Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Jurnal Internasional
Ilmu Molekuler

Tinjauan

Patofisiologi Diabetes Mellitus Gestasional

bajak melati f 1 , Joanna L Stanley 2, Philip N Baker 3, Clare M Reynolds 2 dan
Mark H Vickers 2,*
1 Departemen Kedokteran Pencegahan, University of Southern California, Los Angeles, CA 90033, AS;
bajak@usc.edu
2 Institut Liggins, Universitas Auckland, Auckland 1023, Selandia Baru; jostnly@gmail.com (JLS);
c.reynolds@auckland.ac.nz (CMR)
3 Universitas Leicester, University Road, Leicester LE1 7RH, Inggris; philip.baker@leicester.ac.uk
* Korespondensi: m.vickers@auckland.ac.nz ; Telp.: +64-9-9236687

---- -
Diterima: 27 September 2018; Diterima: 21 Oktober 2018; Diterbitkan: 26 Oktober 2018 ---

Abstrak: Gestational diabetes mellitus (GDM) adalah komplikasi kehamilan yang serius, di mana wanita tanpa
diabetes sebelumnya didiagnosis mengembangkan hiperglikemia kronis selama kehamilan. Dalam
kebanyakan kasus, hiperglikemia ini adalah akibat dari gangguan toleransi glukosa karena disfungsi sel
pankreas dengan latar belakang resistensi insulin kronis. Faktor risiko GDM termasuk kelebihan berat badan
dan obesitas, usia ibu lanjut, dan riwayat keluarga atau segala bentuk diabetes. Konsekuensi GDM termasuk
peningkatan risiko penyakit kardiovaskular ibu dan diabetes tipe 2 dan makrosomia dan komplikasi kelahiran
pada bayi. Ada juga risiko jangka panjang obesitas, diabetes tipe 2, dan penyakit kardiovaskular pada anak.
GDM mempengaruhi sekitar 16,5% kehamilan di seluruh dunia, dan jumlah ini akan meningkat dengan
meningkatnya epidemi obesitas. Meskipun ada beberapa strategi manajemen—termasuk intervensi insulin
dan gaya hidup—belum ada obat atau strategi pencegahan yang manjur. Salah satu alasannya adalah bahwa
mekanisme molekuler yang mendasari GDM tidak terdefinisi dengan baik. Tinjauan ini membahas apa yang
diketahui tentang patofisiologi GDM, dan di mana ada kesenjangan dalam literatur yang memerlukan
eksplorasi lebih lanjut.

Kata kunci: diabetes gestasional; kehamilan; patofisiologi; fisiologi; patologi; molekuler

1. Perkenalan

Diabetes mellitus gestasional (GDM) adalah komplikasi kehamilan yang umum, di mana
hiperglikemia spontan berkembang selama kehamilan.1]. Menurut perkiraan terbaru (2017)
International Diabetes Federation (IDF), GDM mempengaruhi sekitar 14% kehamilan di seluruh
dunia, mewakili sekitar 18 juta kelahiran setiap tahunnya.2]. Faktor risiko termasuk kelebihan berat
badan / obesitas, diet kebarat-baratan dan defisiensi mikronutrien, usia ibu lanjut, dan riwayat
keluarga resistensi insulin dan / atau diabetes. GDM biasanya sembuh setelah melahirkan, namun
dapat memiliki konsekuensi kesehatan jangka panjang, termasuk peningkatan risiko diabetes tipe 2
(T2DM) dan penyakit kardiovaskular (CVD) pada ibu, dan obesitas di masa depan, CVD, T2DM, dan/
atau GDM pada ibu. anak. Ini berkontribusi pada lingkaran setan obesitas dan diabetes
antargenerasi yang berdampak pada kesehatan populasi secara keseluruhan. Sayangnya, saat ini
tidak ada pengobatan atau strategi pencegahan yang diterima secara luas untuk GDM, kecuali
intervensi gaya hidup (diet dan olahraga) dan kadang-kadang terapi insulin—yang efektivitasnya
hanya terbatas karena resistensi insulin yang sering muncul.3,4]. Oleh karena itu, dicari
pengobatan baru yang aman, efektif, dan mudah dilakukan. Untuk mengembangkan perawatan
tersebut, pemahaman menyeluruh tentang patofisiologi GDM diperlukan. Ulasan ini akan
membahas apa yang diketahui tentang patofisiologi GDM dan apa yang belum dijelaskan. Untuk
melakukannya, ringkasan kontekstual

Int. J. Mol. Sci.2018, 19, 3342; doi:10.3390/ijms19113342 www.mdpi.com/journal/ijms

Int. J. Mol. Sci.2018, 19, 3342 2 dari 21

regulasi glukosa selama kehamilan normal, klasifikasi GDM, bentuk GDM, faktor risiko GDM, dan
konsekuensi GDM pertama diperlukan.

1.1. Pengaturan Glukosa selama Kehamilan Sehat

Selama kehamilan yang sehat, tubuh ibu mengalami serangkaian perubahan fisiologis untuk mendukung
tuntutan pertumbuhan janin. Ini termasuk adaptasi terhadap sistem kardiovaskular, ginjal, hematologi,
pernapasan, dan metabolisme. Salah satu adaptasi metabolik yang penting adalah sensitivitas insulin. Selama
kehamilan, sensitivitas insulin berubah tergantung pada kebutuhan kehamilan. Selama awal kehamilan,
sensitivitas insulin meningkat, mendorong pengambilan glukosa ke dalam simpanan adiposa sebagai
persiapan untuk kebutuhan energi pada kehamilan selanjutnya.5]. Namun, saat kehamilan berlanjut, lonjakan
hormon lokal dan plasenta, termasuk estrogen, progesteron, leptin, kortisol, laktogen plasenta, dan hormon
pertumbuhan plasenta bersama-sama meningkatkan keadaan resistensi insulin.6]. Akibatnya, glukosa darah
sedikit meningkat, dan glukosa ini siap diangkut melintasi plasenta untuk mendorong pertumbuhan janin.
Keadaan resistensi insulin yang ringan ini juga mendorong produksi glukosa endogen dan pemecahan
simpanan lemak, yang mengakibatkan peningkatan lebih lanjut dalam konsentrasi glukosa darah dan asam
lemak bebas (FFA).7]. Bukti pada hewan menunjukkan bahwa, untuk mempertahankan homeostasis glukosa,
wanita hamil mengkompensasi perubahan ini melalui hipertrofi dan hiperplasia sel pankreas, serta
peningkatan sekresi insulin yang distimulasi glukosa (GSIS) [8]. Pentingnya hormon plasenta dalam proses ini
dicontohkan oleh fakta bahwa sensitivitas insulin ibu kembali ke tingkat sebelum hamil dalam beberapa hari
setelah melahirkan.9]. Untuk alasan yang akan dieksplorasi dalam ulasan ini, adaptasi metabolik normal
terhadap kehamilan tidak terjadi secara memadai pada semua kehamilan, yang mengakibatkan GDM.

1.2. Klasifikasi dan Prevalensi Diabetes Gestasional

The American Diabetes Association (ADA) secara resmi mengklasifikasikan GDM sebagai "diabetes yang
pertama kali didiagnosis pada trimester kedua atau ketiga kehamilan yang tidak jelas diabetes tipe 1 atau tipe
2 yang sudah ada sebelumnya" [1]. Namun, ambang batas yang tepat untuk diagnosis GDM tergantung pada
kriteria yang digunakan, dan sejauh ini, ada kekurangan konsensus di antara para profesional kesehatan.
Sekarang disarankan oleh ADA, Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), Federasi Internasional Ginekologi dan
Obstetri, dan Masyarakat Endokrin, bahwa kriteria Asosiasi Internasional Diabetes dan Kelompok Studi
Kehamilan (IADPSG) digunakan dalam diagnosis GDM [10]. Kriteria IADPSG dikembangkan berdasarkan hasil
Studi Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes (HAPO)—sebuah studi multinasional dan multisenter
besar terhadap 23.000 wanita hamil [11]. Salah satu temuan utama dari Studi HAPO adalah risiko berkelanjutan
dari hasil ibu dan janin yang merugikan dengan peningkatan glikemia ibu—bahkan di bawah ambang
diagnostik untuk GDM—yang menunjukkan bahwa kriteria intervensi perlu disesuaikan. Oleh karena itu
IADPSG merekomendasikan bahwa semua wanita menjalani tes glukosa plasma puasa (FPG) pada kunjungan
prenatal pertama mereka (di mana pembacaan≥92 mg/dL merupakan indikasi GDM), dan bahwa wanita
dengan FPG <92 mg/dL menjalani tes toleransi glukosa oral (TTGO) 2 jam 75 g antara usia kehamilan 24 dan 28
minggu. Batasan glikemik ini lebih rendah dari pedoman lain, dan hanya satu pembacaan glukosa abnormal
yang diperlukan untuk diagnosis, yang mengakibatkan peningkatan drastis dalam jumlah kasus GDM dan biaya
perawatan kesehatan terkait [12]. Untuk alasan ini, ada banyak diskusi di antara para ahli mengenai apakah
kriteria IADPSG harus dimodifikasi untuk hanya menyaring wanita berisiko (yaitu, wanita usia ibu lanjut,
mereka yang kelebihan berat badan/obesitas, yang berada dalam etnis berisiko tinggi). kelompok, atau dengan
riwayat keluarga diabetes). Namun, beberapa penelitian menunjukkan bahwa upaya tersebut akan kehilangan
sejumlah besar kasus GDM tanpa mengurangi biaya secara signifikan [13-15]. Oleh karena itu, kriteria IADPSG
adalah pedoman yang paling banyak direkomendasikan saat ini, meskipun kriteria alternatif tetap ada di
beberapa pusat dan negara (Tabel1).
Inkonsistensi dalam skrining dan diagnosis GDM membuat perkiraan di seluruh dunia menjadi sulit.
Menggunakan kriteria IADPSG, International Diabetes Federation (IDF) memperkirakan bahwa 18 juta kelahiran hidup
di seluruh dunia (14%) dipengaruhi oleh diabetes gestasional pada tahun 2017 [2]. Asia Tenggara memiliki
Int. J. Mol. Sci.2018, 19, 3342 3 dari 21

prevalensi GDM tertinggi sebesar 24,2%, sedangkan prevalensi terendah terlihat di Afrika sebesar 10,5%.
Hampir 90% kasus hiperglikemia pada kehamilan terjadi di negara berpenghasilan rendah dan menengah, di
mana akses ke layanan kesehatan ibu terbatas. Bahkan di dalam negara, prevalensi GDM bervariasi tergantung
pada ras/etnis dan status sosial ekonomi. Aborigin Australia, Timur Tengah, dan Kepulauan Pasifik adalah
kelompok yang paling berisiko untuk GDM [16]. Di Amerika Serikat, penduduk asli Amerika, Hispanik, Asia, dan
wanita Afrika-Amerika memiliki risiko GDM yang lebih tinggi daripada wanita Kaukasia.17]. Ada juga beberapa
bukti bahwa prevalensi GDM bervariasi menurut musim, dengan lebih banyak diagnosis GDM di musim panas
daripada musim dingin [18].

Tabel 1. Berbagai kriteria diagnosis diabetes mellitus gestasional (GDM) menggunakan uji toleransi glukosa oral
(TTGO).

Glukosa Ambang Glukosa (mmol/L)

Kriteria Kehamilan Waktu OGTT Langkah
Beban (g)
Puasa 1 jam 2 jam 3 jam

O'Sullivan, 1964 Semua 24-28 minggu 2 100 5.0 9.2 8.1 6.9
WHO, 1999 Semua 24-28 minggu 1 75 7.0 — 7.8 —
Diabetes Amerika 14-18 minggu untuk risiko
tinggi dan
Asosiasi (ADA), tinggi, 28-32 minggu untuk 2 100 5.3 10.0 8.6 7.8
risiko sedang
2004 risiko sedang

Institut Nasional
untuk Keunggulan Kesehatan
Berisiko tinggi Secepat mungkin 1 75 5.6 — 7.8 —
dan Perawatan (NICE),

2015
IADPSG, 2010
WHO, 2013 Semua 24-28 minggu 1 75 5.1 10,0 8,5 —
ADA, 2016

1.3. Bentuk Diabetes Gestasional

Di luar kehamilan, tiga bentuk diabetes mellitus yang berbeda dijelaskan: diabetes autoimun (tipe
1), diabetes yang terjadi dengan latar belakang resistensi insulin (tipe 2), dan diabetes sebagai akibat dari
penyebab lain, termasuk mutasi genetik, penyakit eksokrin. pankreas (misalnya, pankreatitis), dan
diabetes akibat obat atau bahan kimia (seperti setelah transplantasi organ atau dalam pengobatan
infeksi virus human immunodeficiency dan sindrom defisiensi imun didapat (HIV/AIDS)) [1,19]. Meskipun
ada bukti bahwa GDM dapat terjadi di ketiga pengaturan [20,21], sebagian besar (~ 80%) kasus GDM
hadir sebagai disfungsi sel dengan latar belakang resistensi insulin kronis, di mana resistensi insulin
normal kehamilan sebagian aditif [22]. Dengan demikian, wanita yang terkena cenderung memiliki
tingkat resistensi insulin yang lebih besar daripada wanita hamil yang sehat, dan karena itu memiliki
pengurangan lebih lanjut dalam pemanfaatan glukosa dan peningkatan produksi glukosa dan
konsentrasi FFA.23]. Diperkirakan bahwa sel memburuk karena produksi insulin yang berlebihan dalam
menanggapi konsumsi energi yang berlebihan dan resistensi insulin, melelahkan sel dari waktu ke
waktu. Fakta bahwa patologi ini sangat mirip dengan DMT2 telah memicu banyak perdebatan tentang
apakah kedua penyakit ini harus dianggap tidak jelas secara etiologis [24,25]. Karena bentuk GDM ini
adalah yang paling umum, ini akan menjadi fokus tinjauan ini.

1.4. Faktor Risiko Diabetes Gestasional

Studi epidemiologi faktor risiko GDM terbatas dan biasanya dipengaruhi oleh faktor perancu [26,27
]. Selain itu, inkonsistensi dalam kriteria diagnostik untuk GDM dan pengukuran faktor risiko membuat
sulit untuk membandingkan temuan di seluruh studi. Terlepas dari kekhawatiran ini, beberapa faktor
risiko GDM muncul secara konsisten. Ini termasuk kelebihan berat badan / obesitas [28], kenaikan berat
badan kehamilan yang berlebihan [29], diet kebarat-baratan [30], etnis [31], polimorfisme genetik [32],
usia ibu lanjut [33], lingkungan intrauterin (berat lahir rendah atau tinggi [34]), keluarga dan
Int. J. Mol. Sci.2018, 19, 3342 4 dari 21

sejarah pribadi GDM [35], dan penyakit resistensi insulin lainnya, seperti sindrom ovarium polikistik
(PCOS) [26].
Masing-masing faktor risiko ini secara langsung atau tidak langsung terkait dengan gangguan fungsi sel
dan/atau sensitivitas insulin. Misalnya, kelebihan berat badan dan obesitas secara intrinsik terkait dengan
asupan kalori yang berlebihan dan berkepanjangan, yang membanjiri produksi insulin sel dan jalur pensinyalan
insulin. Bahkan terlepas dari indeks massa tubuh (BMI) dan asupan kalori secara keseluruhan, diet dan nutrisi
terkait dengan GDM. Diet yang tinggi lemak jenuh, gula halus, dan daging merah dan olahan secara konsisten
dikaitkan dengan peningkatan risiko GDM [36,37], sementara diet tinggi serat, mikronutrien, dan lemak tak
jenuh ganda secara konsisten dikaitkan dengan penurunan risiko GDM [38-40]. Lemak jenuh secara langsung
mengganggu pensinyalan insulin.41], dan juga dapat menginduksi inflamasi dan disfungsi endotel—keduanya
merupakan faktor patogen pada GDM [42]. Di sisi lain, asam lemak tak jenuh ganda n-3, termasuk yang berasal
dari ikan dan makanan laut, memiliki sifat anti-inflamasi.38]. Hubungan antara daging olahan dan GDM tetap
kuat, bahkan setelah penyesuaian kandungan asam lemak, kolesterol, besi heme, dan protein [43]. Telah
disarankan bahwa produk sampingan yang terkait dengan pemrosesan daging dapat bertanggung jawab —
seperti nitrat (pengawet umum dalam daging olahan), atau produk akhir glikasi lanjutan (AGEs), yang keduanya
telah terlibat dalam toksisitas sel [44,45]. Menariknya, bahkan terlepas dari konsumsi daging, diet protein
tinggi dikaitkan dengan GDM [46-48]. Salah satu teori untuk ini adalah peran asam amino sebagai substrat
untuk produksi glukosa hati.49], dan pada lipotoksisitas hati [50]. Hubungan terbalik antara serat makanan dan
GDM mungkin merupakan hasil dari penurunan nafsu makan atau penyerapan glukosa yang melambat,
penurunan permintaan pada sel dan mediator pensinyalan insulin.39].

Berat lahir rendah dan tinggi kemungkinan merupakan faktor risiko GDM karena hubungannya dengan
resistensi insulin. Berat badan lahir rendah seringkali merupakan akibat dari kekurangan gizi di dalam rahim, baik
sebagai akibat dari kekurangan gizi ibu atau insufisiensi plasenta. Dipercaya bahwa janin mengkompensasi
kekurangan gizi di dalam rahim dengan secara epigenetik mengubah ekspresi gen yang terlibat dalam penyimpanan
lemak, pemanfaatan energi, dan pengaturan nafsu makan. Lebih lanjut, penelitian pada hewan menunjukkan bahwa
kekurangan gizi dalam kandungan dikaitkan dengan berkurangnya jumlah sel .51]. Perubahan ini bertahan setelah
lahir—sebuah fenomena yang disebut sebagai “pemrograman perkembangan” [52]. Meskipun berpotensi bermanfaat
pada saat kelaparan, ketidaksesuaian antara status gizi dalam kandungan dan status gizi setelah lahir dapat
berkontribusi pada perkembangan obesitas dan penyakit metabolik [53,54]. Sebaliknya, kelebihan gizi di dalam rahim
—seperti yang dapat terjadi pada GDM—dapat menyebabkan pertumbuhan janin yang berlebihan. Orang-orang ini
lebih mungkin mengalami hiperglikemia dan kelelahan sel bahkan sebelum lahir, yang menjadi predisposisi mereka
untuk hiperglikemia selama masa stres metabolik selanjutnya, seperti selama kehamilan.55].

1.5. Konsekuensi dari Diabetes Gestasional

Pentingnya bertujuan untuk memahami dan mengobati atau mencegah GDM secara efektif
diilustrasikan oleh berbagai konsekuensi GDM bagi ibu dan janin.
Ibu—GDM meningkatkan risiko sejumlah masalah kesehatan ibu jangka pendek dan jangka panjang. Selain stres
kehamilan normal, GDM dikaitkan dengan depresi antenatal.56]. Ada juga peningkatan risiko komplikasi kehamilan
tambahan, termasuk kelahiran prematur dan preeklamsia, dan, dalam banyak kasus, persalinan bedah bayi
diperlukan [57]. Sekitar 60% wanita dengan riwayat GDM sebelumnya berkembang menjadi DMT2 di kemudian hari.58
]. Setiap kehamilan tambahan juga memberikan peningkatan tiga kali lipat risiko DMT2 pada wanita dengan riwayat
DMG. Lebih lanjut, wanita dengan kasus GDM sebelumnya memiliki risiko konversi ke DMT2 setiap tahun sebesar ~2
hingga 3% [58]. Bukti yang muncul juga menunjukkan bahwa pembuluh darah wanita dengan kasus GDM sebelumnya
berubah secara permanen, yang membuat mereka rentan terhadap penyakit kardiovaskular (CVD). Sebuah studi baru-
baru ini melaporkan 63% peningkatan risiko CVD di antara wanita dengan riwayat GDM, yang sebagian, tetapi tidak
sepenuhnya, dijelaskan oleh BMI [59]. Ini menjadi perhatian utama, karena CVD adalah penyebab kematian nomor
satu di dunia [60].
Int. J. Mol. Sci.2018, 19, 3342 5 dari 21

Anak—GDM juga menimbulkan konsekuensi jangka pendek dan jangka panjang bagi bayi. Peningkatan transpor
glukosa, asam amino, dan asam lemak yang disebutkan di atas melalui plasenta merangsang produksi insulin
endogen janin dan faktor pertumbuhan seperti insulin 1 (IGF-1). Bersama-sama, ini dapat menyebabkan pertumbuhan
berlebih janin, sering mengakibatkan makrosomia saat lahir.61]. Seperti disebutkan sebelumnya, kelebihan produksi
insulin janin dapat menekan perkembangan sel pankreas, berkontribusi terhadap disfungsi sel dan resistensi insulin,
bahkan sebelum lahir.62]. Makrosomia juga merupakan faktor risiko distosia bahu—suatu bentuk persalinan macet.
Dengan demikian, bayi dari kehamilan GDM biasanya dilahirkan melalui operasi caesar.63,64]. Setelah dilahirkan, bayi-
bayi ini berada pada peningkatan risiko hipoglikemia, yang kemungkinan disebabkan oleh ketergantungan yang
terbentuk pada hiperglikemia ibu (hiperinsulinemia janin), yang dapat berkontribusi pada cedera otak jika tidak
dikelola dengan baik.65]. Ada juga bukti bahwa GDM meningkatkan risiko lahir mati [66]. Dalam jangka panjang, bayi
yang lahir dari kehamilan GDM berada pada peningkatan risiko obesitas, DMT2, CVD, dan penyakit metabolik terkait.
Anak-anak yang lahir dari ibu dengan GDM memiliki risiko hampir dua kali lipat mengembangkan obesitas pada masa
kanak-kanak bila dibandingkan dengan ibu nondiabetes, bahkan setelah disesuaikan dengan faktor pembaur seperti
BMI ibu.67,68], dan gangguan toleransi glukosa dapat dideteksi sejak usia lima tahun [69]. Oleh karena itu, wanita
lebih mungkin mengalami GDM dalam kehamilan mereka sendiri, yang berkontribusi pada lingkaran setan
antargenerasi GDM [70].

2. Patofisiologi Diabetes Gestasional

Sisa dari tinjauan ini akan membahas proses molekuler yang mendasari patofisiologi GDM. GDM
biasanya merupakan hasil dari disfungsi sel dengan latar belakang resistensi insulin kronis selama
kehamilan dan dengan demikian kerusakan sel dan resistensi insulin jaringan merupakan komponen
penting dari patofisiologi GDM. Dalam kebanyakan kasus, gangguan ini ada sebelum kehamilan dan
dapat menjadi progresif—mewakili peningkatan risiko DMT2 pasca-kehamilan.71]. Sejumlah organ dan
sistem tambahan berkontribusi atau dipengaruhi oleh GDM. Ini termasuk otak, jaringan adiposa, hati,
otot, dan plasenta.

2.1. -Disfungsi Sel

Fungsi utama sel adalah menyimpan dan mensekresi insulin sebagai respons terhadap beban glukosa.
Ketika sel kehilangan kemampuan untuk merasakan konsentrasi glukosa darah secara memadai, atau untuk
melepaskan insulin yang cukup sebagai respons, ini diklasifikasikan sebagai disfungsi sel . Disfungsi sel
dianggap sebagai akibat dari produksi insulin yang berlebihan dan berkepanjangan sebagai respons terhadap
kelebihan bahan bakar kronis.72]. Namun, mekanisme pasti yang mendasari disfungsi sel dapat bervariasi dan
kompleks.73,74]. Cacat dapat terjadi pada setiap tahap proses: sintesis pro-insulin, modifikasi pasca-translasi,
penyimpanan granula, penginderaan konsentrasi glukosa darah, atau mesin kompleks yang mendasari
eksositosis granula. Memang, sebagian besar gen kerentanan yang terkait dengan GDM terkait dengan fungsi
sel , termasuk saluran berpintu tegangan kalium KQT-like 1 (Kcnq1) dan glukokinase (Gck). Defisiensi minor
pada mesin sel hanya dapat terlihat pada saat stres metabolik, seperti kehamilan.75].

Disfungsi sel diperburuk oleh resistensi insulin. Pengurangan ambilan glukosa yang dirangsang insulin
lebih lanjut berkontribusi pada hiperglikemia, membebani sel , yang harus menghasilkan insulin tambahan
sebagai respons. Kontribusi langsung glukosa terhadap kegagalan sel digambarkan sebagai glukotoksisitas.76
]. Jadi, begitu disfungsi sel dimulai, lingkaran setan hiperglikemia, resistensi insulin, dan disfungsi sel lebih
lanjut mulai bergerak.
Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa jumlah sel juga merupakan penentu penting homeostasis
glukosa. Misalnya, tikus Zucker (ZF) berlemak yang menjalani pankreatektomi 60% sebagian besar memulihkan
massa sel dalam satu minggu pasca operasi, tetapi masih mengalami hiperglikemia. Dalam kasus ini,
pengurangan massa sel jangka pendek namun dramatis membebani sel yang tersisa, mengakibatkan sekresi
insulin yang distimulasi glukosa sangat berkurang dan penipisan toko granul insulin internal.77]. Tikus Sprague
Dawley, yang biasanya sangat resisten terhadap perkembangan diabetes, mengalami kehilangan massa sel
yang substansial (pengurangan 50%) pada usia 15 minggu ketika pertumbuhan dibatasi
Int. J. Mol. Sci.2018, 19, 3342 6 dari 21

dalam rahim melalui ligasi arteri uterina bilateral [78]. Hilangnya massa sel ini telah dikaitkan dengan
downregulation epigenetik faktor transkripsi homeobox pankreas.Pdx1), yang penting untuk diferensiasi sel
normal dalam embrio [79]. Prolaktin juga penting untuk proliferasi sel yang memadai, seperti yang ditunjukkan
pada tikus knockout reseptor prolaktin (PrlR-/-) [80]. Selain itu, glukotoksisitas juga diduga mengakibatkan
apoptosis sel dari waktu ke waktu.76]. Sampel pankreas dari pasien T2DM dapat menunjukkan pengurangan
massa sel sebesar 40-60% [81], tetapi kehilangan kurang dari 24% setelah lima tahun penyakit juga telah
dilaporkan [82]. Berkurangnya hiperplasia sel mungkin juga berperan dalam GDM, berdasarkan penelitian
pada hewan dan penelitian terbatas pada manusia setelah kematian.83]. Oleh karena itu, berkurangnya massa
sel , berkurangnya jumlah sel , disfungsi sel , atau campuran ketiganya berkontribusi pada GDM, tergantung
pada individu.

2.2. Resistensi Insulin Kronis

Resistensi insulin terjadi ketika sel tidak lagi merespon insulin secara memadai. Pada tingkat molekuler,
resistensi insulin biasanya merupakan kegagalan pensinyalan insulin, yang mengakibatkan translokasi
membran plasma yang tidak memadai dari transporter glukosa 4 (GLUT4)—transporter utama yang
bertanggung jawab untuk membawa glukosa ke dalam sel untuk digunakan sebagai energi.1). Tingkat
penyerapan glukosa yang dirangsang insulin berkurang 54% pada GDM bila dibandingkan dengan kehamilan
normal.84]. Sementara kelimpahan reseptor insulin biasanya tidak terpengaruh, penurunan tirosin atau
peningkatan fosforilasi serin/treonin dari reseptor insulin meredam pensinyalan insulin.85]. Selain itu,
perubahan ekspresi dan/atau fosforilasi regulator hilir pensinyalan insulin, termasuk substrat reseptor insulin
(IRS)-1, phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), dan GLUT4, telah dijelaskan dalam GDM [84]. Banyak dari
perubahan molekuler ini bertahan setelah kehamilan.86].

Gambar 1. Diagram sederhana dari pensinyalan insulin. Pengikatan insulin ke reseptor insulin (IR)
mengaktifkan IRS-1. Adiponektin mendorong aktivasi IRS-1 melalui AMP-activated protein kinase (AMPK),
sementara sitokin pro-inflamasi mengaktifkan protein kinase C (PKC) melalui IκB kinase (IKK), yang
menghambat IRS-1. IRS-1 mengaktifkan phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K), yang memfosforilasi
phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphate (PIP2) menjadi phosphatidylinositol-3, 4, 5-phosphate (PIP3). PIP3
mengaktifkan Akt2, yang mendorong translokasi GLUT4 dan pengambilan glukosa ke dalam sel.

Beberapa faktor risiko yang dibahas sebelumnya untuk GDM diperkirakan mengerahkan efeknya
dengan mengganggu pensinyalan insulin. Misalnya, asam lemak jenuh meningkatkan konsentrasi
diasilgliserol intraseluler dalam miosit, mengaktifkan protein kinase C (PKC) dan menghambat tirosin
kinase, IRS-1 dan PI3K.41]. Sitokin pro-inflamasi dan adiponektin juga memodifikasi proses ini, seperti
yang dibahas di bawah ini.
Diagram hubungan antara disfungsi sel , resistensi insulin, dan GDM diberikan pada Gambar 2
.
Int. J. Mol. Sci.2018, 19, 3342 7 dari 21

Gambar 2. -sel, glukosa darah, dan sensitivitas insulin selama kehamilan normal dan GDM. Selama
kehamilan normal, sel mengalami hiperplasia dan hipertrofi untuk memenuhi kebutuhan metabolik
kehamilan. Glukosa darah naik saat sensitivitas insulin turun. Setelah kehamilan, sel , glukosa darah, dan
sensitivitas insulin kembali normal. Selama diabetes gestasional, sel gagal mengkompensasi kebutuhan
kehamilan, dan bila dikombinasikan dengan penurunan sensitivitas insulin, hal ini menyebabkan
hiperglikemia. Setelah kehamilan, sel , glukosa darah, dan sensitivitas insulin dapat kembali normal atau
mungkin tetap terganggu pada jalur menuju GDM pada kehamilan berikutnya atau DMT2. Gambar
pankreas diperoleh dari The Noun Project di bawah syarat dan ketentuan lisensi Creative Commons
Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), oleh seniman Arif Fajar Vulianto.
Int. J. Mol. Sci.2018, 19, 3342 8 dari 21

2.3. Jaringan Neurohormonal

Disfungsi neurohormonal telah terlibat dalam patogenesis penyakit resistensi insulin, seperti yang ada
pada GDM. Jaringan ini mengatur nafsu makan, pengeluaran energi aktif, dan tingkat metabolisme basal, dan
terdiri dari jaringan kompleks pusat (misalnya, pusat kortikal yang mengontrol isyarat kognitif, visual, dan
"hadiah") dan perifer (misalnya, kenyang dan lapar). hormon) sinyal [87,88]. Ini berkontribusi pada GDM
dengan mempengaruhi penggunaan adipositas dan glukosa. Jaringan ini sangat diatur oleh jam sirkadian,
yang mungkin menjelaskan mengapa gangguan tidur patologis atau orang-orang yang melakukan kerja shift
berkorelasi dengan tingkat GDM [89,90]. Jaringan saraf yang mengendalikan berat badan kemungkinan besar
diatur pada awal kehidupan, seperti yang ditunjukkan dalam penelitian pada hewan. Misalnya, tikus yang
kekurangan dan kelebihan makan pada awal kehidupan mengalami perubahan epigenetik dari set-point
regulasi neuron hipotalamus.91,92]. Ini menambah saran yang disebutkan sebelumnya bahwa kecenderungan
GDM dapat terjadi di dalam rahim.
Beberapa regulator terpenting dari kontrol metabolisme neurohormonal adalah adipokin—protein
pensinyalan sel yang disekresikan terutama oleh jaringan adiposa. Ini termasuk leptin dan adiponektin:

2.3.1. Leptin

Leptin adalah hormon kenyang yang disekresikan terutama oleh adiposit sebagai respons terhadap simpanan
bahan bakar yang memadai. Ini terutama bekerja pada neuron di dalam nukleus arkuata hipotalamus untuk
mengurangi nafsu makan dan meningkatkan pengeluaran energi. Secara khusus, leptin menghambat neuropeptida Y
(NPY) stimulator nafsu makan dan peptida terkait agouti (AgRP), dan mengaktifkan polipeptida anoreksigenik pro-
opiomelanocortin (POMC).93]. Ketika leptin pertama kali ditemukan, ia dipuji sebagai pengobatan potensial untuk
obesitas.94]. Namun, segera terungkap bahwa sebagian besar individu obesitas tidak menanggapi leptin, dan malah
menunjukkan resistensi leptin. Sementara pengobatan leptin efektif pada obesitas yang disebabkan oleh
polimorfisme genetik reseptor leptin dan leptin, hal ini jarang terjadi (<5% pada individu yang obesitas) [95]. Oleh
karena itu, obesitas dikaitkan dengan konsentrasi leptin plasma yang berlebihan (hiperleptinemia) sebagai akibat dari
resistensi leptin, dan konsentrasi leptin plasma umumnya sebanding dengan derajat adipositas.96]. Resistensi leptin
dapat terjadi baik sebagai defek pada transpor leptin sawar darah otak, atau melalui mekanisme intraseluler yang
mirip dengan resistensi insulin.97]. Seperti resistensi insulin, tingkat resistensi leptin terjadi pada kehamilan normal,
mungkin untuk meningkatkan simpanan lemak melebihi apa yang biasanya dibutuhkan dalam keadaan tidak hamil.
Resistensi leptin lebih lanjut meningkat pada GDM, mengakibatkan hiperleptinemia.98]. Namun, BMI sebelum hamil
adalah prediktor yang lebih kuat dari leptin yang bersirkulasi daripada GDMsendiri [99].

Plasenta juga mengeluarkan leptin selama kehamilan manusia. Faktanya, plasenta bertanggung jawab
atas sebagian besar leptin plasma selama kehamilan.100]. Produksi leptin plasenta meningkat pada GDM,
mungkin sebagai akibat dari resistensi insulin plasenta, dan ini selanjutnya berkontribusi pada hiperleptinemia.
Ini juga dianggap memfasilitasi transportasi asam amino melintasi plasenta, berkontribusi terhadap
makrosomia janin.101].

2.3.2. Adiponektin

Mirip dengan leptin, adiponektin adalah hormon yang terutama disekresikan oleh adiposit. Namun,
konsentrasi adiponektin plasma berbanding terbalik dengan massa jaringan adiposa, dengan konsentrasi
rendah pada individu obesitas. GDM juga terkait dengan penurunan adiponektin [102]. Berbeda dengan leptin,
ada hubungan yang lebih kuat antara adiponektin dengan resistensi insulin dibandingkan dengan adipositas.
103]. Ini menunjukkan bahwa adiponektin memainkan peran penting dalam patogenesis GDM, terlepas dari
obesitas. Adiponektin meningkatkan sinyal insulin dan oksidasi asam lemak, dan menghambat
glukoneogenesis.104]. Ia melakukannya dengan mengaktifkan AMP-activated protein kinase (AMPK) di dalam
sel yang sensitif terhadap insulin, yang memfasilitasi aksi IRS-1 (Gambar 1).1), dan dengan mengaktifkan faktor
transkripsi peroksisom proliferator-activated receptor alpha (PPARα) di hati. Selanjutnya, adiponektin
Int. J. Mol. Sci.2018, 19, 3342 9 dari 21

merangsang sekresi insulin, dengan meningkatkan ekspresi gen insulin dan eksositosis granula insulin
dari sel .105].
Adiponektin juga diekspresikan pada konsentrasi rendah dari sinsitiotrofoblas plasenta dimana ia
diatur oleh sitokin, seperti tumor necrosis factor alpha (TNF-α), interleukin (IL)-6, interferon gamma (IFN-
γ), dan leptin.106]. Peran adiponektin plasenta pada kehamilan normal dan GDM masih belum jelas.107].
Namun, bukti yang muncul menunjukkan adiponektin mengganggu pensinyalan insulin dan transportasi
asam amino melintasi plasenta, membatasi pertumbuhan janin. Oleh karena itu, metilasi gen
adiponektin di plasenta berhubungan dengan intoleransi glukosa ibu dan makrosomia janin.108].

2.4. Jaringan adiposa

Awalnya diyakini hanya ada sebagai depot energi pasif, penemuan leptin pada tahun 1994 menetapkan
jaringan adiposa sebagai organ endokrin penting. Jaringan adiposa memastikan bahwa energi dipartisi
dengan aman dan secara aktif mengeluarkan faktor peredaran darah, termasuk adipokin (leptin dan
adiponektin yang disebutkan di atas) dan sitokin (seperti TNF-α, IL-6, dan IL-1β), yang memiliki metabolisme
yang luas. efek.

2.4.1. Penyimpanan Energi

Kemampuan penyimpanan jaringan adiposa sangat penting untuk kesehatan metabolisme. Hal ini dicontohkan
melalui dua ekstrem: kelainan langka di mana jaringan adiposa putih tidak ada menyebabkan sindrom metabolik yang
parah, sedangkan beberapa individu obesitas (dengan jaringan adiposa putih yang berlebihan) tidak
mengembangkan sindrom metabolik sama sekali [109]. Oleh karena itu, kemampuan untuk membagi kelebihan kalori
ke dalam jaringan adiposa daripada secara ektopik di hati, otot, atau pankreas, tampaknya berfungsi sebagai tindakan
perlindungan. Individu obesitas non-diabetes menunjukkan ekspansi jaringan adiposa yang memadai sebagai
respons terhadap kelebihan bahan bakar, dan oleh karena itu mempertahankan konsentrasi glukosa darah yang
sehat, kompensasi sel yang cukup, dan menghindari resistensi insulin kronis.110,111]. Dengan cara ini, organ-organ
kunci menghindari kerusakan jaringan akibat glukosa dan asam lemak. Seperti disebutkan sebelumnya, awal
kehamilan ditandai dengan peningkatan massa jaringan adiposa, sementara kehamilan selanjutnya mendorong
mobilisasi lemak dari jaringan adiposa untuk mendorong pertumbuhan janin. Kedua proses ini dianggap terbatas di
GDM [112]. GDM dikaitkan dengan penurunan diferensiasi adiposit dan peningkatan ukuran adiposit (hipertrofi),
disertai dengan penurunan ekspresi gen regulator pensinyalan insulin, transporter asam lemak, dan faktor transkripsi
adipogenik utama, seperti PPARγ.113]. Kombinasi resistensi insulin dan penurunan diferensiasi adiposit menghambat
kemampuan jaringan untuk membuang kelebihan energi dengan aman, berkontribusi terhadap toksisitas gluko dan
lipo di organ perifer lainnya. Memang, baik T2DM dan GDM berhubungan dengan deposisi lipid di otot dan hati.114,
115].

2.4.2. Peradangan Jaringan Adiposa

Obesitas, T2DM dan GDM berhubungan dengan peningkatan jumlah makrofag jaringan adiposa
(ATM) yang mensekresi sitokin pro-inflamasi, termasuk TNF-α, IL-6, dan IL-1β. Pentingnya keadaan
inflamasi tingkat rendah dalam patogenesis resistensi insulin baru-baru ini menjadi jelas. Sitokin pro-
inflamasi telah ditemukan untuk merusak sinyal insulin dan menghambat pelepasan insulin dari sel .
Faktor-faktor ini menginduksi resistensi insulin baik dengan mengurangi aktivitas reseptor insulin (IR)
tirosin kinase, meningkatkan fosforilasi serin IRS-1, atau melalui jalur STAT3-SOCS3, yang mendegradasi
IRS-1.85,116]. Konsentrasi sitokin pro-inflamasi yang bersirkulasi meningkat pada GDM.107,117]. TNF-α
plasma, khususnya, sangat berkorelasi dengan resistensi insulin.118]. Demikian pula, ekspresi gen
plasenta TNF-α, IL-1β dan reseptornya telah dilaporkan meningkat pada GDM [118,119]. Namun,
hubungan antara kehamilan dan peradangan sangat kompleks. Misalnya, Lappas et al. (2010)
melaporkan bahwa GDM plasenta mengeluarkanlebih sedikitsitokin pro-inflamasi (3 dari 16 dipelajari:
IL-1β, TNF-α dan M1P1B) daripada plasenta yang sehat (13 keluar
Int. J. Mol. Sci.2018, 19, 3342 10 dari 21

dari 16 dipelajari) [120]. Ini menunjukkan bahwa, sementara peradangan kronis tingkat rendah tampaknya
penting dalam patogenesis GDM, hubungannya mungkin tidak langsung.

2.5. Hati
GDM dikaitkan dengan produksi glukosa hepatik yang diregulasi (glukoneogenesis). Glukoneogenesis
meningkat dalam keadaan puasa, dan tidak cukup ditekan dalam keadaan makan.84]. Hal ini tidak sepenuhnya
diyakini sebagai hasil dari penginderaan glukosa yang tidak akurat karena resistensi insulin, karena sebagian
besar pengambilan glukosa oleh hati (~70%) tidak bergantung pada insulin. Faktor umum antara jalur
pensinyalan insulin dan jalur yang mengendalikan glukoneogenesis, seperti PI3K, mungkin berkontribusi pada
efek ini.121]. Peningkatan asupan protein dan pemecahan otot juga dapat merangsang proses dengan
menyediakan substrat glukoneogenesis yang berlebihan.122]. Meskipun demikian, hati tampaknya tidak
menjadi pendorong patogen utama DMT2 atau GDM.123].

2.6. Otot Rangka dan Jantung

Secara tradisional, resistensi insulin otot rangka diyakini memainkan peran kausal dalam DMT2. Namun,
resistensi insulin otot rangka sekarang tampaknya menjadi konsekuensi dari hiperglikemia—tindakan protektif
untuk mencegah stres metabolik dan steatosis.124]. Bahkan setelah periode makan berlebih yang singkat, otot
jantung dan rangka mengembangkan resistensi insulin untuk mengalihkan kelebihan energi ke jaringan
adiposa.125]. Ini adalah perbedaan penting ketika mempertimbangkan pengobatan potensial untuk GDM:
upaya untuk secara langsung membalikkan resistensi insulin otot rangka, tanpa mengurangi konsentrasi
glukosa plasma, dapat merugikan [123].
Terpisah dari sensitivitas insulin, T2DM dan GDM dikaitkan dengan penurunan jumlah dan fungsi mitokondria di
dalam sel otot rangka.126]. Ini bisa menjadi hasil dari genetika, pemrograman awal kehidupan, atau ketidakaktifan
kronis. Oleh karena itu, penurunan jumlah dan fungsi mitokondria kemungkinan merupakan kontributor tambahan
untuk mengurangi pemanfaatan glukosa pada GDM.

2.7. Mikrobioma usus

Ada bukti yang muncul bahwa organisme mikroba di dalam usus — “mikrobioma usus” — mungkin
berkontribusi pada penyakit metabolik, termasuk GDM. Mikrobioma usus dapat dipengaruhi oleh peristiwa
awal kehidupan, seperti kelahiran prematur dan menyusui, dan oleh peristiwa di kemudian hari, seperti
komposisi diet dan penggunaan antibiotik. Mikrobioma usus telah dilaporkan secara konsisten berbeda antara
individu yang sehat secara metabolik dan individu yang obesitas, termasuk selama kehamilan.127].
Selanjutnya, sebuah penelitian tentang bakteri tinja pada wanita dengan kasus GDM sebelumnya melaporkan
proporsi filum yang lebih rendahFirmicutes dan proporsi keluarga yang lebih tinggi Prevotellaceae
dibandingkan dengan kehamilan normoglikemik.128]. Asosiasi serupa telah diamati pada obesitas [129], DMT2
[130], penyakit hati berlemak [131], dan peningkatan kolesterol plasma total [132]. Firmicutes memetabolisme
polisakarida tanaman makanan. Ini mungkin menjelaskan beberapa faktor risiko diet untuk GDM yang dibahas
sebelumnya. Daging merah dan protein hewani menurunkan kadarFirmicutes, sedangkan serat makanan
tinggi meningkatkannya [133]. Namun, temuan oleh Fugmann et al. (2015) tetap setelah penyesuaian untuk
kebiasaan diet [128]. Karena itu,Firmicutes tampaknya relevan dengan patogenesis GDM terlepas dari diet,
meskipun mekanisme yang mendasari hal ini tidak diketahui. Prevotellaceae adalah bakteri pendegradasi
musin yang dapat berkontribusi pada peningkatan permeabilitas usus. Permeabilitas usus diatur oleh protein
sambungan ketat, seperti zonulin (ZO-1). Peningkatan "bebas" plasma/serum ZO-1 dikaitkan dengan diabetes
tipe 1 (T1DM), T2DM [134], dan GDM [135]. Peningkatan permeabilitas usus diperkirakan memfasilitasi
pergerakan mediator inflamasi dari usus ke dalam sirkulasi, meningkatkan resistensi insulin sistemik.134,136].

2.8. Stres oksidatif

Stres oksidatif menggambarkan ketidakseimbangan antara pro-oksidan dan antioksidan dalam sel.
Stres oksidatif dapat menyebabkan kerusakan sel dengan mengganggu keadaan protein, lipid dan
Int. J. Mol. Sci.2018, 19, 3342 11 dari 21

DNA, dan telah terlibat dalam patogenesis banyak penyakit, termasuk GDM [137]. Spesies oksigen
reaktif (ROS) digambarkan sebagai turunan oksigen radikal bebas dan nonradikal,
dan termasuk anion superoksida (O - 2 ), radikal hidroksil (•OH) dan hidrogen peroksida (H2HAI2) [138].
Lingkungan hiperglikemik dikaitkan dengan stres oksidatif, dan wanita GDM telah dilaporkan memproduksi
radikal bebas secara berlebihan dan telah merusak mekanisme penangkapan radikal bebas.139]. ROS
menghambat ambilan glukosa yang dirangsang insulin dengan mengganggu IRS-1 dan GLUT4.140]. ROS juga
memperlambat sintesis glikogen di hati dan otot. Sitokin pro-inflamasi, seperti TNF-α, juga dapat berkontribusi
terhadap stres oksidatif dengan meningkatkan ekspresi dan aktivasi prekursor ROS, seperti NADPH oksidase 4
(NOX4) [141].
Menariknya, suplementasi zat besi pada wanita yang sudah penuh zat besi dikaitkan dengan GDM [142].
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa hubungan ini adalah hasil dari peningkatan stres oksidatif. Besi
adalah logam transisi dan dapat mengkatalisis reaksi dari O2- dan H2HAI2 ke yang sangat reaktif
• OH dalam mitokondria [143]. Sebaliknya, selenium dan seng adalah logam transisi yang diperlukan
untuk aktivitas beberapa enzim antioksidan, yang dapat menjelaskan hubungan terbalik mereka dengan
GDM [144].
Homosistein—asam -amino non-protein yang dibentuk oleh demetilasi metionin—juga dianggap
berkontribusi pada GDM melalui stres oksidatif. Paparan sel terhadap homosistein dalam jumlah kecil akan
menyebabkan disfungsi dan gangguan sekresi insulin.145]. Sebuah meta-analisis baru-baru ini meneliti
hubungan antara konsentrasi serum homosistein dan GDM dalam sepuluh studi yang memenuhi syarat. Para
penulis melaporkan konsentrasi homosistein yang secara signifikan lebih tinggi di antara wanita dengan GDM
dibandingkan dengan mereka yang tidak memiliki GDM [146]. Vitamin B, termasuk asam folat, B2, B6, dan B12
sangat penting untuk homeostasis homosistein, dan ini mungkin salah satu alasan mengapa defisiensi dan
ketidakseimbangan mikronutrien ini terkait dengan GDM.147].

2.9. Transportasi Plasenta

Plasenta berkontribusi terhadap resistensi insulin selama kehamilan melalui sekresi hormon dan
sitokin. Sebagai penghalang antara lingkungan ibu dan janin, plasenta itu sendiri juga terkena
hiperglikemia dan konsekuensinya selama GDM. Ini dapat berdampak pada transportasi glukosa, asam
amino, dan lipid melintasi plasenta:
Glukosa-Glukosa adalah sumber energi utama untuk janin dan plasenta, dan oleh karena itu harus
tersedia setiap saat. Untuk alasan ini, insulin tidak diperlukan untuk transpor glukosa melalui plasenta. Alih-
alih, transpor glukosa terjadi melalui GLUT1, oleh difusi bebas natrium yang dimediasi oleh pembawa.148].
Namun, plasenta masih mengekspresikan reseptor insulin, dan sinyal insulin dapat mempengaruhi
metabolisme glukosa plasenta.149]. Penerimaan plasenta terhadap pengambilan glukosa berarti bahwa
plasenta sangat sensitif terhadap hiperglikemia ibu, dan ini secara langsung berkontribusi pada peningkatan
pertumbuhan janin dan makrosomia.
Protein—Transpor asam amino melintasi plasenta juga merupakan penentu penting pertumbuhan janin.
GDM dikaitkan dengan peningkatan aktivitas Sistem A dan L [150]. Ini juga dapat dimodulasi oleh sitokin pro-
inflamasi, seperti TNF-α dan IL-6.151]. Perubahan transpor asam amino juga dapat menjadi salah satu
mekanisme dimana kelebihan asupan protein berkontribusi pada GDM.
Lemak-Akhirnya, sementara GDM secara tradisional digambarkan sebagai penyakit hiperglikemia,
peningkatan GDM terkait obesitas telah mendorong fokus yang lebih besar pada peran hiperlipidemia
pada GDM. Mayoritas perubahan ekspresi gen plasenta pada GDM terjadi pada jalur lipid (67%),
dibandingkan dengan jalur glukosa (9%) [152]. Aktivasi preferensial gen lipid plasenta juga dikaitkan
dengan GDM dibandingkan dengan T1DM [152]. Data ini berkorelasi dengan hasil Studi HAPO, yang
mengungkapkan efek independen dari obesitas ibu dan glukosa pada pertumbuhan janin yang
berlebihan [153]. Oleh karena itu, tampaknya GDM mempengaruhi transpor glukosa, asam amino, dan
asam lemak plasenta, dan ketiganya harus dipertimbangkan ketika membahas dampak GDM pada
fungsi plasenta dan pertumbuhan janin.
Int. J. Mol. Sci.2018, 19, 3342 12 dari 21

Selain perubahan transpor plasenta ini, GDM telah dikaitkan dengan perubahan lain pada plasenta.
Beberapa penelitian terbaru telah melaporkan bahwa GDM dikaitkan dengan hipermetilasi DNA global
plasenta.154]. Demikian pula, penelitian tentang proteom plasenta telah mengidentifikasi perbedaan
dalam ekspresi protein antara plasenta GDM dan non-GDM.155]. Namun, penelitian lebih lanjut
diperlukan sebelum peran modifikasi epigenetik dan proteomik plasenta pada GDM sepenuhnya
dipahami [156]. Ada juga minat baru-baru ini pada segmen RNA untai tunggal noncoding kecil, yang
disebut microRNAs (miRNAs), yang diekspresikan dalam sel trofoblas plasenta. miRNA terlibat dalam
sejumlah proses seluler, termasuk proliferasi, diferensiasi, dan apoptosis. Bukti yang muncul
menunjukkan bahwa eksosom yang mengandung miRNA dilepaskan dari plasenta selama kehamilan dan
dilepaskan ke dalam sirkulasi ibu, yang pada gilirannya dapat mempengaruhi fungsi sel lain, yang
berpotensi berkontribusi pada patogenesis GDM.157,158]. Menariknya, paparan bahan kimia
pengganggu endokrin (EDC), termasuk bisphenol A (BPA—ditemukan dalam bahan kemasan makanan
dan produk konsumen) telah dikaitkan dengan GDM, dan telah disarankan bahwa ini mungkin karena
EDC menginduksi pensinyalan eksosom dari plasenta.159]. Menariknya, EDC termasuk BPA juga telah
dikaitkan dengan perubahan metilasi, mungkin menghubungkan dua mekanisme [160]. Diagram
ringkasan patofisiologi GDM disajikan pada Gambar3.

Gambar 3. Organ yang terlibat dalam patofisiologi GDM (Gambar dalam gambar ini diperoleh dari
The Noun Project di bawah syarat dan ketentuan lisensi Creative Commons Attribution (CC BY) (
http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Otak dan Usus oleh Hunotika; Hati oleh Lavmik;
Pankreas oleh Arif Fajar Vulianto; Plasenta oleh Desain Charmeleon; Otot oleh Misha Petrishchev).

3. Peluang dan Pertimbangan untuk Studi Masa Depan

Mengungkap mekanisme molekuler rumit yang mendasari GDM adalah tantangan, tetapi perlu untuk pemahaman kita
yang lebih besar tentang penyakit ini dan bagaimana ini dapat membantu dalam desain perawatan baru. Karena disfungsi sel
dan resistensi insulin adalah ciri khas GDM, penekanan terbesar harus ditempatkan pada pemahaman lebih lanjut tentang
mekanisme yang mendasari proses ini. Misalnya, mengapa sel menunjukkan hiperplasia dan hipertrofi yang tepat pada
beberapa kehamilan, tetapi tidak pada yang lain? Bagaimana kita dapat memodifikasi proses ini untuk meningkatkan fungsi
pankreas dan mencegah hiperglikemia pada individu yang berisiko? Seperti yang telah disebutkan, peningkatan sensitivitas
insulin dapat memiliki konsekuensi yang tidak diinginkan dengan mempromosikan pengambilan glukosa ke dalam jaringan di
mana energi tidak boleh disimpan, seperti hati dan otot rangka. Sebagai gantinya, investasi ke dalam sensitivitas insulin
spesifik adiposa harus diperiksa. Sementara meningkatkan kapasitas adiposa (dan secara teori meningkatkan massa jaringan
adiposa) mungkin tampak berlawanan dengan intuisi, pada kenyataannya, hal itu harus mengurangi hiperglikemia sambil
memastikan kelebihan
Int. J. Mol. Sci.2018, 19, 3342 13 dari 21

energi disimpan dengan aman. Tentu saja, banyak mekanisme yang mendasari GDM tidak unik
untuk GDM, termasuk gangguan umum lainnya dari sensitivitas insulin, seperti DMT2, pradiabetes,
dan PCOS. Oleh karena itu, penentuan jalur yang mempengaruhi perkembangan gangguan
metabolisme ini juga dapat menjelaskan GDM, dan berpotensi mempercepat peluang untuk
pencegahan dan/atau pengobatan. Ini merupakan pertimbangan penting, karena studi GDM
(sebagai gangguan kehamilan) terbatas karena alasan etis. Akhirnya, kemampuan untuk
mempelajari sejumlah besar data melalui teknologi komputer dengan cepat memajukan bidang
genomik, epigenetik, proteomik, metagenomik (mikrobioma), dan metabolomik (studi tentang
intermediet molekul kecil dan produk metabolisme).

4. Kesimpulan

Kehamilan adalah keadaan aktivitas metabolisme yang tinggi, di mana mempertahankan

homeostasis glukosa adalah yang paling penting. Ketika hiperglikemia terdeteksi pada ibu hamil, ini
disebut sebagai GDM, meskipun kontroversi tetap mengenai kriteria diagnostik. Kemungkinan
faktor genetik, epigenetik, dan lingkungan semuanya berkontribusi pada perkembangan GDM, dan
mekanisme yang terlibat kompleks dan berkembang selama periode waktu yang substansial.
Namun, pada sebagian besar kasus, sel pankreas gagal mengkompensasi kelebihan bahan bakar
kronis, yang akhirnya menyebabkan resistensi insulin, hiperglikemia, dan peningkatan pasokan
glukosa ke janin yang sedang tumbuh. Ada juga bukti bahwa perluasan adiposa, peradangan kronis
tingkat rendah, glukoneogenesis, stres oksidatif, dan faktor plasenta berkontribusi pada patologi
GDM.

Kontribusi Penulis: JFP terutama menulis naskah. JLS, CMR, PNB dan MHV memberikan bantuan pengawasan
dan editorial.
Pendanaan: Penelitian ini tidak menerima dana dari luar.Konflik

kepentingan: Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi
1. Asosiasi Diabetes Amerika. Klasifikasi dan Diagnosis Diabetes: Standar Perawatan Medis pada Diabetes—
2018.Perawatan Diabetes 2018, 41, S13–S27. [CrossRef] [PubMed]
2. Federasi Diabetes Internasional. Atlas Diabetes IDF, edisi ke-8; IDF: Brussel, Belgia, 2017.
3. Feig, DS; Musa, RG Terapi Metformin Selama Kehamilan Baik untuk angsa dan juga baik untuk anak angsa?
Perawatan Diabetes 2011, 34, 2329–2330 . [CrossRef] [PubMed]
4. Camelo Castillo, W.; Boggess, K.; Sturmer, T.; Brookhart, MA; Benyamin, DK; Jonsson Funk, M. Asosiasi Hasil
Kehamilan Merugikan dengan Glyburide vs Insulin pada Wanita dengan Gestational Diabetes.JAMA
Pediatri. 2015, 169, 452–458. [CrossRef] [PubMed]
5. Di Cianni, G.; Mikoli, R.; Volpe, L.; Lencioni, C.; Del Prato, S. Metabolisme antara pada kehamilan normal dan pada diabetes
gestasional.Metabolisme Diabetes. Res. Putaran.2003, 19, 259–270. [CrossRef] [PubMed]
6. Catalano, PM; Tyzbir, ED; Romawi, NM; Amin, SB; Sims, EA Perubahan longitudinal dalam pelepasan insulin dan
resistensi insulin pada wanita hamil yang tidak obesitas.NS. J. Obstesi. Ginekol.1991, 165, 1667-1672. [CrossRef]
7. Phelps, RL; Metzger, BE; Freinkel, N. Metabolisme karbohidrat pada kehamilan: XVII. Profil diurnal glukosa plasma,
insulin, asam lemak bebas, trigliserida, kolesterol, dan asam amino individu pada akhir kehamilan normal.NS. J.
Obstesi. Ginekol.1981, 140, 730–736. [CrossRef]
8. Parsons, JA; Brelje, TC; Sorenson, RL Adaptasi pulau Langerhans untuk kehamilan: Peningkatan proliferasi sel
pulau dan sekresi insulin berkorelasi dengan timbulnya sekresi laktogen plasenta.Endokrinologi1992, 130
, 1459–1466. [CrossRef] [PubMed]
9. Ryan, EA; O'Sullivan, MJ; Skyler, JS Tindakan Insulin Selama Kehamilan: Studi dengan Teknik Penjepit
Euglikemik.Diabetes 1985, 34, 380–389. [CrossRef] [PubMed]
10. Chiefari, E.; Arcidiacono, B.; Foti, D.; Brunetti, A. Gestational diabetes mellitus: Tinjauan terbaru.
J. Endokrinol. Selidiki.2017, 40, 899–909. [CrossRef] [PubMed]
Int. J. Mol. Sci.2018, 19, 3342 14 dari 21

11. Kelompok Penelitian Koperasi Studi HAPO; Metzger, BE; Lowe, LP; pewarna, AR; Trimble, UGD; Chaovarindr,
U.; Coustan, DR; Hadden, DR; McCance, DR; Hod, M.; dkk. Hiperglikemia dan hasil kehamilan yang
merugikan.N. Inggris. J. Med.2008, 358, 1991–2002. [CrossRef] [PubMed]
12. Egan, AM; Vellinga, A.; Harreiter, J.; Simmons, D.; Desoye, G.; Corcoy, R.; Adelantado, JM; Devlieger, R.;
Assche, AV; Galjaard, S.; dkk. Epidemiologi diabetes mellitus gestasional menurut kriteria IADPSG/WHO
2013 pada ibu hamil obesitas di Eropa.diabetes 2017, 1–9. [CrossRef] [PubMed]
13. Williams, CB; Iqbal, S.; Zawacki, CM; Yu, D.; Coklat, MB; Herman, WH Pengaruh skrining selektif untuk diabetes
gestasional.Perawatan Diabetes 1999, 22, 418–421. [CrossRef] [PubMed]
14. Griffin, SAYA; Kopi, M.; Johnson, H.; Scanlon, P.; Foley, M.; Kuat, J.; O'Meara, NM; Firth, RG Universal vs.
skrining berbasis faktor risiko untuk diabetes mellitus gestasional: Tingkat deteksi, gestasi saat diagnosis
dan hasil.diabetes. Med. J. Br. diabetes. Asosiasi2000, 17, 26–32. [CrossRef]
15. Capula, C.; Chiefari, E.; Vero, A.; Arcidiacono, B.; Iiritano, S.; Puccio, L.; Pullano, V.; Foti, DP; Brunetti, A.; Vero,
R. Gestational Diabetes Mellitus: Skrining dan Hasil di Wanita Hamil Italia Selatan. Tersedia secara online:
https://www.hindawi.com/journals/isrn/2013/387495/ (diakses pada 9 Oktober 2018).
16. Zhu, Y.; Zhang, C. Prevalensi Gestational Diabetes dan Risiko Perkembangan Diabetes Tipe 2: Sebuah Perspektif
Global.Curr. Wakil Diabetes2016, 16, 7. [CrossRef] [PubMed]
17. Yuen, L.; Wong, VW Gestational diabetes mellitus: Tantangan bagi kelompok etnis yang berbeda.Dunia J. Diabetes2015, 6,
1024–1032. [CrossRef] [PubMed]
18. Musa, RG; Wong, VCK; Lambert, K.; Morris, GJ; Gil, FS Perubahan Musiman dalam Prevalensi Diabetes
Mellitus Gestasional.Perawatan Diabetes 2016, 39, 1218–1221. [CrossRef] [PubMed]
19. Haneda, M.; Noda, M.; Origasa, H.; Noto, H.; Yabe, D.; Fujita, Y.; Goto, A.; Kondo, T.; Araki, E. Pedoman
Praktik Klinis Jepang untuk Diabetes 2016.J. Pemeriksaan Diabetes. 2018, 9, 657–697. [CrossRef] [PubMed]

20. Chiu, KC; Pergi, RC; Aoki, M.; Riggs, AC; Tanizawa, Y.; Akton, RT; Bel, DS; Goldenberg, RL; Roseman, JM;
Permutt, gen MA Glucokinase pada diabetes mellitus gestasional: Studi asosiasi populasi dan pemindaian
molekuler.diabetes 1994, 37, 104–110. [CrossRef] [PubMed]
21. Sial, P.; Kühl, C.; Buschard, K.; Jakobsen, BK; Svejgaard, A.; Sodoyez-Goffaux, F.; Shattok, M.; Bottazzo, GF;
Mølsted-Pedersen, L. Prevalensi dan nilai prediktif antibodi sel pulau dan autoantibodi insulin pada wanita
dengan diabetes gestasional.diabetes. Med. J. Br. diabetes. Asosiasi1994, 11, 558–563. [CrossRef]

22. Buchanan, TA; Xiang, AH Diabetes melitus gestasional.J.klin. Selidiki.2005, 115, 485–491. [CrossRef] [
PubMed]
23. Catalano, PM; Huston, L.; Amin, SB; Kalhan, SC Perubahan longitudinal dalam metabolisme glukosa selama
kehamilan pada wanita gemuk dengan toleransi glukosa normal dan diabetes mellitus gestasional.NS. J. Obstesi.
Ginekol.1999, 180, 903–916. [CrossRef]
24. Pendergrass, M.; Fazioni, E.; DeFronzo, RA Diabetes mellitus yang tidak tergantung insulin dan diabetes mellitus
gestasional: Penyakit yang sama, nama lain?Diabetes Pdt. 1995, 3, 566–583.
25. Zajdenverg, L.; Negrato, CA Gestational diabetes mellitus dan diabetes tipe 2: Penyakit yang sama dalam momen kehidupan yang
berbeda? Mungkin tidak.Lengkungan. Endokrinol. Mejaku2017, 61, 208–210. [CrossRef] [PubMed]
26. Ben-Haroush, A.; Yogev, Y.; Hod, M. Epidemiologi diabetes mellitus gestasional dan hubungannya dengan
diabetes tipe 2.diabetes. Med.2004, 21, 103-113. [CrossRef] [PubMed]
27. Metzger, BE; Buchanan, TA; Coustan, DR; de Leiva, A.; Penjara, DB; Hadden, DR; Hod, M.; Kitzmiller, JL; Kjos,
SL; Oat, JN; dkk. Rangkuman dan Rekomendasi dari Lokakarya-Konferensi Internasional Kelima tentang
Diabetes Mellitus Gestasional.Perawatan Diabetes 2007, 30, S251–S260. [CrossRef] [PubMed]

28. Okosun, IS; Chandra, KMD; Boev, A.; Boltri, JM; Choi, ST; Paroki, DC; Dever, GEA Adipositas perut pada orang
dewasa AS: Prevalensi dan tren, 1960-2000.sebelumnya Med.2004, 39, 197-206. [CrossRef] [PubMed]
29. Durnwald, C. Gestational diabetes: Menghubungkan epidemiologi, kelebihan berat badan kehamilan, hasil
kehamilan yang merugikan, dan sindrom metabolik masa depan. mani. Perinatol.2015, 39, 254–258. [CrossRef] [
PubMed]
30. Zhang, C.; Tobias, DK; Chavarro, JE; Bao, W.; Wang, D.; Ley, SH; Hu, FB Kepatuhan terhadap gaya hidup
sehat dan risiko diabetes mellitus gestasional: studi kohort prospektif.BMJ 2014, 349, g5450. [CrossRef] [
PubMed]
Int. J. Mol. Sci.2018, 19, 3342 15 dari 21

31. Jenum, AK; Mørkrid, K.; Sletner, L.; Vange, S.; Torper, JL; Nakstad, B.; Voldner, N.; Rognerud-Jensen, OH; Berntsen,
S.; Mosdil, A.; dkk. Dampak etnis pada diabetes gestasional diidentifikasi dengan kriteria WHO dan Asosiasi
Internasional Diabetes dan Kelompok Studi Kehamilan yang dimodifikasi: Sebuah studi kohort berbasis populasi.
Eur. J. Endokrinol.2012, 166, 317–324. [CrossRef] [PubMed]
32. Anghebem-Oliveira, MI; Martins, BR; Alberton, D.; de Ramos, AS; Picheth, G.; de Rego, FGM Varian genetik
terkait diabetes tipe 2 FTO, LEPR, PPARg, dan TCF7L2 pada diabetes gestasional pada populasi Brasil.
Lengkungan. Endokrinol. Mejaku2017, 61, 238–248. [CrossRef] [PubMed]
33. Laos, TT; Ho, L.-F.; Chan, BCP; Leung, W.-C. Usia Ibu dan Prevalensi Diabetes Mellitus Gestasional.Perawatan
Diabetes 2006, 29, 948–949. [CrossRef] [PubMed]
34. Pettitt, DJ; Jovanovic, L. Berat Badan Lahir Rendah sebagai Faktor Risiko Diabetes Gestasional, Diabetes, dan Gangguan
Toleransi Glukosa Selama Kehamilan.Perawatan Diabetes 2007, 30, S147–S149. [CrossRef] [PubMed]
35. Retribusi, A.; Wiznitzer, A.; Holcberg, G.; Mazor, M.; Sheiner, E. Riwayat keluarga diabetes mellitus sebagai faktor
risiko independen untuk makrosomia dan persalinan sesar.J. Ibu. Medis Neonatal Janin.2010, 23, 148-152. [
CrossRef] [PubMed]
36. Bowers, K.; Tobias, DK; Yeung, E.; Hu, FB; Zhang, C. Sebuah studi prospektif asupan lemak makanan sebelum hamil
dan risiko diabetes gestasional.NS. J.klin. nutrisi2012, 95, 446–453. [CrossRef] [PubMed]
37. Zhang, C.; Schulze, MB; Salomo, CG; Hu, FB Sebuah studi prospektif pola diet, asupan daging dan risiko
diabetes mellitus gestasional.diabetes 2006, 49, 2604–2613 . [CrossRef] [PubMed]
38. Taschereau-Charron, A.; Da Silva, MS; Bilodeau, J.-F.; Morisset, A.-S.; Julien, P.; Rudkowska, I. Perubahan
profil asam lemak pada diabetes gestasional dan pengaruh diet.Maturitas 2017, 99, 98-104. [CrossRef] [
PubMed]
39. Zhang, C.; Liu, S.; Salomo, CG; Hu, Asupan Serat Makanan FB, Beban Glikemik Diet, dan Risiko Diabetes
Mellitus Gestasional.Perawatan Diabetes 2006, 29, 2223–2230 . [CrossRef] [PubMed]
40. Bao, W.; Bowers, K.; Tobias, DK; Olsen, SF; Chavarro, J.; Vaag, A.; Kiely, M.; Zhang, C. Pola diet rendah
karbohidrat sebelum hamil dan risiko diabetes mellitus gestasional: Sebuah studi kohort prospektif.NS.
J.klin. nutrisi2014, 99, 1378–1384. [CrossRef] [PubMed]
41. Sivan, E.; Boden, G. Asam lemak bebas, resistensi insulin, dan kehamilan.Curr. Wakil Diabetes2003, 3, 319–322. [
CrossRef]
42. Fung, TT; McCullough, ML; Baru, PK; Manson, JE; Meigs, JB; Rifai, N.; Willett, WC; Hu, FB Skor kualitas diet dan
konsentrasi plasma penanda peradangan dan disfungsi endotel.
NS. J.klin. nutrisi2005, 82, 163-173. [CrossRef] [PubMed]
43. Zhang, C. Faktor Risiko Gestational Diabetes: Dari Sudut Pandang Epidemiologi. Di dalamDiabetes Gestasional selama dan
setelah Kehamilan; Musim Semi: London, Inggris, 2010; hal.71–81. ISBN 978-1-84882-119-4.
44. Dahlquist, G. Etiologi diabetes tipe 1: Sebuah perspektif epidemiologi. Acta Pediatr. Oslo Nor. 1992 Supl.
1998, 425, 5-10. [CrossRef]
45. Lijinsky, senyawa W. N-Nitroso dalam makanan. mutasi. Res.1999, 443, 129-138. [CrossRef]
46. Bao, W.; Bowers, K.; Tobias, DK; Hu, FB; Zhang, C. Asupan Protein Diet Prahamil, Sumber Protein Diet
Utama, dan Risiko Diabetes Mellitus Gestasional.Perawatan Diabetes 2013, 36, 2001–2008. [CrossRef] [
PubMed]
47. Maslova, E.; Hansen, S.; Grunnet, LG; Strøm, M.; Bjerregaard, AA; Hjort, L.; Kampmann, FB; Madsen, CM;
Thusen, AB; Bech, BH; dkk. Asupan protein ibu dalam kehamilan dan kesehatan metabolisme keturunan
pada usia 9-16 y: Hasil dari kohort Denmark kehamilan diabetes mellitus gestasional dan kontrol.
NS. J.klin. nutrisi2017, ajcn128637. [CrossRef] [PubMed]
48. Pang, WW; Kolega, M.; Cai, S.; Chan, YH; Padmapriya, N.; Chen, L.-W.; Soh, S.-E.; Han, WM; Tan, KH; Lee, YS; dkk.
Asupan Protein Makanan Ibu yang Lebih Tinggi Berhubungan dengan Risiko Diabetes Mellitus Gestasional yang
Lebih Tinggi dalam Kohort Asia Multietnis.J. Nutr. 2017, 147, 653–660. [CrossRef] [PubMed]
49. Tremblay, F.; Lavigne, C.; Jacques, H.; Marette, A. Peran protein makanan dan asam amino dalam patogenesis
resistensi insulin.annu. Pdt. Nutr.2007, 27, 293–310. [CrossRef] [PubMed]
50. Zhang, F.; Zhao, S.; Yan, W.; Xia, Y.; Chen, X.; Wang, W.; Zhang, J.; Gao, C.; Peng, C.; Yan, F.; dkk. Asam Amino Rantai Cabang
Menyebabkan Cedera Hati pada Tikus Obesitas/Diabetes dengan Mempromosikan Lipolisis Adiposit dan Menghambat
Autophagy Hepatik.EBioKedokteran 2016, 13, 157–167. [CrossRef] [PubMed]
51. Garofano, A.; Czernichow, P.; Brésemut, B. Kekurangan gizi dalam rahim mengganggu perkembangan sel beta
tikus.diabetes 1997, 40, 1231–1234. [CrossRef] [PubMed]
Int. J. Mol. Sci.2018, 19, 3342 16 dari 21

52. Ikenasio-Thorpe, BA; Breier, BH; Vickers, MH; Fraser, M. Pengaruh prenatal pada kerentanan terhadap obesitas
yang diinduksi diet dimediasi oleh ekspresi gen neuroendokrin yang berubah.J. Endokrinol. 2007, 193, 31–37. [
CrossRef] [PubMed]
53. Vickers, MH; Breier, BH; Cutfield, WS; Hofman, PL; Gluckman, PD Asal janin hiperfagia, obesitas, dan
hipertensi dan amplifikasi postnatal oleh nutrisi hiperkalori.NS. J. Fisiol. Endokrinol. Mejaku2000, 279,
E83-87. [CrossRef] [PubMed]
54. Desai, M.; Jellyman, JK; Menggantung.; Beal, M.; Jalur, Kanan; Ross, MG Obesitas ibu dan program diet
tinggi lemak sindrom metabolik keturunan.NS. J. Obstesi. Ginekol.2014, 211, 237.e1–237.e13. [CrossRef] [
PubMed]
55. Portha, B.; Chavey, A.; Movassat, J. Awal Kehidupan Asal Diabetes Tipe 2: Pemrograman Janin dari Massa Sel Beta.
Eks. Diabetes Res.2011, 2011. [CrossRef] [PubMed]
56. Byrn, M.; Penckofer, S. Hubungan antara diabetes gestasional dan depresi antenatal.J. Obstesi. Ginekol.
Perawat Neonatus.2015, 44, 246–255. [CrossRef] [PubMed]
57. Tan, PC; Ling, LP; Omar, SZ Tes tantangan glukosa 50-g dan hasil kehamilan pada populasi multietnis Asia
yang berisiko tinggi untuk diabetes gestasional.Int. J. Ginekol. Obstet.2009, 105, 50–55. [CrossRef] [
PubMed]
58. Peters, RK; Kjos, SL; Xiang, A.; Buchanan, TA Efek diabetogenik jangka panjang dari kehamilan tunggal pada wanita
dengan diabetes mellitus gestasional sebelumnya.Lancet London. Inggris1996, 347, 227–230. [CrossRef]
59. Shostrom, DCV; Matahari, Y.; Oleson, JJ; Snetselaar, LG; Bao, W. Sejarah Gestational Diabetes Mellitus dalam Kaitannya
dengan Penyakit Kardiovaskular dan Faktor Risiko Kardiovaskular pada Wanita AS.Depan. Endokrinol.2017, 8, 144. [
CrossRef] [PubMed]
60. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO). Rencana Aksi Global untuk Pencegahan dan Pengendalian PTM 2013–2020;
WHO: Jenewa, Swiss, 2013.
61. Schwartz, R.; Gruppuso, PA; Petzold, K.; Brambilla, D.; Hiilesmaa, V.; Teramo, KA Hiperinsulinemia dan makrosomia
pada janin dari ibu diabetes.Perawatan Diabetes 1994, 17, 640–648. [CrossRef] [PubMed]
62. Fetita, L.-S.; Sobngwi, E.; Serradas, P.; Calvo, F.; Gautier, J.-F. Konsekuensi Paparan Janin terhadap Diabetes Ibu
pada Keturunan.J.klin. Endokrinol. Mejaku2006, 91, 3718–3724 . [CrossRef] [PubMed]
63. Gascho, CLL; Leandro, DMK; Ribeiro, E.; Silva, T.; Silva, JC Prediktor persalinan sesar pada wanita hamil
dengan diabetes mellitus gestasional.Pdt. Bras. Ginkol. Obstet.2017, 39, 60–65. [CrossRef] [PubMed]
64. Scifres, CM; Feghali, M.; Dumont, T.; Althouse, AD; Speer, P.; Karitis, SN; Catov, JM Diagnosis USG Besar-
untuk-Usia Gestasional dan Risiko Kelahiran Sesar pada Wanita Dengan Diabetes Mellitus Gestasional.
Obstet. Ginekol.2015, 126, 978–986. [CrossRef] [PubMed]
65. Esakoff, TF; Cheng, YW; Bunga api, TN; Caughey, AB Hubungan antara berat lahir 4000 g atau lebih dan
hasil perinatal pada pasien dengan dan tanpa diabetes mellitus gestasional.NS. J. Obstesi. Ginekol.2009,
200, 672.e1–672.e4. [CrossRef] [PubMed]
66. Langer, O.; Yogev, Y.; Kebanyakan, O.; Xenakis, EMJ Gestational diabetes: Konsekuensi dari tidak mengobati.NS. J. Obstesi.
Ginekol.2005, 192, 989–997. [CrossRef] [PubMed]
67. Vohr, BR; Boney, CM Gestational diabetes: cikal bakal perkembangan obesitas ibu dan anak dan sindrom
metabolik?J. Ibu. Medis Neonatal Janin.2008, 21, 149-157. [CrossRef] [PubMed]
68. Tam, WH; Bu, RCW; Ozaki, R.; Li, AM; Chan, MHM; Yuen, LY; Laos, TTH; Yang, X.; Hai, CS; Tutino, GE; dkk.
Dalam Rahim Paparan Hiperglikemia Ibu Meningkatkan Risiko Kardiometabolik Anak di Keturunan.
Perawatan Diabetes 2017, 40, 679–686. [CrossRef] [PubMed]
69. Petit, DJ; Bennett, PH; Tahu, WC; Baird, SDM; Aleck, KA Gestational diabetes mellitus dan gangguan toleransi
glukosa selama kehamilan. Efek jangka panjang pada obesitas dan toleransi glukosa pada keturunannya.
Diabetes 1985, 34 (pasokan 2), 119-122. [CrossRef] [PubMed]
70. Lee, SC; Pu, YB; Chow, CC; Yeung, VT; Ko, GT; Jadi, WY; Li, JK; Chan, WB; Bu, RC; Critchley, JA; dkk. Diabetes di
Hong Kong Cina: Bukti untuk pengelompokan keluarga dan efek orang tua.Perawatan Diabetes2000, 23,
1365–1368. [CrossRef] [PubMed]
71. Homko, C.; Sivan, E.; Chen, X.; Rece, EA; Boden, G. Sekresi insulin selama dan setelah kehamilan pada pasien
dengan diabetes mellitus gestasional.J.klin. Endokrinol. Mejaku2001, 86, 568–573. [CrossRef]
72. Bendung, GC; Laybutt, DR; Kaneto, H.; Bonner-Weir, S.; Sharma, A. Adaptasi sel beta dan dekompensasi selama
perkembangan diabetes.Diabetes 2001, 50 (pasokan 1), S154–159. [CrossRef] [PubMed]
Int. J. Mol. Sci.2018, 19, 3342 17 dari 21

73. DeFronzo, RA Dari Triumvirat ke Oktet yang Tidak Menyenangkan: Paradigma Baru untuk Pengobatan Diabetes
Mellitus Tipe 2. Diabetes 2009, 58, 773–795. [CrossRef] [PubMed]
74. Zraika, S.; Lambung, RL; Verchere, CB; Clark, A.; Potter, KJ; Fraser, PE; Raleigh, DP; Kahn, SE Oligomer beracun dan
kematian sel beta pulau: Bersalah karena asosiasi atau dihukum karena bukti tidak langsung?diabetes2010, 53,
1046–1056. [CrossRef] [PubMed]
75. Prentki, M.; Nolan, CJ Kegagalan sel beta pulau pada diabetes tipe 2.J.klin. Selidiki.2006, 116, 1802–1812. [
CrossRef] [PubMed]
76. Ashcroft, FM; Rohm, M.; Clark, A.; Brereton, MF Apakah Diabetes Tipe 2 Penyakit Penyimpanan Glikogen Sel
Pankreas?Sel MeTabel 2017, 26, 17–23. [CrossRef] [PubMed]
77. Delghingaro-Augusto, V.; Nolan, CJ; Gupta, D.; Jetton, TL; Latour, MG; Peshavaria, M.; Madiraju, SRM; Joli, E.; Peyot,
M.-L.; Prentki, M.; dkk. Kegagalan sel beta pulau pada 60% pancreatectomised obesitas hiperlipidemia tikus
lemak Zucker: Disfungsi berat dengan metabolisme gliserolipid yang berubah tanpa steatosis atau penurunan
massa sel beta.diabetes 2009, 52, 1122–1132. [CrossRef] [PubMed]
78. Simmons, RA; Templeton, LJ; Gertz, SJ Retardasi pertumbuhan intrauterin menyebabkan perkembangan diabetes
tipe 2 pada tikus.Diabetes 2001, 50, 2279–2286 . [CrossRef] [PubMed]
79. Pinney, SE; Simmons, RA Mekanisme epigenetik dalam perkembangan diabetes tipe 2.Tren Endokrinol.
Meta2010, 21, 223–229. [CrossRef] [PubMed]
80. Auffret, J.; Freemark, M.; Carré, N.; Mathieu, Y.; Tourrel-Cuzin, C.; Lombès, M.; Movassat, J.; Binart, N.
Pensinyalan prolaktin yang rusak mengganggu perkembangan sel pankreas selama periode perinatal.NS.
J. Fisiol. Endokrinol. Mejaku2013, 305, E1309–E1318. [CrossRef] [PubMed]
81. Pelayan, AE; Janson, J.; Bonner-Weir, S.; Ritzel, R.; Riza, RA; Butler, Defisit sel beta PC dan peningkatan apoptosis sel
beta pada manusia dengan diabetes tipe 2.Diabetes 2003, 52, 102–110. [CrossRef] [PubMed]
82. Rahier, J.; Guiot, Y.; Goebbels, RM; Sempoux, C.; Henquin, JC Massa sel beta pankreas pada subjek Eropa
dengan diabetes tipe 2.Diabetes Obes. Mejaku2008, 10 (pasokan 4), 32–42. [CrossRef] [PubMed]
83. Van Assche, FA; Aerts, L.; De Prins, F. Sebuah studi morfologi pankreas endokrin pada kehamilan manusia.sdr. J.
Obstesi. Ginekol.1978, 85, 818–820. [CrossRef] [PubMed]
84. Catalano, PM Mencoba memahami diabetes gestasional. diabetes. Med.2014, 31, 273–281. [CrossRef] [
PubMed]
85. Barbour, LA; McCurdy, CE; Hernandez, TL; Kirwan, JP; Catalano, PM; Friedman, JE Mekanisme seluler untuk
resistensi insulin pada kehamilan normal dan diabetes gestasional.Perawatan Diabetes 2007, 30
(Lampiran 2), S112–S119. [CrossRef] [PubMed]
86. Friedman, JE; Kirwan, JP; Jing, M.; Presley, L.; Catalano, PM Peningkatan Faktor Nekrosis Tumor Otot Rangka-α dan
Gangguan Sinyal Insulin Bertahan pada Wanita Obesitas dengan Diabetes Mellitus Gestasional 1 Tahun
Pascapersalinan.Diabetes 2008, 57, 606–613. [CrossRef] [PubMed]
87. Morton, GJ; Cummings, DE; Baskin, Ditjen; Barsh, GS; Schwartz, MW Sistem saraf pusat mengontrol asupan
makanan dan berat badan.Alam 2006, 443, 289–295. [CrossRef] [PubMed]
88. Thorens, B. Penginderaan glukosa dan patogenesis obesitas dan diabetes tipe 2. Int. J. Obesitas. 20052008, 32
(Lampiran 6), S62–S71. [CrossRef] [PubMed]
89. Cai, S.; Tan, S.; Gluckman, PD; Godfrey, KM; Saw, S.-M.; Teoh, OH; Chong, Y.-S.; Meaney, MJ; Kramer, MS;
Gooley, JJ; dkk. Kualitas Tidur dan Durasi Tidur Nokturnal pada Kehamilan dan Risiko Diabetes Mellitus
Gestasional.Tidur 2017, 40. [CrossRef] [PubMed]
90. Facco, FL; Grobman, WA; Reid, KJ; Parker, CB; Pemburu, SM; Perak, RM; Basner, RC; Saade, GR; Pien, GW;
Manchanda, S.; dkk. Durasi tidur pendek yang diukur secara obyektif dan titik tengah tidur kemudian pada
kehamilan dikaitkan dengan risiko diabetes gestasional yang lebih tinggi.NS. J. Obstesi. Ginekol.2017. [CrossRef]
[PubMed]
91. Fukami, T.; Matahari, X.; Li, T.; Desai, M.; Ross, MG Mekanisme Obesitas Terprogram dalam Pertumbuhan Janin Intrauterin
Keturunan yang Dibatasi: Stimulasi Nafsu Makan yang Ditingkatkan Secara Paradoks di Negara-negara Fed dan Puasa.
Reproduksi. Sci.2012, 19, 423–430. [CrossRef] [PubMed]
92. Plagemann, A.; Lebih keras, T.; Brun, M.; Lebih keras, A.; Roepke, K.; Wittrock-Staar, M.; Ziska, T.; Schellong, K.;
Rodekamp, E.; Melchior, K.; dkk. Metilasi promotor proopiomelanocortin hipotalamus menjadi diubah oleh
pemberian makan berlebih dini: Model epigenetik obesitas dan sindrom metabolik.J. Fisiol. 2009,587, 4963–
4976 . [CrossRef] [PubMed]
Int. J. Mol. Sci.2018, 19, 3342 18 dari 21

93. Farr, OM; Gavrieli, A.; Mantzoros, CS Aplikasi Leptin 2015: Apa yang telah kita pelajari tentang leptin dan obesitas?
Curr. pendapat. Endokrinol. Diabetes Obes.2015, 22, 353–359. [CrossRef] [PubMed]
94. Zhang, Y.; Proenca, R.; Maffei, M.; Baron, M.; Leopold, L.; Friedman, JM Kloning posisi gen obesitas tikus dan
homolog manusianya.Alam 1994, 372, 425–432. [CrossRef] [PubMed]
95. Farooqi, IS; O'Rahilly, S. 20 tahun leptin: Gangguan manusia dari tindakan leptin.J. Endokrinol. 2014, 223,
T63–T70. [CrossRef] [PubMed]
96. Hamilton, BS; Paglia, D.; Kwan, AY; Deitel, M. Peningkatan ekspresi mRNA obesitas dalam sel-sel lemak omentum dari
manusia yang sangat gemuk.Nat. Med.1995, 1, 953–956. [CrossRef] [PubMed]
97. Koch, CE; Lowe, C.; Pretz, D.; Steger, J.; Williams, LM; Tups, A. Diet tinggi lemak menginduksi resistensi leptin pada tikus
yang kekurangan leptin.J. Neuroendokrinol. 2014, 26, 58–67. [CrossRef] [PubMed]
98. Honnorat, D.; Disse, E.; Millot, L.; Mathiotte, E.; Claret, M.; Charrie, A.; Drai, J.; Garnier, L.; Maurice, C.; Durand, E.; dkk.
Apakah adipokin trimester ketiga terkait dengan risiko metabolik yang lebih tinggi di antara wanita dengan diabetes
gestasional?Diabetes MeTabel 2015, 41, 393–400. [CrossRef] [PubMed]
99. Maple-Brown, L.; Kamu, C.; Hanley, AJ; Connelly, PW; Sermer, M.; Zinman, B.; Retnakaran, R. Berat badan ibu
sebelum hamil merupakan penentu utama serum leptin dan asosiasi metaboliknya pada kehamilan, terlepas
dari status toleransi glukosa gestasional.J.klin. Endokrinol. Mejaku2012, 97, 4148–4155 . [CrossRef] [PubMed]

100. Masuzaki, H.; Ogawa, Y.; Sagawa, N.; Hosoda, K.; Matsumoto, T.; Mise, H.; Nishimura, H.; Yoshimasa, Y.; Tanaka,
saya.; Mori, T.; dkk. Produksi jaringan nonadiposa leptin: Leptin sebagai hormon baru yang diturunkan dari
plasenta pada manusia.Nat. Med.1997, 3, 1029–1033. [CrossRef] [PubMed]
101. Pérez-Pérez, A.; MaymHai, JL; Gambino, YP; Guadix, P.; Dueñas, JL; Varone, CL; SAnchez-Margalet, V. Pensinyalan
terjemahan yang diaktifkan di plasenta dari wanita hamil dengan diabetes mellitus gestasional: Kemungkinan
peran leptin. Hormat. Meta Res.2013, 45, 436–442. [CrossRef] [PubMed]
102. Williams, MA; Qiu, C.; Muy-Sungai, M.; Vadachkoria, S.; Lagu, T.; Luthy, DA Konsentrasi adiponektin plasma
pada awal kehamilan dan risiko diabetes mellitus gestasional selanjutnya. J.klin.
Endokrinol. Mejaku2004, 89, 2306–2311 . [CrossRef] [PubMed]
103. Retnakaran, R.; Hanley, AJG; Raif, N.; Connelly, PW; Sermer, M.; Zinman, B. Mengurangi konsentrasi adiponektin pada
wanita dengan diabetes gestasional: Faktor potensial dalam perkembangan menjadi diabetes tipe 2.Perawatan
Diabetes 2004, 27, 799–800. [CrossRef] [PubMed]
104. Yamauchi, T.; Kamon, J.; Minokoshi, Y.; It, Y.; Waki, H.; Uchida, S.; Yamashita, S.; Noda, M.; Kita, S.; Ueki, K.; dkk.
Adiponektin merangsang pemanfaatan glukosa dan oksidasi asam lemak dengan mengaktifkan protein kinase yang
diaktifkan AMP.Nat. Med.2002, 8, 1288–1295. [CrossRef] [PubMed]
105. Kishida, K.; Funahashi, T.; Shimomura, I. Mekanisme molekuler diabetes dan aterosklerosis: Peran
adiponektin.Endokr. Meta Gangguan Imun. Target Obat2012, 12, 118-131. [CrossRef] [PubMed]
106. Chen, J.; Tan, B.; Karteris, E.; Zervou, S.; Digby, J.; Hillhouse, Australia Barat; Vatish, M.; Randeva, HS Sekresi
adiponektin oleh plasenta manusia: Modulasi diferensial adiponektin dan reseptornya oleh sitokin.
diabetes 2006, 49, 1292-1302. [CrossRef] [PubMed]
107. Fasshauer, M.; Bluher, M.; Stumvoll, M. Adipokines pada diabetes gestasional.Lancet Diabetes Endokrinol. 2014,2,
488–499. [CrossRef]
108. Bouchard, L.; Hivert, M.-F.; Guay, S.-P.; St-Pierre, J.; Perron, P.; Brisson, D. Tingkat metilasi DNA gen
adiponektin plasenta berhubungan dengan konsentrasi glukosa darah ibu.Diabetes 2012, 61, 1272–1280.
[CrossRef] [PubMed]
109. Succurro, E.; Marini, MA; Frontoni, S.; Hribal, ML; Andreozzi, F.; Lauro, R.; Perticone, F.; Sesti, G. Sekresi insulin
pada obesitas metabolik, tetapi berat badan normal, dan pada individu yang sehat secara metabolik tetapi
obesitas.Kegemukan 2008, 16, 1881–1886. [CrossRef] [PubMed]
110. Wajchenberg, BL Jaringan adiposa subkutan dan viseral: Hubungannya dengan sindrom metabolik.Endokr.
Putaran.2000, 21, 697–738. [CrossRef] [PubMed]
111. Stefan, N.; Kantartzis, K.; Machann, J.; Schick, F.; Thamer, C.; Rittig, K.; Balletshofer, B.; Macicao, F.; Fritsche,
A.; Häring, H.-U. Identifikasi dan karakterisasi obesitas metabolik jinak pada manusia.Lengkungan.
magang. Med.2008, 168, 1609–1616. [CrossRef] [PubMed]
112. Rojas-Rodriguez, R.; Lifshitz, LM; Belve, KD; Min, SY; Pires, J.; Leung, K.; Boeras, C.; Sert, A.; Draper, JT; Corvera, S.;
dkk. Ekspansi jaringan adiposa manusia pada kehamilan terganggu pada diabetes mellitus gestasional.diabetes
2015, 58, 2106–2114 . [CrossRef] [PubMed]
Int. J. Mol. Sci.2018, 19, 3342 19 dari 21

113. Lappas, M. Pengaruh obesitas ibu yang sudah ada sebelumnya, diabetes gestasional dan adipokin pada ekspresi gen
yang terlibat dalam metabolisme lipid di jaringan adiposa. Metabolisme 2014, 63, 250–262. [CrossRef] [PubMed]
114. Kautzky-Willer, A.; Krsak, M.; Winzer, C.; Pacini, G.; Tura, A.; Farhan, S.; Wagner, O.; Brabant, G.; Tanduk, R.; Stingl, H.; dkk.
Peningkatan konsentrasi lipid intramyoseluler mengidentifikasi gangguan metabolisme glukosa pada wanita dengan
diabetes gestasional sebelumnya.Diabetes 2003, 52, 244–251. [CrossRef] [PubMed]
115. Forbes, S.; Taylor-Robinson, SD; Patel, N.; Alan, P.; Walker, BR; Johnston, DG Peningkatan prevalensi penyakit hati
berlemak non-alkohol pada wanita Eropa dengan riwayat diabetes gestasional.diabetes 2011,54, 641–647. [
CrossRef] [PubMed]
116. Kim, J.-H.; Bachmann, RA; Chen, J. Interleukin-6 dan resistensi insulin.vitamin. Hormat.2009, 80, 613–633. [
CrossRef] [PubMed]
117. Atègbo, J.-M.; Grissa, O.; Yessoufou, A.; Hichami, A.; Dramane, KL; Moutairou, K.; Miled, A.; Grissa, A.; Jerbi,
M.; Tabka, Z.; dkk. Modulasi adipokin dan sitokin pada diabetes gestasional dan makrosomia.
J.klin. Endokrinol. Mejaku2006, 91, 4137–4143 . [CrossRef] [PubMed]
118. Kirwan, JP; Hauguel-De Mouzon, S.; Lepercq, J.; Challier, J.-C.; Huston-Presley, L.; Friedman, JE; Kalhan, SC;
Catalano, PM TNF-alpha adalah prediktor resistensi insulin pada kehamilan manusia.Diabetes2002, 51,
2207–2213 . [CrossRef] [PubMed]
119. Radaelli, T.; Varastehpour, A.; Catalano, P.; Hauguel-de Mouzon, S. Gestational diabetes menginduksi gen
plasenta untuk stres kronis dan jalur inflamasi.Diabetes 2003, 52, 2951–2958 . [CrossRef] [PubMed]
120. Lappas, M.; Mitton, A.; Mitsi, A.; Permezel, M. Menanggapi stres oksidatif, ekspresi sitokin inflamasi dan
enzim antioksidan terganggu di plasenta, tetapi tidak jaringan adiposa, wanita dengan diabetes
gestasional.J. Endokrinol. 2010, 204, 75–84. [CrossRef] [PubMed]
121. Burks, DJ; Putih, protein MF IRS dan fungsi sel beta.Diabetes 2001, 50 (pasokan 1), S140–S145. [CrossRef] [
PubMed]
122. Giorgino, F.; Laviola, L.; Eriksson, JW Perbedaan regional aksi insulin dalam jaringan adiposa: Wawasan dari studi
in vivo dan in vitro.Akta Fisiol. Pindai.2005, 183, 13–30. [CrossRef] [PubMed]
123. Nolan, CJ; Dam, P.; Prentki, M. Diabetes tipe 2 lintas generasi: Dari patofisiologi hingga pencegahan dan
manajemen.Lancet London. Inggris2011, 378, 169–181. [CrossRef]
124. Kelley, DE; Selamat pagi, BH; Storlien, L. Trigliserida otot dan resistensi insulin.annu. Pdt. Nutr.2002,22,
325–346. [CrossRef] [PubMed]
125. Hai, AJ; Brandon, AE; Turner, N.; Watt, MJ; Bruce, CR; Cooney, GJ; Resistensi insulin otot rangka yang diinduksi
oleh Kraegen, EW Lipid dan insulin kemungkinan disebabkan oleh umpan balik metabolik dan bukan perubahan
pada fosforilasi IRS-1, Akt, atau AS160.NS. J. Fisiol. Endokrinol. Mejaku2009, 297, E67–E75. [CrossRef] [PubMed]

126. Patti, M.-E.; Corvera, S. Peran mitokondria dalam patogenesis diabetes tipe 2.Endokr. Putaran.2010,31,
364–395. [CrossRef] [PubMed]
127. Gomez-Arango, LF; Barrett, HL; McIntyre, HD; Panggilan, LK; Morrison, M.; Dekker Nitert, M.; Grup Percobaan
Musim Semi. Hubungan Antara Mikrobioma Usus dan Hormon Metabolik pada Kehamilan Awal pada Wanita
Kegemukan dan Obesitas.Diabetes 2016, 65, 2214–2223 . [CrossRef] [PubMed]
128. Fugmann, M.; Breier, M.; Rottenkolber, M.; Pelarangan, F.; Ferrari, U.; Sacco, V.; Grallert, H.; Parhofer, KG; Seissler,
J.; Clavel, T.; dkk. Mikrobiota tinja wanita resisten insulin dengan diabetes gestasional baru-baru ini,
kelompok risiko tinggi untuk diabetes tipe 2. Sci. Reputasi.2015, 5, 13212. [CrossRef] [PubMed]
129. Furet, J.-P.; Kong, L.-C.; Ketuk, J.; Poitou, C.; Basdevant, A.; Bouillot, J.-L.; Mariat, D.; Corthier, G.; Doré, J.; Henegar, C.; dkk.
Adaptasi diferensial mikrobiota usus manusia terhadap penurunan berat badan yang diinduksi oleh operasi bariatrik:
Tautan dengan penanda peradangan metabolik dan tingkat rendah.Diabetes 2010, 59, 3049–3057 . [CrossRef] [PubMed]

130. Larsen, N.; Vogensen, FK; van den Berg, FWJ; Nielsen, DS; Andreasen, AS; Pedersen, BK; Al-Soud, WA; Sorensen, SJ;
Hansen, LH; Jakobsen, M. Mikrobiota Gut pada Manusia Dewasa dengan Diabetes Tipe 2 Berbeda dengan Orang
Dewasa Non-Diabetes.PLoS SATU 2010, 5, e9085. [CrossRef] [PubMed]
131. Mouzaki, M.; Comelli, EM; Arendt, BM; Bonegel, J.; Fung, SK; Fischer, SE; McGilvray, ID; Allard, JP Mikrobiota usus
pada pasien dengan penyakit hati berlemak nonalkohol.Hepatologi (Baltimore) 2013, 58, 120–127. [CrossRef] [
PubMed]
Int. J. Mol. Sci.2018, 19, 3342 20 dari 21

132. Roager, HM; Licht, TR; Poulsen, SK; Larsen, TM; Bahl, MI Enterotipe mikroba, disimpulkan oleh rasio
prevotella-to-bacteroides, tetap stabil selama 6 bulan intervensi diet terkontrol secara acak dengan diet
nordik baru.aplikasi Mengepung. Mikrobiol.2014, 80, 1142–1149. [CrossRef] [PubMed]
133. David, LA; Maurice, CF; Carmody, RN; Gootenberg, DB; Tombol, JE; Wolfe, BE; Ling, AV; Devlin, AS; Varma, Y.;
Fischbach, MA; dkk. Diet dengan cepat dan dapat direproduksi mengubah mikrobioma usus manusia.Alam2014,
505, 559–563. [CrossRef] [PubMed]
134. Jayashree, B.; Bibin, YS; Prabhu, D.; Shanthirani, CS; Gokulakrishnan, K.; Laksmi, BS; Mohan, V.;
Balasubramanyam, M. Peningkatan sirkulasi tingkat lipopolisakarida (LPS) dan zonulin menandakan
biomarker baru proinflamasi pada pasien dengan diabetes tipe 2.mol. Sel. Biokimia.2014, 388, 203–210. [
CrossRef] [PubMed]
135. Mokkala, K.; Tertti, K.; Ronnemaa, T.; Vahlberg, T.; Laitinen, K. Evaluasi serum zonulin untuk digunakan sebagai prediktor
awal untuk diabetes gestasional.nutrisi Diabetes2017, 7, e253. [CrossRef] [PubMed]
136. Bckhed, F.; Ley, RE; Sonnenburg, JL; Peterson, DA; Gordon, JI Host-bakteri mutualisme di usus manusia.
Sains 2005, 307, 1915–1920. [CrossRef] [PubMed]
137. Lappas, M.; Hiden, U.; Desoye, G.; Froehlich, J.; Hauguel-de Mouzon, S.; Jawerbaum, A. Peran stres oksidatif
dalam patofisiologi diabetes mellitus gestasional.Antioksidan. Sinyal Redoks.2011, 15, 3061–3100 . [
CrossRef] [PubMed]
138. Halliwell, B.; Gutterridge, J.Radikal Bebas dalam Biologi dan Kedokteran, edisi ke-4; Oxford University Press:
Oxford, Inggris, 2007.
139. Zhu, C.; Yang, H.; Geng, Q.; Bu, T.; Panjang, Y.; Zhou, C.; Chen, M. Asosiasi biomarker stres oksidatif dengan
diabetes mellitus gestasional pada wanita hamil: Sebuah studi kasus-kontrol.PLoS SATU 2015, 10, e0126490. [
CrossRef] [PubMed]
140. Pessler, D.; Rudich, A.; Bashan, N. Stres oksidatif merusak protein inti yang mengikat elemen responsif
insulin dalam promotor GLUT4.diabetes 2001, 44, 2156–2164 . [CrossRef] [PubMed]
141. Manea, A.; Tanase, LI; Raicu, M.; Simionescu, M. Regulasi transkripsi dari isoform NADPH oksidase, Nox1
dan Nox4, oleh faktor-kappaB nuklir dalam sel otot polos aorta manusia.Biokimia. Biofis. Res. komuni.
2010, 396, 901–907. [CrossRef] [PubMed]
142. Javadian, P.; Alimohamadi, S.; Gharedaghi, MH; Hantoushzadeh, S. Diabetes mellitus gestasional dan suplemen
zat besi; efek pada hasil kehamilan.Akta Med. Iran.2014, 52, 385–389. [PubMed]
143. Puntarulo, S. Besi, stres oksidatif dan kesehatan manusia. mol. Asp. Med.2005, 26, 299–312. [CrossRef] [
PubMed]
144. Bo, S.; Lezo, A.; Menato, G.; Gallo, M.-L.; Bardelli, C.; Signorile, A.; Berutti, C.; Massobrio, M.; Pagano, GF
Gestational hiperglikemia, seng, selenium, dan vitamin antioksidan.Nutrisi 2005, 21, 186-191. [CrossRef] [
PubMed]
145. Patterson, S.; Flatt, PR; Brennan, L.; Newsholme, P.; McClenaghan, NH Tindakan merugikan faktor risiko
sindrom metabolik, homosistein, pada metabolisme glukosa sel beta pankreas dan sekresi insulin.
J. Endokrinol. 2006, 189, 301–310. [CrossRef] [PubMed]
146. Gong, T.; Wang, J.; Yang, M.; Shao, Y.; Liu, J.; Wu, Q.; Xu, T.; Wang, H.; Dia, X.; Chen, Y.; dkk. Tingkat homosistein
serum dan diabetes mellitus gestasional: Sebuah meta-analisis.J. Pemeriksaan Diabetes. 2016, 7, 622–628. [
CrossRef] [PubMed]
147. Debreceni, B.; Debreceni, L. Peran vitamin B penurun homosistein dalam pencegahan utama penyakit
kardiovaskular.Kardiovaskular. Ada.2014, 32, 130-138. [CrossRef] [PubMed]
148. Augustin, R. Keluarga protein fasilitator transportasi glukosa: Bagaimanapun juga, ini bukan hanya tentang glukosa.
Hidup IUBMB 2010, 62, 315–333. [CrossRef] [PubMed]
149. Tersembunyi, U.; Maier, A.; Bilban, M.; Ghaffari-Tabrizi, N.; Wadsack, C.; Lang, saya.; Dohr, G.; Desoye, G.
Kontrol insulin dari ekspresi gen plasenta bergeser dari ibu ke janin selama kehamilan.diabetes2006, 49,
123-131. [CrossRef] [PubMed]
150. Jansson, T.; Powell, TL Peran plasenta dalam pemrograman janin: Mekanisme yang mendasari dan pendekatan
intervensi potensial.klinik Sci. London. Inggris 19792007, 113, 1–13. [CrossRef] [PubMed]
151. Jones, HN; Jansson, T.; Powell, TL IL-6 merangsang aktivitas transporter asam amino sistem A dalam sel trofoblas
melalui STAT3 dan peningkatan ekspresi SNAT2.NS. J. Fisiol. Fisiol Sel.2009, 297, C1228–C1235. [CrossRef] [
PubMed]
Int. J. Mol. Sci.2018, 19, 3342 21 dari 21

152. Radaelli, T.; Lepercq, J.; Varastehpour, A.; Basu, S.; Catalano, PM; Hauguel-De Mouzon, S. Diferensial
regulasi gen untuk jalur lipid fetoplasenta pada kehamilan dengan diabetes mellitus gestasional dan tipe
1.NS. J. Obstesi. Ginekol.2009, 201, 209.e1–209.e10. [CrossRef] [PubMed]
153. Catalano, PM; McIntyre, HD; Cruickshank, JK; McCance, DR; pewarna, AR; Metzger, BE; Lowe, LP; Trimble,
UGD; Coustan, DR; Hadden, DR; dkk. Studi hasil kehamilan hiperglikemia dan merugikan: Asosiasi GDM
dan obesitas dengan hasil kehamilan.Perawatan Diabetes 2012, 35, 780–786. [CrossRef] [PubMed]

154. Reichetzeder, C.; Dwi Putra, SE; Pfab, T.; Slowinski, T.; Neuber, C.; Kleuser, B.; Hocher, B. Peningkatan
tingkat metilasi DNA plasenta global dikaitkan dengan diabetes gestasional.klinik Epigenetik2016, 8, 82. [
CrossRef] [PubMed]
155. Roverso, M.; Brioschi, M.; Banfi, C.; Visentin, S.; Burlina, S.; Seraglia, R.; Traldi, P.; Lapolla, A. Sebuah studi pendahuluan
pada jaringan plasenta manusia terganggu oleh diabetes gestasional: Perbandingan pendekatan proteomik berbasis
gel versus bebas gel.Eur. J. Spektrom Massa.2016, 22, 71–82. [CrossRef] [PubMed]
156. Penyewa, C.; Chen, J. Merugikan Lingkungan Metabolik Intrauterin Ibu dan Epigenetika Plasenta: Implikasi untuk
Pemrograman Metabolik Janin.Curr. Mengepung. Perwakilan Kesehatan2018. [CrossRef] [PubMed]
157. Li, J.; Lagu, L.; Zhou, L.; Wu, J.; Sheng, C.; Chen, H.; Liu, Y.; Gao, S.; Huang, W. A MicroRNA Signature di
Gestational Diabetes Mellitus Terkait dengan Risiko Macrosomia.Sel. Fisiol. Biokimia. Int. J. Eks. Sel. Fisiol.
Biokimia. farmasi.2015, 37, 243–252. [CrossRef] [PubMed]
158. Zhao, C.; Dong, J.; Jiang, T.; Shi, Z.; Yu, B.; Zhu, Y.; Chen, D.; Xu, J.; Huo, R.; Dai, J.; dkk. Profil MiRNA Serum
Trimester Kedua Awal Memprediksi Diabetes Mellitus Gestasional.PLoS SATU 2011, 6, e23925. [CrossRef] [
PubMed]
159. Ehrlich, S.; Lamber, D.; Baccarelli, A.; Khoury, J.; Makalusio, M.; Ho, S.-M. Pengganggu Endokrin: Faktor Risiko
Potensial Diabetes Mellitus Gestasional.NS. J. Perinatol.2016, 33, 1313–1318. [CrossRef] [PubMed]
160. Dolinoy, DC Model tikus agouti: Biosensor epigenetik untuk perubahan nutrisi dan lingkungan pada
epigenom janin. nutrisi Putaran.2008, 66, S7–S11. [CrossRef] [PubMed]

© 2018 oleh penulis. Penerima Lisensi MDPI, Basel, Swiss. Artikel ini adalah artikel akses
terbuka yang didistribusikan di bawah syarat dan ketentuan lisensi Creative Commons
Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).