Interaksi Obat Farmakokinetik dan Farmakodinamik Dari Carbamazepine

dan Glibenclamide Pada Tikus Wistar Albino Sehat

1. Tujuan Penelitian
Untuk mengetahui interaksi obat farmakokinetik dan farmakodinamik
carbamazepine, sebuah protipe obat yang digunakan untuk mengobati neuropati
diabetes dengan glibenclamide pada tikus albino Wistar sehat setelah pengobatan
dosis tunggal dan ganda.

2. Latar Belakang
Hal yang melatarbelakangi penelitian yaitu pemberian bersamaan
glibenclamide dengan carbamazepine pada pasien yang menderita neuropati
diabetes dapat menyebabkan obat-obatan interaksi dengan aktivitas glibenclamide
yang menurun (tidak diinginkan). Penelitian ini direncanakan untuk menetapkan
keamanan obat kombinasi dalam model hewan sehubungan dengan kadar glukosa
darah dan mekanisme yang bertanggung jawab untuk interaksi.

3. Bahan dan Metode

3.1 Bahan
Carbamazepine, glibenclamide, methanol, asetonitril, kit glukosa dan
tikus albino wistar.
3.2 Metode
a. Studi Farmakokinetik dan Farmakokinetik Pada Tikus Albino Wistar
- Empat kelompok tikus (1 kelompok 6 hewan)
- Dipuasakan 18 jam
- Darah diambil
- Kelompok hewan :
Kelompok 1 : Kontrol negative (0,2 mL 0,5% NaCMC per
oral)
Kelompok 2 : Glibenclamide (3,6 mg/kg per oral)
Kelompok 3 : Carbamazepine (90 mg/kg) diikuti
Glibenclamide (3,6 mg/kg) setelah 30 menit)
 Kelompok 4 : Carbamazepine (90 mg / kg) untuk 14 hari,
diikuti oleh glibenclamide (3,6 mg / kg)
setelah 30 menit.
b. Bioanalisis
- Darah dikumpulkan dimasukkan ke dalam tabung sentrifugasi
mengandung 0,1 mL asam sitrat (antikoagulan) pada 1, 2, 4, 6
dan 8 jam setelah pengobatan.
- Konsentrasi glibenclamide plasma ditentukan dengan HPLC
 Fase gerak 25 mM asetonitril (laju alir 1 mL/menit
 Glibenclamide dan standar internal (glipizide) diisolasi dari
plasma dengan ekstraksi cair-cair dengan metanol.
 Fase organik dipisahkan dan menguap, dan sisa residunya
dilarutkan dengan 250 μL fase gerak sebelum diterapkan
sistem HPLC.
 Akurasi berkisar antara 96,7% dan 99,1% untuk sampel
plasma.
c. Analisis Farmakokinetik
- Parameter farmakokinetik glibenclamide dihitung menggunakan
alat Win Nonlin dan parameter termasuk paruh waktu (T1 / 2), izin
(Cl_F), volume distribusi (VD), Cmax, Tmax, dan area di bawah
kurva (AUC).
d. Analisis Statistik
- Data dinyatakan sebagai mean ± standar deviasi (SD).
Signifikansi ditentukan dengan menerapkan satu arah ANOVA.
Nilai P <0,05 dianggap signifikan.

4. Hasil dan Pembahasan

Pengaruh carbamazepine pada farmakodinamik dan farmakokinetik
glibenclamide pada dosis terapeutik pada tikus sehat. Model tikus sehat disajikan
untuk mengidentifikasi interaksi dengan cepat. Glibenclamide dikenal untuk
menghasilkan aktivitas hipoglikemik oleh pankreas (merangsang sekresi insulin
dengan memblokir saluran K + di pankreas sel β) dan meningkatkan serapan
jaringan glukosa. Carbamazepine meningkatkan efek hipoglikemik dalam dosis
tunggal tetapi pada beberapa dosis itu mengurangi efek hipoglikemik
glibenclamide di tikus sehat.
Ada peningkatan yang signifikan dalam kadar glibenclamide plasma dan
parameter farmakokinetik seperti AUC, T1/2, cleareance, VD, Cmax, dan Tmax
glibenclamide dengan dosis tunggal pengobatan carbamazepine. Tetapi pada
beberapa dosis kadar glibenclamide plasma dan parameter farmakokinetik
berkurang secara signifikan. Dalam studi dosis tunggal hasil menunjukkan bahwa
pemberian carbamazepine meningkat secara signifikan AUC glibenclamide
sebesar 38,11%. Selanjutnya, T1 / 2,yang mencerminkan penghapusan
glibenclamide, juga secara signifikan diubah oleh carbamazepine. Hasil ini
menunjukkan bahwa peningkatan konsentrasi plasma glibenclamide di tikus yang
diberi carbamazepine akan disebabkan oleh peningkatan dalam bioavailabilitas
glibenclamide. Mekanisme yang mungkin di belakang jenis interaksi ini pada
tingkat farmakokinetik mungkin menjadi karena penghambatan P-glikoprotein
dimediasi transportasi glibenclamide oleh carbamazepine di saluran pencernaan
dan di tubulus ginjal.
Dalam beberapa dosis, hasil penelitian menunjukkan bahwa pemberian
carbamazepine secara signifikan menurunkan AUC glibenclamide sebesar
30,86%, dan hasilnya menunjukkan bahwa penurunan konsentrasi plasma
glibenclamide pada tikus yang diberi carbamazepine akan disebabkan oleh
penurunan dalam bioavailabilitas glibenclamide. Mekanisme yang terlibat dalam
interaksi ini mungkin merupakan induksi CYP2C9, enzim yang bertanggung
jawab untuk metabolisme glibenclamide oleh carbamazepine dan jenis interaksi
ini hanya diamati dengan beberapa dosis tetapi tidak dengan dosis tunggal. Proses
induksi melibatkan sintesis protein baru dan itu tergantung pada paruh hidup
inducer (carbamazepine). Dalam penelitian ini carbamazepine adalah inducer
dengan waktu paruh lebih dari 35 jam dan untuk mensintesis baru protein oleh
carbamazepine dibutuhkan lebih dari satu minggu pada tikus.