Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
Tinjauan
Mendefinisikan ulang penggunaan diuretik pada hipertensi: mengapa
memilih diuretik seperti thiazide?
Michel Burniera, b, George BakrisC, dan Bryan WilliamsD
Diuretik terdaftar dalam pedoman hipertensi sebagai salah satu dari
tiga pilihan pengobatan lini pertama dengan bobot yang sama. Untuk
membedakan antara antihipertensi, banyak diskusi telah diarahkan
pada profil efek samping dan sebagai hasilnya, telah menciptakan
ketakutan yang mungkin tidak proporsional terhadap efek metabolik
yang dapat dikaitkan dengan diuretik. Data, bagaimanapun,
menunjukkan bahwa risiko perubahan yang bermakna secara klinis
dalam parameter laboratorium sangat rendah, sedangkan manfaat
dari kontrol volume dan natriuresis tinggi dan penurunan morbiditas
dan mortalitas secara klinis signifikan. Selain itu, karena perbedaan
yang signifikan secara klinis dalam profil keamanan dan kemanjuran
antara diuretik, beberapa pedoman internasional telah mulai
membuat perbedaan antara tiazid.
(hydrochlorothiazide) dan diuretik seperti thiazide (chlorthalidone,
indapamide); dan beberapa dari mereka sekarang merekomendasikan
diuretik seperti thiazide yang bekerja lebih lama. Pada waktunya,
menunggu lebih banyak data, chlorthalidone dan indapamide mungkin
perlu dibagi lagi menjadi klasifikasi terpisah.
Kata kunci: chlorthalidone, diuretik, hidroklorotiazid,
hipertensi, indapamida, tiazid, seperti tiazid
Singkatan: ACE, enzim pengubah angiotensin; ALLHAT,
Pengobatan Antihipertensi dan Penurun Lipid untuk Mencegah
Serangan Jantung Percobaan; ARB, penghambat reseptor
angiotensin; CCB, penghambat saluran kalsium; CI, interval
kepercayaan; HCTZ, hidroklorotiazid; HYVET, Hipertensi dalam
Percobaan Sangat Lansia; Studi NESTOR, Natrilix SR Versus
Enalapril pada Penderita Hipertensi Tipe 2 Dengan Percobaan
Mikroalbuminuria; PATS, Studi Pengobatan Antihipertensi Pasca
Stroke; KEMAJUAN, Studi Perlindungan Perindopril Terhadap
Stroke Berulang; RAS, sistem renin-angiotensin; RR, risiko relatif;
SHEP, Hipertensi Sistolik pada Program Lansia
PENGANTAR
A
Semua bentuk hipertensi monogenik memiliki retensi
natrium sebagai mekanisme utama peningkatan
tekanan darah, peningkatan ekskresi natrium urin
adalah bagian logis dan mendasar dari pengobatan hipertensi
[1]. Konsisten dengan pemahaman ini, diuretik thiazide
terdaftar dalam pedoman hipertensi sebagai salah satu dari
tiga pilihan antihipertensi lini pertama yang berbobot sama
bersama penghambat saluran kalsium dan penghambat
sistem renin-angiotensin (RAS) [2-8]. Memang, uji coba kontrol
acak dan meta-analisis telah menunjukkan bahwa
1574 www.jhipertensi.com
bila dibandingkan dengan plasebo atau tanpa pengobatan,
penurunan tekanan darah oleh kelas obat antihipertensi ini
disertai dengan penurunan yang signifikan dari stroke dan
kejadian kardiovaskular utama [9]. Untuk membedakan ketiga
opsi tersebut, banyak diskusi diarahkan pada profil efek
samping. Beberapa meta-analisis, misalnya, telah
mendokumentasikan kekhawatiran bahwa pengobatan
dengan diuretik dapat menyebabkan gangguan pada tingkat
elektrolit, efek metabolik yang tidak menguntungkan, dan
peningkatan risiko diabetes mellitus tipe 2 [10-15]. Data ini,
meskipun penting, telah menimbulkan ketakutan yang
mungkin tidak proporsional terhadap efek samping yang
dapat dikaitkan dengan pengobatan diuretik.
Memahami tempat diuretik dalam pengobatan
hipertensi diperumit oleh fakta bahwa di banyak negara,
diuretik lebih sering digunakan dalam kombinasi dengan
kelas lain daripada sendiri sebagai terapi lini pertama.
Faktanya, penekanan pedoman pada pengobatan
kombinasi dan kombinasi pil tunggal terus meningkat [8].
Selain itu, secara historis, thiazide dan diuretik seperti
thiazide telah dikelompokkan di bawah judul tunggal
'thiazide.' Semakin banyak bukti, bagaimanapun,
menunjukkan bahwa thiazide dan diuretik seperti thiazide
perlu dipertimbangkan secara terpisah karena mereka
memiliki mekanisme aksi yang berbeda, profil keamanan,
dan kemungkinan profil efikasi yang berbeda.
Dalam ulasan ini, kami akan menegaskan kembali tempat diuretik
sebagai perawatan awal yang penting pada hipertensi dan mendiskusikan,
populasi pasien mana yang paling diuntungkan dari diuretik. Kami
kemudian akan fokus pada kebutuhan untuk membedakan antara thiazide
dan diuretik seperti thiazide. Kami akan menggunakan istilah 'thiazide'
untuk diuretik dengan benzothidiazine bi-siklik
Jurnal Hipertensi 2019, 37:1574–1586
ALayanan Nefrologi dan Hipertensi, Universitas Lausanne, BYayasan Penelitian
Hipertensi, Swiss, CPusat Hipertensi Komprehensif, Bagian Endokrinologi,
Diabetes dan Metabolisme, Departemen Kedokteran, Universitas Kedokteran
Chicago, Chicago, Illinois, AS dan DUniversity College London, NIHR University
College London Hospitals Pusat Penelitian Biomedis, London, Inggris Raya
Korespondensi dengan Profesor Michel Burnier, Layanan Nefrologi dan
Hipertensi, Center hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Rue du Bugnon 17,
1011 Lausanne, Swiss. Email: michel.burnier@chuv.ch ; michel.burnier@netplus.ch
Diterima 31 Desember 2018 Diperbaiki 30 Januari 2019 Diterima 18 Februari 2019
J Hypertens 37:1574–1586 Hak Cipta - 2019 Penulis. Diterbitkan oleh Wolters Kluwer
Health, Inc. Ini adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan di bawah ketentuan
Creative Commons Attribution-Non Commercial-No Derivatives License 4.0 (CCBY-NC-
ND), di mana diperbolehkan untuk mengunduh dan membagikan karya asalkan dikutip
dengan benar. Karya tidak dapat diubah dengan cara apa pun atau digunakan secara
komersial tanpa izin dari jurnal.
DOI: 10.1097/HJH.0000000000002088
Volume 37 - Nomor 8 - Agustus 2019
 Mendefinisikan ulang penggunaan diuretik pada hipertensi

backbone [seperti hydrochlorothiazide (HCTZ) dan
bendroflumethiazide] dan 'thiazide-like' untuk diuretik yang juga
menargetkan segmen awal tubulus kontortus distal, tetapi tidak
memiliki tulang punggung bi-siklik benzothiadiazine (seperti
chlorthalidone, indapamide, dan metolazone). Kami akan fokus,
bila memungkinkan, pada HCTZ (12,5-50 mg), chlorthalidone
(12,5-50 mg), dan indapamide (pelepasan berkelanjutan 1,5 mg
dan pelepasan segera 1,25-2,5 mg). Terakhir, kami akan
mengeksplorasi perbedaan dalam kelompok mirip tiazid.
MENEGASKAN KEMBALI TEMPAT
DIURETIK PADA HIPERTENSI DAN
KOMORBIDITAS
Pengobatan lini pertama dalam pedoman
Pedoman di seluruh dunia mencantumkan diuretik sebagai salah
satu pengobatan lini pertama untuk pasien dengan hipertensi
esensial [2-8]. Pilihan ini didasarkan pada pengamatan bahwa
berbagai pasien dapat memperoleh manfaat dari diuretik, yang
melawan ekspansi volume ekstraseluler dan retensi garam yang
terkait dengan hipertensi dan mengurangi morbiditas dan
mortalitas. Bagi kebanyakan pasien, risiko perubahan yang
bermakna secara klinis dalam parameter laboratorium agak
rendah, sedangkan manfaat klinis diuretik tinggi.
Pedoman hipertensi American College of Cardiology/
American Heart Association (ACC/AHA) [6], misalnya,
menyebutkan pengurangan kejadian klinis sebagai kriteria
utama untuk mendukung pengobatan antihipertensi dan
mengutip hasil meta-analisis yang menunjukkan bahwa
diuretik bekerja serta penghambat enzim pengubah
angiotensin (ACE), penghambat saluran kalsium (CCB), dan
penghambat reseptor angiotensin (Gbr. 1) [16-20]. Meta-
analisis ini mencakup uji coba terkontrol acak utama, seperti
Pengobatan Antihipertensi dan Penurun Lipid untuk
Mencegah Serangan Jantung (ALLHAT;n¼33 357), yang
menarik karena membandingkan efek jangka panjang
pengobatan dengan chlorthalidone, amlodipine, dan lisinopril
[21]. Dalam kohort pasien hipertensi yang memiliki setidaknya
satu faktor risiko penyakit jantung koroner lainnya, tidak ada
perbedaan signifikan antara kelompok yang ditemukan untuk
hasil utama (gabungan penyakit jantung koroner fatal atau
infark miokard nonfatal) atau untuk semua penyebab
kematian. Kadar glukosa puasa yang lebih tinggi diamati
dengan chlorthalidone, tetapi tidak ada bukti konklusif bahwa
peningkatan risiko diabetes mellitus mengakibatkan
peningkatan risiko kejadian klinis lainnya [22].
Perbedaan antara kelas terapi, bagaimanapun,
dicatat untuk hasil sekunder. Dalam perbandingan
antara amlodipine dan chlorthalidone, kerabat 6 tahun

GAMBAR 1 Hasil meta-analisis terbaru yang membandingkan kelas terapi. Hasil meta-analisis terbaru yang membandingkan efek diuretik pada titik akhir klinis tertentu dengan kelas
terapi lainnya [16-20]. (a) Stroke dan gagal jantung. (b) Kardiovaskular dan semua penyebab kematian.-Tidak didefinisikan secara eksplisit. ACEI, penghambat enzim pengubah
angiotensin; ARB, penghambat reseptor angiotensin; CCB, penghambat saluran kalsium; CI, interval kepercayaan; hipertensi, hipertensi; SDM, rasio bahaya; LD, dosis rendah; ND, tidak
ada data dalam publikasi; PL, plasebo; RASI, penghambat sistem renin-angiotensin; RR, risiko relatif; T2D, diabetes mellitus tipe 2; TL, diuretik seperti thiazide; TZ, diuretik tiazid.

Jurnal Hipertensi www.jhipertensi.com 1575

pembakar dkk.
risiko (RR) gagal jantung lebih tinggi dengan amlodipine
dibandingkan dengan chlorthalidone [RR 1,38 (95%
confidence interval, CI) 1,25-1,52)]. Dalam perbandingan
antara lisinopril dan chlorthalidone, RR penyakit
kardiovaskular, stroke, dan gagal jantung secara
signifikan lebih tinggi dengan lisinopril dibandingkan
dengan chlorthalidone [RR 1,10 (95% CI: 1,05-1,16); RR
1,15 (95% CI: 1,02-1,30); RR 1,20 (95% CI: 1,09-1,34),
masing-masing] [21]. Data ini menunjukkan bahwa,
selain bermanfaat pada populasi hipertensi umum,
diuretik mungkin sangat cocok untuk profil pasien
tertentu. Memang, diuretik secara khusus
direkomendasikan pada kelompok pasien yang telah
terbukti sangat responsif terhadap diuretik [2-6,8]. Ini
termasuk pasien dengan diabetes, orang tua, pasien
asal Afrika,
Diabetes melitus tipe 2
Pada pasien hipertensi dengan diabetes mellitus,
terutama dengan penyakit ginjal, inhibitor RAS adalah
pengobatan lini pertama. Namun, karena pasien
hipertensi dengan diabetes mellitus rentan terhadap
retensi cairan dan berisiko signifikan mengalami gagal
jantung atau gangguan ginjal [23], pasien tersebut juga
cenderung mendapat manfaat dari kontrol volume dan/
atau natriuresis yang diberikan oleh diuretik, meskipun
efek potensial dari beberapa diuretik pada parameter
metabolik [13]. Dikotomi ini tercermin dalam pedoman:
pedoman American Diabetes Association dan pedoman
Hipertensi Kanada mendukung sama resep diuretik dan
inhibitor RAS, tetapi memberikan preferensi untuk
inhibitor RAS di hadapan proteinuria atau
mikroalbuminuria [4,24].
Bukti yang mendukung bobot yang sama yang diberikan untuk
pengobatan dengan diuretik dan ACE inhibitor dapat ditemukan di
Natrilix pelepasan berkelanjutan versus Studi Enalapril pada
penderita Hipertensi Tipe 2 dengan percobaan Mikroalbuminuria
[(NESTOR); n¼565) pasien hipertensi dengan diabetes mellitus tipe
2 [25]. Dalam penelitian ini, kedua perawatan meningkatkan
ekskresi natrium urin. Namun, pengurangan natrium plasma yang
diinduksi obat adalah faktor yang signifikan dan independen yang
terkait dengan pengurangan SBP setelah pengobatan dengan
pelepasan berkelanjutan indapamide 1,5 mg, tetapi tidak setelah
pengobatan dengan enalapril 10 mg, menunjukkan bahwa
indapamide lebih efektif pada pasien dengan cairan dan natrium
yang ditandai. retensi [26]. Efek pada mikroalbuminuria (albumin
urin: rasio kreatinin) adalah setara, dan oleh karena itu,
menantang persepsi bahwa inhibitor RAS harus menjadi
pengobatan pilihan dengan adanya mikroalbuminuria [25].
Namun, tingkat hipokalemia yang lebih tinggi (10,2 berbanding
1,0%, masing-masing) tercatat dengan indapamide dibandingkan
dengan enalapril [25].
Selain itu, data dari beberapa meta-analisis terbaru
menunjukkan bahwa pengobatan pasien dengan diabetes dan
hipertensi dengan diuretik sama efektifnya dengan pengobatan
dengan kelas terapi antihipertensi lainnya ketika kardiovaskular
1576 www.jhipertensi.com
titik akhir (Gbr. 1) [18,19] dan titik akhir ginjal (tidak ada perbedaan
yang signifikan antara kelompok) [20] dipertimbangkan. Dalam
satu meta-analisis, risiko gagal jantung menurun secara signifikan
lebih banyak dengan diuretik dibandingkan dengan kelas terapi
lainnya [19]. Selain itu, peningkatan risiko efek metabolik negatif
[13] tampaknya tidak menghasilkan efek negatif pada hasil [18,19].
Demikian pula, pada pasien dengan diabetes (dengan atau tanpa
hipertensi) (Gbr. 1) [20], tidak ada perbedaan signifikan dalam
pengurangan titik akhir yang ditemukan antara diuretik dan
inhibitor RAS; dan penghentian pengobatan karena efek samping
serupa antara kelompok [RR 1,06 (95% CI: 0,51-2,20)] [20].
Tua
Orang tua ( 65 tahun ) sering mengambil beberapa obat dan berisiko
lebih tinggi mengalami efek samping atau ketidakseimbangan
elektrolit. Karena beberapa penelitian membandingkan kelas terapi
pada pasien usia lanjut, banyak pedoman yang mencantumkan semua
kelas terapi antihipertensi secara setara atau tidak secara khusus
membahas pengobatan pada populasi usia lanjut [2-4,8]. Lainnya,
seperti pedoman Latin American Society of Hypertension,
mencantumkan diuretik sebagai pengobatan lini pertama yang disukai
berdasarkan data chlorthalidone dan indapamide yang kuat [5].
Dua uji coba utama mendukung penggunaan
chlorthalidone dan indapamide yang lebih disukai pada
orang tua. Hipertensi sistolik terkontrol plasebo pada
Program Lansia [(SHEP),n¼4736], yang mendaftarkan
pasien hipertensi setidaknya 60 tahun, menunjukkan
bahwa pasien yang dirawat selama 4,5 tahun dengan
chlorthalidone 12,5-25 mg (dengan atenolol sesuai
kebutuhan) memiliki tingkat stroke yang jauh lebih rendah
[RR 0,63 (95% CI: 0,49). –0.82)], infark miokard [RR 0.67
(95% CI: 0.47–0.96)], penyakit jantung koroner [RR 0.75
(95% CI: 0.60–0.94)], gagal jantung [RR 0.51 (95% CI: 0.37–
0,71)], dan semua penyebab kematian [RR 0,87 (95% CI:
0,73-1,05)] dibandingkan pasien yang diobati dengan
plasebo [27,28]. Kekhawatiran tentang keamanan
dievaluasi setelah 3 tahun; dan data menunjukkan bahwa
meskipun pengobatan menyebabkan efek yang signifikan
secara statistik pada parameter laboratorium, perubahan
ini tidak signifikan secara klinis untuk sebagian besar
pasien karena tingkat kasus baru diabetes setelah
pengobatan chlorthalidone tidak signifikan [29]. Tingkat
hipokalemia (3,9 vs 0.
Nilai pengobatan dengan chlorthalidone lebih lanjut
didukung oleh sub-analisis data ALLHAT pada pasien
setidaknya 65 tahun (n¼19 173) [21]. Chlorthalidone bekerja
secara signifikan lebih baik daripada amlodipine untuk gagal
jantung; dan dibandingkan dengan lisinopril, chlorthalidone
bekerja secara signifikan lebih baik untuk gagal jantung, titik
akhir gabungan untuk penyakit jantung koroner, dan titik
akhir gabungan untuk penyakit kardiovaskular.
Hasil Hipertensi pada Percobaan Sangat Lansia [(HYVET); n¼3845]
[30] dan HYVET Extension [31] menghilangkan ketidakpastian tentang
manfaat mengobati hipertensi pada orang yang sangat tua. Hasil
penelitian menunjukkan bahwa pada pasien berusia minimal 80 tahun,
2 tahun pengobatan dengan indapamide pelepasan berkelanjutan 1,5
mg (dan perindopril sesuai kebutuhan untuk mencapai target tekanan
darah 150/80 mmHg) mengurangi risiko stroke [rasio hazard yang
tidak disesuaikan 0,70
Volume 37 - Nomor 8 - Agustus 2019

(95% CI: 0,49-1,01); P¼0,06], kejadian kardiovaskular (rasio bahaya
yang tidak disesuaikan 0,66 (95% CI: 0,53-0,82); P<0,001], gagal jantung
[rasio hazard yang tidak disesuaikan 0,36 (95% CI: 0,22-0,58); P<0,001],
kematian kardiovaskular [rasio bahaya yang tidak disesuaikan 0,77:
(95% CI: 0,60-1,01); P¼0,06], kematian akibat stroke [rasio hazard yang
tidak disesuaikan 0,61 (95% CI: 0,38-0,99);P<0,05], dan semua
penyebab kematian [rasio hazard yang tidak disesuaikan 0,79 (95% CI:
0,65-0,95); P¼0,02] dibandingkan dengan plasebo [30,31]. Selain itu,
tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kadar serum kalium, asam
urat, glukosa, atau kreatinin yang dicatat dengan pengobatan
indapamide [30].
Dengan demikian, data tidak hanya mendukung pengobatan
lansia dengan diuretik, tetapi mereka juga mendukung perawatan
lansia dengan indapamide. Dalam studi SHEP dan HYVET, manfaat
pengobatan melebihi risikonya.
Riwayat stroke
Beberapa pedoman terbaru menggarisbawahi pentingnya
mengobati pasien dengan riwayat stroke atau serangan iskemik
transien dengan diuretik dan mungkin dengan kombinasi
diuretik / ACE inhibitor [4,6]. Pedoman Perhimpunan Hipertensi
Amerika Latin secara khusus merekomendasikan pelepasan
berkelanjutan indapamide, mungkin dalam kombinasi dengan
inhibitor ACE, sebagai pengobatan lini pertama [5].
Rekomendasi ini sebagian besar didasarkan pada data dari dua
uji coba terkontrol plasebo yang dilakukan pada pasien dengan
riwayat stroke atau serangan iskemik transien. Dalam Studi
Perawatan Antihipertensi Pasca Stroke [(PATS);n¼5665],
pengobatan dengan pelepasan segera indapamide 2,5 mg
mengurangi stroke, titik akhir primer, sebesar 29% [RR 0,71 (95%
CI: 0,58-0,88)] dan total kejadian kardiovaskular sebesar 23% [RR
0,77 (95% CI: 0,63– 0.93)] dibandingkan dengan plasebo [32].
Dalam Studi Perlindungan Perindopril Terhadap Stroke Berulang
[(KEMAJUAN);n¼6105], penurunan yang signifikan pada stroke [RR
0,57 (95% CI: 0,46-0,70)] dan kejadian vaskular utama [RR 0,60
(95% CI: 0,51-0,71)] dicatat dibandingkan dengan plasebo pada
pasien yang diobati dengan perindopril dan indapamide
berkelanjutan rilis, tetapi tidak pada pasien yang diobati dengan
perindopril saja [33]. Perbedaan efek ini mungkin sebagian
disebabkan oleh penurunan tekanan darah yang lebih besar
dengan pengobatan kombinasi (12/5 versus 5/3 mmHg untuk
perindopril saja) [33].
Pasien kulit hitam keturunan Afrika atau Karibia
Latin American Society of Hypertension dan pedoman ACC/AHA
merekomendasikan diuretik seperti thiazide atau CCB sebagai
pengobatan lini pertama untuk pasien kulit hitam dalam monoterapi
atau sebagai bagian dari terapi kombinasi [5-7].
Beberapa penelitian mendukung gagasan bahwa diuretik
sangat berkhasiat pada populasi pasien ini. Dalam subanalisis
ALLHAT pada pasien kulit hitam (n¼11 792) [34], risiko relatif
untuk stroke, gagal jantung, dan titik akhir gabungan untuk
penyakit jantung koroner dan penyakit kardiovaskular secara
signifikan lebih rendah dengan pengobatan chlorthalidone
dibandingkan dengan pengobatan lisinopril. Selain itu, dalam
analisis database catatan elektronik, setelah pencocokan skor
kecenderungan(n¼10 674), pengobatan pasien kulit hitam
dengan ACE inhibitor dikaitkan dengan risiko hasil primer yang
lebih tinggi secara signifikan [komposit mortalitas, infark
miokard, dan stroke: rasio hazard 1,65 (95% CI: 1,33-2,05),
Jurnal Hipertensi
Mendefinisikan ulang penggunaan diuretik pada hipertensi
P<0,0001], infark miokard [rasio bahaya 4,00 (95% CI:
1,34-11,96), P¼0,01], pukulan [rasio bahaya 1,97 (95% CI: 1,34–
2,92), P¼0,001], gagal jantung [rasio bahaya 3,00 (95% CI:
1,99–4,54), P<0,0001], dan semua penyebab kematian [rasio
bahaya 1,35 (95% CI: 1,03-1,76), P¼0,03] dibandingkan dengan
pengobatan dengan diuretik [35].
Hipertensi sensitif garam dan rendah renin
Terakhir, meskipun tidak dibahas di sebagian besar pedoman,
pasien dengan hipertensi sensitif garam dan/atau hipertensi renin
rendah memiliki karakteristik yang cocok untuk pengobatan
dengan diuretik. Dalam kebanyakan kasus, kadar renin yang
rendah merupakan indikasi bahwa RAS ditekan karena kelebihan
volume dan retensi natrium. Pada pasien tersebut, serta pada
pasien yang sensitif terhadap garam, pengobatan dengan
diuretik, yang mengurangi volume dan meningkatkan ekskresi
natrium, diharapkan efektif, sedangkan pengobatan dengan
inhibitor RAS diharapkan dapat menekan RAS lebih lanjut.
Faktanya, dalam beberapa uji klinis yang mengamati pasien
dengan aktivitas renin plasma rendah dan/atau sensitivitas garam,
strategi penurunan tekanan darah yang efektif termasuk HCTZ,
chlorthalidone, indapamide, atau spironolactone [36-42].
Karena hipertensi peka garam sangat umum pada
pasien kulit hitam, orang dewasa yang lebih tua, dan pada
pasien dengan tekanan darah yang lebih parah atau
dengan komorbiditas, seperti sindrom metabolik, diabetes
mellitus, atau penyakit ginjal kronis [6,43] dan sebagai
hipertensi renin rendah. sangat umum di Afrika Amerika,
orang tua, dan pasien dengan hipertensi resisten [40,44],
tidak mengherankan bahwa diuretik telah terbukti sangat
efektif pada populasi pasien ini.
MEMILIH DIURETIKA SEPERTI THIAZID
DIURETIK OVERTIAZID
Sejumlah pedoman terbaru [2-7], meskipun bukan pedoman hipertensi ESC/ESH 2018 terbaru [8],
merekomendasikan penggunaan 'lebih disukai' diuretik seperti thiazid daripada diuretik thiazide (Tabel 1)
[2-8] . Keputusan pedoman tertentu untuk mendukung pengobatan dengan diuretik seperti thiazide
berpusat terutama di sekitar durasi data tindakan, kemampuan untuk menurunkan tekanan darah, dan
data pengurangan titik akhir kardiovaskular jangka panjang. Hypertension Canada, United Kingdom
National Clinical Guideline Centre, dan pedoman hipertensi ACC/AHA saat ini memberikan preferensi
untuk diuretik seperti thiazide yang bekerja lebih lama (chlorthalidone dan/atau indapamide) [2,4,6]. Pada
tahun 2017, ACC/AHA memilih chlorthalidone sebagai pengobatan diuretik pilihan karena terbukti
mengurangi risiko kardiovaskular dan merekomendasikan penggantian pengobatan HCTZ dengan
pengobatan indapamide atau chlorthalidone pada pasien dengan hipertensi resisten [7]. Untuk pasien
hipertensi dengan diabetes, American Diabetes Association memberikan preferensi untuk diuretik seperti
thiazide (chlorthalidone dan indapamide) karena mereka adalah diuretik yang bekerja lebih lama yang
memiliki efek terbukti pada pengurangan kejadian kardiovaskular [45]. Perbedaan mekanisme aksi, efek
pleiotropik, profil metabolik, dan penanda subklinis juga dikutip dalam beberapa pedoman [2]. Terakhir,
meskipun pedoman ESC/ESH 2018 memberikan American Diabetes Association memberikan preferensi
untuk diuretik seperti thiazide (chlorthalidone dan indapamide) karena mereka adalah diuretik yang
bekerja lebih lama yang memiliki efek terbukti pada pengurangan kejadian kardiovaskular [45]. Perbedaan
mekanisme aksi, efek pleiotropik, profil metabolik, dan penanda subklinis juga dikutip dalam beberapa
pedoman [2]. Terakhir, meskipun pedoman ESC/ESH 2018 memberikan American Diabetes Association
memberikan preferensi untuk diuretik seperti thiazide (chlorthalidone dan indapamide) karena mereka
adalah diuretik yang bekerja lebih lama yang memiliki efek terbukti pada pengurangan kejadian
kardiovaskular [45]. Perbedaan mekanisme aksi, efek pleiotropik, profil metabolik, dan penanda subklinis
juga dikutip dalam beberapa pedoman [2]. Terakhir, meskipun pedoman ESC/ESH 2018 memberikan
www.jhipertensi.com 1577
pembakar dkk.

TABEL 1. Diuretik dimasukkan sebagai pengobatan lini pertama dalam rekomendasi

Hipertensi esensial Hipertensi resistenA

Pusat Pedoman Klinis Nasional (Inggris Raya
2011) [2]
Yayasan Jantung Nasional Australia (2016) [3]
Hipertensi Kanada (2016) [4]
Masyarakat Hipertensi Amerika Latin (2017) [5]
American College of Cardiology/American Heart
Asosiasi (2017) [6,7]
Masyarakat Kardiologi Eropa dan Eropa
Masyarakat (2018) [8]
Diuretik mirip tiazid lebih disukai daripada tiazid
diuretik
Tiazid (klortalidon, HCTZ, atau indapamide)
Tiazid, tetapi diuretik seperti tiazid yang bekerja lebih lama
disukai
Diuretik thiazide, indapamide, dan chlorthalidone
sama-sama direkomendasikan
Thiazides, tetapi chlorthalidone lebih disukai
Diuretik mirip tiazid/tiazid sama besarnya
direkomendasikan
Tingkatkan dosis pengobatan diuretik seperti thiazide jika
K >4,5 mmol/l
Gunakan spironolakton dosis rendah jika K 4,5 mmol/l
Tidak ada instruksi untuk mengubah pengobatan diuretik
Tambahkan spironolakton
Tidak ada instruksi untuk mengubah pengobatan diuretik
Tidak ada instruksi untuk mengubah pengobatan diuretik
Gunakan spironolactone dan/atau alpha blocker
Maksimalkan pengobatan diuretik (ganti HCTZ dengan
indapamide atau chlorthalidone)
Tambahkan antagonis reseptor mineralokortikoid
Tambahkan spironolakton dosis rendah
Tingkatkan dosis tiazid jika intoleransi terhadap
spironolakton

Terminologi didefinisikan sebagai berikut (tidak harus seperti yang didefinisikan dalam pedoman): thiazide, diuretik dengan tulang punggung benzothiadiazine bisiklik (seperti HCTZ dan
bendroflumethiazide). Diuretik mirip thiazide yang menargetkan segmen awal tubulus distal, tetapi tidak memiliki tulang punggung benzothiadiazine bisiklik (seperti chlorthalidone,
indapamide, dan metolazone). Thiazide, thiazide dan thiazide-like. HCTZ, hidroklorotiazid; K, kalium.
ATekanan darah tidak terkontrol meskipun penggunaan tiga agen antihipertensi kelas yang berbeda termasuk diuretik.

bobot yang sama dalam rekomendasi mereka untuk diuretik
seperti thiazide dan thiazide karena kurangnya uji coba
terkontrol secara acak head-to-head, pedoman mencatat
bahwa rekomendasi ini dipengaruhi oleh fakta bahwa banyak
dari kombinasi pil tunggal yang disetujui didasarkan pada
HCTZ . Pedoman ini juga menggarisbawahi fakta bahwa
chlorthalidone dan indapamide lebih poten per miligram
daripada HCTZ untuk penurunan tekanan darah [8].
Pengurangan tekanan darah
Secara tradisional, thiazide dan diuretik seperti thiazide
dianggap memiliki efek penurunan tekanan darah yang
serupa. Namun, perbedaan yang signifikan menjadi jelas
ketika analisis data berlabuh dalam pengertian durasi aksi,
potensi, dan respon dosis (Tabel 2) [46-54].
Hidroklorotiazid tampaknya kurang poten per miligram
dibandingkan klortalidon untuk menurunkan tekanan darah
(HCTZ 50 mg setara dengan klortalidon 12,5-25 mg; Tabel 2)
[51-53]. Sebuah meta-analisis 2014 dari 26 percobaan(N¼
4683), misalnya, menunjukkan bahwa untuk menurunkan SBP
kantor sebesar 10 mmHg, diperlukan 8,6 mg chlorthalidone
atau 26,4 mg HCTZ [52]. Selain itu, analisis database Cochrane
tahun 2014 menunjukkan bahwa penurunan SBP sebesar 8,7–
11,9 mmHg dapat dicapai setelah pengobatan dengan dosis
indapamide 1,5–5 mg dan bahwa, untuk SBP, pelepasan
berkelanjutan indapamide 1,5 mg secara kasar setara dengan
HCTZ 25 –50mg [53]. Analisis ini juga menunjukkan bahwa efek
indapamide dan chlorthalidone pada tekanan darah tidak
bergantung pada dosis masing-masing pada rentang 1-5 mg
dan 12,5-75 mg, sedangkan penurunan SBP dengan
pengobatan HCTZ meningkat dengan dosis kurang dari 5
mmHg. pada dosis 6,25 mg sampai 10,5 mmHg pada dosis 50
mg [53].
Analisis lain, bagaimanapun, datang ke kesimpulan yang
berbeda. Dalam meta-analisis dari 14 percobaan acak (n¼883),
baik chlorthalidone dan indapamide menurunkan SBP lebih
dari HCTZ (Gbr. 2) [51,55-67]. Meskipun perbedaan ini
signifikan, besarnya perbedaan antara kelompok mungkin
lebih rendah dari yang diharapkan dari studi yang dikutip
sebelumnya (5,1 dan 3,6 mmHg) [52,53,55]. Selain itu, tinjauan
dari dua meta-analisis menunjukkan bahwa 25 mg HCTZ
memang dikaitkan dengan penurunan SBP sekitar 10 mmHg,
tetapi indapamide 1,25-5 mg dikaitkan dengan penurunan SBP
5 mmHg dan pengurangan SBP untuk chlorthalidone. tidak
tergantung pada dosis, tetapi bervariasi dari 3 sampai 10
mmHg tergantung pada dosis [54]. Dengan demikian, data
tambahan diperlukan untuk memahami sepenuhnya kurva
dosis-respon tekanan darah.
Ketika durasi tindakan dipertimbangkan, gambaran klinisnya
bahkan lebih kompleks. Chlorthalidone dan indapamide memiliki
durasi aksi dan waktu paruh yang lebih lama dari HCTZ (>24
versus <24 jam, masing-masing; Tabel 2) [49,50]. Implikasi klinis
dari perbedaan farmakokinetik ini signifikan. Dalam sebuah
penelitian, di mana dosis ekuipotensi chlorthalidone dan HCTZ
digunakan, tekanan darah kantor setelah 8 minggu pengobatan
setara pada kedua kelompok, tetapi pengurangan dari baseline
pada SBP 24 jam dan malam hari lebih besar dengan
chlorthalidone 25 mg dibandingkan dengan HCTZ 50 mg (12,4
berbanding 7,4 mmHg,P¼0,054 untuk SBP 24 jam dan 13,5
berbanding 6,4 mmHg, P¼0,009 untuk SBP malam hari) [51].
Pengamatan serupa dilakukan ketika HCTZ dan chlorthalidone
dibandingkan dalam kombinasi dengan azilsartan medoxomil [68].
Hubungan azilsartan medoxomil dengan chlorthalidone
memberikan kontrol tekanan darah 24 jam yang lebih baik dan
kemungkinan yang lebih tinggi untuk mencapai kontrol tekanan
darah daripada kombinasi dengan HCTZ. Di dalam

TABEL 2. Durasi aksi, potensi, dan waktu paruh

Hidroklorotiazid Klortalidon Indapamide SR

Waktu paruh [46–48] 6–15 jam 40–60 jam 14–24 jam

Durasi aksi [49,50] Ekuipotensi 16–24 jam 48–72 jam > 24
untuk SBP kantor [51-53] Efek 25 mg 12,5 mg 1,5 mg
dosis untuk SBP kantor [53,54] Ya Data campuran Tidak

SR, rilis berkelanjutan.

1578 www.jhipertensi.com Volume 37 - Nomor 8 - Agustus 2019


GAMBAR 2 Meta-analisis untuk pengurangan SBP. (a) Indapamide versus HCTZ. (b)
Chlorthalidone versus HCTZ. Diadaptasi dengan izin dari [55]. Studi: Elliottdkk.
[56], Malini dkk. [57], Spence dkk. [58], Emeriau dkk. [59], Kreeft dkk. [60],
Madkour dkk. [61], Plante dkk. [62], Plante dkk. [63], Krum dkk. [64], Radevskidkk.
[65], Ernst dkk. [51], Kwon dkk. [66], Pareek dkk. [67]. Perbedaan rata-rata dan
95% CI disajikan. HCTZ, hidroklorotiazid; CI, selang kepercayaan.
studi lain yang lebih baru, di mana hasil serupa ditemukan, penulis
menyarankan bahwa tekanan darah kantor terkontrol setelah
pengobatan dengan HCTZ mungkin sebenarnya menutupi hipertensi
24 jam yang sedang berlangsung [69]. Memang, dalam penelitian ini,
penulis menunjukkan bahwa dosis rendah chlorthalidone (6,25 mg)
mengurangi tekanan darah pada siang hari serta pada malam hari,
sedangkan HCTZ 12,5 mg setiap hari menurunkan tekanan darah
hanya pada siang hari [69]. Sebaliknya, dalam Natrilix pelepasan
berkelanjutan Versus Candesartan dan Amlodipine dalam
Pengurangan Tekanan Darah Sistolik pada Percobaan Pasien
Hipertensi [(X-CELLENT);n¼577], 3 bulan pengobatan dengan dosis
reguler 1,5 mg pelepasan berkelanjutan indapamide terbukti
mengurangi SBP 24 jam, siang hari, dan malam hari [50]. Variabilitas
tekanan darah selama 24 jam, yang telah terbukti memiliki dampak
signifikan pada kerusakan organ akhir [70], juga berkurang
dibandingkan dengan plasebo [50].
Bersama-sama, data ini menantang gagasan bahwa thiazide dan
diuretik seperti thiazide memiliki efek yang sama pada tekanan darah
dan menggarisbawahi fakta bahwa karena signifikan
TABEL 3. Parameter laboratorium
Hidroklorotiazid
Parameter laboratorium
Kalium serum [29,52,59] berkurangth
Glukosa serum [13,29,71] Ditingkatkan
Serum lipid [13,29,71] Serum Ditingkatkan
asam urat [29,52,59,71] Fungsi Ditingkatkan
ginjal [29,71,72] berkurang
SR, rilis berkelanjutan. , , menunjukkan intensitas variasi dari ringan, sedang, intens.
Jurnal Hipertensi
Mendefinisikan ulang penggunaan diuretik pada hipertensi
perbedaan harmakokinetik, thiazide dan thiazide-like
tidak boleh dianggap sebagai kelas homogen agen
antihipertensi. Data ini adalah dasar untuk mendukung
molekul seperti tiazid yang bekerja lebih lama dengan
beberapa pedoman [2,4,6].
daya tahan
frekuensi, dosis-respon, dan waktu paruh eliminasi juga
merupakan pendorong mendasar dari tolerabilitas (Tabel
3) 13,29,52,59,71,72]. Untuk ketiga molekul tersebut, efek
pada kalium erum dan parameter metabolik telah menjadi
tergantung dosis [11,53,73,74]. Dosis rendah diuretik
seperti thiazide dapat diresepkan untuk meminimalkan
dampak pengobatan pada parameter laboratorium tanpa
membahayakan penurunan tekanan darah. Ini
diilustrasikan dalam studi pasien hipertensi dengan hipertensi
ringan sampai sedang (n¼690) yang diobati dengan pelepasan
berkelanjutan ndapamide 1,5 mg atau pelepasan segera
indapamide 2,5 mg. Penurunan tekanan darah yang setara
dicatat, tetapi risiko hipokalemia (Kth <3,4 mmol/l) berkurang 62%
dengan dosis pelepasan berkelanjutan yang lebih rendah [75].
Pelepasan berkelanjutan indapamide dosis 1,5 mg juga dikaitkan
dengan peningkatan asam urat yang lebih kecil daripada
pelepasan segera dosis 2,5 mg (34 versus 51Mmol/l) [75].
Konsisten dengan pemahaman ini, analisis gabungan dari
uji coba fase III (n¼1195) menunjukkan bahwa dengan
pelepasan berkelanjutan dosis 1,5 mg, indapamide memiliki
efek netral pada parameter laboratorium (kadar lipid serum,
kadar glukosa, fungsi ginjal) [71]. Kadar asam urat serum
sementara meningkat, tetapi kembali ke baseline dengan
cepat [71]. Netralitas metabolik juga telah dicatat pada orang
tua dan pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dalam
studi NESTOR dan HYVET [25,30]. Bahkan pada subkelompok
lansia pasien di NESTOR (pasien dengan diabetes mellitus tipe
2 dan mikroalbuminuria berusia 65-80 tahun;n¼187), 1 tahun
pengobatan dengan indapamide dapat ditoleransi dengan
baik [76]. Lipid, glukosa plasma puasa, dan HbA1c tetap stabil
secara klinis selama penelitian; dan tidak ada perbedaan
dengan kelompok enalapril yang diamati sehubungan dengan
fungsi ginjal. Perbedaan antara kelompok hanya diamati untuk
serum kalium dan asam urat [76].
Sebaliknya, baik HCTZ dan chlorthalidone diketahui
mempengaruhi parameter laboratorium lebih signifikan (Tabel 2)
[53]. Implikasi klinis, yang dapat diukur dengan tingkat penarikan
dan dampak pada titik akhir jangka panjang, bagaimanapun, tidak
selalu jelas. Dalam metaanalisis Peterzan 2012, penurunan kalium
serum sebesar 0,4 mmol/l dicapai dengan dosis chlorthalidone
empat kali lebih rendah daripada HCTZ (masing-masing 11,9
berbanding 40,5 mg) dan asam urat.
Klortalidon Indapamide SR
berkurangþþ berkurang
Ditingkatkan Netral
Data campuran Netral
Ditingkatkan th Ditingkatkanth
berkurang Netral
www.jhipertensi.com 1579
pembakar dkk.
peningkatan 36 Mmol/l ditemukan dengan dosis 12,3 mg
HCTZ dan dosis 8,9 mg chlorthalidone [52].
Penelitian juga menunjukkan bahwa kadar kreatinin serum
meningkat secara signifikan dengan pengobatan HCTZ dan
chlorthalidone [29,72]. Dalam analisis post hoc dari Hipertensi Sistolik
di Eropa [(Syst-Eur);n¼4406) percobaan, misalnya, pengobatan dengan
HCTZ 12,5-25 mg, sendiri atau dalam kombinasi, meningkatkan
kreatinin serum dengan th6.7 Mmol/l (P<0,001) dibandingkan dengan
baseline pada pasien yang lebih tua dengan hipertensi sistolik
terisolasi [72]. Demikian pula, 3 tahun pengobatan orang tua dengan
chlorthalidone 12,5-25 mg (th atenolol sesuai kebutuhan) di SHEP
menyebabkan peningkatan kreatinin serum dibandingkan dengan
plasebo (th2.8 Mperempuan jalang; P<0,001) [29]. Karena semua obat
yang menurunkan tekanan darah cenderung meningkatkan kreatinin
karena penurunan tekanan perfusi ginjal, efek ini mungkin hanya
sebagian terkait dengan obat itu sendiri.
Efek pada glukosa serum, efek dismetabolik dan peningkatan
kemungkinan berkembangnya diabetes mellitus tipe 2 biasanya
dianggap serupa untuk chlorthalidone dan HCTZ. Namun, analisis
dekat dari meta-analisis jaringan Elliott 2007 (n¼143 153), yang
membandingkan risiko diabetes onset baru yang terkait dengan
penggunaan kelas obat antihipertensi utama dan plasebo versus
diuretik sebagai kelas referensi, menunjukkan bahwa dampak
pada diabetes onset baru mungkin tidak sama apakah kelompok
referensi termasuk chlorthalidone atau tidak [10]. Memang,
peningkatan diabetes onset baru yang disebabkan oleh diuretik
dibandingkan dengan plasebo kehilangan signifikansinya dalam
analisis sensitivitas ketika chlorthalidone dianggap sendiri
sedangkan tetap tidak berubah ketika HCTZ saja dipertimbangkan.
Data ini menyoroti kemungkinan perbedaan antara thiazide dan
diuretik seperti thiazide sehubungan dengan dampak jangka
panjang pada diabetes onset baru.
Selain itu, perbedaan dalam penerimaan klinis indapamide dan
HCTZ dicatat dalam perbandingan head-to-head indapamide
pelepasan berkelanjutan 1,5 mg dan HCTZ 25 mg (n¼50), di mana
indapamide secara metabolik netral, sedangkan HCTZ dikaitkan
dengan peningkatan yang signifikan dalam trigliserida dan kadar
glukosa [77]. Selain itu, dalam sebuah studi pasien usia lanjut (n¼
524), setelah 12 minggu pengobatan, lebih banyak pasien
mengalami hipokalemia sedang/berat (<3,0 mmol/l) pada
kelompok HCTZ 25 mg dibandingkan pada kelompok pelepasan
berkelanjutan indapamide 1,5 mg (masing-masing 2,3 versus
0,6%) [59]. Dampak yang berbeda pada kalium serum ini sebagian
dapat menjelaskan insiden yang lebih rendah dari diabetes onset
baru yang diamati dengan indapamide meskipun dalam studi
Pencegahan dan Pengobatan Hipertensi dengan Terapi Berbasis
Algoritma (PATHWAY) 3, tidak ada dampak kalium pada
metabolisme glukosa [78] .
Dua artikel baru-baru ini diterbitkan dari Denmark telah
menyarankan bahwa penggunaan jangka panjang HCTZ (>10
tahun) dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker kulit [79,80].
Studi kasus-kontrol pertama menunjukkan peningkatan risiko
karsinoma sel basal (BCC) dan sel skuamosa (SCC). Penggunaan
dosis kumulatif HCTZ yang tinggi (>50 g) dikaitkan dengan
peningkatan risiko BCC yang bergantung pada dosis (rasio odds
1,29, 95% CI: 1,23-1,35) dan SCC (rasio odds 3,84, 95% CI: 3.68–
4.31). Mekanisme yang dihipotesiskan adalah efek fotosensitisasi
HCTZ. Dengan demikian, peningkatan risiko tidak dimiliki oleh
chlorthalidone atau indapamide. Dalam analisis kedua dari
database yang sama, penulis yang sama
1580 www.jhipertensi.com
melaporkan peningkatan risiko melanoma nodular dengan penggunaan
HCTZ. Oleh karena itu, sekarang kami merekomendasikan untuk memberi
tahu pasien tentang risiko ini dan memeriksa kulit pasien secara teratur.
Mengalihkan pasien ke chlorthalidone atau indapamide dapat menjadi
alternatif lain pada pasien yang berisiko tinggi terkena kanker kulit atau
mereka yang sangat khawatir akan berkembangnya kanker.
Titik akhir klinis
Pedoman ESC/ESH terbaru menyebutkan kurangnya studi
headto-head dengan data kejadian klinis dan rendahnya
ketersediaan kombinasi pil tunggal yang mencakup diuretik
seperti thiazide sebagai alasan utama untuk tidak
membedakan antara thiazide dan diuretik seperti thiazide [8 ].
Namun, pedoman lain [2,4] telah mendasarkan rekomendasi
mereka untuk membedakan antara dua kelompok diuretik
pada hasil meta-analisis yang mengevaluasi risiko kejadian
kardiovaskular setelah pengobatan dengan HCTZ,
chlorthalidone dan indapamide (Tabel 4) [2,81- 84].
Menariknya, dalam salah satu metaanalisis ini (21 studi), di
mana dua analisis dilakukan (dengan dan tanpa penyesuaian
untuk perubahan tekanan darah), pengurangan risiko kejadian
kardiovaskular dan gagal jantung signifikan untuk diuretik
seperti thiazide (klortalidon dan indapamide) terlepas dari
penyesuaian tekanan darah [81]. Untuk thiazide
(chlorothiazide, HCTZ, trichlormethiazide,
bendroflumethiazide, bendrofluazide), bagaimanapun,
pengurangan risiko hanya signifikan ketika tidak ada
penyesuaian untuk penurunan tekanan darah. Data ini
menunjukkan bahwa tekanan darah pengurangan independen
risiko terjadi dengan thiazide-like, tapi tidak diuretik thiazide.
Kematian
Sehubungan dengan kematian, hasil meta-analisis sangat penting
karena mereka secara konsisten berbeda antara thiazide dan
diuretik seperti thiazide. Di Enberink Lamadkk. meta-analisis,
pengobatan dengan diuretik seperti tiazid, tetapi bukan tiazid,
menghasilkan penurunan yang signifikan dalam semua penyebab
kematian dibandingkan dengan plasebo [RR 0,84 (95% CI:
0,74-0,96), tidak ada penyesuaian untuk tekanan darah; Tabel 4)
[81]. Dalam meta-analisis 2015 oleh Thomopoulosdkk. (N¼195
267), hanya pengobatan dengan indapamide secara signifikan
mengurangi semua penyebab kematian [RR 0,86 (95% CI:
0,75-0,99), tidak ada penyesuaian untuk tekanan darah] [83].
Efek yang berlawanan ini pada kematian menimbulkan
pertanyaan penting tentang heterogenitas dan interpretasi meta-
analisis yang menggabungkan data untuk thiazide dan diuretik
seperti thiazide. Pada orang tua, pengobatan anti-hipertensi telah
dilaporkan tidak berpengaruh pada kematian; tetapi penulis juga
melaporkan heterogenitas yang signifikan karena HYVET, yang
merupakan satu-satunya percobaan indapamide dan satu-satunya
percobaan yang menunjukkan peningkatan risiko kematian [85].
Pada pasien diabetes, tidak ada efek pengobatan diuretik pada
kematian ditemukan di beberapa meta-analisis [18-20]. Namun,
dalam sub-analisis diabetes dari uji coba SHEP terkontrol plasebo (
n¼1226) perbaikan signifikan dalam kematian kardiovaskular dan
semua penyebab dicatat setelah pengobatan chlorthalidone [rasio
hazard yang disesuaikan 0,69 (95% CI: 0,53-0,85) untuk kematian
kardiovaskular dan 0,81 (95% CI: 0,68-0,95) untuk kematian total]
[86 ]). Data ini, dengan demikian, menunjukkan bahwa
menggabungkan data dari diuretik seperti thiazide dan thiazide
Volume 37 - Nomor 8 - Agustus 2019
 Mendefinisikan ulang penggunaan diuretik pada hipertensi

dapat menutupi perbedaan antara kedua kelas diuretik

ini.
0,84 [0,74–0,96]A

0,86 [0,75–0,99]A

0,85 [0,74–0,99]A
0,86 [0,75–1,00]

1,00 [0.81–1.24]
0,89 [0,75-1,06]

0,92 [0,81-1,05]

0,87 [0,73-1,04]
Semua penyebab

kematian

Kerusakan organ akhir dan kesehatan pembuluh darah

-
-

-
Perbaikan titik akhir klinis sebagian besar disebabkan oleh

dan bendroflumetiazid. Ac, aktif; BP adj, penyesuaian tekanan darah; CI, interval kepercayaan; SDM, rasio bahaya; ATAU, rasio peluang; PL, plasebo; RR, pengurangan risiko. Nilai signifikan ditunjukkan dengan huruf tebal.
penurunan tekanan darah. Tiga kelas obat yang
direkomendasikan sebagai terapi lini pertama meningkatkan
penanda fungsi ginjal dan kesehatan kardiovaskular. Namun,
Kardiovaskular

0,79 [0,65–0,95]A
0.83 [0.69–1.01]
0,80 [0,61-1,04]
kematian

ketika efek pada kerusakan organ akhir dan kesehatan

pembuluh darah yang tidak didorong oleh penurunan tekanan
-

-
-
-
-

-
-
-
darah dipertimbangkan, perbedaan tidak hanya antara kelas
obat tetapi juga antara obat yang termasuk dalam kelas terapi
yang sama mulai muncul.
Di antara diuretik, penanda fungsi ginjal merespon secara
0,47 [0,36–0,61]A
0,36 [0,16–0,84]A
0,71 [0,57–0,89]A

0,57 [0,41–0,76]A

0,48 [0,35–0,67]A
Gagal jantung

0,90 [0,68–1,21]

0,71 [0,44-1,15]

0,81 [0,45-1,46]

berbeda terhadap pengobatan dengan HCTZ, chlorthalidone, dan

indapamide [25,87-89]. Baru-baru ini, pada pasien hipertensi yang
-

-
-
-
tekanan darahnya dikontrol dengan menambahkan indapamide
1,5 mg atau HCTZ 12,5 mg untuk pengobatan dengan losartan 50
mg (n¼90), rasio albumin-kreatinin urin, lipocalin terkait gelatinase
urin, dan indeks resistif ginjal meningkat dibandingkan dengan
thiazide merupakan chlorthalidone dan indapamide; thiazide merupakan chlorothiazide, hydrochlorothiazide, trichlormethiazide, bendroflumethiazide, bendrofluazide.
serebrovaskular

0,68 [0,57–0,80]A
0,52 [0,38–0,69]A

0,82 [0,70–0,96]A

0,63 [0,50–0,80]A
0,73 [0,61–0,87]A
0,59 [0,41–0,85]A

0,44 [0,30–0,63]A
0,63 [0,49–0,80]A

baseline pada kedua kelompok [89]. Perubahan yang

kejadian/stroke

0,72 [0,61–0,87]A
1.03 [0.67–1.56]

menguntungkan pada penanda cedera ginjal dan hemodinamik

-
-

ginjal ini, bagaimanapun, secara signifikan lebih besar pada

kelompok losartan/indapamide daripada kelompok losartan/HCTZ
thiazide, indapamide, chlorthalidone, metolazone; tiazid, klorotiazid; HCTZ, methyclothiazide, trichlormethiazide, polythiazide, bendroflumethiazide.

[89].
Penanda kerusakan jantung juga merespon secara
berbeda tergantung pada pengobatan [90-92]. Dalam
Jantung koroner

0,69 [0,49–0,97]A

0,53 [0,36–0,77]A
0,96 [0,78–1,19]

1.02 [0.63–1.65]
0,98 [0,91-1,05]

0,80 [0,56-1,15]

1,00 [0,80-1,25]

sebuah studi terkontrol secara acak di mana penurunan

2.0 [0.86–4.67]
penyakit

DBP serupa di semua kelompok perlakuan (n¼151),

-
-
-
-

pengobatan 6 bulan dengan indapamide mengurangi

massa ventrikel kiri, sedangkan pengobatan dengan HCTZ
tidak [91]. Baru-baru ini, heterogenitas di antara diuretik
diilustrasikan dalam meta-analisis (12 percobaan,n¼1005)
Kardiovaskular

4.31 [0.27–68.84]
0,67 [0,60–0,75]A
0,67 [0,56–0,81]A
0,88 [0,79–0,98]A

0,78 [0,68–0,90]A

0,78 [0,65–0,94]A

0,77 [0,64–0,93]A

menunjukkan bahwa pengobatan dengan chlorthalidone,

1,00 [0,91–1,09]

0,92 [0,79-1,07]

indapamide, dan diuretik hemat kalium, tetapi tidak

acara

-
-
-

dengan HCTZ, dikaitkan dengan penurunan yang signifikan

pada massa ventrikel kiri dibandingkan dengan inhibitor
RAS [92]. Dalam meta-analisis ini, chlorthalidone,
indapamide, dan diuretik hemat kalium melampaui
BP adj

inhibitor RAS dalam hal pengurangan massa ventrikel kiri

-
-
-

[92]. Menariknya, dalam sebuah penelitian terhadap 56

Ya
Ya

Ya
Ya
Ya
Tidak

Tidak

Tidak

Tidak

pasien hipertensi dengan diabetes mellitus, pengobatan 6

TABEL 4. Hasil meta-analisis terbaru pada pasien hipertensi

bulan dengan pelepasan berkelanjutan indapamide 1,5 mg

ATAU [95% CI]
ATAU [95% CI]
RR [95% CI]
RR [95% CI]
RR [95% CI]
RR [95% CI]

RR [95% CI]
RR [95% CI]
RR [95% CI]

SDM [95% CI]

SDM [95% CI]

SDM [95% CI]

atau HCTZ 25 mg, dengan latar belakang quinapril,

menyebabkan perubahan tekanan darah yang serupa,
tetapi indapamide dikaitkan dengan peningkatan yang
lebih besar secara signifikan dalam fungsi endotel dan
Melawan

Ac th PL
Ac th PL

Ac th PL
Ac th PL
Ac th PL

arteri dan dengan peningkatan fungsi ventrikel kiri

longitudinal dibandingkan dengan HCTZ [90].
PL
PL
PL
PL

PL
PL

PL

Efek tekanan darah-independen ini cenderung menjadi

kontributor mendasar untuk perbedaan titik akhir jangka
panjang antara thiazide dan diuretik seperti thiazide.
Olde Engberink dkk., 2015 [81]

Thomopoulos dkk., 2015 [83]

Mereka juga kemungkinan merupakan hasil dari efek

ada penyesuaian untuk tekanan darah.
Klinik Nasional Inggris Raya

pleiotropik yang tidak diatur oleh penargetan ginjal.

versus pembanding.
bendroflumethiazide
Chen dkk., 2015 [82]C

Pusat Pedoman [2]

MEMILIH TERMINOLOGI YANG TEPAT:

seperti tiazidD
seperti tiazidB

seperti tiazidB

MEKANISME AKSI YANG BERBEDA

Indapamide

Indapamide
Klortalidon

Klortalidon

eHidroklorotiazid
TiazidD
TiazidB

TiazidB

Tiazide
Belajar

Secara historis, thiazide dan diuretik seperti thiazide

ASignifikan

DSeperti
BSeperti

dikelompokkan bersama karena mereka menargetkan segmen

CTidak

yang sama dari tubulus kontortus distal [93]. Diperkirakan bahwa

Jurnal Hipertensi www.jhipertensi.com 1581

pembakar dkk.

TABEL 5. Perbedaan jalur yang dapat memediasi vasodilatasi

Hidroklorotiazid Klortalidon Indapamide

Efek pada KCA saluran [96,97] th ND -

Desensitisasi kalsium melalui RhoA dan Rho kinase [98] th th ND
Antagonis saluran kalsium [99] - - th
Penghambatan karbonat anhidrase [100-103] th þþþ þþ
Peningkatan prostaglandin urin PGE2 dan PGF2a [104,105] VEGF- ND th th
C dan TGF-B3 penurunan transkripsi [106] Pengurangan stres ND th ND
oksidatif [107-109] - - th
Pengurangan agregasi trombosit [106.110] - th th

KCA, kalsium yang diaktifkan kalium; ND, tidak ada data; PGE2, prostaglandin E2; PGF2a, prostaglandin F2alpha; TGF, mengubah faktor pertumbuhan; VEGF, faktor pertumbuhan endotel vaskular.

penargetan transporter natrium-klorida di bagian tubulus ginjal ini
memediasi penurunan tekanan darah dan curah jantung dengan
menyebabkan hilangnya volume. Mekanisme kerja untuk efek
penurunan tekanan darah dari diuretik, pada kenyataannya, lebih
kompleks. Hanya penurunan tekanan darah awal (1-2 minggu)
yang dimediasi oleh ginjal: hipovolemia dengan cepat
merangsang aktivasi RAS, yang menghentikan penurunan tekanan
darah dan mengakibatkan volume dan curah jantung kembali
hampir ke nilai awal [94]. Ini adalah fase kedua, di mana
pengobatan diuretik menargetkan resistensi pembuluh darah
perifer dan vasodilatasi yang memediasi sebagian besar
penurunan tekanan darah yang sedang berlangsung (4-8 minggu)
dan jangka panjang [95].
Selain itu, meskipun semua diuretik menginduksi beberapa
vasodilatasi, mekanisme yang menyebabkan endotelium dan
relaksasi otot polos pembuluh darah [95] adalah kompleks dan
tampaknya berbeda secara signifikan antara thiazide dan diuretik
seperti thiazide (Tabel 5) [95-111]. Dalam perbandingan head-to-
head, perbedaan yang signifikan telah ditemukan dalam
antagonisme saluran kalsium [99], pembukaan KCA channel [96,97],
penghambatan karbonat anhidrase [100.101.103], dan
penghambatan ekspresi RhoA dan Rho kinase [98].
Data juga menunjukkan bahwa penurunan morbiditas dan
mortalitas kemungkinan akan dipengaruhi oleh berbagai efek yang
tidak bergantung pada tekanan darah dan molekul tertentu [111].
Dengan demikian, HCTZ tampaknya memiliki efek yang lebih lemah
pada agregasi trombosit daripada indapamide; dan chlorthalidone
telah terbukti lebih kuat daripada bendroflumethiazide dalam hal ini
[106,110]. Perbedaan efek pada trombosit ini dapat memainkan peran
dalam perbedaan yang diamati pada stroke dan kematian [106]. Selain
itu, chlorthalidone, tetapi bukan bendroflumethiazide, menurunkan
faktor pertumbuhan endotel vaskular-C dan mengubah faktor
pertumbuhan-B3 transkripsi, keduanya terlibat dalam angiogenesis
dan permeabilitas vaskular [106]. Penulis studi menyarankan bahwa
efek chlorthalidone pada permeabilitas vaskular bisa menjadi dasar
untuk mengurangi risiko gagal jantung yang terkait dengan
pengobatan chlorthalidone [28,106]. Terakhir, indapamide tampaknya
mengurangi stres oksidatif, sedangkan chlorthalidone dan HCTZ tidak
[107-109]. Sebagai endotelium memediasi vasodilatasi langsung
setidaknya sebagian dengan menanggapi oksida nitrat, efek
kardiovaskular menguntungkan dari indapamide mungkin juga terkait
dengan perbaikan fungsi endotel, yang, pada gilirannya,
meningkatkan tonus vasomotor, kekakuan arteri dan remodeling,
peradangan, dan organ target. kerusakan [112].
Jadi, chlorthalidone dan indapamide memiliki mekanisme kerja
ginjal yang mirip dengan thiazides karena mereka menargetkan
segmen ginjal yang sama; namun, struktur keseluruhan dan waktu
paruh yang lebih lama serta efek pleiotropik mengaturnya
terpisah sebagai jenis molekul yang terpisah dari diuretik
tiazid. Kami percaya bahwa perbedaan yang signifikan dalam
proses jangka panjang dapat mendorong perbedaan hasil
klinis dan membenarkan pembedaan sistematis antara
thiazide dan diuretik seperti thiazide. Uji klinis head-to-head
diperlukan untuk mengkonfirmasi hipotesis ini.
PEDOMAN PERBEDAAN ANTARA
KLORTHALIDON DAN INDAPAMIDE
Beberapa pedoman tidak mengelompokkan chlorthalidone
dan indapamide di bawah judul diuretik seperti thiazide,
melainkan, mereka memperlakukan dua molekul secara
terpisah. Dalam pedoman Latin American Society of
Hypertension, indapamide lebih disukai pada pasien dengan
riwayat stroke atau serangan iskemik transien; sedangkan
dalam rekomendasi hipertensi ACC/AHA terbaru,
chlorthalidone terdaftar sebagai pilihan optimal [5,6].
Rekomendasi ini didasarkan pada meta-analisis yang
menyoroti perbedaan potensial antara chlorthalidone dan
indapamide. Thomopoulosdkk., Meta-analisis 2015, misalnya,
memisahkan data chlorthalidone dan indapamide [83]. Data
dari uji coba chlorthalidone, tetapi bukan uji coba indapamide,
mencapai signifikansi statistik untuk penyakit jantung koroner
[RR 0.69 (95% CI: 0.49-0.97)], sedangkan hanya data
indapamide yang mencapai signifikansi untuk semua
penyebab kematian [RR 0.86 (95 % CI: 0,75–0,99)]. Kedua
perawatan memiliki efek yang signifikan pada stroke dan pada
titik akhir komposit (stroke dan penyakit jantung koroner).
Hasil serupa diperoleh oleh meta-analisis Pedoman Klinis
Nasional Inggris untuk stroke (signifikan versus plasebo untuk
kedua perawatan) dan semua penyebab kematian (hanya
signifikan versus plasebo untuk indapamide) [2]. Penyakit
jantung koroner, bagaimanapun, berkurang secara signifikan
dengan indapamide, tetapi tidak dengan chlorthalidone [2].
Karena tidak ada uji coba head-to-head yang membandingkan
kedua molekul ini, kemungkinan variasi dalam populasi pasien
dan perbedaan dalam metode penelitian mempengaruhi hasil ini.
Namun, mengingat perbedaan yang signifikan dalam struktur dan
profil farmakokinetik, langkah selanjutnya dalam pemahaman kita
tentang diuretik mungkin merupakan refleksi tentang perbedaan
antara diuretik seperti thiazide.
KESIMPULAN
Dalam praktik klinis, ada kecenderungan untuk menganggap
semua molekul dalam kelas terapeutik sebagai ekuivalen.
Sayangnya, hal ini jarang terjadi. Data yang disajikan di sini
mendukung perbedaan yang jelas antara thiazide dan thiazide-

1582 www.jhipertensi.com Volume 37 - Nomor 8 - Agustus 2019


seperti diuretik. Indapamide dan chlorthalidone cukup
berbeda secara struktural dan mekanis dari HCTZ untuk
menjamin klasifikasi terpisah dan data klinis
menggarisbawahi pentingnya membedakan antara
molekul-molekul ini dalam praktik klinis.
Secara keseluruhan, risiko jangka panjang: rasio manfaat tiazid
kurang menguntungkan dibandingkan dengan diuretik seperti
tiazid; dan sejumlah besar data yang menggambarkan HCTZ dan
potensi efek metaboliknya telah mengubah pemahaman kita
tentang pilihan pengobatan dari diuretik secara umum. Ketika
diuretik seperti thiazide dianggap sendiri, untuk banyak pasien,
yang kontrol volumenya penting, rasio risiko:manfaat bergeser ke
arah pengobatan diuretik. Pada pasien tersebut, manfaat dari
kontrol volume, penurunan tekanan darah, dan morbiditas
kardiovaskular jangka panjang dan pencegahan kematian
melebihi risiko efek samping.
Ke depan, karena sebagian besar pedoman sekarang
merekomendasikan pengobatan kombinasi, perbandingan
thiazide dan diuretik seperti thiazide mungkin harus dibuat dalam
konteks kombinasi dengan inhibitor RAS. Diperlukan lebih banyak
penelitian dan lebih banyak kombinasi pil tunggal yang mencakup
diuretik seperti thiazide.
UCAPAN TERIMA KASIH
Bantuan editorial diberikan oleh Helene Dassule dan
didanai oleh Servier.
Konflik kepentingan
Pekerjaan ini telah didukung oleh hibah pendidikan dari
Servier Medical Affairs ke MB, GB, dan BW
REFERENSI
1. Padmanabhan S, Caulfield M, Dominiczak AF. Aspek genetik dan
molekuler hipertensi.Lingkaran Res 2015; 116:937–959.
2. Pusat Pedoman Klinis Nasional. Hipertensi. Penatalaksanaan klinis
hipertensi primer pada orang dewasa (panduan klinis NICE 127).
London, Inggris. 2011.
3. Gabb GM, Mangoni AA, Anderson CS, Cowley D, Dowden JS,
Golledge J, dkk. Pedoman diagnosis dan manajemen hipertensi
pada orang dewasa - 2016. Med J 2016; 205:85–89.
4. Leung AA, Daskalopoulou SS, Dasgupta K, McBrien K, Butalia S, Zarnke
KB, dkk., Hipertensi Kanada. Pedoman Hipertensi Kanada 2017 untuk
diagnosis, penilaian risiko, pencegahan, dan pengobatan hipertensi
pada orang dewasa.Can J Cardiol? 2017; 33:557–576.
5. Gugus Tugas Perhimpunan Hipertensi Amerika Latin. Pedoman
pengelolaan hipertensi arteri dan komorbiditas terkait di Amerika
Latin.J Hipertensi 2017; 35:1529–1545.
6. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, Casey DE Jr, Collins KJ,
Dennison Himmelfarb C, dkk. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/
AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Pedoman pencegahan, deteksi,
evaluasi, dan pengelolaan tekanan darah tinggi pada orang
dewasa: laporan American College of Cardiology/American Gugus
Tugas Asosiasi Jantung tentang Pedoman Praktik Klinis. Hipertensi
2018; 71:1269–1324.
7. Carey RM, Whelton PK, 2017 Panitia Penulisan Pedoman
Hipertensi ACC/AHA. Pencegahan, deteksi, evaluasi, dan
pengelolaan tekanan darah tinggi pada orang dewasa: sinopsis
2017 American College of Cardiology/American Heart Association
Hypertension Guideline.Ann Intern Med 2018; 168:351–358.
8. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier
M,dkk. Pedoman ESC/ESH 2018 untuk pengelolaan hipertensi
arteri: Gugus Tugas untuk pengelolaan hipertensi arteri dari
European Society of Cardiology dan European Society of
Hypertension: Gugus Tugas untuk pengelolaan hipertensi arteri
dari European Society of Cardiology and Masyarakat Hipertensi
Eropa. J Hipertensi 2018; 36:1953–2041.
Jurnal Hipertensi
Mendefinisikan ulang penggunaan diuretik pada hipertensi
9. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Pengaruh penurunan tekanan
darah pada kejadian luaran pada hipertensi. 1. Tinjauan, metaanalisis,
dan analisis meta-regresi dari uji coba secara acak.J Hipertensi 2014;
32: 2285–2295 .
10. Elliott WJ, Meyer PM. Insiden diabetes dalam uji klinis obat
antihipertensi: meta-analisis jaringan.Lanset 2007; 369:201–207.
11. Zhang X, Zhao Q. Asosiasi diuretik tipe thiazide dengan perubahan
glikemik pada pasien hipertensi: tinjauan sistematis dan
metaanalisis uji klinis terkontrol secara acak. J Clin Hipertensi
(Greenwich) 2016; 18:342–351.
12. Mukete BN, Rosendorff C. Efek diuretik thiazide dosis rendah pada
glukosa plasma puasa dan kalium serum-sebuah meta-analisis. J Am
Soc Hipertensi 2013; 7:454–466.
13. Lin JJ, Chang HC, Ku CT, Chen HY. Pengobatan hipertensi
hidroklorotiazid menginduksi efek metabolik pada diabetes tipe 2:
metaanalisis RCT desain paralel.Eur Rev Med Pharmacol Sci 2016;
20: 2926–2934 .
14. Nilsson E, Gasparini A, Arnlov J, Xu H, Henriksson KM, Coresh J, dkk.Insiden
dan penentu hiperkalemia dan hipokalemia dalam sistem perawatan
kesehatan yang besar. Int J Cardiol 2017; 245:277–284.
15. Yang Y, Xu H. Membandingkan enam kelas obat antihipertensi untuk
mencegah diabetes mellitus onset baru di antara pasien hipertensi:
meta-analisis jaringan. Sel J Mol Med 2017; 21:1742-1750.
16. Fretheim A, Odgaard-Jensen J, Brors O, Madsen S, Njolstad I,
Norheim OF, dkk. Efektivitas komparatif obat antihipertensi untuk
pencegahan primer penyakit kardiovaskular: tinjauan sistematis
dan meta-analisis perawatan multipel. BMC Med 2012; 10:33.
17. Wright JM, Musini VM, Gill R. Obat lini pertama untuk hipertensi.Pembaruan
Sistem Basis Data Cochrane 2018; 4:CD001841.
18. Remonti LR, Dias S, Leitao CB, Kramer CK, Klassman LP, Welton NJ,
dkk. Kelas agen antihipertensi dan kematian pada pasien
hipertensi dengan diabetes tipe 2-jaringan meta-analisis uji coba
secara acak. J Komplikasi Diabetes 2016; 30:1192–1200.
19. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Pengaruh pengobatan penurun
tekanan darah pada kejadian luaran pada hipertensi: 10 - Haruskah
manajemen tekanan darah berbeda pada pasien hipertensi dengan
dan tanpa diabetes mellitus? Ikhtisar dan meta-analisis dari uji coba
secara acak.J Hipertensi 2017; 35:922–944.
20. Bangalore S, Fakheri R, Toklu B, Messerli FH. Diabetes mellitus sebagai
indikasi kuat untuk penggunaan penghambat sistem renin angiotensin:
tinjauan sistematis dan meta-analisis uji coba secara acak.BMJ 2016;
352:i438.
21. Kelompok Penelitian Kolaboratif ALLHAT. Hasil utama pada pasien hipertensi
berisiko tinggi yang diacak untuk angiotensin-converting enzyme inhibitor
atau calcium channel blocker vs diuretik: Pengobatan Antihipertensi dan
Penurun Lipid untuk Mencegah Percobaan Serangan Jantung (ALL-HAT).
JAMA 2002; 288: 2981–2997 .
22. Barzilay JI, Davis BR, Cutler JA, Pressel SL, Whelton PK, Basile J, dkk.,Kelompok
Penelitian Kolaboratif ALLHAT. Kadar glukosa puasa dan kejadian diabetes
mellitus pada orang dewasa nondiabetes yang lebih tua secara acak
menerima 3 kelas pengobatan antihipertensi yang berbeda: laporan dari
Antihipertensi dan Perawatan Penurun Lipid untuk Mencegah Percobaan
Serangan Jantung (ALLHAT).Arch Intern Med 2006; 166: 2191–2201 .
23. Bahtiyar G, Gutterman D, Lebovitz H. Gagal jantung: komplikasi
kardiovaskular utama diabetes mellitus. Curr Diab Rep 2016;
16:116.
24. de Boer IH, Bangalore S, Benetos A, Davis AM, Michos ED, Muntner P,
dkk. Diabetes dan hipertensi: pernyataan posisi oleh American
Diabetes Association. Perawatan Diabetes 2017; 40:1273–1284.
25. Marre M, Puig JG, Kokot F, Fernandez M, Jermendy G, Opie L, dkk.
Kesetaraan indapamide SR dan enalapril pada pengurangan
mikroalbuminuria pada pasien hipertensi dengan diabetes tipe 2: Studi
NESTOR. J Hipertensi 2004; 22:1613–1622.
26. Zhang Y, Agnoletti D, Wang JG, Xu Y, Safar ME. Natriuresis dan
penurunan tekanan darah pada pasien hipertensi dengan diabetes
mellitus: studi NESTOR.J Am Soc Hipertensi 2015; 9:21–28.
27. Pencegahan stroke dengan pengobatan obat antihipertensi pada
orang tua dengan hipertensi sistolik terisolasi. Hasil Akhir
Program Hipertensi Sistolik pada Lansia (SHEP). Kelompok
Penelitian Koperasi SHEP.JAMA 1991; 265: 3255–3264 .
28. Kostis JB, Davis BR, Cutler J, Grimm RH Jr, Berge KG, Cohen JD, dkk.
Pencegahan gagal jantung dengan pengobatan obat antihipertensi
pada orang tua dengan hipertensi sistolik terisolasi. Kelompok
Penelitian Koperasi SHEP.JAMA 1997; 278:212–216.
www.jhipertensi.com 1583
pembakar dkk.
29. Savage PJ, Pressel SL, Curb JD, Schron EB, Applegate WB, Black HR,dkk.
Pengaruh jangka panjang, dosis rendah, diuretik berbasis, terapi
antihipertensi pada glukosa, lipid, asam urat, dan kadar kalium pada
pria dan wanita yang lebih tua dengan hipertensi sistolik terisolasi:
Hipertensi Sistolik pada Program Lansia. Kelompok Penelitian Koperasi
SHEP.Arch Intern Med 1998; 158:741–751.
30. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, Staessen JA, Liu L, Dumitrascu D,dkk.
Pengobatan hipertensi pada pasien berusia 80 tahun atau lebih. N Engl
J Med 2008; 358:1887–1898.
31. Beckett N, Peters R, Tuomilehto J, Swift C, Sever P, Potter J, dkk.Manfaat
segera dan terlambat dari mengobati orang yang sangat lanjut usia dengan
hipertensi: hasil dari ekstensi pengobatan aktif untuk Hipertensi dalam uji
coba terkontrol acak Sangat Lansia. BMJ 2012; 344:d7541.
32. Kelompok Kerjasama PATS. Hasil awal.Chin Med J (Inggris)1995;
108:710–717.
33. KEMAJUAN Kelompok kolaboratif. Percobaan acak dari rejimen
penurun tekanan darah berbasis perindopril di antara 6.105 orang
dengan stroke sebelumnya atau serangan iskemik transien.Lanset
2001; 358:1033–1041.
34. Wright JT Jr, Dunn JK, Cutler JA, Davis BR, Cushman WC, Ford CE,dkk.,
Kelompok Penelitian Kolaboratif ALLHAT. Hasil pada pasien hipertensi
kulit hitam dan bukan kulit hitam yang diobati dengan chlorthalidone,
amlodipine, dan lisinopril.JAMA 2005; 293:1595–1608.
35. Bangalore S, Ogedegbe G, Gyamfi J, Guo Y, Roy J, Goldfeld K, dkk.Hasil
dengan penghambat enzim pengubah angiotensin vs agen
antihipertensi lainnya pada orang kulit hitam hipertensi. Am J Med
2015; 128:1195–1203.
36. Niarchos AP, Weinstein DL, Laragh JH. Perbandingan efek terapi
diuretik dan asupan natrium rendah pada hipertensi sistolik terisolasi.
Am J Med 1984; 77:1061–1068.
37. Blaufox MD, Lee HB, Davis B, Oberman A, Wassertheil-Smoller S,
Langford H. Renin memprediksi respons tekanan darah diastolik
terhadap terapi nonfarmakologis dan farmakologis. JAMA 1992;
267:1221–1225.
38. Suonsyrja T, Hannila-Handelberg T, Paavonen KJ, Miettinen HE,
Donner K, Strandberg T, dkk. Tes laboratorium sebagai prediktor
efek antihipertensi amlodipine, bisoprolol, hidroklorotiazid dan
losartan pada pria: hasil dari Studi GENRES acak, double-blind,
crossover. J Hipertensi 2008; 26:1250–1256.
39. Kobalava ZD, Kotovskaya YV, Kravtsova OA. Aktivitas renin plasma dan
potensi penghambat indapamide untuk meningkatkan kontrol
hipertensi.Kardiologi 2015; 55:21–26.
40. Schwartz GL, Bailey K, Chapman AB, Boerwinkle E, Turner ST. Peran
aktivitas renin plasma, usia, dan ras dalam memilih terapi obat awal
yang efektif untuk hipertensi.Apakah J Hipertensi? 2013; 26:957–964.
41. Qi H, Liu Z, Cao H, Sun WP, Peng WJ, Liu B, dkk. Kemanjuran komparatif
agen antihipertensi pada pasien hipertensi sensitif garam: meta-
analisis jaringan. Apakah J Hipertensi? 2018; 31:835–846.
42. Williams B, MacDonald TM, Morant SV, Webb DJ, Sever P, McInnes GT,
dkk., Program British Hypertension Society of Prevention And
Treatment of Hypertension With Algorithm Based Therapy (PATH-WAY)
Study Group. Perubahan endokrin dan hemodinamik pada hipertensi
resisten, dan respons tekanan darah terhadap spironolakton atau
amilorida: substudi mekanisme PATHWAY-2.Lancet Diabetes
Endokrinol 2018; 6:464–475.
43. Elijovich F, Weinberger MH, Anderson CA, Appel LJ, Bursztyn M,
Cook NR, dkk., Komite Pendidikan Profesional dan Publik Asosiasi
Jantung Amerika dari Dewan Hipertensi; Dewan Genomik
Fungsional dan Biologi Translasi; dan Dewan Stroke. Sensitivitas
garam terhadap tekanan darah: pernyataan ilmiah dari American
Heart Association.Hipertensi 2016; 68:e7–e46.
44. Alderman MH, Cohen HW, Sealey JE, Laragh JH. Tingkat aktivitas renin plasma pada
orang hipertensi: jangkauannya yang luas dan kurangnya penekanan pada
diabetes dan pada sebagian besar pasien usia lanjut.Apakah J Hipertensi? 2004;
17:1–7.
45. Asosiasi Diabetes Amerika. 9. Penyakit kardiovaskular dan manajemen
risiko: standar perawatan medis pada diabetes-2018.Perawatan
Diabetes 2018; 41 (Suppl 1): S86–S104.
46. Tablet Mylan Pharmaceuticals Inc. Hydrochlorothiazide, USP
12,5 mg, 25 mg dan 50 mg. Amerika Serikat meresepkan
Informasi. 2011.
47. Farmasi Monarch I. THALITONE- chlorthalidone tablet. Amerika
Serikat meresepkan Informasi. 2011.
1584 www.jhipertensi.com
48. Layanan Les Laboratoires. Ringkasan karakteristik produk Eropa.
FLUDEX (indapamide) 1 5 mg, tablet salut selaput lepas lama.
2011.
49. Carter BL, Ernst ME, Cohen JD. Hydrochlorothiazide versus
chlorthalidone: bukti yang mendukung pertukaran mereka.
Hipertensi2004; 43:4–9.
50. Zhang Y, Agnoletti D, Safar ME, Blacher J. Pengaruh agen
antihipertensi pada variabilitas tekanan darah: studi Natrilix SR
versus candesartan dan amlodipine dalam pengurangan tekanan
darah sistolik pada pasien hipertensi (X-CELLENT). Hipertensi
2011; 58:155–160.
51. Ernst ME, Carter BL, Goerdt CJ, Steffensmeier JJ, Phillips BB,
Zimmerman MB, Bergus GR. Efek antihipertensi komparatif dari
hidroklorotiazid dan klortalidon pada tekanan darah rawat jalan
dan kantor.Hipertensi 2006; 47:352–358.
52. Peterzan MA, Hardy R, Chaturvedi N, Hughes AD. Meta-analisis
hubungan dosis-respons untuk hydrochlorothiazide, chlorthalidone,
dan bendroflumethiazide pada tekanan darah, kalium serum, dan urat.
Hipertensi 2012; 59:1104–1109.
53. Musini VM, Nazer M, Bassett K, Wright JM. Efektivitas penurun tekanan darah
dari monoterapi dengan diuretik thiazide untuk hipertensi primer.
Pembaruan Sistem Basis Data Cochrane 2014; 5:CD003824.
54. Roush GC, Sica DA. Diuretik untuk hipertensi: ulasan dan pembaruan.Apakah
J Hipertensi? 2016; 29:1130–1137.
55. Roush GC, Ernst ME, Kostis JB, Tandon S, Sica DA. Perbandingan
head-to-head hydrochlorothiazide dengan indapamide dan
chlorthalidone: efek antihipertensi dan metabolisme.Hipertensi
2015; 65:1041–1046.
56. Elliott WJ, Weber RR, Murphy MB. Perbandingan double-blind,
acak, terkontrol plasebo dari efek metabolik hidroklorotiazid dosis
rendah dan indapamide.J Clin Pharmacol 1991; 31:751–757.
57. Malini PL, Strocchi E, Ricci F, Ambrosioni E. Indapamide atau hidroklorotiazid
pada pasien hipertensi yang resisten terhadap pengobatan dengan
penghambat enzim pengubah angiotensin. Solusi Terapi Curr 1994; 55:932–
937.
58. Spence JD, Huff M, Barnett PA. Efek indapamide versus hidroklorotiazid
pada lipid plasma dan lipoprotein pada pasien hipertensi:
perbandingan langsung.Bisakah J Clin Pharmacol? 2000; 7:32–37.
59. Emeriau JP, Knauf H, Pujadas JO, Calvo-Gomez C, Abate G, Leonetti
G, Chastang C. Perbandingan indapamide SR 1,5 mg dengan
amlodipine 5 mg dan hidroklorotiazid 25 mg pada pasien
hipertensi lanjut usia: studi acak terkontrol tersamar ganda. J
Hipertensi 2001; 19:343–350.
60. Kreeft JH, Langlois S, Ogilvie RI. Uji coba komparatif indapamide dan
hidroklorotiazid pada hipertensi esensial, dengan plethysmography
lengan bawah. J Cardiovasc Pharmacol 1984; 6:622–626.
61. Madkour H, Gadallah M, Riveline B, Plante GE, Massry SG.
Perbandingan antara efek indapamide dan hidroklorotiazid pada
bersihan kreatinin pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal
dan hipertensi.Am J Nephrol? 1995; 15:251–255.
62. Plante GE, Robillard C. Indapamide dalam pengobatan hipertensi
arteri esensial: hasil studi terkontrol. Curr Med Res Opini 1983; 8
(Suppl 3):59–66.
63. Plante GE, Dessurault DL. Hipertensi pada pasien lanjut usia. Sebuah
studi perbandingan antara indapamide dan hidroklorotiazid.Am J Med
1988; 84:98-103.
64. Krum H, Skiba M, Gilbert RE. Efek metabolik komparatif dari
hidroklorotiazid dan indapamide pasien diabetes inhipertensi yang
menerima terapi ACE inhibitor.Obat Diabetes 2003; 20:708–712.
65. Radevski IV, Valtchanova ZP, Candy GP, Wald AM, Ngcezula T, Sareli
P. Perbandingan monoterapi indapamide dan hidroklorotiazid dosis rendah
pada pasien kulit hitam dengan hipertensi ringan hingga sedang.S Afr Med J
2002; 92:532–536.
66. Kwon BJ, Jang SW, Choi KY, KimDB, Cho EJ, Ihm SH, dkk. Perbandingan
kemanjuran antara hidroklorotiazid dan klortalidon pada tekanan
aorta sentral ketika ditambahkan ke candesartan pada pasien
hipertensi yang naif pengobatan. Hipertensi Res 2013; 36:79–84.
67. Pareek A, Basavanagowdappa H, Zawar S, Kumar A, Chandurkar N.
Sebuah studi komparatif acak yang mengevaluasi kemanjuran dan
tolerabilitas kombinasi chlorthalidone dosis rendah losartan (6,25 mg)
dengan losartan-hydrochlorothiazide (12. 5 mg) kombinasi pada pasien
India dengan hipertensi esensial ringan hingga sedang Expert Opin
Pharmacother 2009; 10:1529–1536.
Volume 37 - Nomor 8 - Agustus 2019

68. Bakris GL, Sica D, White WB, Cushman WC, Weber MA, Handley A,dkk.
Kemanjuran antihipertensi hydrochlorothiazide vs chlorthalidone
dikombinasikan dengan azilsartan medoxomil. Am J Med 2012;
125:1229.e1–1229.e10.
69. Pareek AK, Messerli FH, Chandurkar NB, Dharmadhikari SK, Godbole
AV, Kshirsagar PP, dkk. Khasiat klortalidon dosis rendah dan
hidroklorotiazid yang dinilai dengan pemantauan tekanan darah rawat
jalan 24 jam. J Am Coll Kardiol 2016; 67:379–389.
70. Frattola A, Parati G, Cuspidi C, Albini F, Mancia G. Nilai prognostik
variabilitas tekanan darah 24 jam. J Hipertensi 1993; 11:1133–1137.
71. Weidmann P. Profil metabolik dari pelepasan berkelanjutan
indapamide pada pasien dengan hipertensi: data dari tiga studi
double-blind acak. Narkoba 2001; 24:1155–1165.
72. Voyaki SM, Staessen JA, Thijs L, Wang JG, Efstratopoulos AD, Birkenhager WH,
dkk., Investigator Percobaan Hipertensi Sistolik di Eropa (Syst-Eur). Tindak
lanjut fungsi ginjal pada pasien tua yang dirawat dan tidak diobati dengan
hipertensi sistolik terisolasi. Investigator Percobaan Hipertensi Sistolik di
Eropa (Syst-Eur).J Hipertensi 2001; 19:511–519.
73. Rodenburg EM, Visser LE, Hoorn EJ, Ruiter R, Lous JJ, Hofman A,
dkk.Tiazid dan risiko hipokalemia pada populasi umum. J
Hipertensi 2014; 32:2092–2097.
74. Ernst ME, Carter BL, Zheng S, Grimm RH Jr Meta-analisis
karakteristik dosis respons hidroklorotiazid dan klortalidon: efek
pada tekanan darah sistolik dan kalium. Apakah J Hipertensi?2010;
23:440–446.
75. Ambrosioni E, Safar M, Degaute JP, Malin PL, MacMahon M, Pujol DR,
dkk. Terapi antihipertensi dosis rendah dengan 1,5 mg indapamide
pelepasan berkelanjutan: hasil studi terkontrol double-blind secara
acak. kelompok studi Eropa.J Hipertensi 1998; 16:1677–1684.
76. Puig JG, Marre M, Kokot F, Fernandez M, Jermendy G, Opie L, dkk.Khasiat
indapamide SR dibandingkan dengan enalapril pada pasien hipertensi usia
lanjut dengan diabetes tipe 2. Apakah J Hipertensi? 2007; 20:90–97.
77. Semenkin AA, Zhivilova LA, Golevtsova Z, Protskii IA, Nazarov AG,
Potapov VV, Pritykina TV. Penilaian komparatif efek hipotensi,
metabolik, dan endotel indapamide-retard dan hidroklorotiazid
pada pasien dengan hipertensi esensial.Kardiologi2006; 46:35–39.
78. Brown MJ, Williams B, Morant SV, Webb DJ, Caulfield MJ, Cruickshank JK,
dkk., Kelompok Studi Pencegahan dan Pengobatan Hipertensi British
Hypertension Society dengan Terapi Berbasis Algoritma (PATHWAY).
Pengaruh amilorida, atau amilorida plus hidroklorotiazid, versus
hidroklorotiazid pada toleransi glukosa dan tekanan darah
(PATHWAY-3): uji coba fase 4 acak kelompok paralel, tersamar ganda.
Lancet Diabetes Endokrinol 2016; 4:136–147.
79. Pedersen SA, Gaist D, Schmidt SAJ, Holmich LR, Friis S, Pottegard A.
Penggunaan hidroklorotiazid dan risiko kanker kulit nonmelanoma:
studi kasus-kontrol nasional dari Denmark. J Am Acad Dermatol2018;
78:673.e9–681.e9.
80. Pottegard A, Pedersen SA, Schmidt SAJ, Holmich LR, Friis S, Gaist D.
Asosiasi penggunaan hidroklorotiazid dan risiko melanoma ganas.
JAMA Intern Med 2018; 178:1120-1122.
81. Olde Engberink RH, Frenkel WJ, van den Bogaard B, Brewster LM, Vogt
L, van den Born BJ. Efek diuretik tipe thiazide dan thiazide-like pada
kejadian kardiovaskular dan kematian: tinjauan sistematis dan meta-
analisis.Hipertensi 2015; 65:1033–1040.
82. Chen P, Chaugai S, Zhao F, Wang DW. Efek kardioprotektif diuretik
seperti thiazide: meta-analisis.Apakah J Hipertensi? 2015; 28:1453–
1463.
83. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Efek penurunan tekanan
darah pada kejadian luaran pada hipertensi: 4. Efek dari berbagai
kelas obat antihipertensi-ikhtisar dan meta-analisis. J Hipertensi
2015; 33:195–211.
84. Roush GC, Holford TR, Guddati AK. Chlorthalidone dibandingkan dengan
hydrochlorothiazide dalam mengurangi kejadian kardiovaskular: tinjauan
sistematis dan meta-analisis jaringan.Hipertensi 2012; 59:1110–1117.
85. Bejan-Angoulvant T, Saadatian-Elahi M, Wright JM, Schron EB, Lindholm LH,
Fagard R, dkk. Pengobatan hipertensi pada pasien 80 tahun ke atas:
semakin rendah semakin baik? Sebuah meta-analisis dari uji coba terkontrol
secara acak.J Hipertensi 2010; 28:1366–1372.
86. Kostis JB, Wilson AC, Freudenberger RS, Cosgrove NM, Pressel SL, Davis
BR, SHEP Collaborative Research Group. Efek jangka panjang dari
terapi berbasis diuretik pada hasil yang fatal pada subyek dengan
hipertensi sistolik terisolasi dengan dan tanpa diabetes.Am J Cardiol
2005; 95:29–35.
Jurnal Hipertensi
Mendefinisikan ulang penggunaan diuretik pada hipertensi
87. Hallab M, Gallois Y, Chatellier G, Rohmer V, Fressinaud P, Marre M.
Perbandingan pengurangan mikroalbuminuria oleh enalapril dan
hidroklorotiazid pada pasien normotensif dengan diabetes tergantung
insulin. BMJ 1993; 306:175-182.
88. Stornello M, Valvo EV, Scapellato L. Efek komparatif enalapril,
atenolol dan chlorthalidone pada tekanan darah dan fungsi ginjal
pasien diabetes yang terkena hipertensi arteri dan proteinuria
persisten. Nefron 1991; 58:52–57.
89. Wang S, Li J, Zhou X, Liu K, Zhang X, Meng Q, dkk. Perbandingan antara
efek hidroklorotiazid dan indapamida pada ginjal pada pasien
hipertensi yang tidak terkontrol dengan baik dengan losartan.
J Hum Hipertensi 2017; 31:848–854.
90. Vinereanu D, Dulgheru R, Magda S, Dragoi Galrinho R, Florescu M,
Cinteza M, dkk. Pengaruh indapamide versus hidroklorotiazid pada
fungsi ventrikel dan arteri pada pasien dengan hipertensi dan
diabetes: hasil uji coba secara acak. Am Heart J 2014; 168:446–456.
91. Senior R, Imbs JL, Bory M, Amabile G, Denis B, Zannad F, dkk.
Indapamide mengurangi hipertensi hipertrofi ventrikel kiri:
sebuah studi multicenter internasional. J Cardiovasc Pharmacol
1993; 22 (Suppl 6): S106–S110.
92. Roush GC, Abdelfattah R, Lagu S, Kostis JB, Ernst ME, Sica DA.
Hidroklorotiazid dan diuretik alternatif versus inhibitor sistem
renin-angiotensin untuk regresi hipertrofi ventrikel kiri: meta-
analisis head-to-head.J Hipertensi 2018; 36:1247–1255.
93. Roush GC, Kaur R, Ernst ME. Diuretik: ulasan dan pembaruan.J
Cardiovasc Pharmacol Ada 2014; 19:5–13.
94. Vaughan ED Jr, Carey RM, Peach MJ, Ackerly JA, Ayers CR. Respon renin
terhadap terapi diuretik. Keterbatasan potensi antihipertensi.
Lingkaran Res 1978; 42:376–381.
95. Duarte JD, Cooper-DeHoff RM. Mekanisme penurunan tekanan
darah dan efek metabolik thiazide dan diuretik seperti thiazide.
Pakar Rev Cardiovasc Ada 2010; 8:793–802.
96. Calder JA, Schachter M, Putus PS. Tindakan vaskular langsung
hidroklorotiazid dan indapamida dalam pembuluh darah kecil yang
terisolasi.Eur J Pharmacol 1992; 220:19–26.
97. Pickkers P, Hughes AD, Russel FG, Thien T, Smits P. Vasodilatasi yang
diinduksi thiazide pada manusia dimediasi oleh aktivasi saluran kalium.
Hipertensi 1998; 32:1071–1076.
98. Zhu Z, Zhu S, Liu D, Cao T, Wang L, Tepel M. Diuretik seperti thiazide
melemahkan vasokonstriksi yang diinduksi agonis oleh desensitisasi kalsium
terkait dengan Rho kinase. Hipertensi 2005; 45:233–239.
99. Mironneau J, Savineau JP, Mironneau C. Membandingkan efek
indapamide, hydrochlorothiazide dan chlorthalidone pada aktivitas
listrik dan mekanik pada otot polos pembuluh darah. Eur J Pharmacol
1981; 75:109–113.
100. Pickkers P, Garcha RS, Schachter M, Smits P, Hughes AD.
Penghambatan karbonat anhidrase menyebabkan efek vaskular
langsung dari hidroklorotiazid.Hipertensi 1999; 33:1043–1048.
101. Puscas I, Coltau M, Baican M, Domuta G, Hecht A. Efek vasodilatasi
diuretik tergantung pada penghambatan otot polos vaskular karbonat
anhidrase melalui mekanisme aksi langsung. Obat Exp Cl Res 1999;
25:271–279.
102. Temperini C, Cecchi A, Scozzafava A, Supuran CT. Inhibitor
karbonat anhidrase. Perbandingan struktur kristal sinar-X
chlorthalidone dan indapamide dalam adisi dengan isozim II:
ketika tiga molekul air dan tautomerisme keto-enol membuat
perbedaan.J Med Chem 2009; 52:322–328.
103. Temperini C, Cecchi A, Scozzafava A, Supuran CT. Inhibitor karbonat
anhidrase. Diuretik sulfonamida meninjau kembali petunjuk lama untuk
aplikasi baru?Org Biomol Kimia 2008; 6: 2499–2506 .
104. LeBel M, Grose JH, Belleau LJ, Langlois S. Efek antihipertensi
indapamide dengan penekanan khusus pada produksi prostaglandin
ginjal. Curr Med Res Opini 1983; 8 (Suppl 3):81–86.
105. Blum M, Algueti A, Bauminger S, Aviram A, Ayalon D. Pengaruh obat
antihipertensi pada aktivitas renin plasma dan ekskresi urin dari
prostaglandin E2. Obat Prostaglandin 1981; 7:261–266.
106. Woodman R, Brown C, Lockette W. Chlorthalidone menurunkan
agregasi platelet dan permeabilitas vaskular dan meningkatkan
angiogenesis.Hipertensi 2010; 56:463–470.
107. Zhou MS, Schulman IH, Jaimes EA, diuretik Raij L. Thiazide, fungsi
endotel, dan stres oksidatif vaskular. J Hipertensi 2008; 26:494–
500.
108. Vergely C, Walker MK, Zeller M, Rademakers JR, Maupoil V, Schiavi
P,dkk. Sifat antioksidan indapamide, 5-OH indapamide dan
www.jhipertensi.com 1585
pembakar dkk.
hidroklorotiazid dievaluasi dengan kapasitas penyerapan radikal
oksigen dan resonansi paramagnetik elektron. Biokimia Sel Mol 1998;
178:151–155.
109. Ma F, Lin F, Chen C, Cheng J, Zeldin DC, Wang Y, Wang DW.
Indapamide menurunkan tekanan darah dengan meningkatkan
produksi asam epoxyeikosatrienoat di ginjal.Mol Pharmacol 2013;
84:286–295.
1586 www.jhipertensi.com
110. Rendu F, Bachelot C, Molle D, Caen J, Guez D. Indapamide menghambat
agregasi trombosit manusia secara in vitro: perbandingan dengan
hidroklorotiazid. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 22 (Suppl 6): S57–S63.
111. DiNicolantonio JJ. Hydrochlorothiazide: apakah ini pilihan yang bijaksana?Ahli
Farmasi Opini 2012; 13:807–814.
112. Thuillez C, Richard V. Menargetkan disfungsi endotel pada subjek
hipertensi. J Hum Hipertensi 2005; 19 (Lampiran 1):S21–S25.
Volume 37 - Nomor 8 - Agustus 2019