com
89 Kanker payudara
Gerald Higa
TUJUAN PEMBELAJARAN
Setelah menyelesaikan bab ini, pembaca akan dapat:
1. Jelaskan kepentingan relatif dari berbagai faktor risiko.
2. Meringkas fitur dari empat subtipe kanker payudara intrinsik.
3. Mengartikulasikan beberapa alasan untuk meningkatkan kelangsungan hidup pasien.
4. Mengenali tanda dan gejala yang berhubungan dengan stadium awal dan akhir penyakit.
T
seks, faktor genetik, lingkungan, dan gaya hidup. Komponen intrinsik
wo tren kanker payudara, penurunan sederhana dalam diagnosis baru
dan ekstrinsik yang terkait dengan penyakit ini dibahas lebih lanjut.
dan peningkatan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun, terus berlanjut
selama dekade terakhir. Salah satu faktor yang dapat dikaitkan dengan
temuan pertama dan terakhir adalah skrining. Kaitan dengan skrining masuk Komponen Intrinsik
akal karena deteksi lebih banyak pasien dengan penyakit non-invasif (yaitu, in Selain jenis kelamin, variabel yang paling kuat asosiasinya
situ) dapat berdampak pada jumlah kasus kanker payudara invasif baru, yang terkena kanker payudara adalah usia karena risiko penyakit dan insiden
sementara diagnosis penyakit stadium awal harus diterjemahkan ke meningkat seiring bertambahnya usia. Salah satu statistik kanker payudara yang paling
peningkatan kelangsungan hidup secara keseluruhan. sering dikutip adalah kemungkinan bahwa satu dari delapan akan mengembangkan
penyakit tersebut. Namun, cara yang lebih instruktif untuk menjelaskan faktor yang
berkaitan dengan usia ditunjukkan pada:Tabel 89–1. Meskipun kemungkinan terkena
EPIDEMIOLOGI DAN ETIOLOGI
kanker payudara meningkat seiring bertambahnya usia, lebih dari setengah risikonya
Kanker payudara adalah jenis kanker yang paling umum dan kedua
terjadi setelah usia 60 tahun.
setelah kanker paru-paru sebagai penyebab kematian akibat kanker
Baik riwayat pribadi dan keluarga dapat mempengaruhi risiko terkena
pada wanita Amerika. Pada tahun 2015, kanker payudara wanita akan
kanker payudara. Misalnya, seorang wanita yang memiliki riwayat kanker
mencapai 99% dari 235.000 kasus baru yang diproyeksikan; usia rata-
payudara memiliki peningkatan risiko lima kali lipat terkena kanker
rata saat diagnosis adalah 61 tahun; dan sekitar 40.000 kematian
payudara kontralateral. Riwayat kanker sebelumnya yang melibatkan
akan terjadi akibat penyakit ini.1 Bahkan meskipun penyakit ini lebih
rahim dan ovarium juga tampaknya terkait dengan peningkatan risiko
sering terjadi pada wanita kulit putih daripada kelompok etnis lainnya,
terkena kanker payudara. Jaringan payudara dengan perubahan atipikal
angka kematian tertinggi di antara orang Afrika-Amerika.
tampaknya merupakan lesi prakanker. Meskipun riwayat keluarga sering
Ukuran tumor sebagian besar kanker payudara saat didiagnosis biasanya
dikaitkan dengan risiko penyakit, persentase kanker payudara keluarga,
kecil (kurang dari 2 cm); dan penyakit stadium awal mendominasi di semua
pada kenyataannya, cukup rendah (yaitu, ~10%).
kelompok ras dan etnis. Namun, wanita Afrika Amerika memiliki lebih banyak
Meskipun demikian, klarifikasi dari beberapa elemen kunci terkait
kasus penyakit lanjut secara proporsional dibandingkan dengan wanita kulit
dengan riwayat keluarga termasuk temuan bahwa:
putih. Telah disarankan bahwa berkurangnya akses ke perawatan medis yang
• Kerabat tingkat pertama (yaitu, ibu atau saudara perempuan) dengan
tepat, termasuk program skrining kanker payudara, serta faktor biologis
kanker payudara dikaitkan dengan peningkatan risiko 3 kali lipat.
tertentu, berkontribusi pada diagnosis yang terlambat.
Etiologi kanker payudara sebagian besar masih belum diketahui • Kerabat tingkat pertama yang didiagnosis menderita kanker payudara di
meskipun sejumlah faktor telah dikaitkan dengan risiko pengembangan bawah 45 tahun dikaitkan dengan peningkatan risiko lebih dari tiga kali
penyakit. Bukti juga sangat menunjukkan bahwa kanker payudara lipat.
1317
1318 BAGIAN 16 | GANGGUAN ONKOLOGI
Komponen Ekstrinsik
Tabel 89–1
Bukti eksperimental dan epidemiologis menunjukkan
Risiko Berkembangnya Kanker Payudara: Area SIER, Wanita,
hubungan antara kanker payudara dan diet tinggi kalori, lemak, dan daging
Semua Ras, 2008 hingga 2010
yang dimasak. Obesitas pada wanita pascamenopause dan distribusi lemak
tubuh di sekitar daerah perut juga tampaknya meningkatkan risiko kanker
Probabilitas (%) Berkembangnya
payudara.Faktor risiko ini mungkin terkait, sebagian, dengan konversi perifer
Kanker Payudara Invasif selama
androgen menjadi estrogen di jaringan adiposa. Bukti yang lebih dramatis dari
Interval Usia (tahun) Interval
dampak negatif obesitas dipresentasikan pada pertemuan American Society of
30–40 0,44 atau 1 dalam 227 Clinical Oncology (ASCO) tahun 2014. Dalam analisis skala besar, para peneliti
40–50 1,45 atau 1 dalam 69
melaporkan bahwa di antara wanita pramenopause dengan kanker payudara
50–60 2,31 atau 1 dalam 43
stadium awal, ER positif, obesitas meningkatkan risiko kematian sebesar 34%
60–70 3,49 atau 1 dalam 29
dibandingkan dengan pasien kanker payudara lainnya. Bukti juga menunjukkan
Dari lahir sampai mati 12.15 atau 1 dalam 8
hubungan ketergantungan konsumsi sederhana antara alkohol dan kanker
SIER, Surveilans, Epidemiologi dan Hasil Akhir. payudara. Sementara olahraga mungkin memiliki efek perlindungan sederhana
Probabilitas diturunkan oleh Devcan 6.7.0, Juni 2013 (http:// terhadap kanker payudara, baik merokok maupun pembesaran payudara
surveillance.cancer.gov/devcan). tampaknya tidak mengubah risiko penyakit.
Tabel 89–2
Subtipe Intrinsik Kanker Payudara
luminal A Semua berikut: ER dan Hanya endokrin (biasanya) Dapat menambahkan kemoterapi jika 4 atau
Diadaptasi dengan izin dari Oxford University Press. Sumber asli untuk materi ini Annals of Oncology 2013; 24:2206–2223.
1320 BAGIAN 16 | GANGGUAN ONKOLOGI
sementara karsinoma lobular in situ (LCIS) mungkin bukan kanker dengan metastasis adalah kelenjar getah bening (selain aksila atau
sejati, melainkan lesi pra-ganas berisiko tinggi. Sebagian besar kasus payudara internal), kulit, tulang, hati, paru-paru, dan otak. Gejala
dapat disembuhkan dengan operasi saja. Meskipun tidak ada peran metastasis berikut akan muncul pada sekitar 10% pasien ketika
yang terbukti untuk penerapan kemoterapi sitotoksik, pasien dengan mereka pertama kali mencari pengobatan:
Tabel 89–3
Pedoman Deteksi Dini Kanker Payudara pada Individu Berisiko Rata-Rata
SADARI, pemeriksaan payudara sendiri; CBE, pemeriksaan payudara klinis; NR, tidak disarankan.
BAB 89 | KANKER PAYUDARA 1321
Terapi Lokal-Regional
massa, sekelompok kalsifikasi, atau kombinasi keduanya. Biopsi Prosedur bedah telah berubah secara drastis selama 50 tahun
payudara diindikasikan untuk kelainan mamografi yang menunjukkan terakhir. Pilihan bedah yang kurang agresif untuk invasi dini
keganasan atau untuk massa yang teraba pada pemeriksaan fisik. kanker payudara sive termasuk mastektomi total dan operasi konservasi
payudara (BCS) seperti lumpektomi. Alasan untuk memilih yang terakhir
Stadium Klinis didasarkan pada temuan bahwa BCS mencapai hasil kelangsungan hidup
Stadium ditentukan oleh ukuran tumor primer (T), keterlibatan yang sama dengan prosedur bedah yang lebih luas dan secara kosmetik
kelenjar getah bening aksila (N), dan ada tidaknya metastasis jauh lebih unggul.10 Selain itu, konservasi payudara membantu menjaga
(M). Lihat Tabel 88-2 untuk contoh pementasan TMN. Selain kesehatan emosional dan psikologis pasien.11 Hanya dua kontraindikasi
karsinoma in situ (stadium 0) beberapa kombinasi T dan N untuk BSC yang dianggap absolut (atau hampir absolut) termasuk
dimungkinkan dalam tahap tertentu. Sederhananya, penyakit stadium persistensi tumor pada margin bedah dan ketidakmampuan untuk
I diwakili oleh tumor dengan diameter kurang dari 2 cm dan biasanya melakukan radiasi pascaoperasi, jika diindikasikan.
tidak ada keterlibatan kelenjar getah bening. Tahap I dan II dis- Sama pentingnya adalah masalah yang terkait dengan menyelesaikan
mudah disebut sebagai kanker payudara dini, yang membawa prognosis diseksi kelenjar getah bening aksila (CALND). Karena morbiditas yang
yang relatif baik dan berkorelasi dengan kemungkinan kesembuhan terkait dengan prosedur, uji klinis dilakukan untuk menentukan kapan
tertinggi (Tabel 89–4). Stadium III, atau kanker payudara stadium lanjut biopsi kelenjar getah bening sentinel sudah cukup.Hasil penelitian ini
lokal, memiliki gambaran penyakit yang lebih buruk, termasuk ukuran menunjukkan bahwa CALND dapat dihindari pada pasien dengan
tumor yang lebih besar, keterlibatan nodus positif, dan invasi tumor ke penyakit mikroskopis pada nodus sentinel serta pada pasien yang
dinding dada. Penyakit stadium IV ditandai dengan adanya metastasis (M)1 menjalani BCS dengan radiasi pascaoperasi pada payudara.12,13
ke organ atau jaringan yang jauh dari tumor primer dan sering disebut
sebagai kanker payudara stadium lanjut atau metastatik. Kecuali untuk orang tua dan pasien dengan kondisi medis komorbiditas
yang substansial, terapi radiasi merupakan tambahan integral untuk BCS.
Faktor Prognostik Namun, terapi radiasi juga harus dipertimbangkan dalam situasi
Faktor prognostik adalah indikator biologis atau klinis yang terkait dengan pascamastektomi tertentu, terutama pada pasien dengan lebih dari tiga
kelangsungan hidup yang tidak bergantung pada terapi. Faktor prognostik yang buruk nodus positif atau pasien dengan nodus sentinel positif tanpa CALND. Apa
untuk kanker payudara meliputi: yang dulu memerlukan 4 sampai 6 minggu radiasi sinar eksternal, bukti
klinis yang lebih baru mendukung kemanjuran dari 3 minggu lebih pendek
• Usia di bawah 35 tahun
dari seluruh payudara iradiasi.14
• Ukuran tumor besar Komplikasi yang terkait dengan terapi radiasi biasanya kecil dan
• Tingkat nuklir tinggi (berkorelasi dengan pertumbuhan tumor) termasuk eritema jaringan payudara dan penyusutan massa
• Keterlibatan kelenjar getah bening
payudara total melebihi yang diperkirakan berdasarkan reseksi
bedah saja.
• Penyakit triple-negatif (yaitu, tidak adanya reseptor ER, PR, dan
HER2) Terapi Ajuvan Sistemik
• Ekspresi berlebihan dari HER2 saja Sel kanker payudara dapat menyebar melalui kedekatan, saluran
limfatik, dan darah ke tempat yang jauh. Sel tumor sering
bermetastasis di awal pertumbuhan kanker. Karena deposit ini tidak
KANKER PAYUDARA DINI dapat dideteksi dengan teknik diagnostik saat ini, mereka disebut
sebagai:mikrometastasis. Terapi ajuvan sistemik adalah pengobatan
PERLAKUAN
yang mengikuti terapi lokal definitif ketika tidak ada bukti penyakit di
Hasil yang diinginkan luar kelenjar aksila tetapi kemungkinan tinggi kekambuhan penyakit.
Sebagian besar pasien yang datang dengan kanker payudara invasif saat ini Oleh karena itu, pemberian terapi sistemik (pada saat beban tumor
memiliki tumor kecil dengan kelenjar getah bening negatif (stadium I), atau rendah) secara teoritis harus meningkatkan kemungkinan
kanker stadium II. Tujuan terapi untuk kanker payudara dini adalah penyembuhan dan meminimalkan munculnya klon sel tumor yang
menyembuhkan. Sementara pembedahan saja mungkin dapat menyembuhkan resistan terhadap obat. Hasil yang paling banyak dipublikasikan mengkonfirmasi
sekitar sepertiga sampai setengah dari semua pasien dengan kanker payudara bahwa kemoterapi (pada pasien tertentu), terapi hormonal (pada
stadium awal, ciri-ciri tumor tertentu memerlukan tambahan terapi sistemik. pasien dengan penyakit reseptor hormon positif), anti-HER2
1322 BAGIAN 16 | GANGGUAN ONKOLOGI
terapi (pada tumor dengan amplifikasi atau overekspresi HER2) atau siklus; dan diselesaikan dalam waktu kurang dari 6 bulan. Pengurangan
kombinasi yang tepat dari terapi ini ditingkatkan kelangsungan hidup dosis untuk rejimen kemoterapi standar harus dihindari tanpa adanya
bebas penyakit (DFS) dan/atau overall survival (OS) pada pasien dengan toksisitas akut yang parah karena dampak negatif pada DFS dan OS.16
kanker payudara stadium awal (lihat Tabel 89-2). Meskipun sebagian besar pasien mampu mempertahankan tingkat
Di antara kelompok paling berpengaruh yang memberikan fungsional, emosional, dan kesejahteraan sosial yang wajar selama
rekomendasi pengobatan adalah panel Konsensus Pakar Internasional St. pengobatan, ada beberapa data menarik yang menunjukkan bahwa
Gallen. Diselenggarakan setiap 2 tahun untuk meninjau bukti baru terkait beberapa toksisitas dapat memiliki efek melemahkan kronis pada kualitas
terapi kanker payudara dini, konferensi terbaru diadakan pada tahun 2013. hidup.17 Berbagai bentuk terapi suportif termasuk antiemetik dan faktor
15 Dalam 2 tahun sejak pertemuan mereka sebelumnya, bukti tambahan pertumbuhan hematopoietik untuk pasien yang menerima kemoterapi
telah muncul untuk mendukung berbagai jenis ajuvan sistemik dibahas dalam Bab 99.
terapi sistemik (lihat Tabel 89-2). Seperti disebutkan sebelumnya, kegunaan klasifikasi subtipe intrinsik
juga meluas ke strategi pengobatan (lihat Tabel 89-2). Karena besarnya
» Kemoterapi Ajuvan manfaat kelangsungan hidup 10 tahun dengan agen sitotoksik tampaknya
Obat sitotoksik yang paling sering digunakan sebagai terapi hanya 5% dan 10% untuk pasien dengan kelenjar getah bening negatif dan
adjuvant kanker payudara antara lain siklofosfamid, antrasiklin, positif, telah ada penelitian intensif untuk mengidentifikasi pasien dengan
taxanes, metotreksat, dan fluorourasil. Regimen kemoterapi yang penyakit berisiko rendah yang dapat menghindari pengobatan dengan
paling umum digunakan dalam pengaturan adjuvant tercantum kemoterapi. Satu uji multigen tervalidasi yang dikenal sebagai Oncotype
dalam:Tabel 89–5. Pembatasan dosis dan toksisitas signifikan DX digunakan untuk mengidentifikasi pasien dengan penyakit luminal A,
lainnya telah dijelaskan sebelumnya dalam Bab 88 dan dibahas terlepas dari keterlibatan nodal, yang dapat diobati dengan terapi
dalamTabel 89–6. endokrin saja.18
Kemoterapi biasanya dimulai dalam waktu 3 minggu setelah prosedur Secara umum disepakati bahwa pasien dengan luminal
pembedahan. Secara tradisional, pengobatan terdiri dari empat sampai enam subtipe akhir B, HER2-positif, dan seperti basal harus menerima
Tabel 89–5
Rejimen Kemoterapi Umum untuk Kanker Payudara
Tabel 89–5
Rejimen Kemoterapi Umum untuk Kanker Payudara (Lanjutan)
paclitaxel Vinorelbine
Paclitaxel 175 mg/m2 IV selama 3 jam Vinorelbine 30 mg/m2 IV, hari 1 dan 8
Ulangi siklus setiap 21 hari Ulangi siklus setiap 21 hari
atau atau
Paclitaxel 80 mg/m2/minggu IV selama 1 jam Vinorelbine 25–30 mg/m2/minggu IV
Ulangi dosis setiap 7 hariM Ulangi siklus setiap 7 hari (sesuaikan dosis berdasarkan absolut
jumlah neutrofil; lihat informasi produk)n
Docetaxel Gemcitabine
Docetaxel 60–100 mg/m2 IV lebih dari 1 jam Gemcitabine 600–1000 mg/m2/minggu IV, hari 1, 8, dan 15
Ulangi siklus setiap 21 hariHai Ulangi siklus setiap 28 hari (mungkin perlu menahan dosis hari ke-15 berdasarkan
atau jumlah darah)Q
Docetaxel 30–35 mg/m2/minggu IV selama 30 menit Liposomal Doksorubisin
Ulangi dosis setiap 7 hariP Liposomal doksorubisin 30-50 mg/m2 IV selama 90 menit
Capecitabine Ulangi siklus setiap 21–28 hariS
Capecitabine 2000–2500 mg/m2/hari secara oral, dibagi dua kali sehari Doksorubisin + Docetaxelx
selama 14 hari
Doksorubisin 50 mg/m2 IV bolus, hari 1
Ulangi siklus setiap 21 hariq, r Dilanjutkan dengan:
Docetaxel + CapecitabineDocetaxel 75 mg/ Docetaxel 75 mg/m2 IV selama 1 jam, hari 1
m2 IV lebih dari 1 jam, hari 1 Ulangi siklus setiap 21 harikamu
Capecitabine 2000–2500 mg/m2/hari secara oral dibagi dua kali sehari
selama 14 hari
Ulangi siklus setiap 21 hariT
Epirubicin + Docetaxelx
Epirubicin 70–90 mg/m2 IV bolus
Diikuti oleh:
Docetaxel 70–90 mg/m2 IV lebih dari 1 jam
Ulangi siklus setiap 21 hariv
ADari Fisher B, dkk. J Clin Oncol 1990;8:1483.BDari Henderson CI, dkk. J Clin Oncol. 2003;21:976.CDari Buzdar AU, dkk. Dalam: Salmon S, ed. Terapi
Ajuvan Kanker, VIII. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1997:93–100.DDari Martin, dkk. Simposium Kanker Payudara San Antonio 2003;A43.eDari
Kayu WC, dkk. N Engl J Med. 1994;330:1253.FDari Martin M, dkk. N Engl J Med 2005;325:2302.GDari Green MC, dkk. J Clin Oncol 2005;23:5983.HDari
Bonadonna G, dkk. N Engl J Med. 1976;294:405.SayaDari Fisher B, dkk. N Engl J Med. 1989;32:473.JDari Levine MN, dkk. J Clin Oncol. 1998;16:2651.k
Dari Citron, dkk. J Clin Oncol. 2003;21;1431.akuDari informasi produk Taxol (paclitaxel). Bristol-Myers Squibb, April 2003.MDari Perez EA, dkk. Klinik
Onkol. 2001;19:4216.nDari Zelek L. Kanker. 2001;92:2267.HaiDari informasi produk Taxotere (docetaxel). Aventis Pharmaceuticals Inc., April 2003.P
Dari Hainsworth JD, dkk. J Clin Oncol. 1998;16:2164.QDari Carmichael J, dkk. J Clin Oncol. 1995;13:2731.RDari Michaud, dkk. Proc Am Soc Clin
Oncol. 2000; A402, dan informasi produk Xeloda.SDari Ranson MR, dkk. J Clin Oncol. 1997;15:3185.TDari O'Shaughnessy, dkk. J Clin Oncol.
2002;20:2812.kamuDari Nabholtz JM, dkk. J Clin Oncol. 2003;21:968.vDari Levin MN, dkk. J Clin Oncol. 1998;16:2651.wFAC juga dapat diberikan
dengan pemberian bolus doxorubicin, dan dosis fluorouracil kemudian diberikan pada hari 1 dan 8. xPaclitaxel juga dapat diberikan bersamaan
dengan doxorubicin atau epirubicin sebagai rejimen kombinasi. Interaksi farmakokinetik membuat rejimen ini lebih sulit diberikan.
IV, intravena.
kemoterapi (baik antrasiklin dan taxane) dengan terapi hormonal dan/atau bukti menunjukkan bahwa durasi terapi trastuzumab adalah
terapi bertarget HER2 jika diindikasikan.19 12 bulan.21
Tabel 89–6
Toksisitas Kemoterapi Umum Digunakan untuk Kanker Payudara
Antrasiklin Doksorubisin, Myelosupresi, kardiomiopati Alopecia, mual, muntah, stomatitis, ulserasi, dan
epirubisin nekrosis dengan ekstravasasi, urin berwarna merah, efek
mengingat radiasi
Liposomal Myelosupresi, palmar-plantar Alopecia, reaksi infus, stomatitis, kelelahan, mual,
doksorubisin eritrodisestesia (sindrom muntah
tangan-kaki)
Taxanes paclitaxel Neutropenia, neuropati perifer, Alopecia, retensi cairan, mialgia, reaksi kulit, ulserasi,
reaksi hipersensitivitas dan nekrosis dengan ekstravasasi, bradikardia, stomatitis
Docetaxel Myelosupresi, cairan parah Alopecia, kelelahan, stomatitis, mual, muntah, diare,
penyimpanan neuropati perifer, kelainan kuku, reaksi kulit,
reaksi hipersensitivitas
Antimetabolit Capecitabine Diare, palmar-plantar Myelosupresi, stomatitis, mual, muntah
eritrodisestesia (sindrom
tangan-kaki)
Gemcitabine Myelosupresi (terutama Sindrom mirip flu (demam, menggigil, mialgia, dan artralgia),
trombositopenia) mual
Fluorourasil Myelosupresi Stomatitis, diare, alopecia Diare, mual,
metotreksat Myelosupresi, stomatitis muntah, toksisitas ginjal
Alkaloid Vinca Vinorelbine Neutropenia Kelelahan, mual, muntah, ulserasi, dan nekrosis dengan
pengeluaran darah
Mengalkilasi Siklofosfamid Myelosupresi, sistitis hemoragik Alopecia, stomatitis, amenore, aspermia
agen
Tumor "ER positif" secara tradisional hanya merujuk pada ERα. pengurangan kekambuhan penyakit dan kematian. Pengamatan
Meskipun di luar cakupan diskusi ini, perlu dicatat keberadaan, dan ini, ditambah dengan bukti aktivitas agonis menguntungkan obat
mengumpulkan data mengenai peran ERβ dan heterodimer ERα/ERβ pada profil lipid dan kepadatan tulang mendukung peran
pada kanker payudara.22,23 Tumor dengan ekspresi tinggi dari ER dan tamoxifen sebagai terapi endokrin standar. Namun, sifat agonis
PR (yaitu, subtipe luminal A) dikaitkan dengan prognosis yang juga terkait dengan efek merugikan pada jaringan endometrium
menguntungkan, respons superior terhadap terapi endokrin, dan dan pembekuan darah.
interval bebas penyakit yang lebih lama setelah pengobatan awal. Pada wanita premenopause, tamoxifen saja dianggap sebagai
Tumor reseptor hormon positif lebih sering terjadi pada pasien terapi hormonal adjuvant pilihan. Beberapa ketidaksepakatan ada di
pascamenopause. Banyak ahli juga percaya bahwa kanker payudara antara para ahli mengenai kegunaan menggabungkan penekanan
pramenopause secara biologis lebih agresif daripada kanker fungsi ovarium dengan tamoxifen pada wanita yang lebih muda dari
payudara yang didiagnosis setelah menopause. 40 tahun. Tamoxifen dimulai segera setelah operasi atau segera
Terapi hormonal yang telah dipelajari di setelah hasil patologi diketahui. Namun, ketika kemoterapi juga
pengobatan kanker payudara dini termasuk modulator reseptor diindikasikan, tamoxifen diberikan setelah semua agen sitotoksik
estrogen selektif (SERM, tamoxifen), supresi ovarium (bedah dan selesai. Alasan untuk terapi sekuensial didukung oleh beberapa data
farmakologis), dan inhibitor aromatase (AI). yang menunjukkan efek negatif kecil pada kelangsungan hidup bebas
Tamoxifen, telah digunakan dalam pengaturan adjuvant selama hampir penyakit (DSF) ketika tamoxifen dan kemoterapi diberikan secara
empat dekade. Analisis data jangka panjang menunjukkan efek antagonis bersamaan.
obat (anti-estrogen) dikaitkan dengan efek yang signifikan Pengobatan dengan tamoxifen adjuvant (20 mg/hari) secara historis
telah dilakukan selama 5 tahun. Namun, hasil uji klinis baru-baru ini
menunjukkan manfaat kelangsungan hidup yang terkait dengan
perpanjangan terapi hingga total 10 tahun.24 Meskipun data ini patut
Pertemuan Pasien, Bagian 4 diperhatikan, perlu juga dicatat bahwa tambahan 5 tahun pengobatan
mungkin tidak berlaku untuk semua wanita. Masalah lain yang membuat
Empat bulan setelah memulai pengobatan untuk metastasis paru-paru, durasi terapi yang lebih lama kurang menarik berhubungan dengan
pencitraan ulang menunjukkan respons yang lengkap (yaitu, tidak ada toksisitas terkait obat dan kepatuhan pengobatan.
bukti radiografi penyakit) terhadap terapi. Namun, pasien sekarang Bukti catatan baru lainnya berkaitan dengan wanita yang
menyatakan bahwa dia lebih sering mengalami sakit kepala dan pramenopause saat memulai, dan pascamenopause setelah selesai,
beberapa masalah dengan keseimbangan. MRI kepala menunjukkan terapi tamoxifen. Dalam subset wanita ini, kelanjutan terapi endokrin
beberapa lesi kecil yang meningkatkan cincin di otak kecil. Biopsi salah dengan inhibitor aromatase dikaitkan dengan peningkatan yang
satu lesi menunjukkan metastasis otak. signifikan dalam kejadian terkait kanker payudara, termasuk primer
baru pada payudara kontralateral, kekambuhan penyakit, dan
Jelaskan pilihan terapi Anda pada pasien dengan metastasis kelangsungan hidup bebas penyakit.25 Begitu menariknya hasilnya, uji
otak saja. klinis harus dihentikan setelah rata-rata tindak lanjut hanya 2,4 tahun.
BAB 89 | KANKER PAYUDARA 1325
penyakit. Dukungan lebih lanjut dari terapi endokrin yang diperluas yang
Pertemuan Pasien, Bagian 5 mencakup AI telah dicatat sebelumnya.25 Meskipun rekomendasi ini dapat
diterapkan pada sebagian besar pasien pascamenopause, tamoxifen masih
Mammografi rutin pada pasien Anda, seorang nenek berusia 62
dapat digunakan sebagai lini pertama atau sebagai alternatif bagi mereka yang
tahun menunjukkan area di payudara kanan yang tampaknya
tidak mentoleransi terapi AI.
konsisten dengan perubahan atipikal tetapi tidak terlalu
Terapi AI dikaitkan dengan beberapa efek samping, termasuk
mencurigakan untuk kanker. Namun, karena riwayat keluarganya
hiperkolesterolemia, penyakit kardiovaskular aterosklerotik, dan
(saudara perempuan penderita kanker payudara), dilakukan aspirasi
kejadian terkait tulang. Tiga AI yang tersedia adalah anastrozole,
jaringan payudara dengan jarum halus untuk pemeriksaan histologis.
letrozole, dan exemestane (Tabel 89–7).
Penanda molekuler menunjukkan harapan besar sebagai tambahan
untuk diagnosis jaringan kanker. Di sisi lain, kita harus memastikan
bahwa tes ini merupakan indikator akurat dari penyakit ganas.
Patologi menggunakan uji molekuler baru dengan sensitivitas
sederhana (yaitu, 80%) tetapi spesifisitas yang sangat tinggi (yaitu, KANKER PAYUDARA LANJUTAN LOKAL
99%) pada sampel jaringan untuk menganalisis kelainan radiografi (TAHAP III)
lebih lanjut. Meskipun tesnya negatif, temuan jaringan konsisten
dengan hiperplasia atipikal. PERLAKUAN
Ringkaslah apa yang pantas untuk diceritakan kepada wanita berusia Hasil yang diinginkan
62 tahun ini mengenai temuan aspirasi jarum.
Kanker payudara stadium lanjut lokal didefinisikan oleh tumor yang lebih
Merumuskan rencana tindak lanjut untuk pasien ini. besar dari atau sama dengan 5 cm dan kemungkinan besar keterlibatan
nodal tanpa adanya metastasis jauh yang dapat dibuktikan. Berbagai
macam skenario klinis dapat dilihat dalam kelompok pasien ini, termasuk
Akhirnya, isu mengenai peran farmakogenomik dalam tumor yang telah diabaikan untuk jangka waktu tertentu dan kanker
menyesuaikan terapi tamoxifen bersifat persuasif dan payudara inflamasi, yang merupakan entitas klinis yang unik. Kanker
kontroversial.26,27 Dengan demikian, skrining rutin untuk varian payudara inflamasi kadang-kadang salah didiagnosis sebagai selulitis.
germline CYP2D6 belum didukung. Meskipun demikian, obat
yang menghambat enzim harus dihindari jika memungkinkan. Pengobatan kanker payudara stadium III terdiri dari semua modalitas yang
Pada wanita pascamenopause, penggunaan AI adjuvant telah dipelajari digunakan dalam pengelolaan kanker payudara dini. Tujuan terapi adalah untuk
dalam tiga cara yang berbeda: (a) perbandingan langsung dengan mencapai kontrol sistemik yang optimal dari penyakit. Namun, terlepas dari
tamoxifen, (b) setelah 5 tahun terapi tamoxifen, dan (c) berurutan setelah 2 pengobatan, kekambuhan sistemik dan kematian sering terjadi bahkan ketika
sampai 3 tahun tamoxifen.28 Berdasarkan hasil positif dari beberapa kontrol lokal-regional tercapai. Satu perbedaan utama terkait dengan terapi
penelitian, panel ahli sangat merekomendasikan AI untuk wanita sistemik adalah penggunaan kemoterapi ditambah terapi ant-HER2 (jika
pascamenopause dengan kanker payudara yang bergantung pada diindikasikan) atau terapi hormonal sebelum operasi. Pendekatan ini, disebut
hormon.29 Meskipun 5 tahun terapi adjuvant AI dianggap standar, ada juga sebagaiterapi neoadjuvant, dapat membuat tumor yang awalnya tidak dapat
dukungan kuat untuk melanjutkan terapi hormonal (di atas 5 tahun) jika dioperasi dapat direseksi, bahkan dengan kemungkinan BCS. Dapat juga
tamoxifen digunakan pada awalnya, terutama pada pasien dengan fitur dibayangkan bahwa pemberian terapi sistemik sebelumnya dapat memiliki
berisiko tinggi seperti node-positif. manfaat terapeutik di luar pembedahan
Tabel 89–7
Terapi Endokrin Digunakan untuk Kanker Payudara Metastatik
Inhibitor aromatase
Nonsteroid Anastrozol 1 mg/hari PO Hot flashes, artralgia, mialgia, sakit kepala,
Letrozol 2,5 mg/hari PO diare, mual ringan
steroid Exemestane 25 mg/hari PO
Antiestrogen
SERM Tamoksifen 20 mg/hari PO Hot flashes, keputihan, mual ringan,
Toremifena 60 mg/hari PO tromboemboli, kanker endometrium Hot
SERD Fulvestrant 250 mg IM setiap 28 hari flashes, reaksi di tempat suntikan, mungkin
tromboemboli
analog LHRH Goserelin 3,6 mg SC setiap 28 hari Hot flashes, amenore, gejala menopause,
Leuprolida 7,5 mg IM setiap 28 hari reaksi tempat suntikan
Triptorelin 3,75 mg IM setiap 28 hari 40
Progestin Megestrol asetat mg PO 4 per hari 400–1000 mg Penambahan berat badan, hot flashes, perdarahan pervaginam,
IM, intramuskular; LHRH, luteinizing hormone-releasing hormone; PO, lisan; SC, subkutan; SERD, downregulator reseptor estrogen selektif; SERM,
modulator reseptor estrogen selektif.
1326 BAGIAN 16 | GANGGUAN ONKOLOGI
respon atau kelangsungan hidup. Karena kesamaan dalam kemanjuran, kanker. Toksisitas yang terkait dengan tamoxifen telah dijelaskan
pemilihan terapi endokrin didasarkan terutama pada prolife toksisitas sebelumnya. Satu-satunya efek samping akut tambahan, yang terjadi
mereka (lihat Tabel 89-7), yang disukai tamoxifen. Satu-satunya pada sekitar 5% pasien dengan metastasis tulang adalah tumor flare
pengecualian untuk pilihan terapi ini terjadi pada pasien yang menerima atau hiperkalsemia setelah inisiasi tamoxifen. Umumnya, reaksi akut
tamoxifen ajuvan dan kemudian mengembangkan penyakit metastasis ini bukan merupakan indikasi untuk menghentikan pengobatan.
dalam waktu 1 tahun penghentian obat. Sebaliknya, temuan ini tampaknya berkorelasi dengan respons
Selama 15 tahun terakhir, akumulasi bukti yang terkait dengan selanjutnya terhadap terapi endokrin.
AI telah mengubah cara pengobatan wanita pascamenopause Fulvestrant adalah satu-satunya SERD yang disetujui untuk penggunaan
dengan kanker payudara metastatik yang bergantung pada klinis di Amerika Serikat. Obat ini disetujui sebagai terapi lini kedua pasien
hormon. Setelah menopause, estrogen terus diproduksi oleh pascamenopause dengan kanker payudara stadium lanjut yang
konversi ekstragonad androstenedion dan testosteron menjadi bergantung pada hormon. Studi klinis yang dilakukan pada pasien
estron dan estradiol. Proses biosintesis ini, yang bergantung pascamenopause dengan penyakit yang berkembang pada tamoxifen
pada aromatase, terjadi di jaringan perifer, termasuk otot, dibandingkan fulvestrant terhadap anastrozole. Hasil uji coba ini
adiposa, dan bahkan payudara itu sendiri. Oleh karena itu, AI menunjukkan kemanjuran yang sama dan tolerabilitas yang dapat
secara efektif mengurangi tingkat estrogen yang bersirkulasi, diterima. Efek samping yang diamati dengan fulvestrant saja adalah reaksi
serta estrogen di kelenjar target. Profil toksisitasnya telah kulit di tempat suntikan. Meskipun fulvestrant merupakan pilihan yang
dijelaskan di Bab 88 dan Tabel 89-7. Anastrozol dan letrozol baik untuk pasien yang tidak dapat minum obat oral, beberapa pasien
adalah senyawa nonsteroid yang secara kompetitif menghambat mungkin menolak obat tersebut karena harus diberikan secara
aromatase. Exemestane adalah senyawa steroid yang mengikat intramuskular. Tidak ada alasan biologis mengapa fulvestrant tidak
secara ireversibel (dengan membentuk ikatan kovalen) ke memberikan hasil yang sama pada wanita pramenopause; namun, data
aromatase. Namun, keamanan atau kemanjuran masih kurang.
AI digunakan sebagai terapi lini pertama untuk kanker payudara stadium Produksi estrogen pada wanita premenopause dapat
lanjut ER-positif pada wanita pascamenopause.30 Percobaan besar telah dicapai secara efektif dengan pembedahan, agen
membandingkan agen-agen ini dengan tamoxifen dan telah menemukan tingkat farmakologis, atau radiasi. Hasil dari dua uji klinis acak yang
respons yang serupa dan waktu rata-rata yang lebih lama untuk berkembang mengevaluasi tingkat respons keseluruhan antara
bagi pasien yang menerima AI selektif. Pengamatan yang konsisten dalam uji ooforektomi dan tamoxifen tidak berbeda secara signifikan.
coba ini adalah insiden yang lebih rendah dari kejadian tromboemboli, kanker Menariknya, tingkat respons sekunder terhadap ooforektomi
endometrium, dan perdarahan vagina pada pasien yang diobati dengan AI. setelah pengobatan tamoxifen agak lebih tinggi daripada
Secara kolektif, temuan ini mengarah pada rekomendasi bahwa terapi AI tingkat respons terhadap tamoxifen setelah ooforektomi
digunakan sebagai terapi lini pertama untuk kanker payudara stadium lanjut (33% berbanding 11%). Interpretasi dari temuan ini
pada wanita pascamenopause. Sebagai catatan juga, beberapa penelitian kecil menunjukkan bahwa tamoxifen tidak sepenuhnya melawan
menunjukkan bahwa terlepas dari subkelas AI mana yang digunakan pada estrogen yang tersedia, terutama pada wanita
awalnya, sekitar 50% pasien akan memiliki manfaat antitumor lebih lanjut premenopause. Ablasi ovarium (pembedahan atau kimia)
setelah beralih ke subkelas lain yang menunjukkan bahwa resistensi silang tidak masih umum dilakukan di beberapa bagian Amerika Serikat
lengkap. Oleh karena itu, pasien pascamenopause dapat menerima dua AI dan dianggap oleh beberapa orang sebagai terapi endokrin
sebagai terapi lini pertama dan kedua. pilihan pada wanita premenopause dengan penyakit lanjut.
AI hanya digunakan pada wanita pascamenopause. Meskipun Pengebirian juga dapat dicapai secara farmakologis dengan agonis
produksi estrogen ovarium bergantung pada jalur enzimatik yang LHRH. Lonjakan awal hormon luteinizing (LH) dan produksi estrogen
sama yang dibahas sebelumnya, wanita pramenopause atau selama beberapa minggu pertama pengobatan dapat menyebabkan
perimenopause dengan ovarium yang berfungsi bukanlah kandidat reaksi tumor flare mirip dengan tamoxifen. Dengan terapi lanjutan,
yang tepat untuk terapi ini. Alasannya fisiologis sebagai bukti strategi ini menginduksi remisi pada sekitar sepertiga pasien yang
menunjukkan bahwa umpan balik endokrin negatif akan mengatasi tidak dipilih. Agonis LHRH konon menurunkan regulasi reseptor LHRH
penghambatan aromatase. Data klinis awal juga menyarankan bahwa di hipofisis yang mengakibatkan penurunan pelepasan LH dan
strategi menggabungkan AI dengan penekanan ovarium (yaitu, mengebiri kadar estrogen. Dari tiga agen yang tersedia di Amerika
ooforektomi atau agonis LHRH) dapat menjadi pilihan terapi pada Serikat (yaitu, leuprolide, goserelin, dan triptorelin), hanya goserelin
wanita premenopause. Saat ini, opsi ini dianggap tidak tepat kecuali yang disetujui untuk pengobatan kanker payudara metastatik.
ada kontraindikasi ketat terhadap tamoxifen.
Penggunaan AI pada pria dengan kanker payudara stadium lanjut harus Dalam uji coba secara acak, progestin seperti megestrol asetat dan
dihindari. Data yang tersedia menunjukkan penggunaan agen ini pada pria medroxyprogesterone acetate telah terbukti menginduksi tingkat respons
meningkatkan kadar testosteron yang bersirkulasi, yang dapat noninferior bila dibandingkan dengan tamoxifen. Megestrol asetat lebih sering
meniadakan efek terapeutik obat. digunakan di Amerika Serikat. Terlepas dari kemanjurannya, agen-agen ini
Antiestrogen mengikat ER, mencegah transkripsi gen yang umumnya digunakan setelah pasien menerima AI dan/atau tamoxifen. Efek
dimediasi reseptor, dan oleh karena itu digunakan untuk memblokir samping yang paling umum tercantum dalam Tabel 89-7. Satu efek samping,
efek estrogen pada target akhir. Kelas agen ini dibagi menjadi dua penambahan berat badan, terjadi pada 20% hingga 50% pasien. Pasien yang
kategori farmakologis, SERMs dan SERDs (selektif estrogen-reseptor mengalami kenaikan berat badan mungkin mengalami retensi cairan, tetapi
downregulators). SERM seperti tamoxifen memiliki aktivitas retensi cairan tidak bertanggung jawab atas semua kenaikan berat badan. Pada
estrogenik dan antiestrogenik spesifik jaringan. Upaya untuk pasien kanker cachectic, penambahan berat badan mungkin diinginkan, tetapi
meminimalkan atau menghilangkan efek estrogenik yang merugikan hal ini tidak berlaku secara seragam pada semua pasien dengan kanker
menyebabkan perkembangan SERD, yang merupakan antagonis payudara metastatik.
reseptor estrogen murni. Fitur yang membedakan SERD adalah Estrogen dan androgen dosis tinggi jarang digunakan karena lebih
kemampuannya untuk mendegradasi kompleks ligan-ER. toksik daripada obat hormonal lainnya dan dalam beberapa kasus
Tamoxifen dapat digunakan pada wanita premenopause kurang efektif. Sekitar sepertiga pasien yang diberi estrogen dosis
dan postmenopause dengan ER positif, payudara metastatik tinggi akan menghentikan penggunaan agen ini karena:
1328 BAGIAN 16 | GANGGUAN ONKOLOGI
efek samping, yang paling penting adalah kejadian neuropati, mialgia, dan reaksi hipersensitivitas diamati dengan
tromboemboli, muntah, dan retensi cairan. docetaxel (dibandingkan dengan paclitaxel), insiden neutropenia
demam, retensi cairan, dan reaksi kulit lebih tinggi. Jadwal
» Kemoterapi sitotoksik mingguan docetaxel, 35 mg/m2, enam dosis siklus 8 minggu juga
Kecuali untuk otak dan tulang belakang (dengan kompresi tali pusat yang akan sangat aktif dan lebih dapat ditoleransi daripada jadwal 3
datang), kemoterapi diberikan sebagai pengobatan awal metastasis pada pasien mingguan.
dengan tumor reseptor hormon negatif. Waktu rata-rata untuk respons objektif Nanopartikel albumin-bound (nab)-paclitaxel menunjukkan beberapa
adalah 2 hingga 3 bulan, tetapi periode ini sangat bergantung pada lokasi keunggulan dibandingkan paclitaxel konvensional. Relatif, pengobatan
penyakit yang dapat diukur. Misalnya, waktu untuk merespon adalah 3 sampai 6 dengan nab-paclitaxel, 260 mg/m2, menghasilkan ORR dan TTP median
minggu untuk penyakit yang terlokalisasi terutama pada kulit dan kelenjar getah yang jauh lebih baik daripada paclitaxel dosis standar, 175 mg/m2.
bening; 6 sampai 9 minggu lesi paru-paru; 15 minggu untuk metastasis hati; dan Meskipun dosisnya lebih tinggi, kejadian neutropenia berat secara
18 minggu untuk keterlibatan tulang. Setelah kemoterapi dimulai, biasanya signifikan lebih rendah dengan nab-paclitaxel. Nabpaclitaxel diindikasikan
dilanjutkan sampai respon maksimal, perkembangan penyakit, atau toksisitas untuk pasien dengan kanker payudara metastatik yang resisten terhadap
yang tidak dapat ditoleransi. kemoterapi konvensional atau berkembang dalam waktu 6 bulan setelah
Tidak seperti terapi endokrin, tidak ada karakteristik klinis atau tes yang menerima rejimen kemoterapi yang mengandung antrasiklin adjuvant.
telah terbukti dapat memprediksi manfaat dari kemoterapi. Namun,
sejumlah faktor terkait dengan kemungkinan respons tumor, termasuk
status kinerja yang baik, jumlah terbatas (satu atau dua) lokasi penyakit, Antimetabolit
status naif pengobatan, dan respons sebelumnya terhadap kemoterapi Capecitabine memiliki aktivitas melawan tumor yang berkembang pada
dengan interval bebas penyakit yang panjang. Tumor yang berkembang rejimen yang mengandung anthracycline dan taxane. Selain itu, obat
saat dirawat dapat merespons agen yang berbeda. Yang penting, tumor tersebut menunjukkan aktivitas yang agak selektif terhadap sel kanker.
yang tidak merespon terapi endokrin memiliki kemungkinan yang sama Keyakinan ini didukung oleh adanya tingkat sel tumor yang lebih tinggi
untuk merespon kemoterapi seperti tumor yang diobati dengan agen dari timidin fosforilase, enzim yang mengkatalisis langkah terakhir dalam
sitotoksik terlebih dahulu. Jika tidak digunakan pada awalnya, kemoterapi konversi capecitabine menjadi 5-FU. Pada pasien yang dirawat
pada akhirnya diperlukan pada sebagian besar pasien dengan kanker sebelumnya, capecitabine menghasilkan tingkat respons sekitar 25%, yang
payudara stadium lanjut. mengesankan dibandingkan dengan agen kemoterapi lain yang diuji.
Meskipun banyak agen kemoterapi telah menunjukkan aktivitas dalam
pengobatan kanker payudara, agen yang paling sering digunakan Gemcitabine adalah agen lain yang sering digunakan pada pasien
mencakup semua agen yang digunakan dalam pengaturan ajuvan dengan kanker payudara stadium lanjut. Analog nukleotida ini memiliki
ditambah nab-paclitaxel, capecitabine, gemcitabine, ixabepilone, dan mekanisme aksi yang unik dan profil toksisitas yang menguntungkan.
vinorelbine. Kelas kemoterapi yang paling aktif di Sebagai agen tunggal, tingkat respons hampir 40% telah dicapai dalam
kanker payudara metastatik adalah anthracyclines dan taxanes dengan pengaturan lini pertama. Namun, ORR hingga 90% telah diperoleh ketika
tingkat respon setinggi 50% sampai 60% pada pasien yang belum gemcitabine dikombinasikan dengan doxorubicin atau epirubicin dan
menerima kemoterapi sebelumnya untuk penyakit metastasis. Sebuah paclitaxel sebagai pengobatan lini pertama. Tingkat respons terhadap
diskusi singkat tentang beberapa masalah terkait kemoterapi khusus monoterapi gemcitabine dalam rangkaian lini kedua dan ketiga adalah
untuk kanker payudara meluas pada apa yang dijelaskan dalam Bab 88. sekitar 18% hingga 26%. Ketika dikombinasikan dengan satu agen lain
seperti taxane, vinorelbine, cisplatin, atau anthracycline, hasil studi klinis
Taxanes secara konsisten menunjukkan kemanjuran yang lebih tinggi daripada
Dalam pengaturan metastasis, dosis paclitaxel mingguan yang paling salah satu agen tunggal. Pada pasien yang telah terpapar anthracycline
efektif tampaknya adalah 80 mg/m2/minggu tanpa istirahat dalam terapi. dan taxane, gemcitabine tampaknya memberikan manfaat yang sama
Dengan pendekatan ini, profil toksisitas paclitaxel berubah dengan lebih dengan capecitabine.
di mana antrasiklin dikontraindikasikan. Penggunaan ixabepilone agen dapat dikurangi. Efek samping parah yang jarang
tunggal disetujui untuk digunakan pada pasien dengan penyakit yang termasuk hipersensitivitas dan/atau reaksi paru juga telah
resisten terhadap capecitabine. dilaporkan. Penting untuk mendidik pasien mengenai
reaksi paru karena dapat terjadi hingga 24 jam setelah
Alkaloid Vinca
infus dan dapat berakibat fatal jika tidak segera diobati.
Meskipun tidak disetujui untuk kanker payudara, aktivitas telah Trastuzumab dapat meningkatkan kejadian infeksi, diare,
diamati dengan terapi vinorelbine pada pasien dengan penyakit dan/atau efek samping lainnya bila diberikan dengan
lanjut. Namun, beberapa data yang lebih menarik terkait dengan kemoterapi. Ketika trastuzumb diberikan dengan
kombinasi vinorelbine dan trastuzumab. Dalam kohort kecil antrasiklin, tingkat gagal jantung sangat tinggi; bahkan
pasien dengan kanker payudara metastatik HER2-positif, ORR sebagai agen tunggal, kejadian jantung telah mendekati
68% tercapai; 38% pasien bebas perkembangan setelah 1 tahun. 5%. Untungnya, toksisitas ini biasanya reversibel
Yang penting, tidak ada agen antimikrotubulus yang tampaknya meskipun pasien mungkin memerlukan manajemen
resisten silang dengan antrasiklin. farmakologis. Beberapa pasien bahkan melanjutkan terapi
dengan trastuzumab setelah fraksi ejeksi ventrikel kiri
Komentar umum mereka kembali normal.
Regimen kemoterapi kombinasi biasanya dikaitkan dengan tingkat Lapatinib adalah penghambat ganda HER2 dan reseptor faktor
respons yang lebih tinggi daripada terapi agen tunggal, tetapi tingkat pertumbuhan epidermal (EGFR, HER1). Berbeda dengan situs pengenalan
respons yang lebih tinggi tidak selalu berarti perbedaan yang ekstraseluler trastuzumab, target spesifik lapatinib adalah domain kinase
signifikan dalam OS. Penggunaan terapi agen tunggal sekuensial intraseluler reseptor. Uji klinis fase 3 penting dilakukan untuk menilai
versus rejimen kemoterapi kombinasi telah diperdebatkan secara luas kemanjuran dan keamanan lapatinib plus capecitabine versus capecitabine
untuk kanker payudara metastatik. Faktanya, konsensus saat ini saja pada pasien dengan penyakit yang berkembang dengan trastuzumab.
mengenai kemoterapi lini pertama adalah penggunaan agen tunggal Percobaan dihentikan lebih awal ketika analisis sementara yang
atau kemoterapi kombinasi.32 Dalam pengaturan metastatik paliatif, direncanakan sebelumnya menunjukkan penurunan yang signifikan dalam
pendekatan paling tidak beracun lebih disukai ketika kemanjuran risiko perkembangan penyakit yang disukai kelompok kombinasi. Sebagai
dianggap sama. Dalam praktek klinis, pasien yang membutuhkan catatan, insiden metastasis otak secara signifikan lebih rendah pada
respon cepat terhadap kemoterapi (misalnya, mereka dengan kelompok yang diobati dengan lapatinib.35
metastasis besar yang bergejala) sering menerima terapi kombinasi Profil efek samping lapatinib dijelaskan dalam Bab 88.
meskipun toksisitas tambahan. Keputusan ini rumit dan harus dibuat Beberapa efek samping seperti diare, dispepsia, dan ruam lebih
berdasarkan pasien individu. sering terjadi ketika lapatinib dikombinasikan dengan
Karena banyak pasien menerima kemoterapi adjuvant, rejimen yang capecitabine. Yang penting, doublet lapatinib tidak terkait
dipilih untuk penggunaan lini pertama dalam pengaturan metastatik dengan kejadian jantung yang mengakibatkan penarikan subjek.
sering berbeda dari yang digunakan dalam pengaturan adjuvant dengan Pada Mei 2014, American Society of Clinical Oncology (ASCO)
peringatan berikut. Jika kanker pasien kambuh lebih dari 1 tahun setelah mengeluarkan dua pedoman praktik klinis yang terkait dengan lapatinib
akhir kemoterapi ajuvan, agen yang sama mungkin memiliki aktivitas untuk pengobatan kanker payudara lanjut, HER2-positif. Pertama,
dalam pengaturan penyakit metastasis. tergantung pada status reseptor hormon, terapi lini ketiga dapat
mencakup terapi hormonal atau kemoterapi dengan trastuzumab dan
» Terapi Biologis yang Ditargetkan dalam beberapa kasus dengan lapatinib atau kombinasi trastuzumab dan
Semua kanker payudara diuji untuk HER2 dengan imunohistokimia (IHC) lapatinib; dan kedua, pada pasien dengan metastasis otak terapi sistemik
dan/atau hibridisasi in-situ fluoresensi (FISH). Khususnya, skor IHC 2+ dengan lapatinib dan capecitabine merupakan salah satu pilihan yang
(pada skala 0–3+) untuk HER2 dikaitkan dengan sedikit atau tidak ada dapat dipertimbangkan untuk pasien dengan prognosis yang buruk untuk
manfaat dengan terapi trastuzumab. Selain itu, skor IHC 2+ seringkali bertahan hidup.
negatif dengan teknik FISH yang lebih sensitif dan spesifik. Dengan Agen baru bertarget HER2 yang disebut pertuzumab
demikian, terapi anti-HER2 yang ditargetkan hanya diindikasikan untuk menerima persetujuan FDA pada Juni 2012. Meskipun
kanker payudara yang mengekspresikan reseptor secara berlebihan pada pertuzumab dan trastuzumab adalah antibodi monoklonal yang
level 3+ oleh IHC dan/atau menunjukkan amplifikasi gen oleh FISH. menghambat pensinyalan yang dimediasi HER2, ada sejumlah
Trastuzumab adalah antibodi monoklonal manusiawi yang perbedaan. Pertama, setiap agen mengenali epitop ekstraseluler
mengenali epitop ekstraseluler spesifik HER2. Pengobatan agen yang berbeda, sebuah temuan yang dapat memiliki konsekuensi
tunggal dengan trastuzumab menghasilkan respons pada sekitar terapeutik yang penting. Kedua, situs pengikatan unik
15% hingga 20% pasien; tingkat manfaat klinis, yang meliputi CR, pertuzumab menginduksi perubahan struktural yang
PR, dan penyakit stabil hampir 40%. Trastuzumab memiliki menghambat dimerisasi reseptor. Secara teoritis, dengan
aktivitas aditif dan mungkin sinergis dengan agen kemoterapi.33 menghambat pensinyalan HER2 yang diprakarsai oleh HER1 atau
Karena toksisitas jantung dikaitkan dengan antibodi, trastuzumab HER3 yang diaktifkan ligan, pertuzumab dapat memberikan
diberikan setelah semua siklus antrasiklin selesai. Regimen yang penghambatan HER2 yang lebih besar daripada trastuzumab.
tidak mengandung antrasiklin dengan aktivitas yang sangat baik Namun, hal ini tampaknya tidak terjadi. Faktanya, dibandingkan
adalah kombinasi docetaxel dan carboplatin dengan trastuzumab dengan trastuzumab, pertuzumab memiliki aktivitas yang lebih
bersamaan.34 Agen kemoterapi lain yang sedang dievaluasi dalam sedikit. Berdasarkan hasil uji klinis fase 3,36 Efek samping yang
kombinasi dengan trastuzumab termasuk vinorelbine, paling sering dilaporkan diamati dalam uji klinis yang melibatkan
gemcitabine, capecitabine, dan agen platinum (misalnya, cisplatin pertuzumab adalah diare; toksisitas jantung mirip dengan, tetapi
dan carboplatin). tampaknya tidak meningkat bila digunakan bersamaan dengan,
Trastuzumab ditoleransi dengan cukup baik. Efek samping yang paling trastuzumab.
umum adalah kedinginan terkait infus dosis pertama yang terjadi pada Salah satu keterbatasan paling signifikan dari kemoterapi sitotoksik
sekitar 40% pasien. Untuk meringankan gejala, acetaminophen dan adalah kurangnya spesifisitas tumor. Menggabungkan selektivitas target
diphenhydramine dapat diberikan dan/atau kecepatan infus dengan pengamatan bahwa antitumor sederhana trastuzumab
1330 BAGIAN 16 | GANGGUAN ONKOLOGI
efek secara substansial ditingkatkan dengan penambahan Dua uji klinis fase 3 penting yang melibatkan ADC baru ini sedang
kemoterapi menyebabkan gagasan bahwa antibodi dapat digunakan berlangsung. Yang pertama membandingkan T-DM1 dengan atau
untuk memberikan kemoterapi lebih khusus untuk sel tumor. Namun, tanpa pertuzumab dengan trastuzuamb plus taxane sebagai
kemanjuran antibodi-kemoterapi (obat) konjugat (ADCs) secara pengobatan lini pertama untuk kanker payudara stadium lanjut atau
historis dibatasi oleh ekspresi variabel dari antigen target, mekanisme metastasis HER2-positif, progresif atau rekuren; yang kedua, T-DM1
serapan sel tumor yang rusak, dan penghubung yang tidak dapat versus trastuzumab sebagai terapi tambahan untuk pasien dengan
diandalkan yang digunakan dalam proses konjugasi. kanker payudara primer HER2 positif yang memiliki tumor residual
Senyawa terapeutik baru yang dikenal sebagai trastuzumab-DM1 (T- yang hadir secara patologis di payudara atau kelenjar getah bening
DM1, trastuzumab emtansine) telah dikembangkan yang tampaknya telah aksila setelah terapi pra operasi.
menyelesaikan semua masalah di atas. Karena HER2 diekspresikan secara
berlebihan pada sekitar 20% kanker payudara, trastuzumab diidentifikasi
sebagai sarana yang masuk akal untuk pengiriman obat. Untuk » Bifosfonat
meningkatkan indeks terapeutik dari agen kemoterapi terlampir, turunan Untuk wanita yang kanker payudaranya telah menyebar ke
maytansine disintesis. Maytansinoid yang dihasilkan, emtansine, tulang, bifosfonat direkomendasikan, selain kemoterapi atau
dikonfigurasi untuk memiliki penghubung yang mudah dibelah ke terapi endokrin, untuk mengurangi nyeri tulang dan patah
trastuzumab. ADC yang dihasilkan memiliki potensi tidak hanya untuk tulang. Pamidronat (90 mg) dan zoledronate (4 mg) dapat
mempertahankan sifat antitumor dari masing-masing agen tetapi juga diberikan IV setiap bulan sekali. Bifosfonat ini diberikan dalam
mempertahankan profil efek samping yang dapat ditoleransi. kombinasi dengan kalsium dan vitamin D.
Hasil yang paling signifikan dilaporkan dalam uji klinis fase 3 yang
membandingkan T-DM1 dengan kombinasi lapatinib plus capecitabine
Kontrol Lokal-Regional
sebagai terapi lini kedua untuk pasien dengan kanker payudara positif-
» Terapi radiasi
HER2 yang berkembang dengan trastuzumab dan taxane.37 Titik akhir
primer adalah PFS, OS, dan tolerabilitas. Dibandingkan dengan kelompok Radiasi merupakan modalitas penting dalam pengobatan penyakit
capecitabine/lapatinib, T-DM1 secara signifikan mengurangi risiko metastasis simtomatik. Indikasi paling umum untuk pengobatan
perkembangan penyakit atau kematian sebesar 35%. Median OS pada dengan terapi radiasi adalah metastasis tulang yang menyakitkan
analisis sementara kedua melewati batas penghentian kemanjuran yang atau tempat penyakit lokal lainnya yang refrakter terhadap terapi
telah ditentukan sebelumnya. Tingkat paling umum lebih dari atau sama sistemik. Sekitar 90% pasien yang dirawat karena metastasis tulang
dengan 3 toksisitas diamati pada pasien yang menerima lengan T-DM1 yang menyakitkan mengalami pengurangan rasa sakit yang signifikan
adalah trombositopenia. Nadir trombosit terjadi 7 hari setelah pemberian dengan terapi radiasi. Selain itu, radiasi merupakan modalitas penting
obat dan pulih dalam waktu seminggu. Efek samping lain yang sering dalam pengobatan paliatif lesi otak metastatik dan lesi sumsum
terjadi termasuk kelainan tes fungsi hati, hipokalemia, kelelahan, mual, tulang belakang, yang merespon buruk terhadap terapi sistemik,
dan sakit kepala. Namun, tidak satu pun dari efek samping ini yang lebih serta lesi mata atau orbit dan situs lain di mana akumulasi signifikan
besar dari tingkat 2. Toksisitas jantung yang membutuhkan penghentian sel tumor terjadi. Luka kulit terbuka atau nyeri dan/atau metastasis
pengobatan tidak diamati. Hasil penelitian ini mengarah pada persetujuan kelenjar getah bening yang terbatas pada area dinding dada juga
FDA pada Februari 2013. dapat diobati dengan terapi radiasi untuk paliatif.
• Detail aspek kunci dari riwayat pasien terkait dengan • Mengartikulasikan komponen dari rencana manajemen
diagnosis kanker payudara. Jelaskan keadaan (yaitu, keseluruhan dengan fokus pada agen farmakologis, efek samping
skrining atau temuan fisik) yang mendasari diagnosis yang relevan terutama yang berkaitan dengan kemungkinan dan
kanker. Tentukan faktor risiko pasien untuk penyakit ini. waktu kejadian, dan profilaksis dan/atau manajemen yang tepat.
EVALUASI HASIL 3. Kelompok Kolaborasi Penguji Kanker Payudara Dini. Efek kemoterapi
dan terapi hormonal untuk kanker payudara dini pada kekambuhan
Kanker payudara dini direseksi lengkap dengan tujuan kuratif dan
dan kelangsungan hidup 15 tahun: Tinjauan uji coba secara acak.
kemoterapi ajuvan dan/atau terapi hormonal dengan trastuzumab
Lanset. 2005;365:1687–1717.
pada pasien tertentu dimulai untuk mencegah kekambuhan. Selama 4. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, dkk. Tamoxifen untuk
kemoterapi ajuvan, nilai laboratorium untuk memantau toksisitas pencegahan kanker payudara: Laporan Studi Proyek P-1 Payudara
kemoterapi diperoleh sebelum setiap siklus pengobatan. Setelah dan Usus Ajuvan Bedah Nasional. J Natl Kanker Inst.
menyelesaikan terapi ajuvan, pasien dimonitor setiap 3 bulan selama 1998;90:1371–1388.
beberapa tahun pertama setelah diagnosis, dengan interval antara 5. Powles TJ, Ashley S, Tidy A, dkk. Dua puluh tahun tindak lanjut dari
pemeriksaan diperpanjang seiring waktu dari diagnosis memanjang. percobaan pencegahan kanker payudara tamoxifen double-blinded
Evaluasi meliputi: secara acak Royal Marsden. J Natl Kanker Inst. 2007;99:283–290.
• Pemeriksaan fisik untuk mendeteksi kekambuhan kanker payudara 6. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, dkk. Studi tentang
tamoxifen dan raloxifene (STAR): Laporan percobaan National
• Mamografi tahunan Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-2. JAMA.
• Pemeriksaan yang diarahkan pada gejala 2006;295:2727–2741.
Pasien dengan kanker payudara stadium lanjut lokal sering diobati 7. Barton MK Exemestane efektif untuk kemoprevensi kanker
dengan terapi neoadjuvant untuk membuat tumor dapat dioperasi. payudara. CA Kanker J Clin. 2011;61(6):363–364.
8. Higa GM. Pilihan terapi saat ini dan berkembang dalam
Namun, banyak yang percaya bahwa terapi neoadjuvant mungkin memiliki
pengobatan kanker payudara dini. Kesehatan Wanita Clin Med
manfaat yang melampaui downstaging. Selama kemoterapi neoadjuvant,
Rev. 2011; 3:1–21.
nilai laboratorium untuk memantau toksisitas kemoterapi diperoleh
9. Gugus Tugas Layanan Pencegahan AS. Skrining untuk kanker payudara:
sebelum setiap siklus dan setiap minggu setelahnya selama pengobatan;
Pernyataan rekomendasi Gugus Tugas Layanan Pencegahan AS.
pemeriksaan fisik dan ultrasonografi untuk menentukan ukuran tumor
Ann Intern Med. 2009;151:716–726.
dilakukan setelah terapi neoadjuvant lengkap. Umumnya, tidak ada
10. Veronesi U, Cascinelli N, Mariani MD, dkk. Dua puluh tahun tindak lanjut dari
kemoterapi lebih lanjut yang diberikan setelah operasi. Setelah reseksi
studi acak yang membandingkan operasi konservasi payudara dengan
bedah lengkap, pemantauan berlanjut seperti yang dijelaskan untuk mastektomi radikal untuk kanker payudara dini. Bahasa Inggris
kanker payudara dini. J Med. 2002;347:1227–1232.
Kanker payudara metastatik tidak dapat disembuhkan, dan terapi 11. Markopoulos C, Tsaroucha AK, Kouskos E, Mantas D,
dimaksudkan untuk meredakan gejala dan memperpanjang kelangsungan Antonopoulou Z, Karvelis S. Dampak operasi kanker payudara
hidup. Dalam kebanyakan kasus, terapi hormonal adalah andalan untuk tumor pada harga diri dan kehidupan seksual pasien wanita. J Int Med
yang ER positif. Saat menjalani terapi, pasien dipantau setiap bulan untuk tanda- Res. 2009;37:182–188.
tanda perkembangan penyakit atau metastasis ke tempat umum, seperti tulang, 12. Galimberti V, Cole BF, Zurrida S dkk. Diseksi aksila versus
otak, atau hati. Evaluasi meliputi: tanpa diseksi aksila pada pasien dengan sentinel-node
• Nyeri micrometastases (IBCSG 23-01): Sebuah uji coba terkontrol
secara acak fase 3. Lancet Oncol. 2013;14:297–305.
• Status mental atau temuan neurologis lainnya 13. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV dkk. Diseksi aksila versus
• Tes laboratorium tanpa diseksi aksila pada wanita dengan kanker payudara
• Tes fungsi hati invasif dan metastasis nodus sentinel. JAMA. 2011;305: 569–
575.
• Hitung darah lengkap 14. Whelan TJ, Pignol JP, Levine MN dkk. Hasil jangka panjang dari
• Kalsium, elektrolit terapi radiasi hipofraksinasi untuk kanker payudara. N Eng J Med.
2010;362:513–520.
Singkatan Diperkenalkan 15. Goldhirsch A, Winer EP, Coates AS, dkk. Personalisasi pengobatan
wanita dengan kanker payudara dini: Sorotan dari
di Bab Ini Konsensus Pakar Internasional St Gallen tentang terapi utama
kanker payudara dini 2013. Ann Oncol. 2013;24:2206–2223.
AI penghambat aromatase 16. Bonadonna G, Moliterni A, Zambetti M, dkk. 30 tahun tindak lanjut
DFS Kelangsungan hidup bebas penyakit
studi acak CMF ajuvan pada kanker payudara yang dapat
ER Reseptor estrogen
dioperasi: Studi kohort. BMJ. 2005;330:217–222.
DIA2 Reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia
17. Azim Jr HA, de Azambuja E, Colozza M, Bines J, Piccart MJ. Efek
LHRH 2 Hormon pelepas hormon luteinizing Tingkat
toksik jangka panjang dari kemoterapi ajuvan pada kanker
ORR respons keseluruhan
payudara. Ann Onkol. 2011;22:1939–1947.
OS Kelangsungan hidup secara keseluruhan