik
300–600 mg 3-4 kali/hari efek setelah 2-3 minggu; 15% ditoleransi
Pengikatan protein, 99%
(maks 3,2 g/hari) mengalami efek samping; beberapa
Metabolit, metabolit 4-OH; menghentikan penggunaan;
konjugat glukuronida diekskresikan dalam ASI

T1/2
, 2,5–3 jam

Ketoprofen Puncak C , 1,2 jam;

P
25–50 mg 30% mengembangkan efek Umumnya
6,8 jam (rilis diperpanjang) 3-4 kali/hari; samping (biasanya GI, biasanya lebih baik ditoleransi;

75 mg 3 kali/hari; ringan); ~13% fungsi hati biologis

Pengikatan protein, 99%
200 mg setiap hari (rilis kelainan; tidak terikat khasiat >
Metabolit, konjugat glukuronida; diperpanjang); fraksi, paparan sistemik, dan T plasma T 1/2
resirkulasi enterohepatik? maks 300 mg/hari ↑ dengan
1/2
usia pada orang tua;
diekskresikan dalam ASI
T1/2
, 0,9–3,3 jam Antiinflamasi,
50–75 mg, 3-4/hari

Flurbiprofen Puncak C , ~2 jam

P
200–300 mg/hari dalam 2–4 teman ras; dikeluarkan dalam Umumnya
dosis terbagi (maksimum ASI; tersedia untuk lebih baik ditoleransi
Pengikatan protein, 99%
100 mg/dosis) penggunaan mata
Metabolism, CYP2C9 oxidation, UGTB7
glucuronidation of parent and 4′-OH metabolite

t1/2
, 7.5 h

(Continued)
 700
TABLE 38–3 ■ COMPARISON OF REPRESENTATIVE NSAIDS: FENAMATES AND PROPIONIC ACID DERIVATIVES (CONTINUED)
CLASS/DRUG PHARMACOKINETICS
CHAPTER 38 PHARMACOTHERAPY OF INFLAMMATION, FEVER, PAIN, AND GOUT
Oxaprozin Peak C p, 2.4–3 h
Protein binding, 99%
Metabolism, 65% oxidates,
35% glucuronides
t1/2
, 41–55 h
Time to peak plasma drug concentration C is after
p
a single dose. In general, food delays absorption but does not decrease peak concentration. The majority of NSAIDs undergo hepatic
metabolism, and the metabolites are excreted in the urine. Major metabolites or disposal pathways are listed. Typical t is listed for therapeutic
is also given. Typical adult oral doses are listed unless otherwise noted. Refer to the current product labeling for complete prescribing information, including current labeled pediatric indications.
itself, is excreted as the glucuronide or other conjugates. Metabolites of
naproxen are excreted almost entirely in the urine. Naproxen crosses the
placenta and appears in the milk of lactating women at about 1% of the
maternal plasma concentration.
Adverse Effects. Although the best available data were consistent with
the suggestion that naproxen is an NSAID that is not associated with an
increase in myocardial infarction rate (Coxib and Traditional NSAID
Trialists’ Collaboration et al., 2013), the FDA in 2015, based on the advisory
committee recommendations, has issued a warning that NSAIDs can cause
heart attacks and strokes, and that there is inconclusive evidence
regarding whether the particular risk of any NSAID is definitively higher or
lower than another NSAID (https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/
ucm451800.htm).
About 1%–10% of patients taking naproxen experience GI adverse
effects that include heartburn, abdominal pain, constipation, diarrhea,
nausea, dyspepsia, and stomatitis. Adverse effects with naproxen occur at
approximately the same frequency as with indomethacin and other
NSAIDs (see Table 38–1). CNS side effects include drowsiness (3%–9%),
headache (3%–9%), dizziness (≤9%), vertigo (<3%), and depression (<1%).
Other common reactions include pruritus (3%–9%) and diaphoresis (<3%).
Rare instances of jaundice, impairment of renal function, angioedema,
thrombocytopenia, and agranulocytosis have been reported.
Fenamates
The fenamates (anthranilic acids) include mefenamic acid, meclofenamate, and
flufenamic acid. The pharmacological properties of the fenamates are those of
typical NSAIDs, and therapeutically, they have no advantages over others in the
class (see Table 38–3). Mefenamic acid and meclofenamate sodium are used in
the short-term treatment of pain in soft-tissue injuries, dysmenorrhea, and
rheumatoid and osteoarthritis. These drugs are not recommended for use in
children or pregnant women. Roughly 5% of patients develop a reversible
elevation of hepatic transaminases. Diarrhea, which may be severe and
associated with steatorrhea and inflammation of the bowel, also is relatively
common. Autoimmune hemolytic anemia is a potentially serious but rare side
effect.
Enolic Acids (Oxicams)
The oxicam derivative piroxicam is the nonselective COX inhibitor with the
longest t . Meloxicam
1/2
shows modest COX-2 selectivity comparable to
celecoxib (see Figure 38–1) and was approved as a COX-2–selective NSAID
in some countries. These agents are similar in efficacy to aspirin,
indomethacin, or naproxen for the long-term treatment of rheumatoid
arthritis or osteoarthritis. The main advantage suggested for these
compounds is their long1/2
t , which permits once-a-day dosing (see
comparative pharmacokinetic and dosing data in Table 38–4).
Piroxicam
Piroxicam may inhibit activation of neutrophils, apparently independently
of its ability to inhibit COX; hence, additional modes of anti-inflammatory
action have been proposed, including inhibition of proteoglycanase and
collagenase in cartilage.
COMPARED TO
DOSING COMMENTS ASPIRIN
600–1200 mg daily Slow onset, not indicated for Generally fever
(maximum 1800 mg); or acute pain; dose in better tolerated
children > 21 kg: 600–1200 mg elderly adjusted on the basis of
daily based on weight weight; expected to be
(maximum 1200 mg) excreted in breast milk
1/2
doses; if t is much different with1/2the toxic dose, this
Piroxicam is approved for the treatment of rheumatoid arthritis and
osteoarthritis. Due to its slow onset of action and delayed attainment of
steady state, it is less suited for acute analgesia but has been used to treat
acute gout.
ADME. The pharmacokinetics of piroxicam are described in Table 38–4.
The usual daily dose is 20 mg. Piroxicam is absorbed completely after oral
administration and undergoes enterohepatic recirculation. Estimates of
the t in plasma1/2
have been variable; the average is about 50
h. Steady-state blood levels are reached in 7–12 days. Less than 5% of the
drug is excreted into the urine unchanged. The major metabolic
transformation in humans is hydroxylation of the pyridyl ring
(predominantly by an isozyme of the CYP2C subfamily), and this inactive
metabolite and its glucuronide conjugate account for about 60% of the
drug excreted in the urine and feces.
Adverse Effects. Approximately 20% of patients experience side effects
with piroxicam, and about 5% of patients discontinue use because of these
effects. Piroxicam may be associated with more GI and serious skin
reactions than other nonselective NSAIDs. In 2007, the European
Medicines Agency reviewed the safety of orally administered piroxicam
and concluded that its benefits outweigh its risks, but advised it should no
longer considered a first-line agent or be used for the treatment of acute
(shortterm) pain and inflammation.
Meloxicam
Meloxicam is approved for use in osteoarthritis, rheumatoid arthritis, and
juvenile rheumatoid arthritis. The recommended adult dose of meloxicam
is 7.5–15 mg once daily. Meloxicam demonstrates some COX-2 selectivity
(see Figure 38–1). There is significantly less gastric injury compared to
piroxicam (20 mg/d) in subjects treated with 7.5 mg/d of meloxicam, but
the advantage is lost with a dosage of 15 mg/d (Patoia et al., 1996).
Purpose-Developed COX-2 Selective NSAIDs
Selective inhibitors of COX-2 are molecules with side chains that fit within
its hydrophobic pocket but are too large to block COX-1 with equally high
affinity. Celecoxib is the only purposefully developed COX-2 inhibitor still
approved in the U.S. (see its clinical pharmacokinetic properties and
precautions in Table 38–4). As mentioned, other, older compounds
(diclofenac, etodolac, meloxicam, nimesulide) have been retrospectively
found to have a certain degree of selectivity for COX-2 (see Figure 38–1).
Etoricoxib is approved in several countries, but restricted in its indications;
rofecoxib, valdecoxib, and lumiracoxib were withdrawn worldwide
because of the cardiovascular complications caused by suppression of
cardioprotective COX-2–derived PGs, especially PGI , and the unrestrained
2
effects of endogenous stimuli, such as platelet COX-1–derived 2TxA , on
platelet activation, vascular proliferation and remodeling, hypertension,
and atherogenesis. COX-2–selective NSAIDs should be avoided in patients
prone to cardiovascular or cerebrovascular disease. While the purposefully
developed COX-2 inhibitors have generally been shown to reduce severe
GI complications when compared to isoform nonselective compounds,
none of the COX-2–selective NSAIDs has established superior efficacy.
 701
TABLE 38–4 ■ REPRESENTATIVE NSAIDS: ENOLIC ACID DERIVATIVES AND COXIBS

CLASS/ COMPARED TO
DRUG PHARMACOKINETICS DOSING COMMENTS ASPIRIN

SECTION IV INFLAMMATION, IMMUNOMODULATION, AND HEMATOPOIESIS

Enolic acid derivatives
Piroxicam Peak C p, 3–5 h 20 mg daily 20% side effects; 5% discontinue; slow Equipotent with
onset, not indicated for fever or acute lower incidence of
Protein binding, 99%
pain; excreted in breast milk minor GI effects
Metabolites, CYP2C9 hydroxylation,
conjugation, N-demethylation

t1/2
, ~50 h
Meloxicam Peak C p, 4–5 h (and 12–14 h due to 7.5 mg daily (maximum Some COX-2 selectivity, especially at lower —
biliary recycling) 15 mg/d); doses; elderly females have higher
Children ≥ 2: systemic exposure and peak plasma
Protein binding, 99%
lowest effective dose, concentrations than men and young
Metabolism, Hydroxylation 0.125 mg/kg daily women; excretion in breast milk unknown
(maximum 7.5 mg daily)
t1/2
, 15–20 h
Diaryl heterocyclic nsaids (COX-2 selective)
Evidence for cardiovascular adverse Decrease in GI
events side effects and in
platelet effects

Celecoxib Peak C p, ~3 h 100–200 mg CYP2D6 and CYP2D8 inhibitor; Usually better

1–2 times/d; 400 mg
Protein binding, 97%
followed by 200 mg if
Metabolism, CYPs 2C9 (major) and needed on first day (acute
3A4 (minor), glucuronide pain); maximum, 800 mg/d.
Children > 2 y: 50 mg
t1/2
, 11.2 h
(10–25 kg) or 100 mg
(>25 kg) 2 times/d
Adverse effects: GI complaints tolerated; does not
(5%); aseptic meningitis and usually prolong
methemoglobinemia have been reported; bleeding time
disseminated intravascular coagulation risk
in pediatric patients; 40% higher systemic
exposure in blacks and elderly females;
excreted in breast milk

Time to peak plasma drug concentration C is after

p
a single dose. In general, food delays absorption but does not decrease peak concentration. The majority of NSAIDs undergo hepatic
metabolism, and the metabolites are excreted in the urine. Major metabolites or disposal pathways are listed. Typical t is listed for therapeutic
1/2
doses; if t is much different with1/2the toxic dose, this
is also given. Typical adult oral doses are listed unless otherwise noted. Refer to the current product labeling for complete prescribing information, including current labeled pediatric indications.

Celecoxib
ADME. The bioavailability of oral celecoxib is not known; peak plasma
levels occur at 2–4 h after administration. The elderly (≥65 years of age)
may have up to 2-fold higher peak concentrations and AUC values than
younger patients (≤55 years of age). Celecoxib is bound extensively to
plasma proteins. Most is excreted as carboxylic acid and glucuronide
metabolites in the urine and feces. The elimination t is1/2
about 11 h. The
drug commonly is given once or twice daily during chronic treatment.
Plasma concentrations are increased in patients with mild and moderate
hepatic impairment, requiring reduction in dose. Celecoxib is metabolized
predominantly by CYP2C9 and inhibits CYP2D6. Clinical vigilance is
necessary during coadministration of drugs that are known to inhibit
CYP2C9 and drugs that are metabolized by CYP2D6.
Therapeutic Uses. Celecoxib is used for the management of acute pain for
the treatment of osteoarthritis, rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid
arthritis, ankylosing spondylitis, and primary dysmenorrhea. The recommended
dose for treating osteoarthritis is 200 mg/d as a single dose or divided as two
doses. In the treatment of rheumatoid arthritis, the recommended dose is 100–
200 mg twice daily. Due to cardiovascular hazard, physicians are advised to use
the lowest possible dose for the shortest possible duration.
Adverse Effects. Celecoxib confers a risk of myocardial infarction and
stroke, and this appears to relate to dose and the underlying risk of
cardiovascular disease. Effects attributed to inhibition of PG production in
the kidney—hypertension and edema—occur with nonselective COX
inhibitors and also with celecoxib. Selective COX-2 inhibitors lose their GI
advantage over other NSAIDs alone when used in conjunction with aspirin.
Chronic use of celecoxib may decrease bone mineral density, particularly
in older male patients. There is some suggestion that celecoxib may slow
fracture healing and tendon-to-bone healing.
Etoricoxib
Etoricoxib is a COX-2–selective inhibitor with selectivity second only to that
of lumiracoxib (see Figure 38–1). Etoricoxib is incompletely (~80%)
absorbed and has a long t1/2
of 20–26 h. It is extensively metabolized before
excretion. Patients with hepatic impairment are prone to drug
accumulation. Renal insufficiency does not affect drug clearance.
Etoricoxib is used for symptomatic relief in the treatment of osteoarthritis,
rheumatoid arthritis, and acute gouty arthritis, as well as for the short-
term treatment of musculoskeletal pain, postoperative pain, and primary
dysmenorrhea. The drug is associated with the increased risk of heart
attack and stroke. Etoricoxib is not available in the U.S.
Disease-Modifying Antirheumatic Drugs
Rheumatoid arthritis is an autoimmune disease that affects about 1% of
the population. The pharmacological management of rheumatoid arthritis
includes symptomatic relief through the use of NSAIDs. However,
although they have anti-inflammatory effects, NSAIDs have minimal, if
any, effect on progression of joint deformity. Disease-modifying
antirheumatic drugs (DMARDs), on the other hand, reduce the disease
activity of rheumatoid arthritis and retard the progression of arthritic
tissue destruction. DMARDs include a diverse group of small-molecule
nonbiological and biological agents (mainly antibodies or binding
proteins), as summarized in Table 38–5.
Biological DMARDs remain reserved for patients with persistent
moderate or high disease activity and indicators of poor prognosis.
Therapy is tailored to the individual patient, and the use of these agents
must be weighed against their potentially serious adverse effects. The
combination of NSAIDs with these agents is common.
 702
TABLE 38–5 ■ DISEASE-MODIFYING ANTIRHEUMATIC DRUGS

DRUG CLASS OR ACTION CHAPTER NUMBER

Small molecules
CHAPTER 38 PHARMACOTHERAPY OF INFLAMMATION, FEVER, PAIN, AND GOUT

Methotrexate Antifolate 66
Leflunomide Pyrimidine synthase inhibitor 66
Hydroxychloroquine Antimalarial 53
Minocycline 5-Lipoxygenase inhibitor, tetracycline antibiotic 37, 59

Sulfasalazine Salicylate 38, 51

Azathioprine Purine synthase inhibitor 66

Cyclosporine Calcineurin inhibitor 35
Cyclophosphamide Alkylating agent 66
Penicillamine Chelating agent 71
Auranofin Gold compound 71
Biologicals
Adalimumab Ab, TNF-α antagonist

Golimumab Ab, TNF-α antagonist

Etanercept Ab, TNF-α antagonist 34, 35

Infliximab IgG-TNF receptor fusion protein (anti-TNF)

Certolizumab Fab fragment toward TNF-α

Abatacept T-cell costimulation inhibitor (binds B7 protein 34, 35

on antigen-presenting cell)

Rituximab Ab toward CD20 (cytotoxic toward B cells) 67

Anakinra IL-1 receptor antagonist 35, 67

Tocilizumab IL-6 receptor antagonist 35, 67

Tofacitinib Janus kinase inhibitor 67

• Drugs that prevent inflammatory responses to crystals (colchicine and

Pharmacotherapy of Gout
Gout results from the precipitation of urate crystals in the tissues and the
subsequent inflammatory response. Acute gout usually causes painful
distal monoarthritis and can cause joint destruction, subcutaneous
deposits (tophi), and renal calculi and damage. Gout affects 3% of the
adult population of Western countries.
The pathophysiology of gout is incompletely understood. Hyperuricemia,
while a prerequisite, does not inevitably lead to gout. Uric acid, the end product
of purine metabolism, is relatively insoluble compared to its hypoxanthine and
xanthine precursors, and normal serum urate levels (~5 mg/dL, or 0.3 mM)
approach the limit of solubility. In most patients with gout, hyperuricemia arises
from underexcretion rather than overproduction of urate. Mutations of one of
the renal URATs, URAT-1, are associated with hypouricemia. Urate tends to
crystallize as monosodium urate in colder or more acidic conditions.
Monosodium urate crystals activate monocytes/macrophages via the toll-like
receptor pathway mounting an innate immune response. This results in the
activation of the cryopyrin inflammasome, the secretion of cytokines, including
IL-1β and TNF-α, endothelial activation, and attraction of neutrophils to the site
of inflammation. Neutrophils secrete inflammatory mediators that lower the
local pH and lead to further urate precipitation. The aims of treatment are to:
• decrease the symptoms of an acute attack;
• decrease the risk of recurrent attacks; and
• lower serum urate levels.
The following substances are available for these purposes:
• Drugs that relieve inflammation and pain (NSAIDs, colchicine,
glucocorticoids)
NSAIDs)
• Drugs that act by inhibition of urate formation (e.g., allopurinol,
febuxostat) or to augment urate excretion (probenecid)
The NSAIDs have been discussed previously. Glucocorticoids are
discussed in Chapter 46. This section focuses on colchicine, allopurinol,
febuxostat, pegloticase, rasburicase, and the uricosuric agents probenecid
and benzbromarone. Some other drugs used off label to reduce uric acid
levels or treat gout include losartan, fenofibrate, and canakinumab; in
2011, the FDA denied a license application for canakinumab, citing an
unfavorable risk-versus-benefit safety profile.
Colchicine
Colchicine is one of the oldest available therapies for acute gout. Plant extracts
containing colchicine were used for joint pain in the 6th century. Colchicine is
considered second-line therapy because it has a narrow therapeutic window and
a high rate of side effects, particularly at higher doses.
Mechanism of Action
Colchicine exerts a variety of pharmacological effects, but how these relate
to its activity in gout is partially understood (Leung et al., 2015). It has
antimitotic effects, arresting cell division in G by interfering
1
with
microtubule and spindle formation (an effect shared with vinca alkaloids).
This effect is greatest on cells with rapid turnover (e.g., neutrophils, GI
epithelium). Depolymerization of microtubules by colchicine reduces
neutrophil recruitment to inflamed tissue and neutrophil adhesion.
Colchicine may alter neutrophil motility and decreases the secretion of
chemotactic factors and superoxide anions by activated neutrophils.
Colchicine limits monosodium urate crystal–induced NALP3
inflammasome activation and subsequent formation of IL-1β and IL-18.
This mechanism may explain its therapeutic activity in familial
Mediterranean fever and other inflammatory diseases. Colchicine inhibits
the release of histamine-containing granules from mast cells, the secretion
of insulin from pancreatic β cells, and the movement of melanin granules
in melanophores.
Colchicine also exhibits a variety of other pharmacological effects. It lowers
body temperature, increases the sensitivity to central depressants, depresses
the respiratory center, enhances the response to sympathomimetic agents,
constricts blood vessels, and induces hypertension by central vasomotor
stimulation. It enhances GI activity by neurogenic stimulation, but depresses it
by a direct effect, and alters neuromuscular function.
ADME
Absorption of oral colchicine is rapid but variable. Peak plasma
concentrations occur 0.5–2 h after dosing. Food does not affect the rate or
extent of colchicine absorption. In plasma, 39% of colchicine is protein
bound, primarily to albumin. The formation of colchicine-tubulin
complexes in many tissues contributes to its large volume of distribution.
There is significant enterohepatic circulation. The exact metabolism of
colchicine in humans is unknown, but in vitro studies indicated that it may
undergo oxidative demethylation by CYP3A4; glucuronidation may also be
involved. In healthy volunteers, 40%–65% of the total absorbed oral dose
of colchicine is recovered unchanged in the urine. The kidney, liver, and
spleen also contain high concentrations of colchicine, but it apparently is
largely excluded from heart, skeletal muscle, and brain. Colchicine is a
substrate of P-glycoprotein efflux. The plasma t of 1/2
colchicine is about 31 h.
The drug is contraindicated in patients with hepatic or renal impairment
requiring concomitant therapy with CYP3A4 or P-glycoprotein inhibitors.
Colchicine is not removed by hemodialysis.
Therapeutic Uses
The dosing regimen for colchicine must be individualized on the basis of
age, renal and hepatic function, concomitant use of other medications,
and disease severity. A minimum of 3 days, but preferably 7–14 days,
should elapse between courses of gout treatment with colchicine to avoid
cumulative toxicity. Patients with hepatic or renal disease and dialysis
patients should receive reduced doses or less-frequent therapy. For elderly
patients, adjust the dose for renal function. For those with cardiac, renal,
hepatic, or GI disease, NSAIDs or glucocorticoids may be preferred.
Acute Gout. Colchicine dramatically relieves acute attacks of gout. It is
effective in roughly two-thirds of patients if given within 24 h of attack
onset. Pain, swelling, and redness abate within 12 h and are completely
gone within 48–72 h. The regimen approved for adults recommends a
total of two doses taken 1 h apart: 1.2 mg (2 tablets) at the first sign of a
gout flare followed by 0.6 mg (1 tablet) 1 h later. Patients with severe renal
or hepatic dysfunction and patients receiving dialysis should not receive
repeat courses of therapy more frequently than every 2 weeks.
Prevention of Acute Gout. Colchicine is used in the prevention of
recurrent gout, particularly in the early stages of antihyperuricemic
therapy. The typical dose for prophylaxis in patients with normal renal and
hepatic function is 0.6 mg taken orally 3 or 4 days/week for patients who
have less than 1 attack per year, 0.6 mg daily for patients who have more
than 1 attack per year, and 0.6 mg up to two times daily for patients who
have severe attacks.
Adverse Effects
Exposure of the GI tract to large amounts of colchicine and its metabolites
via enterohepatic circulation and the rapid rate of turnover of the GI
mucosa may explain why the GI tract is particularly susceptible to
colchicine toxicity. Nausea, vomiting, diarrhea, and abdominal pain are the
most common untoward effects and the earliest signs of impending
colchicine toxicity. Drug administration should be discontinued as soon as
these symptoms occur. There is a latent period, which is not altered by
dose, of several hours or more between the administration of the drug
and the onset of symptoms. A dosing study demonstrated that one dose
initially and a single additional dose after 1 h was much less toxic than the
traditional hourly dosing regimen for acute gout flares. Acute intoxication 703
causes hemorrhagic gastropathy.
Other serious side effects of colchicine therapy include
myelosuppression, leukopenia, granulocytopenia, thrombopenia, aplastic
anemia, and rhabdomyolysis. Life-threatening toxicities are associated
SECTION IV INFLAMMATION, IMMUNOMODULATION, AND HEMATOPOIESIS
with administration of concomitant therapy with P-glycoprotein or CYP3A4
inhibitors. The FDA suspended the U.S. marketing of all injectable dosage
forms of colchicine in 2008. Colchicine is marketed in a fixed-dose
combination with probenecid for the management of frequent recurrent
gout attacks.
Allopurinol
History
Allopurinol initially was synthesized as a candidate antineoplastic agent
but was found to lack antineoplastic activity. Subsequent testing showed it
to be an inhibitor of XO that was useful clinically for the treatment of gout.
Allopurinol inhibits XO and prevents the synthesis of urate from
hypoxanthine and xanthine. Allopurinol is used to treat hyperuricemia in
patients with gout and to prevent it in those with hematological malignancies
about to undergo chemotherapy (acute tumor lysis syndrome). Even though
underexcretion rather than overproduction is the underlying defect in most
gout patients, allopurinol remains effective therapy.
Allopurinol is an analogue of hypoxanthine. Its active metabolite, oxy-
purinol, is an analogue of xanthine.
O O H H H
H
N O N N
N N
N H O
N N
N O N N
N H
H H O H
ALLOPURINOL XANTHINE URIC ACID
Mechanism of Action
Both allopurinol and its primary metabolite, oxypurinol (alloxanthine),
reduce urate production by inhibiting XO, which converts xanthine to uric
acid. Allopurinol competitively inhibits XO at low concentrations and is a
noncompetitive inhibitor at high concentrations. Allopurinol also is a
substrate for XO; the product of this reaction, oxypurinol, also is a
noncompetitive inhibitor of the enzyme. The formation of oxypurinol,
together with its long persistence in tissues, is responsible for much of the
pharmacological activity of allopurinol.
In the absence of allopurinol, the dominant urinary purine is uric acid.
During allopurinol treatment, the urinary purines include hypoxanthine,
xanthine, and uric acid. Because each has its independent solubility, the
concentration of uric acid in plasma is reduced and purine excretion is
increased, without exposing the urinary tract to an excessive load of uric
acid. Despite their increased concentrations during allopurinol therapy,
hypoxanthine and xanthine are efficiently excreted, and tissue deposition
does not occur. There is a small risk of xanthine stones in patients with a
very high urate load before allopurinol therapy, which can be minimized
by liberal fluid intake and urinary alkalization.
Allopurinol facilitates the dissolution of tophi and prevents the
development or progression of chronic gouty arthritis by lowering the uric
acid concentration in plasma below the limit of its solubility. The formation
of uric acid stones virtually disappears with therapy, which prevents the
development of nephropathy. Once significant renal injury has occurred,
allopurinol cannot restore renal function but may delay disease
progression. The incidence of acute attacks of gouty arthritis may increase
during the early months of allopurinol therapy as a consequence of
mobilization of tissue stores of uric acid. Coadministration of colchicine
helps suppress such acute attacks. In some patients, the allopurinol-
induced increase in excretion of oxypurines is less than the reduction in
uric acid excretion; this disparity primarily is a result of reutilization of
oxypurines and feedback inhibition of de novo purine biosynthesis.
 704 ADME
Allopurinol is absorbed relatively rapidly after oral ingestion, and peak
plasma concentrations are reached within 60–90 min. About 20% is
excreted in the feces in 48–72 h, presumably as unabsorbed drug, and
10%–30% is excreted unchanged in the urine. The remainder undergoes
CHAPTER 38 PHARMACOTHERAPY OF INFLAMMATION, FEVER, PAIN, AND GOUT
metabolism, mostly to oxypurinol. Oxypurinol is excreted slowly in the
urine by glomerular filtration, counterbalanced by some tubular
reabsorption. The plasma 1/2
t of allopurinol and oxypurinol is about 1–2 h
and about 18–30 h (longer in those individuals with renal impairment),
respectively. This allows for once-daily dosing and makes allopurinol the
most commonly used antihyperuricemic agent. Allopurinol and its active
metabolite oxypurinol are distributed in total tissue water, with the
exception of brain, where their concentrations are about one-third of
those in other tissues. Neither compound is bound to plasma proteins. The
plasma concentrations of the two compounds do not correlate well with
therapeutic or toxic effects.
Therapeutic Uses
Allopurinol is available for oral and intravenous use. Oral therapy provides
effective therapy for primary and secondary gout, hyperuricemia
secondary to malignancies, and calcium oxalate calculi. The goal of
therapy is to reduce the plasma uric acid concentration to less than 6 mg/
dL (<360 μmol/L) and typically less than 5 mg/dL (<297 μmol/L) in patients
with tophi to accelerate the clearance of monosodium urate. In the
management of gout, it is customary to antecede allopurinol therapy with
colchicine and to avoid starting allopurinol during an acute attack. Fluid
intake should be sufficient to maintain daily urinary volume greater than 2
L; slightly alkaline urine is preferred. An initial daily dose of 100 mg in
patients with estimated glomerular filtration rates greater than 40 mg/
min is increased by 100-mg increments at weekly intervals. Most patients
can be maintained on 300 mg/d. Patients with reduced glomerular
filtration require a lower dose to achieve the targeted uric acid
concentration, and their clinical and pharmacological response needs be
monitored frequently. Those with hematological malignancies may need
up to 800 mg/d beginning 2–3 days before the start of chemotherapy.
Daily doses greater than 300 mg should be divided.
The usual daily dose in children with secondary hyperuricemia
associated with malignancies is 150–300 mg, depending on age.
Allopurinol also is useful in lowering the high plasma concentrations of
uric acid in patients with Lesch-Nyhan syndrome (orphan designation) and
thereby prevents the complications resulting from hyperuricemia; there is
no evidence that it alters the progressive neurological and behavioral
abnormalities that are characteristic of the disease. Other orphan uses for
allopurinol include Chagas disease and the ex vivo preservation of
cadaveric kidneys prior to transplantation.
Adverse Effects
Allopurinol generally is well tolerated. The most common adverse effects
are hypersensitivity reactions that may manifest after months or years of
therapy. Serious hypersensitivity reactions preclude further use of the
drug. The cutaneous reaction caused by allopurinol is predominantly a
pruritic, erythematous, or maculopapular eruption, but occasionally the
lesion is urticarial or purpuric.
Rarely, toxic epidermal necrolysis or Stevens-Johnson syndrome occurs,
which can be fatal. The risk for Stevens-Johnson syndrome is limited
primarily to the first 2 months of treatment. Because the rash may
precede severe hypersensitivity reactions, patients who develop a rash
should discontinue allopurinol. If indicated, desensitization to allopurinol
can be carried out starting at 10–25 μg/d, with the drug diluted in oral
suspension and doubled every 3–14 days until the desired dose is reached.
This is successful in approximately half of patients.
Oxypurinol has orphan drug status and is available for compassionate use in
the U.S. for patients intolerant of allopurinol. Fever, malaise, and myalgias also
may occur in about 3% of patients, more frequently in those with renal
impairment. Transient leukopenia or leukocytosis and eosinophilia are rare
reactions that may require cessation of therapy. Hepatomegaly and elevated
levels of transaminases in plasma and progressive renal insufficiency also may
occur.
Allopurinol is contraindicated in patients who have exhibited serious
adverse effects or hypersensitivity reactions to the medication and in
nursing mothers and children, except those with malignancy or certain
inborn errors of purine metabolism (e.g., Lesch-Nyhan syndrome).
Allopurinol generally is used in patients with hyperuricemia
posttransplantation. It can be used in conjunction with a uricosuric agent.
Drug Interactions
Allopurinol increases the t of1/2
probenecid and enhances its uricosuric
effect, while probenecid increases the clearance of oxypurinol, thereby
increasing dose requirements of allopurinol. Allopurinol inhibits the
enzymatic inactivation of mercaptopurine and its derivative azathioprine
by XO. Thus, when allopurinol is used concomitantly with oral
mercaptopurine or azathioprine, dosage of the antineoplastic agent must
be reduced to 25%–33% of the usual dose (see Chapters 35 and 66). This is
of importance when treating gout in the transplant recipient. The risk of
bone marrow suppression also is increased when allopurinol is
administered with cytotoxic agents that are not metabolized by XO,
particularly cyclophosphamide. Allopurinol also may interfere with the
hepatic inactivation of other drugs, including warfarin. Although the effect
is variable, increased monitoring of prothrombin activity is recommended
in patients receiving both medications.
It remains to be established whether the increased incidence of rash in
patients receiving concurrent allopurinol and ampicillin should be ascribed
to allopurinol or to hyperuricemia. Hypersensitivity reactions have been
reported in patients with compromised renal function, especially those
who are receiving a combination of allopurinol and a thiazide diuretic. The
concomitant administration of allopurinol and theophylline leads to
increased accumulation of an active metabolite of theophylline, 1-
methylxanthine; the concentration of theophylline in plasma also may be
increased (see Chapter 40).
Febuxostat
Febuxostat is an XO inhibitor approved for treatment of hyperuricemia in
patients with gout.
Mechanism of Action
Febuxostat is a nonpurine inhibitor of XO. Unlike oxypurinol, the active
metabolite of allopurinol, which inhibits the reduced form of XO,
febuxostat forms a stable complex with both the reduced and oxidized
enzymes and inhibits catalytic function in both states.
ADME
Febuxostat is rapidly absorbed with maximum plasma concentrations at 1–
1.5 h postdose. The absolute bioavailability is unknown. Magnesium
hydroxide and aluminum hydroxide delay absorption by about 1 h. Food
reduces absorption slightly. Febuxostat, t of 5–8 h, is extensively
1/2
metabolized by both conjugation via UGT enzymes, including UGT1A1,
UGT1A3, UGT1A9, and UGT2B7, and oxidation by CYPs 1A2, 2C8, and 2C9
and non-CYP enzymes and has elimination by both hepatic and renal
pathways. Mild-to-moderate renal or hepatic impairment does not affect
its elimination kinetics relevantly.
Therapeutic Use
Febuxostat is approved for hyperuric patients with gout attacks but is not
recommended for treatment of asymptomatic hyperuricemia. It is
available in 40- and 80-mg oral tablets. A dose of 40-mg/d febuxostat
lowered serum uric acid to similar levels as 300-mg/d allopurinol. More
patients reached the target concentration of 6.0 mg/dL (360 μmol/L) on 80-
mg/d febuxostat than on 300-mg/d allopurinol. Thus, therapy should be
initiated with 40 mg/d and the dose increased if the target serum uric acid
concentration is not reached within 2 weeks.
Adverse Events
The most common adverse reactions in clinical studies were liver function
abnormalities, nausea, joint pain, and rash. Liver function should be monitored
periodically. An increase in gout flares was frequently observed after initiation of
therapy, due to reduction in serum uric acid levels resulting
in mobilization of urate from tissue deposits. Concurrent prophylactic
treatment with an NSAID or colchicine is usually required. There was a
higher rate of myocardial infarction and stroke in patients on febuxostat
than on allopurinol. Whether there is a causal relationship between the
cardiovascular events and febuxostat therapy or whether these were due
to chance is not clear. Meanwhile patients should be monitored for
cardiovascular complications.
Drug Interactions
Plasma levels of drugs metabolized by XO (e.g., theophylline,
mercaptopurine, azathioprine) will increase when administered
concurrently with febuxostat. Thus, febuxostat is contraindicated in
patients on azathioprine or mercaptopurine; care should be exercised with
concomitant administration of theophylline due to a 400-fold increase in
the urinary excretion of the 1-methylxanthine metabolite.
Uricase
Pegloticase is a pegylated uricase (urate oxidase) that catalyzes the
enzymatic oxidation of uric acid into allantoin, a more soluble and inactive
metabolite. The recombinant enzyme, based on the porcine uricase, is
administered by infusion. Pegloticase is used for the treatment of severe,
treatment-refractory, chronic gout or when use of other urate-lowering
therapies is contraindicated.
The drug’s efficacy may be hampered by the production of antibodies
against the drug. Pegloticase antibodies develop in nearly 90% of people,
and high titers are associated with loss of the urate-lowering effect and
with an elevated risk for infusion reactions. Anaphylactic reactions, and
hemolysis in G6PD-deficient patients, have been associated with the use of
pegloticase. Other frequently observed adverse reactions include
vomiting, nausea, chest pain, constipation, diarrhea, and erythema,
pruritus, and urticaria.
Rasburicase is a recombinant uricase that has been shown to lower
urate levels more effectively than allopurinol. It is indicated for the initial
management of elevated plasma uric acid levels in pediatric and adult
patients with leukemia, lymphoma, and solid tumor malignancies who are
receiving anticancer therapy expected to result in tumor lysis and
significant hyperuricemia. The experience with rasburicase for treatment
of gout is limited because of the formation of activitylimiting antibodies
against the drug. Hemolysis in G6PD-deficient patients,
methemoglobinemia, acute renal failure, and anaphylaxis have been
associated with the use of rasburicase. Other frequently observed adverse
reactions include vomiting, fever, nausea, headache, abdominal pain,
constipation, diarrhea, and mucositis. Rasburicase causes enzymatic
degradation of the uric acid in blood samples, and special handling is
required to prevent spuriously low values for plasma uric acid in patients
receiving the drug.
Uricosuric Agents
Uricosuric agents increase the excretion of uric acid. These agents are
typically reserved for patients who underexcrete uric acid relative to their
plasma levels. In humans, urate is filtered, secreted, and reabsorbed by
the kidneys. Reabsorption is robust, such that the net amount excreted
usually is about 10% of that filtered. Reabsorption is mediated by an OAT
family member, URAT-1, which can be inhibited.
Urate is exchanged by URAT-1 for either an organic anion such as
lactate or nicotinate or less potently for an inorganic anion such as
chloride. Uricosuric drugs such as probenecid, benzbromarone (not
available in the U.S.), and losartan compete with urate for the transporter,
thereby inhibiting its reabsorption via the urate–anion exchanger system.
However, transport is bidirectional, and depending on dosage, a drug may
either decrease or increase the excretion of uric acid.
There are two mechanisms by which a drug may nullify the uricosuric
action of another. First, the drug may inhibit the secretion of the uricosuric
agent, thereby denying it access to its site of action, the luminal aspect of
the brush border. Second, the inhibition of urate secretion by one drug
may counterbalance the inhibition of urate reabsorption by the other.
Probenecid 705
Probenecid is a highly lipid- 4).
SECTION IV INFLAMMATION, IMMUNOMODULATION, AND HEMATOPOIESIS
Mechanism of Action. Inhibition of Organic Acid Transport. The
actions of probenecid are confined largely to inhibition of the transport of
organic acids across epithelial barriers. Probenecid inhibits the
reabsorption of uric acid by OATs, principally URAT-1. Uric acid is the only
important endogenous compound whose excretion is known to be
increased by probenecid. The uricosuric action of probenecid is blunted by
the coadministration of salicylates.
Inhibition of Transport of Miscellaneous Substances. Probenecid
inhibits the tubular secretion of a number of drugs, such as methotrexate
and the active metabolite of clofibrate. It inhibits renal secretion of the
inactive glucuronide metabolites of NSAIDs such as naproxen, ketoprofen,
and indomethacin and thereby can increase their plasma concentrations.
Probenecid inhibits the transport of 5-HIAA and other acidic metabolites of
cerebral monoamines from the CSF to the plasma. The transport of drugs
such as penicillin G also may be affected, and probenecid is used
therapeutically to elevate and prolong plasma β-lactam levels. Probenecid
depresses the biliary secretion of certain compounds, including the
diagnostic agents indocyanine green and bromosulfophthalein. It also
decreases the biliary secretion of rifampin, leading to higher plasma
concentrations.
ADME. Probenecid is absorbed completely after oral administration. Peak
plasma concentrations are reached in 2–4 h. The t of the drug in plasma is
1/2
dose dependent and varies from less than 5 to more than 8
h. Between 85% and 95% of the drug is bound to plasma albumin; the 5%–
15% of unbound drug is cleared by glomerular filtration and active
secretion by the proximal tubule. A small amount of probenecid
glucuronide appears in the urine. It also is hydroxylated to metabolites
that retain their carboxyl function and have uricosuric activity.
Therapeutic Uses. Probenecid is marketed for oral administration, alone
and in combination with colchicine. The starting dose is 250 mg twice
daily, increasing over 1–2 weeks to 500–1000 mg twice daily. Probenecid
increases urinary urate levels. Liberal fluid intake therefore should be
maintained throughout therapy to minimize the risk of renal stones.
Probenecid should not be used in gouty patients with nephrolithiasis or
with overproduction of uric acid. Concomitant colchicine or NSAIDs are
indicated early in the course of therapy to avoid precipitating an attack of
gout, which may occur in 20% or fewer of gouty patients treated with
probenecid alone. After 6 months, if serum uric acid levels are within
normal limits and there have been no gout attacks, the dose of probenecid
may be tapered off by 500 mg every 6 months.
Combination With Penicillin. Higher doses of probenecid (1–2 g/d) are
used as an adjuvant to prolong the dwell time of penicillin and other β-
lactam antibiotics in the body (see Chapter 57).
Adverse Effects. Probenecid is well tolerated. Approximately 2% of
patients develop mild GI irritation. The risk is increased at higher doses. It
is ineffective in patients with renal insufficiency and should be avoided in
those with creatinine clearance of less than 50 mL/min. Hypersensitivity
reactions usually are mild and occur in 2%–4% of patients. Substantial
overdosage with probenecid results in CNS stimulation, convulsions, and
death from respiratory failure.
Benzbromarone
Benzbromarone is a potent uricosuric agent that has been marketed in
several countries since 1970. It is a reversible inhibitor of the urate–anion
exchanger in the proximal tubule. Hepatotoxicity reported in conjunction
with its use has limited its availability. The drug is absorbed readily after
oral ingestion; peak plasma levels are achieved in about 4 h. It is
 706 metabolized to monobrominated and dehalogenated derivatives, both of should not be used when the renal function is severely reduced (estimated
which have uricosuric activity, and is excreted primarily in the bile. creatinine clearance < 45 mL/min).
As the micronized powder, it is effective in a single daily dose ranging
Therapeutic Uses. Lesinurad (200 mg/d) is marketed for the treatment
from 25 to 100 mg. It is effective in patients with renal insufficiency and
of gout in patients who have not achieved the target serum uric acid levels
may be prescribed to patients who are either allergic or refractory to other
with an XO inhibitor alone. It should not be used for the treatment of
CHAPTER 38 PHARMACOTHERAPY OF INFLAMMATION, FEVER, PAIN, AND GOUT

drugs used for the treatment of gout. Preparations that combine

allopurinol and benzbromarone are more effective than either drug alone
in lowering serum uric acid levels, in spite of the fact that benzbromarone
lowers plasma levels of oxypurinol, the active metabolite of allopurinol.
The uricosuric action is blunted by aspirin or sulfinpyrazone.
Lesinurad
Lesinurad is FDA approved for combination therapy with an XO inhibitor in
treating hyperuricemia.
Mechanism of Action. Lesinurad inhibits the URAT-1 and OAT-4
transporters, thereby reducing renal uric acid reabsorption.
ADME. Lesinurad is rapidly absorbed after oral administration and has
bioavailability of about 100%. Lesinurad is largely bound to plasma
albumin and other plasma proteins (<98%). The elimination t1/2 is about 5 h
(clearance ~ 6 L/h). CYP2C9 is the major metabolizing enzyme. Lesinurad
(30% unchanged) and its metabolites are excreted in the urine (>60% of
dose) and feces. Renal impairment increases exposure, and lesinurid
asymptomatic hyperuricemia or as monotherapy.
Adverse Effects. Lesinurad has been labeled with a black-box warning
because of a risk of acute renal failure that is more common when it is
used without an XO inhibitor. Increases in blood creatinine levels (1.5- to 2-
fold) were observed with a frequency of approximately 4% during
combination therapy and 8% during monotherapy. Renal failure occurred
in less than 1% of patients during combination therapy and approximately
9% during monotherapy. Similarly, the risk of nephrolithiasis is increased
when lesinurad is given alone. Thus, if treatment with the XO inhibitor is
interrupted, lesinurid dosing should also be interrupted. Other adverse
reactions reported by patients during clinical trials include headache
(~5%), influenza-like symptoms (~5%), and gastroesophageal reflux (~3%).
Acknowledgment: Jason D. Morrow, L. Jackson Roberts II, and Anne Burke
contributed to this chapter in earlier editions of this book. We have retained
some of their text in the current edition.

Drug Facts For Your Personal Formulary: NSAIDs (see also Tables 38–1, 38–2, and
38–3)
Drugs Therapeutic Uses Clinical Pharmacology and Tips

Salicylates • Used to treat pain, fever, inflammation • Adverse Effects: Primarily GI and CV, salicylate intoxication

Aspirin • Vascular indications • Irreversible COX inhibitor ⇒ long-acting inhibition of platelet function at low
• Pain/fever doses
• Rheumatoid disease / Rheumatic fever • At higher concentrations, small increments in dose disproportionately ↑ C and P
toxicity
• Use in children: limited due to Reye’s syndrome association
• Reduces the risk of recurrent adenomas in persons with a history of
colorectal cancer or adenomas
• Prolongs bleeding time for ~ 36 h after a dose

Salsalate • Arthritis • Prodrug of salicylic acid

• Rheumatic disorders • Not approved in the US

Diflunisal • Mild to moderate pain • Salicylic acid derivative

• Osteoarthritis/Rheumatoid arthritis • Largely devoid of antipyretic effects
• t prolonged
1/2
with renal impairment

Mesalamine • Inflammatory bowel disease • Oral formulation delivers 5-aminosalicylic acid to lower GI tract; relative bowel
(5-aminosalicylic acid) specificity reduces side effects
• May cause an acute intolerance syndrome (difficult to discern from an
exacerbation)

Sulfasalazine • Rheumatoid arthritis • Active metabolite 5-aminosalicylic acid (see mesalamine) released by colonic
• Inflammatory bowel disease bacteria
• With G6PD deficiency: susceptibility to hemolytic anemia

Olsalazine • Inflammatory bowel disease • Active metabolite 5-aminosalicylic acid (see mesalamine) is released by
colonic bacteria.

Balsalazide • Inflammatory bowel disease • Active metabolite, 5-aminosalicylic acid (see mesalamine), is released by
colonic bacteria.

Para-Aminophenol Derivative • Only acetaminophen remains on the market

Acetaminophen • Pain • Weak nonspecific COX inhibitor at common doses
• Fever • Low anti-inflammatory activity
• Little effect on platelets
• Overdose results in formation of hepatotoxic metabolite (NAPQI)
• Toxicity risk ↑ with liver impairment, ethanol consumption ≥3 drinks/day, or
malnutrition
 707
Acetic Acid Derivatives
Indomethacin • Acute pain • Potent anti-inflammatory with frequent adverse events (20% discontinue)
• Arthritis, inflammatory conditions • High-risk medication in patients ≥ 65 years
• Patent ductus arteriosus

SECTION IV INFLAMMATION, IMMUNOMODULATION, AND HEMATOPOIESIS

Sulindac • Inflammatory diseases including osteoarthritis, • Sulfoxide prodrug
rheumatoid arthritis, acute gouty arthritis,
ankylosing spondylitis, acute painful shoulder

Etodolac • Pain, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, juvenile • Some COX-2 selectivity

arthritis

Tolmetin • Osteoarthritis, rheumatoid arthritis, juvenile arthritis • ~33% of patients experience side effects

Ketorolac • Moderate-to-severe acute pain • Potent analgesic, poor anti-inflammatory

• Off label: pericarditis, migraine • Max total systemic therapy: 5 days
• Ocular pain, seasonal allergic conjunctivitis • Oral, IM, IV, nasal, and ophthalmic administration

Diclofenac • Pain • Some COX-2 selectivity

• Dysmenorrhea • Short t requires
1/2
relatively high doses to extend dosing interval
• Migraine (oral solution) • Rate of CV toxicity similar to that of COX-2 inhibitors
• Osteoarthritis, rheumatoid arthritis • Liver toxicity (4%); severe liver injury in ~8 per 100,000 regular users
• Ankylosing spondylitis annually

Nabumetone • Osteoarthritis, rheumatoid arthritis • Some COX-2 selectivity

• 6-methoxy-2-napthylacetic acid prodrug

Fenamates • Anthranilic acids; Nonselective COX inhibitors with effects similar to other NSAIDs

Mefenamic acid • Pain • For patients ≥ 14 years and ≤ 7 days of treatment

• Dysmenorrhea • ↑ hepatic enzymes in 5%
Meclofenamate • Pain/fever, dysmenorrhea • For patients ≥ 14 years
• Osteoarthritis, rheumatoid arthritis, juvenile arthritis • ↑ hepatic enzymes in 5%
• Ankylosing spondylitis, acute gouty arthritis, acute
painful shoulder

Propionic Acid Derivatives • Nonselective COX inhibitors with the effects and side effects common to other NSAIDs

Ibuprofen • Pain/fever, dysmenorrhea • Over-the-counter NSAID

• Osteoarthritis, rheumatoid arthritis • Injectable solution available
• Inflammatory diseases • t1/2
: 2–4 h (adults); 23–75 h (premature infants); 0.9–2.3 h (children)
• Patent ductus arteriosus • Interacts with aspirin’s antiplatelet effect

Naproxen • Pain, dysmenorrhea • Over-the-counter NSAID

• Osteoarthritis, rheumatoid arthritis, ankylosing • t1/2
variable (9–25 h), age-related
spondylitis; gout; juvenile arthritis, inflammatory • FDA warning: naproxen may not have a lower risk of CV side effects
diseases compared to other NSAIDs
• Patent ductus arteriosus • Interacts with aspirin’s antiplatelet effect

Fenoprofen • Pain
• Osteoarthritis, rheumatoid arthritis

Ketoprofen • Pain, dysmenorrhea • 30% develop side effects (usually GI, usually mild)
• Osteoarthritis, rheumatoid arthritis • ↑ hepatic enzymes ~1%
Flurbiprofen • Osteoarthritis, rheumatoid arthritis • ↑ hepatic enzymes > 1%
Oxaprozin • Osteoarthritis, rheumatoid arthritis, juvenile arthritis • t1/2
: 41-55 h
• Slow onset, not indicated for fever or acute pain

Enolic Acid Derivatives

Piroxicam • Osteoarthritis, rheumatoid arthritis • nonselective COX inhibitor with the longest t ~50
1/2
h
• Slow onset, not indicated for fever or acute pain
• Adverse effects, 20%, 5% of patients discontinue; more GI and serious skin
reactions than other NSAIDs

Meloxicam • Osteoarthritis, rheumatoid arthritis, juvenile arthritis • Some COX-2 selectivity

• t1/2
: 15-20 h

Diaryl Heterocyclic NSAIDs

Celecoxib • Pain • COX-2 selective
• Dysmenorrhea • Sulfonamide
• Osteoarthritis, rheumatoid arthritis, juvenile arthritis • Risk of myocardial infarction observed in randomized placebo controlled trials.
• ankylosing spondylitis
• Off label use: gout
 708 Drug Facts For Your Personal Formulary: Gout
Drugs Therapeutic Uses Clinical Pharmacology and Tips

Drugs that relieve inflammation and pain

CHAPTER 38 PHARMACOTHERAPY OF INFLAMMATION, FEVER, PAIN, AND GOUT

NSAIDs • See NSAIDs, above • See NSAIDs, above

Glucocorticoids • See Chapter 46 • See Chapter 46

Colchicine • Prophylaxis and the treatment of acute • Depolymerizes microtubules ⇒ ↓neutrophil migration into inflamed area
gout flares • Narrow therapeutic index; toxic effects related to antimitotic activity
• t1/2
: 31 h (21–50 h)
• Individualize dose on the basis of age, hepatic and renal function
• Contraindicated in patients with GI, renal, hepatic or cardiac disorders
• Adverse effects: primarily GI
• Drug interactions with P-gp and CYP3A4 inhibitors

Xanthine oxidase (XO) inhibitors • Inhibit urate synthesis

Allopurinol • Hyperuricemia in patients with gout • active metabolite: oxypurinol
gout • t1/2
: allopurinol 1–2 h, oxypurinol 18–30h; adjust dose in renal impairment
• Calcium oxalate calculi • Rash, diarrhea, nausea frequent
• Hyperuricemia associated with cancer • Risk of gout attacks during the early months of therapy (tissue urate mobilization)
treatment • Serum [urate] usually ↓ in 24–48 h, normal 1–3 weeks

Febuxostat • Hyperuricemia • non-purine

• more selective for XO than allopurinol
• t1/2
: 5 to 8 h
• Liver function abnormalities (5–7%)

Uricase • Oxidizes uric acid to allantoin (more soluble and inactive metabolite)

Pegloticase • Chronic gout refractory to conventional • t1/2

, 14 days
therapy • ↓Blood urate within hours of initial administration
• Antibody development against drug may limit efficacy, cause hypersensitivity reactions
• Adverse effects: bruising (11%), urticaria (11%), nausea (11%), gout flare during early therapy (74%),
chest pain (6%)

Rasburicase • Hyperuricemia associated with • t1/2

: 16 to 23 h
malignancy (pediatric and adult • ↓Uric acid levels within hours of initial administration
patients) • Not suitable for chronic gout; activity-limiting antibodies form against the drug.

Uricosuric drugs–Inhibit of reabsorption of uric acid by organic anion transporters, thereby increasing excretion of uric acid

Probenecid • Hyperuricemia associated with gout (but not
for acute attacks)
• Prolongation and elevation of
betalactam plasma levels
• Interferes with renal tubular handling of organic acids
• t1/2
: 6-12 h (dose–dependent)
• Risk of gout attacks during the early months of therapy (tissue urate mobilization)
• ineffective in patients with renal insufficiency

Lesinurad • Gout in patients who have not achieved the • t1/2

:5h
target serum uric acid levels with XO • CYP2C9 substrate, so caution is recommended in patients who are CYP2C9 poor metabolizers
inhibitor alone • Must be used together with XO inhibitor due to renal failure risk

Cannon CP, et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac

Bibliography
Antithrombotic Trialists’ Collaboration, et al. Aspirin in the primary and
secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of
individual participant data from randomised trials. Lancet, 2009,
373:1849–1860.
Arehart E, et al. Acceleration of cardiovascular disease by a dysfunctional
prostacyclin receptor mutation: potential implications for
cyclooxygenase-2 inhibition. Circ Res, 2008, 102:986–993.
Bjornsson ES, et al. Incidence, presentation, and outcomes in patients with
drug-induced liver injury in the general population of Iceland.
Gastroenterology, 2013, 144:1419–1425, 1425, e1411–e1413; quiz
e1419–e1420.
Blieden M, et al. A perspective on the epidemiology of acetaminophen
exposure and toxicity in the United States. Expert Rev Clin Pharmacol,
2014, 7:341–348.
Bogentoft C, et al. Influence of food on the absorption of acetylsalicylic
acid from enteric-coated dosage forms. Eur J Clin Pharmacol, 1978,
14:351–355.
in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the
Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL)
programme: a randomised comparison. Lancet, 2006, 368:1771–1781.
Capone ML, et al. Pharmacodynamic interaction of naproxen with lowdose
aspirin in healthy subjects. J Am Coll Cardiol, 2005, 45:1295–1301.
Catella-Lawson F, et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet
effects of aspirin. N Engl J Med, 2001, 345:1809–1817. Catella-Lawson F,
et al. Effects of specific inhibition of cyclooxygenase-2 on sodium balance,
hemodynamics, and vasoactive eicosanoids.
J Pharmacol Exp Ther, 1999, 289:735–741.
Chen L, et al. Prostanoids and inflammatory pain. Prostaglandins Other
Lipid Mediat, 2013, 104–105 58–66.
Cheng Y, et al. Role of prostacyclin in the cardiovascular response to
thromboxane A .2 Science, 2002, 296:539–541.
Cheng Y, et al. Cyclooxygenases, microsomal prostaglandin E synthase-1,
and cardiovascular function. J Clin Invest, 2006, 116:1391–1399. Coxib
and Traditional NSAID Trialists’ Collaboration, et al. Vascular and upper
gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory
 drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised
trials. Lancet, 2013, 382:769–779.
Daly AK, et al. Genetic susceptibility to diclofenac-induced hepatotoxicity:
contribution of UGT2B7, CYP2C8, and ABCC2 genotypes.
Gastroenterology, 2007, 132:272–281.
Day RO, et al. Pharmacokinetics of nonsteroidal anti-inflammatory drugs
in synovial fluid. Clin Pharmacokinet, 1999, 36:191–210.
de Abajo FJ, et al. Acute and clinically relevant drug-induced liver injury: a
population based case-control study. Br J Clin Pharmacol, 2004,
58:71–80.
Dong L, et al. Human cyclooxygenase-2 is a sequence homodimer
that functions as a conformational heterodimer. J Biol Chem, 2011,
286:19035–19046.
Egan KM, et al. COX-2-derived prostacyclin confers atheroprotection on
female mice. Science, 2004, 306:1954–1957.
Engblom D, et al. Microsomal prostaglandin E synthase-1 is the
central switch during immune-induced pyresis. Nat Neurosci, 2003,
6(11):1137–1138.
Farkouh ME, et al. Comparison of lumiracoxib with naproxen and
ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and
Gastrointestinal Event Trial (TARGET), cardiovascular outcomes:
randomised controlled trial. Lancet, 2004, 364:675–684.
FitzGerald GA, Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of
cyclooxygenase-2. N Engl J Med, 2001, 345:433–442. Graham GG, et
al. Tolerability of paracetamol. Drug Saf, 2005, 28: 227–240.
Grosser T, et al. Drug resistance and pseudoresistance: an unintended
consequence of enteric coating aspirin. Circulation, 2013, 127:377–85.
Grosser T, et al. Biological basis for the cardiovascular consequences of
COX-2 inhibition: therapeutic challenges and opportunities. J Clin Invest,
2006, 116:4–15.
Grosser T, et al. The Cardiovascular Pharmacology of Nonsteroidal Anti-
Inflammatory Drugs. Trends Pharmacol Sci, 2017, 38:733–748. Grosser
T, et al. Emotion recollected in tranquility: lessons learned from the COX-2
saga. Annu Rev Med, 2010, 61:17–33.
King C, et al. Characterization of rat and human
UDPglucuronosyltransferases responsible for the in vitro
glucuronidation of diclofenac. Toxicol Sci, 2001, 61:49–53.
Kobayashi T, et al. Roles of thromboxane A and
2
prostacyclin in the
development of atherosclerosis in apoE-deficient mice. J Clin Invest,
2004, 114:784–794.
LeFevreML, Force U. Low-dose aspirin use for the prevention of morbidity
and mortality from preeclampsia: U.S. Preventive Services Task Force
recommendation statement. Ann Intern Med, 2014, 161:819–826. Leung
YY, et al. Colchicine—update on mechanisms of action and therapeutic
uses. Semin Arthritis Rheum, 2015, 45:341–350.
Li X, et al. Differential impairment of aspirin-dependent platelet
cyclooxygenase acetylation by nonsteroidal antiinflammatory drugs.
Proc Natl Acad Sci U S A, 2014, 111:16830–16835.
McAdamBF, et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase
(COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2.
Proc Natl Acad Sci U S A, 1999, 96:272–277.
Muller WA. Mechanisms of leukocyte transendothelial migration. Annu Rev
Pathol, 2011, 6:323–344.
Nusing RM, et al. Pathogenetic role of cyclooxygenase-2 in 709
hyperprostaglandin E syndrome/antenatal Bartter syndrome:
therapeutic use of the cyclooxygenase-2 inhibitor nimesulide. Clin
Pharmacol Ther, 2001, 70:384–390.
Patoia L, et al. A 4-week, double-blind, parallel-group study to compare the
SECTION IV INFLAMMATION, IMMUNOMODULATION, AND HEMATOPOIESIS
gastrointestinal effects of meloxicam 7.5 mg, meloxicam 15 mg,
piroxicam 20 mg and placebo by means of faecal blood loss, endoscopy
and symptom evaluation in healthy volunteers. Br J Rheumatol. 1996,
35(suppl 1):61–67.
Patrono C. The multifaceted clinical readouts of platelet inhibition by low-
dose aspirin. J Am Coll Cardiol, 2015, 66:74–85.
Pedersen AK, FitzGerald GA. Dose-related kinetics of aspirin. Presystemic
acetylation of platelet cyclooxygenase. N Engl J Med, 1984,
311:1206–1211.
Rostom A, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and hepatic toxicity:
a systematic review of randomized controlled trials in arthritis patients.
Clin Gastroenterol Hepatol, 2005, 3:489–498.
Rothwell PM, et al. Long-term effect of aspirin on colorectal cancer
incidence and mortality: 20-year follow-up of five randomised trials.
Lancet, 2010, 376(9754):1741–1750.
Sanchez-Alavez M, et al. Ceramide mediates the rapid phase of febrile
response to IL-1beta. Proc Natl Acad Sci U S A, 2006, 103:2904–2908.
Schrör K. Aspirin and Reye syndrome: a review of the evidence. Paediatr
Drugs, 2007, 9:195–204.
Smith WL, et al. Enzymes of the cyclooxygenase pathways of prostanoid
biosynthesis. Chem Rev, 2011, 111: 5821–5865.
Song WL, et al. Niacin and biosynthesis of PGD(2)by platelet COX-1 in mice
and humans. J Clin Invest, 2012, 122:1459–1468.
Sostres C, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper and
lower gastrointestinal mucosal damage. Arthritis Res Ther, 2013,
15(suppl 3):S3.
Tang D, et al. PAMPs and DAMPs: signal 0s that spur autophagy and
immunity. Immunol Rev, 2012, 249:158–175.
Theoharides T, et al. Mast cells, mastocytosis, and related disorders.
N Engl J Med, 2015, 373:163–172.
U.S. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: FDA
strengthens warning that non-aspirin nonsteroidal antiinflammatory
drugs (NSAIDs) can cause heart attacks or strokes. 2015. Available at:
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm451800.htm. Accessed June
1, 2016.
Warner T, et al. Nonsteroid drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather
than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal
toxicity: a full in vitro analysis. Proc Natl Acad Sci U S A, 1999,
96:7563–7568.
Xian Y, et al. Association of discharge aspirin dose with outcomes after
acute myocardial infarction: insights from the Treatment With ADP
Receptor Inhibitors: Longitudinal Assessment of Treatment Patterns
and Events After Acute Coronary Syndrome (TRANSLATE-ACS) study.
Circulation, 2015, 132:174–181.
Yu Y, et al. Vascular COX-2 modulates blood pressure and thrombosis in
mice. Sci Transl Med, 2012, 4:132–154.
Zou H, et al. Human cyclooxygenase-1 activity and its responses to COX
inhibitors are allosterically regulated by nonsubstrate fatty acids. J Lipid
Res, 2012, 53:1336–1347.