JURNAL: The Pathophysiology of Gestational Diabetes Mellitus

Abstrak: Diabetes melitus gestasional (GDM) adalah komplikasi kehamilan yang serius, di mana
wanita tanpa diabetes yang sebelumnya didiagnosis mengalami hiperglikemia kronis selama
kehamilan. Dalam kebanyakan kasus, hiperglikemia ini adalah hasil dari gangguan toleransi glukosa
akibat disfungsi sel β pankreas pada latar belakang resistensi insulin kronis. Faktor risiko untuk GDM
termasuk kelebihan berat badan dan obesitas, usia ibu lanjut, dan riwayat keluarga atau segala
bentuk diabetes. Konsekuensi GDM termasuk peningkatan risiko penyakit kardiovaskular ibu dan
diabetes tipe 2 dan makrosomia serta komplikasi kelahiran pada bayi. Ada juga risiko obesitas jangka
panjang, diabetes tipe 2, dan risiko kardiovaskuler. GDM memiliki sekitar 16,5% dari total kehamilan
di seluruh dunia, dan jumlah ini akan meningkat dengan meningkatnya epidemi obesitas. Sementara
ada beberapa strategi manajemen — termasuk intervensi insulin dan gaya hidup — belum ada obat
atau strategi pencegahan yang manjur. Salah satu alasannya adalah bahwa mekanisme molekuler
yang mendasari GDM tidak didefinisikan dengan baik. Ulasan ini membahas apa yang diketahui
tentang patofisiologi GDM, dan di mana ada kesenjangan dalam literatur yang memerlukan
eksplorasi lebih lanjut.

Pendahuluan:

Gestational diabetes mellitus (GDM) adalah komplikasi umum hamil, di mana hiperglikemia spontan
berkembang selama kehamilan [1]. Menurut perkiraan Federasi Diabetes Internasional (IDF) terbaru
(2017), GDM mempengaruhi sekitar 14% kehamilan di seluruh dunia, mewakili sekitar 18 juta
kelahiran per tahun [2]. Faktor-faktor risiko termasuk kelebihan berat badan / obesitas, defisiensi
klinis yang kebarat-baratan dan kekurangan gizi, tingkat lanjut ibu, dan riwayat keluarga yang
memiliki resistensi insulin dan / atau diabetes. Sementara GDM biasanya sembuh setelah persalinan,
GDM dapat memiliki konsekuensi kesehatan jangka panjang, termasuk peningkatan risiko diabetes
tipe 2 (T2DM) dan penyakit kardiovaskular (CVD) pada ibu, dan obesitas di masa depan, CVD, T2DM,
dan / atau GDM di anak. Ini berkontribusi pada lingkaran setan antar generasi yang ganas dari
obesitas dan diabetes yang berdampak pada kesehatan populasi secara keseluruhan. Sayangnya,
saat ini tidak ada terapi yang diterima secara luas atau strategi pencegahan untuk GDM, kecuali
intervensi gaya hidup (diet dan olahraga) dan kadang-kadang terapi insulin - yang hanya efektif
terbatas karena resistensi insulin yang sering hadir. Sementara antidiabetik oral yang baru muncul,
seperti glikburida dan metformin, menjanjikan, kekhawatiran tetap tentang keamanan jangka
panjang mereka untuk ibu dan anak [3,4]. Oleh karena itu, dicari perawatan baru yang aman, efektif,
dan mudah dikelola. Untuk mengembangkan perawatan tersebut, diperlukan pemahaman
menyeluruh tentang patofisiologi GDM. Ulasan ini akan membahas apa yang diketahui tentang
patofisiologi GDM dan apa yang belum dijelaskan. Untuk melakukannya, ringkasan kontekstual
regulasi glukosa selama kehamilan normal, klasifikasi GDM, bentuk GDM, faktor risiko untuk GDM,
dan konsekuensi GDM pertama kali diperlukan.

Regulasi Glukosa selama Kehamilan Sehat

Regulasi Glukosa selama Kehamilan Sehat

Selama kehamilan yang sehat, tubuh ibu mengalami serangkaian perubahan fisiologis untuk
mendukung tuntutan pertumbuhan janin. Ini termasuk adaptasi pada sistem kardiovaskular, ginjal,
hematologi, pernapasan, dan metabolisme. Salah satu adaptasi metabolik yang penting adalah
sensitivitas insulin. Selama masa kehamilan, sensitivitas insulin bergeser tergantung pada kebutuhan
kehamilan. Selama kehamilan awal, sensitivitas insulin meningkat, mempromosikan pengambilan
glukosa ke dalam simpanan adiposa sebagai persiapan untuk tuntutan energi kehamilan kemudian
[5]. Namun, ketika kehamilan berlanjut, gelombang hormon lokal dan plasenta, termasuk estrogen,
progesteron, leptin, kortisol, laktogen plasenta, dan hormon pertumbuhan plasenta bersama-sama
meningkatkan keadaan resistensi insulin [6]. Akibatnya, glukosa darah sedikit meningkat, dan
glukosa ini siap diangkut melintasi plasenta untuk memicu pertumbuhan janin. Keadaan resistensi
insulin yang ringan ini juga meningkatkan produksi glukosa endogen dan pemecahan simpanan
lemak, yang mengakibatkan peningkatan lebih lanjut dalam glukosa darah dan konsentrasi asam
lemak bebas (FFA) [7]. Bukti pada hewan menunjukkan bahwa, untuk mempertahankan homeostasis
glukosa, wanita hamil mengkompensasi perubahan ini melalui hipertrofi dan hiperplasia sel β
pankreas, serta peningkatan sekresi insulin yang distimulasi glukosa (GSIS) [8]. Pentingnya hormon
plasenta dalam proses ini dicontohkan oleh fakta bahwa sensitivitas insulin ibu kembali ke tingkat
pra-kehamilan dalam beberapa hari setelah persalinan [9]. Untuk alasan yang akan dieksplorasi
dalam ulasan ini, adaptasi metabolik normal untuk kehamilan tidak cukup terjadi pada semua
kehamilan, menghasilkan GDM.

Klasifikasi dan Prevalensi Diabetes Kehamilan

The American Diabetes Association (ADA) secara resmi mengklasifikasikan GDM sebagai "diabetes
pertama yang didiagnosis pada trimester kedua atau ketiga kehamilan yang tidak jelas merupakan
diabetes tipe 1 atau tipe 2 yang sudah ada sebelumnya" [1]. Namun, ambang pasti untuk diagnosis
GDM tergantung pada kriteria yang digunakan, dan sejauh ini, ada kurangnya konsensus di antara
para profesional kesehatan. Sekarang disarankan oleh ADA, Organisasi Kesehatan Dunia (WHO),
Federasi Internasional Ginekologi dan Obstetri, dan Masyarakat Endokrin, bahwa kriteria
International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group (IADPSG) digunakan dalam
diagnosis GDM. [10]. Kriteria IADPSG dikembangkan berdasarkan hasil dari Studi Hiperglikemia dan
Kehamilan Buruk (HAPO) - sebuah studi multi nasional dan multi pusat besar dari 23.000 wanita
hamil [11]. Salah satu temuan utama dari Studi HAPO adalah risiko berkelanjutan hasil ibu dan janin
yang merugikan dengan meningkatnya glikemia ibu - bahkan di bawah ambang diagnostik untuk
GDM - menunjukkan bahwa kriteria untuk intervensi perlu disesuaikan. Oleh karena itu IADPSG
merekomendasikan bahwa semua wanita menjalani tes glukosa plasma puasa (FPG) pada kunjungan
pranatal pertama mereka (di mana angka ≥92 mg / dL merupakan indikasi GDM), dan bahwa wanita
dengan FPG <92 mg / dL menjalani 2- h 75 g tes toleransi glukosa oral (OGTT) antara 24 dan 28
minggu kehamilan. Cut-off glikemik ini lebih rendah dari pedoman lain, dan hanya satu pembacaan
glukosa abnormal diperlukan untuk diagnosis, yang telah menghasilkan peningkatan drastis dalam
jumlah kasus GDM dan biaya perawatan kesehatan terkait [12]. Untuk alasan ini, ada banyak diskusi
di antara para ahli mengenai apakah kriteria IADPSG harus dimodifikasi untuk hanya menyaring
wanita yang berisiko (yaitu, wanita usia ibu lanjut, mereka yang kelebihan berat badan / obesitas,
yang berada dalam etnis berisiko tinggi kelompok, atau dengan riwayat keluarga diabetes). Namun,
beberapa penelitian menunjukkan bahwa upaya tersebut akan kehilangan sejumlah besar kasus
GDM tanpa secara signifikan mengurangi biaya [13-15]. Oleh karena itu, kriteria IADPSG adalah
pedoman yang paling banyak direkomendasikan saat ini, meskipun kriteria alternatif tetap ada di
beberapa pusat dan negara (Tabel 1). Ketidak konsistenan dalam skrining dan diagnosis GDM
membuat estimasi di seluruh dunia sulit. Menggunakan kriteria IADPSG, Federasi Diabetes
Internasional (IDF) memperkirakan bahwa 18 juta kelahiran hidup di seluruh dunia (14%)
dipengaruhi oleh diabetes gestasional pada tahun 2017 [2]. Asia Tenggara memiliki prevalensi GDM
tertinggi di 24,2%, sedangkan prevalensi terendah terlihat di Afrika 10,5%. Hampir 90% kasus
hiperglikemia dalam kehamilan terjadi di negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah, di
mana akses ke layanan kesehatan ibu terbatas. Bahkan di dalam negara, prevalensi GDM bervariasi
tergantung pada ras / etnis dan status sosial ekonomi. Warga Aborigin Australia, Timur Tengah, dan
Kepulauan Pasifik adalah kelompok yang paling berisiko untuk GDM [16]. Di Amerika Serikat,
penduduk asli Amerika, Hispanik, Asia, dan Afrika-Amerika memiliki risiko GDM yang lebih tinggi
daripada perempuan Kaukasia [17]. Ada juga beberapa bukti bahwa prevalensi GDM bervariasi
berdasarkan musim, dengan lebih banyak diagnosis GDM di musim panas daripada musim dingin
[18].

Bentuk Diabetes Kehamilan

Di luar kehamilan, dijelaskan tiga bentuk berbeda diabetes mellitus: diabetes autoimun (tipe 1),
diabetes yang terjadi pada latar belakang resistensi insulin (tipe 2), dan diabetes sebagai akibat dari
penyebab lain, termasuk mutasi genetik, penyakit eksokrin. pankreas (misalnya, pankreatitis), dan
diabetes yang diinduksi obat atau bahan kimia (seperti setelah transplantasi organ atau dalam
pengobatan infeksi virus defisiensi imun manusia dan memperoleh sindrom defisiensi imun (HIV /
AIDS)) [1,19]. Sementara ada bukti bahwa GDM dapat terjadi di ketiga pengaturan [20,21], sebagian
besar (~ 80%) dari kasus GDM hadir sebagai disfungsi sel-β pada latar belakang resistensi insulin
kronis, yang mana resistensi insulin normal dari kehamilan adalah sebagian tambahan [22]. Dengan
demikian, wanita yang terkena dampak memiliki tingkat resistensi insulin yang lebih besar daripada
wanita hamil yang sehat, dan karenanya memiliki pengurangan lebih lanjut dalam pemanfaatan
glukosa dan peningkatan produksi glukosa dan konsentrasi FFA [23]. Diperkirakan bahwa sel-β
memburuk karena produksi insulin yang berlebihan dalam menanggapi konsumsi energi berlebih
dan resistensi insulin, melelahkan sel-sel dari waktu ke waktu. Fakta bahwa patologi ini sangat mirip
dengan T2DM telah memicu banyak perdebatan tentang apakah kedua penyakit harus dianggap
tidak jelas secara etiologis [24,25]. Karena bentuk GDM ini adalah yang paling umum, ini akan
menjadi fokus dari tinjauan ini.

Faktor Risiko untuk Diabetes Kehamilan

Studi epidemiologis faktor risiko untuk GDM terbatas dan biasanya dipengaruhi oleh faktor perancu
[26,27]. Selain itu, inkonsistensi dalam kriteria diagnostik untuk GDM dan pengukuran faktor risiko
membuatnya sulit untuk membandingkan temuan di seluruh studi. Terlepas dari kekhawatiran ini,
beberapa faktor risiko untuk GDM muncul secara konsisten. Ini termasuk kelebihan berat badan /
obesitas [28], kenaikan berat badan kehamilan yang berlebihan [29], diet kebarat-baratan [30], etnis
[31], polimorfisme genetik [32], usia ibu lanjut [33], lingkungan intrauterin (berat lahir rendah atau
tinggi [34] ]), keluarga dan riwayat pribadi GDM [35], dan penyakit resistensi insulin lainnya, seperti
sindrom ovarium polikistik (PCOS) [26]. Masing-masing faktor risiko ini secara langsung atau tidak
langsung terkait dengan gangguan fungsi sel β dan / atau sensitivitas insulin. Sebagai contoh,
kelebihan berat badan dan obesitas secara intrinsik terkait dengan asupan kalori yang
berkepanjangan dan berlebih, yang melebihi produksi insulin sel-B dan jalur pensinyalan insulin.
Bahkan terlepas dari indeks massa tubuh (BMI) dan asupan kalori secara keseluruhan, diet dan
nutrisi berhubungan dengan GDM. Diet yang tinggi lemak jenuh, gula yang telah direfinisikan, dan
daging merah dan olahan secara konsisten dikaitkan dengan peningkatan risiko GDM [36,37],
sedangkan diet serat tinggi, mikronutrien, dan lemak tak jenuh ganda secara konsisten dikaitkan
dengan pengurangan risiko GDM [38–40]. Lemak jenuh secara langsung mengganggu pensinyalan
insulin [41], dan mereka juga dapat menginduksi peradangan dan disfungsi endotel — keduanya
faktor patogen pada GDM [42]. Di sisi lain, asam lemak tak jenuh ganda n-3, termasuk yang berasal
dari ikan dan makanan laut, memiliki sifat peradangan hasanti [38]. Hubungan antara daging olahan
dan GDM tetap kuat, bahkan setelah penyesuaian untuk asam lemak, kolesterol, zat besi, dan kadar
protein [43]. Telah disarankan bahwa produk samping yang terkait dengan pemrosesan daging dapat
bertanggung jawab — seperti nitrat (bahan pengawet umum pada daging olahan), atau produk akhir
glikasi lanjut (AGEs), yang keduanya terlibat dalam toksisitas sel β [ 44,45]. Menariknya, bahkan
terlepas dari konsumsi daging, diet protein tinggi dikaitkan dengan GDM [46-48]. Satu teori untuk ini
adalah peran asam amino sebagai substrat untuk produksi glukosa hati [49], dan dalam lipotoksisitas
hati [50]. Hubungan terbalik antara serat makanan dan GDM mungkin merupakan hasil dari nafsu
makan berkurang atau memperlambat penyerapan glukosa, mengurangi permintaan pada sel-β dan
mediator pensinyalan insulin [39]. Berat badan lahir rendah dan tinggi kemungkinan merupakan
faktor risiko GDM karena hubungannya dengan resistensi insulin. Berat badan lahir rendah sering
merupakan akibat dari kurang gizi di dalam rahim, baik sebagai akibat dari kekurangan gizi ibu atau
kekurangan plasenta. Dipercayai bahwa janin mengkompensasi kekurangan gizi dalam rahim dengan
secara epigenetik mengubah ekspresi gen yang terlibat dalam penyimpanan lemak, pemanfaatan
energi, dan regulasi nafsu makan. Lebih lanjut, penelitian pada hewan menunjukkan bahwa kurang
gizi dalam rahim dikaitkan dengan penurunan jumlah sel β [51]. Perubahan ini bertahan setelah lahir
— sebuah fenomena yang disebut sebagai “pemrograman perkembangan” [52]. Sementara
berpotensi menguntungkan pada masa kelaparan, ketidakcocokan antara status gizi di dalam rahim
dan status gizi setelah lahir dapat berkontribusi pada perkembangan obesitas dan penyakit
metabolisme [53,54]. Di ujung lain dari spektrum, kelebihan gizi di dalam rahim - seperti yang dapat
terjadi pada GDM - dapat menyebabkan pertumbuhan berlebih janin. Orang-orang ini lebih
cenderung mengalami hiperglikemia dan kelelahan sel β bahkan sebelum kelahiran, yang membuat
mereka cenderung mengalami hiperglikemia selama masa stres metabolik kemudian, seperti selama
kehamilan [55].

Konsekuensi Diabetes Kehamilan

Pentingnya bertujuan untuk memahami dan secara efektif mengobati atau mencegah GDM
diilustrasikan oleh konsekuensi yang luas dari GDM untuk ibu dan janin. Ibu — GDM meningkatkan
risiko sejumlah masalah kesehatan ibu jangka pendek dan jangka panjang. Selain stres kehamilan
normal, GDM dikaitkan dengan depresi antenatal [56]. Ada juga peningkatan risiko komplikasi
kehamilan tambahan, termasuk kelahiran prematur dan preeklamsia, dan, dalam banyak kasus,
persalinan bedah bayi diperlukan [57]. Sekitar 60% wanita dengan riwayat GDM masa lalu
mengembangkan T2DM di kemudian hari [58]. Setiap kehamilan tambahan juga memberikan
peningkatan risiko T2DM tiga kali lipat pada wanita dengan riwayat GDM. Lebih lanjut, wanita
dengan kasus GDM sebelumnya memiliki risiko tahunan konversi ke T2DM ~ 2to3% [58]. Bukti yang
muncul juga menunjukkan bahwa pembuluh darah wanita dengan kasus GDM sebelumnya diubah
secara permanen, menyebabkan mereka menjadi penyakit kardiovaskular (CVD). Sebuah studi baru-
baru ini melaporkan 63% peningkatan risiko CVD di antara wanita dengan riwayat GDM, yang
sebagian, tetapi tidak sepenuhnya, dijelaskan oleh BMI [59]. Ini menjadi perhatian utama, karena
CVD adalah penyebab kematian nomor satu di dunia [60]. Anak — GDM juga menimbulkan
konsekuensi jangka pendek dan jangka panjang bagi bayi. Peningkatan transpor glukosa, asam
amino, dan asam lemak plasenta yang disebutkan di atas merangsang produksi endogen janin dari
insulin dan faktor pertumbuhan seperti insulin 1 (IGF-1). Bersama-sama, ini dapat menyebabkan
pertumbuhan berlebih janin, sering mengakibatkan makrosomia saat lahir [61]. Seperti yang
disebutkan sebelumnya, produksi insulin janin berlebih dapat menekankan perkembangan sel β
pankreas, berkontribusi terhadap disfungsi sel-β dan resistensi insulin, bahkan sebelum lahir [62].
Makrosomia juga merupakan faktor risiko distosia bahu — suatu bentuk persalinan macet. Dengan
demikian, bayi dari kehamilan GDM biasanya dilahirkan melalui operasi caesar [63,64]. Setelah
melahirkan, bayi-bayi ini berada pada peningkatan risiko hipoglikemia, yang kemungkinan karena
terbentuknya ketergantungan pada hiperglikemia ibu (hiperinsulinemia janin), yang dapat
berkontribusi pada cedera otak jika tidak dikelola dengan baik [65]. Ada juga bukti bahwa GDM
meningkatkan risiko lahir mati [66]. Dalam jangka panjang, bayi yang lahir dari kehamilan GDM
berisiko lebih tinggi mengalami obesitas, T2DM, CVD, dan penyakit metabolik terkait. Anak-anak
yang lahir dari ibu dengan GDM memiliki risiko hampir dua kali lipat mengalami obesitas di masa
kanak-kanak bila dibandingkan dengan ibu nondiabetes, bahkan setelah disesuaikan dengan perancu
seperti BMI ibu [67,68], dan gangguan toleransi glukosa dapat dideteksi semuda usia lima tahun [
69]. Oleh karena itu wanita lebih mungkin mengalami GDM dalam kehamilan mereka sendiri,
berkontribusi pada siklus antargenerasi GDM yang ganas [70].

Patofisiologi Diabetes Kehamilan

Sisa dari tinjauan ini akan membahas proses molekuler yang mendasari patofisiologi GDM. GDM
biasanya merupakan hasil dari disfungsi sel-β pada latar belakang resistensi insulin kronis selama
kehamilan dan dengan demikian kerusakan sel-β dan resistensi insulin jaringan merupakan
komponen penting dari patofisiologi dari GDM. Selain itu, gangguan ini juga ada pada peningkatan
riwayat kehamilan dan dapat menjadi progresif - mewakili peningkatan risiko pasca TDMDM.
kehamilan [71]. Sejumlah organ dan sistem tambahan berkontribusi terhadap, atau dipengaruhi
oleh, GDM. Ini termasuk otak, jaringan adiposa, hati, otot, dan plasenta.

Disfungsi β-Sel

Fungsi utama sel-β adalah untuk menyimpan dan mengeluarkan insulin sebagai respons terhadap
beban glukosa. Ketika sel-sel β kehilangan kemampuan untuk merasakan konsentrasi glukosa darah
secara memadai, atau untuk melepaskan respon insulinin yang cukup, ini diklasifikasikan sebagai
disfungsi sel-β. Disfungsi sel β dianggap sebagai hasil dari produksi insulin yang lama dan berlebih
sebagai respons terhadap kelebihan bahan bakar kronis [72]. Namun, mekanisme pasti yang
mendasari disfungsi sel β dapat bervariasi dan kompleks [73,74]. Cacat dapat terjadi pada setiap
tahap proses: sintesis pro-insulin, modifikasi pasca-translasi, penyimpanan granul, penginderaan
konsentrasi glukosa darah, atau mesin kompleks yang mendasari eksositosis granula. Memang,
sebagian besar gen kerentanan yang berhubungan dengan GDM terkait dengan fungsi sel β,
termasuk saluran yang diberi tegangan-kalium KQT-like 1 (Kcnq1) dan glucokinase (Gck). Defisiensi
minor pada mesin sel β hanya dapat diekspos pada saat stres metabolik, seperti kehamilan [75].
Disfungsi sel β diperburuk oleh resistensi insulin. Pengurangan insulin - stimulasi pengambilan
glukosa lebih lanjut berkontribusi pada hiperglikemia, membebani sel-sel β yang berlebihan, yang
harus menghasilkan insulin tambahan sebagai respons. Kontribusi langsung glukosa terhadap
kegagalan sel β dijelaskan sebagai toksisitas gluko [76]. Jadi, begitu disfungsi sel-B dimulai, siklus
setan dari hiperglikemia, resistensi insulin, dan disfungsi sel-β selanjutnya mulai bergerak. Penelitian
pada hewan menunjukkan bahwa jumlah sel β juga merupakan penentu penting homeostasis
glukosa. Sebagai contoh, tikus Zucker berlemak (ZF) yang menjadi sasaran pankreatektomi 60%
sebagian besar memulihkan massa sel β satu minggu setelah operasi, tetapi masih mengalami
hiperglikemia. Dalam kasus-kasus ini, pengurangan jangka pendek tetapi dramatis dalam massa sel-β
membebani sel-sel β yang tersisa, menghasilkan sekresi insulin yang dirangsang glukosa yang sangat
berkurang dan menipisnya simpanan granul insulin internal [77]. Tikus Sprague Dawley, yang
biasanya sangat resisten terhadap perkembangan diabetes, mengalami kehilangan substansial sel β
(pengurangan 50%) pada usia 15 minggu ketika dibatasi pertumbuhan dalam rahim melalui ligasi
arteri uterina bilateral [78]. Kehilangan massa sel β ini telah dikaitkan dengan downregulasi
epigenetik dari faktor transkripsi homeobox pankreas (Pdx1), yang penting untuk diferensiasi sel β
normal dalam embrio [79]. Prolaktin juga penting untuk proliferasi sel β yang memadai, seperti yang
ditunjukkan pada tikus yang menghancurkan reseptor prolaktin lunak (PrlR - / -) [80]. Selain itu,
glukotoksisitas juga diperkirakan menyebabkan apoptosis sel-B dari waktu ke waktu [76]. Sampel
pankreas dari pasien DMT2 dapat menunjukkan pengurangan massa sel β sebesar 40-60% [81],
tetapi kerugian kurang dari 24% setelah lima tahun penyakit juga telah dilaporkan [82]. Mengurangi
hiperplasia sel β juga dapat memainkan peran dalam GDM, berdasarkan studi pada hewan dan studi
manusia post-mortem yang terbatas [83]. Oleh karena itu, berkurangnya massa sel β, berkurangnya
jumlah sel β, disfungsi sel β, atau campuran ketiganya berkontribusi pada GDM, tergantung pada
individu.

Resistensi insulin kronis

Resistensi insulin terjadi ketika sel-sel tidak lagi cukup menanggapi insulin. Pada tingkat molekuler,
resistensi insulin biasanya merupakan kegagalan pensinyalan insulin, sehingga translokasi membran
plasma yang tidak adekuat dari transporter glukosa 4 (GLUT4) - transporter primer yang
bertanggung jawab untuk membawa glukosa ke dalam sel untuk digunakan sebagai energi (Gambar
1). Tingkat penyerapan glukosa yang dirangsang oleh insulin berkurang sebesar 54% pada GDM bila
dibandingkan dengan kehamilan normal [84]. Sementara kelimpahan reseptor insulin biasanya tidak
terpengaruh, berkurangnya tirosin atau peningkatan fosforilasi serin / treonin dari reseptor insulin
menghambat sinyal insulin [85]. Selain itu, perubahan ekspresi dan / atau fosforilasi regulator hilir
pensinyalan insulin, termasuk substrat reseptor insulin (IRS) -1, fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K), dan
GLUT4, telah dijelaskan dalam GDM [84]. Banyak dari perubahan molekuler ini bertahan setelah
kehamilan [86].

Gambar 1. Diagram pensinyalan insulin yang disederhanakan. pengikatan insulin dengan reseptor insulin (IR) mengaktifkan IRS-1. adiponectin
mempromosikan aktivasi IRS-1 melalui AMP-activated protein kinase (AMPK), sementara sitokin pro-inflamasi mengaktifkan protein kinase C (PKC) melalui IκB
kinase (IKK), yang menghambat IRS-1. IRS-1 mengaktifkan phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K), yang memfosforilasi fosfatidylinositol-4, 5-bifosfat (PIP2)
menjadi phosphatidylinositol-3, 4, 5-fosfat (PIP3). PIP3 mengaktifkan Akt2, yang mempromosikan translokasi GLUT4 dan pengambilan glukosa ke dalam sel

Beberapa faktor risiko yang dibahas sebelumnya untuk GDM dianggap mengerahkan efeknya
dengan mengganggu pensinyalan insulin. Misalnya, asam lemak jenuh meningkatkan konsentrasi
diacylglycerol dalam miosit, mengaktifkan protein kinase C (PKC) dan menghambat tirosin kinase,
IRS-1 dan PI3K [41]. Sitokin dan adiponektin proinflamatori juga memodifikasi proses ini, seperti
dibahas di bawah ini. Hubungan antara fungsi sel-Beta, resistensi insulin, dan GDM disajikan dalam
Gambar 2.

Gambar 2. Sel β, glukosa darah, dan sensitivitas insulin selama kehamilan normal dan GDM. Selama kehamilan normal, sel-sel β menjalani hiperplasia dan
hipertrofi untuk memenuhi tuntutan metabolisme kehamilan. Glukosa darah naik ketika sensitivitas insulin turun. Setelah kehamilan, sel-sel β, glukosa darah,
dan sensitivitas insulin kembali normal. Selama diabetes gestasional, sel-sel β gagal untuk mengimbangi tuntutan kehamilan, dan, ketika dikombinasikan
dengan sensitivitas insulin yang berkurang, ini menghasilkan hiperglikemia. Setelah kehamilan, sel β, glukosa darah, dan sensitivitas insulin dapat kembali
normal atau mungkin tetap terganggu pada jalur menuju GDM pada kehamilan berikutnya atau T2DM. Gambar pankreas diperoleh dari The Noun Project
dengan syarat dan ketentuan lisensi Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), oleh seniman Arif Fajar Vulianto

Jaringan Neurohormonal

Disfungsi neurohormonal telah terlibat dalam patogenesis penyakit resistensi insulin, seperti yang
ada pada GDM. Jaringan ini mengatur nafsu makan, pengeluaran energi aktif, dan laju metabolisme
basal, dan terdiri dari jaringan kompleks pusat (misalnya, pusat kortikal yang mengontrol isyarat
kognitif, visual, dan "hadiah") dan periferal (misalnya, kenyang dan lapar) sinyal hormon) [87,88]. Ini
berkontribusi pada GDM dengan memengaruhi adipositas dan glutilasi. Jaringan ini sangat diatur
oleh jam sirkadian, yang dapat menjelaskan mengapa gangguan tidur patologis atau orang-orang
yang bekerja shift berkorelasi dengan tingkat GDM [89,90]. Jaringan saraf yang mengendalikan berat
badan kemungkinan besar diatur pada awal kehidupan, seperti yang ditunjukkan dalam penelitian
pada hewan. Sebagai contoh, tikus-tikus yang kekurangan dan kelebihan makan pada awal
kehidupan mengalami perubahan epigenetik dari set-point pengaturan neuron hipotalamus [91,92].
Ini menambah saran yang disebutkan sebelumnya bahwa kecenderungan untuk GDM dapat diatur
dalam rahim. Beberapa pengatur terpenting kontrol metabolik neurohormonal adalah adipokin —
protein pensinyalan sel yang disekresikan terutama oleh jaringan adiposa. Ini termasuk leptin dan
adiponektin:

Leptin

Leptin adalah hormon kenyang yang dikeluarkan terutama oleh adiposit sebagai respons terhadap
cadangan bahan bakar yang memadai. Ini terutama bekerja pada neuron dalam nukleus arkuata
hipotalamus untuk mengurangi nafsu makan dan meningkatkan pengeluaran energi. Khususnya,
leptin menghambat perangsang nafsu makan, neuropeptida Y (NPY) danpeptide terkait agag (AgRP),
dan aktifkepada atanegigenigenikpolypeptidepro-opiomelanocortin (POMC) [93]. Ketika leptin
pertama kali ditemukan, itu dipuji sebagai pengobatan potensial untuk obesitas [94]. Namun, segera
terungkap bahwa mayoritas orang gemuk tidak menanggapi leptin, dan sebaliknya menunjukkan
resistensi leptin. Sementara pengobatan leptin efektif pada obesitas yang disebabkan oleh
polimorfisme genetik reseptor leptin dan leptin, ini jarang terjadi (<5% dari individu yang obesitas)
[95]. Oleh karena itu, obesitas dikaitkan dengan konsentrasi leptin plasma berlebihan
(hiperleptinemia) akibat resistensi leptin, dan konsentrasi leptin plasma umumnya sebanding
dengan derajat adipositas [96]. Resistensi leptin dapat terjadi baik sebagai cacat dalam transportasi
leptin sawar darah-otak, atau melalui mekanisme intraseluler yang mirip dengan resistensi insulin
[97]. Seperti resistensi insulin, tingkat resistensi leptin terjadi pada kehamilan normal, mungkin
untuk meningkatkan simpanan lemak di luar apa yang biasanya diperlukan dalam keadaan tidak
hamil. Resistensi leptin selanjutnya meningkat pada GDM, menghasilkan hiperleptinemia [98].
Namun, BMI pra-kehamilan adalah prediktor yang lebih kuat dari leptin yang beredar daripada GDM
per se [99]. Plasenta juga mengeluarkan leptin selama kehamilan manusia. Faktanya, plasenta
bertanggung jawab atas kehamilan utama yang menyebabkan kehamilan [100]. Produksi plasenta
semua hormon meningkat dalam GDM, mungkin sebagai akibat resistensi insulin plasenta, dan ini
selanjutnya berkontribusi pada hiperleptinemia. Ini juga dianggap memfasilitasi transportasi asam
amino melintasi plasenta, berkontribusi pada makrosomia janin [101].

Adiponektin

Mirip dengan leptin, adiponektin adalah hormon yang terutama disekresi oleh adiposit. Namun,
konsentrasi plasma adiponektin berbanding terbalik dengan massa jaringan adiposa, dengan
konsentrasi rendah pada individu obesitas. GDM juga terkait dengan penurunan adiponektin [102].
Berbeda dengan leptin, ada hubungan yang lebih kuat dari adiponektin dengan resistensi insulin
dibandingkan dengan adipositas [103]. Ini menunjukkan bahwa adiponektin memainkan peran
penting dalam patogenesis GDM, terlepas dari obesitas. Adiponectin meningkatkan pensinyalan
insulin dan oksidasi asam lemak, dan menghambat glukoneogenesis [104]. Ia melakukannya dengan
mengaktifkan protein kinase teraktivasi-AMP (AMPK) dalam sel-sel yang peka terhadap insulin, yang
memfasilitasi aksi IRS-1 (Gambar 1), dan dengan mengaktifkan faktor transkripsi alfa reseptor yang
diaktivasi proliferator yang diaktifkan peroksisom (PPARα) di dalam tabung. Selain itu, adiponektin
merangsang sekresi insulin, dengan cara mengatur ekspresi gen insulin dan eksositosis granula
insulin dari sel β [105]. Adiponektin juga diekspresikan pada konsentrasi rendah dari
syncytiotrophoblast dari plasenta di mana ia diatur oleh sitokin, seperti tumor necrosis factor alpha
(TNF-α), interleukin (IL) -6, interferon gamma (IFN-γ), dan leptin [ 106]. Peran adiponektin plasenta
dalam kehamilan normal dan GDM tidak jelas [107]. Namun, bukti yang muncul menunjukkan
adiponektin merusak pensinyalan insulin dan transportasi asam amino melintasi plasenta, sehingga
membatasi pertumbuhan janin. Oleh karena itu, metilasi gen adiponektin dalam plasenta dikaitkan
dengan intoleransi glukosa ibu dan makrosomia janin [108].

Jaringan adiposa

Awalnya diyakini hanya ada sebagai depot energi pasif, penemuan leptin pada tahun 1994
menetapkan jaringan adiposa sebagai organ endokrin yang penting. Jaringan adiposa keduanya
memastikan bahwa energi dipartisi dengan benar dan aktif sesuai dengan faktor sirkulasi, termasuk
adipokin (leptin dan adiponektin yang disebutkan sebelumnya) dan sitokin (seperti TNF-α, IL-6, dan
IL-1β), yang memiliki efek metabolik yang luas.

Penyimpanan Energi

Kemampuan penyimpanan jaringan adiposa sangat penting untuk kesehatan metabolisme. Ini
dicontohkan melalui dua ekstrem: gangguan langka di mana jaringan adiposa putih tidak ada
mengarah pada sindrom metabolik yang parah, sedangkan beberapa individu yang obesitas (dengan
jaringan adiposa putih berlebihan) tidak mengalami sindrom metabolik sama sekali [109]. Oleh
karena itu, kemampuan untuk membagi kalori berlebih ke dalam jaringan adiposa daripada ektopik
di hati, otot, atau pankreas, tampaknya berfungsi sebagai tindakan perlindungan. Individu obesitas
non-diabetes menunjukkan ekspansi jaringan adiposa yang adekuat sebagai respons terhadap surfeit
bahan bakar, dan ada yang mempertahankan konsentrasi glukosa darah yang sehat, kompensasi sel
β yang cukup, dan tidak memiliki resistensi insulin kronis [110.111]. Dengan cara ini, organ-organ
utama menghindari kerusakan jaringan glukosa dan glukosa yang diinduksi asam. Seperti yang
disebutkan sebelumnya, kehamilan awal ditandai dengan peningkatan massa jaringan adiposa,
sementara kehamilan kemudian mendorong mobilisasi lemak dari jaringan adiposa untuk
mendorong pertumbuhan janin. Kedua proses ini dianggap terbatas dalam GDM [112]. GDM
dikaitkan dengan berkurangnya diferensiasi adiposit dan peningkatan ukuran adiposit (hipertrofi),
disertai dengan ekspresi gen yang diregulasi dari regulator pensinyalan insulin, transporter asam
lemak, dan faktor transkripsi adipogenik kunci, seperti PPARγ [113]. Kombinasi resistensi insulin dan
pengurangan diferensiasi adiposit menghambat kemampuan jaringan untuk membuang energi
berlebih dengan aman, berkontribusi terhadap toksisitas gluko dan lipo pada organ periferal lainnya.
Memang, baik T2DM dan GDM dikaitkan dengan deposisi lipid pada otot dan hati [114.115].

Peradangan Jaringan Adiposa

Obesitas, T2DM dan GDM dikaitkan dengan peningkatan jumlah makrofag jaringan adiposa
penduduk (ATM) yang mengeluarkan sitokin proinflamasi, termasuk TNF-α, IL-6, dan IL-1β.
Pentingnya tingkat-rendah-tingkat perumusan untuk tingkatogenesis dari resistensi insulin baru-baru
ini menjadi jelas. Sitokin proinflamasi telah ditemukan untuk mengganggu pensinyalan insulin dan
menghambat pelepasan insulin dari sel β. Faktor-faktor ini menginduksi resistensi insulin baik
dengan berkurangnya aktivitas reseptor tirosinekinase (IR) reseptor, meningkatkan fosforilasi
fosfonIRS-1, melalui jalur STAT3-SOCS3, yang menurunkan ESIR-1 [85.116]. Sirkulasi konsentrasi
sitokin proinflamasi meningkat di GDM [107.117]. TNF-α plasma, khususnya, sangat berkorelasi
dengan resistensi insulin [118]. Demikian pula, ekspresi gen plasenta TNF-α, IL-1β dan reseptornya
telah dilaporkan meningkat pada GDM [118.119]. Namun, hubungan antara kehamilan dan
peradangan adalah kompleks. Misalnya, Lappas et al. (2010) melaporkan bahwa plasenta GDM
mengeluarkan lebih sedikit sitokin proinflamatori (3 dari 16 yang diteliti: IL-1β, TNF-α dan M1P1B)
dibandingkan plasenta sehat (13 dari 16 yang diteliti) [120]. Ini menyarankan bahwa, ketika
pernafasan tingkat rendah secara teknis muncul sebagai hal yang penting dalam patogenesis GDM,
hubungannya mungkin tidak langsung.

Hati

GDM dikaitkan dengan produksi glukosa hati yang diregulasi (glukoneogenesis). Glukoneogenesis
meningkat dalam keadaan puasa, dan tidak cukup ditekan dalam keadaan makan [84]. Ini tidak
sepenuhnya diyakini sebagai hasil dari penginderaan glukosa yang tidak akurat karena resistensi
insulin, karena mayoritas pengambilan glukosa oleh hati (~ 70%) tidak tergantung pada insulin.
Faktor umum antara jalur pensinyalan insulin dan jalur pengontrol glukoneogenesis, seperti PI3K,
mungkin berkontribusi terhadap efek ini [121]. Peningkatan asupan protein dan kerusakan otot juga
dapat merangsang proses dengan menyediakan substrat glukoneogenesis berlebih [122]. Meskipun
demikian, hati tampaknya tidak menjadi pendorong patogen utama T2DM atau GDM [123].

Otot Kerangka dan Jantung

Secara tradisional, resistensi insulin otot rangka diyakini memainkan peran kausal dalam T2DM.
Namun, resistensi insulin otot rangka sekarang tampaknya merupakan konsekuensi dari
hiperglikemia — tindakan perlindungan untuk mencegah stres metabolik dan steatosis [124]. Bahkan
setelah periode singkat makan berlebih, otot jantung dan tulang mengembangkan resistensi insulin
untuk mengalihkan energi berlebih ke jaringan adiposa [125]. Ini adalah perbedaan penting ketika
mempertimbangkan perawatan potensial untuk GDM: upaya untuk secara langsung membalikkan
resistensi insulin otot rangka, tanpa mengurangi konsentrasi glukosa plasma, bisa merugikan [123].
Terpisah dengan sensitivitas insulin, area T2DM dan GDM yang bersosialisasi adalah jumlah dan
fungsi mitokondria yang berkurang dalam sel otot rangka [126]. Ini bisa jadi hasil dari genetika,
pemrograman kehidupan awal, atau ketidakaktifan kronis. Oleh karena itu, penurunan jumlah dan
fungsi mitokondria kemungkinan merupakan kontributor tambahan untuk mengurangi pemanfaatan
glukosa dalam GDM.

Usus Microbiome

Ada bukti yang muncul bahwa organisme mikroba di dalam usus — "mikrobioma usus" - mungkin
berkontribusi pada penyakit metabolisme, termasuk GDM. Mikrobioma usus dapat dipengaruhi oleh
kejadian awal kehidupan, seperti persalinan prematur dan menyusui, dan oleh kejadian di akhir
kehidupan, seperti komposisi makanan dan penggunaan antibiotik. Mikrobioma usus secara
konsisten dilaporkan berbeda antara individu yang secara metabolik sehat dan obesitas, termasuk
selama kehamilan [127]. Selain itu, sebuah studi bakteri tinja pada wanita dengan kasus GDM di
masa lalu melaporkan proporsi yang lebih rendah dari Firmicutes filum dan proporsi yang lebih tinggi
dari keluarga Prevotellaceaeas dibandingkan dengan kehamilan normo glikemik [128]. Asosiasi
serupa telah diamati pada obesitas [129], T2DM [130], penyakit hati berlemak [131], dan
peningkatan total kolesterol plasma [132]. Firmicutes memetabolisme polisakarida tanaman
makanan. Ini mungkin menjelaskan beberapa faktor risiko diet untuk GDM yang dibahas
sebelumnya. Baik daging merah dan protein hewani menurunkan tingkat Firmicutes, sementara
makanan dengan serat tinggi meningkatkannya [133]. Namun, temuan oleh Fugmann et al. (2015)
tetap setelah penyesuaian untuk kebiasaan diet [128]. Oleh karena itu, Firmicutes tampaknya
relevan dengan patogenesis GDM independen dari diet, meskipun mekanisme yang mendasari ini
tidak diketahui. Prevotellaceae adalah bakteri pengurai musin yang dapat berkontribusi pada
peningkatan permeabilitas usus. Permeabilitas usus diatur oleh protein persimpangan ketat, seperti
zonulin (ZO-1). Peningkatan "bebas" plasma / serum ZO-1 dikaitkan dengan diabetes tipe 1 (T1DM),
T2DM [134], dan GDM [135]. Peningkatan permeabilitas usus diperkirakan memfasilitasi pergerakan
mediator inflamasi dari usus ke dalam sirkulasi, mempromosikan resistensi insulin sistemik
[134.136].

Stres oksidatif

Stres oksidatif menggambarkan ketidakseimbangan antara pro-oksidan dan antioksidan dalam sel.
Stres oksidatif dapat menyebabkan kerusakan sel dengan mengganggu keadaan protein, lipid dan
DNA, dan telah terlibat dalam patogenesis banyak penyakit, termasuk GDM [137]. Spesies oksigen
reaktif (ROS) digambarkan sebagai turunan oksigen radikal dan nonradikal, dan termasuk anion
superoksida (O2−), radikal hidroksil (• OH) dan hidrogen peroksida (H2O2) [138]. Lingkungan
hiperglikemik terkait dengan stres oksidatif, dan wanita GDM telah dilaporkan memproduksi radikal
bebas secara berlebihan dan telah merusak mekanisme radikal bebas radikalisme [139]. ROSinhibit
pengambilan glukosa yang terstimulasi insulin dengan mengganggu IRS-1 dan GLUT4 [140]. ROS juga
memperlambat sintesis glikogen di hati dan otot. Sitokin proinflamatori, seperti TNF-α, juga dapat
berkontribusi terhadap stres oksidatif dengan meningkatkan ekspresi dan aktivasi prekursor ROS,
seperti NADPH oksidase 4 (NOX4) [141]. Menariknya, suplementasi zat besi pada wanita yang sudah
penuh dengan zat besi dikaitkan dengan GDM [142]. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa
hubungan ini adalah hasil dari peningkatan stres oksidatif. Besi adalah logam transisi dan dapat
mengkatalisasi reaksi dari O2− dan H2O2 menjadi OH yang sangat reaktif dalam mitokondria [143].
Sebaliknya, selenium dan seng adalah logam transisi yang diperlukan untuk aktivitas beberapa enzim
antioksidan, yang dapat menjelaskan hubungan terbalik mereka dengan GDM [144]. Homocysteine
— asam α-amino non-protein yang dibentuk oleh demetilasi metionin — juga dianggap
berkontribusi terhadap GDM melalui stres oksidatif. Paparan sel-β bahkan pada sejumlah kecil hasil
homosistein menyebabkan disfungsi dan gangguan sekresi insulin [145]. Sebuah meta-analisis baru-
baru ini meneliti hubungan antara konsentrasi serum homosistein dan GDM dalam sepuluh studi
yang memenuhi syarat. Para penulis melaporkan konsentrasi homocysteine yang secara signifikan
lebih tinggi di antara wanita dengan GDM dibandingkan dengan mereka yang tanpa GDM [146].
Vitamin B, termasuk asam folat, B2, B6, dan B12 sangat penting untuk homeostasis homocysteine,
dan ini mungkin menjadi salah satu alasan mengapa defisiensi dan ketidakseimbangan mikronutrien
ini dikaitkan dengan GDM [147].
Transportasi Plasenta

Plasenta berkontribusi terhadap resistensi insulin selama kehamilan melalui sekresi hormon dan
sitokinnya. Sebagai penghalang antara lingkungan ibu dan janin, plasenta sendiri juga terkena
hiperglikemia dan konsekuensinya selama GDM. Ini dapat memengaruhi pengangkutan glukosa,
asam amino, dan lipid melintasi plasenta: Glukosa — Glukosa adalah sumber energi utama bagi janin
dan plasenta, dan karenanya harus selalu tersedia setiap saat. Untuk alasan ini, insulin tidak
diperlukan untuk transportasi glukosa plasenta. Sebaliknya, transpor glukosa terjadi melalui GLUT1,
oleh difusi natrium-independen yang dimediasi-pembawa [148]. Namun, plasenta masih
mengekspresikan reseptor insulin, dan pensinyalan insulin dapat memengaruhi metabolisme glukosa
plasenta [149]. Penerimaan plasenta terhadap serapan glukosa berarti sangat sensitif terhadap
hiperglikemia ibu, dan ini secara langsung berkontribusi terhadap peningkatan pertumbuhan janin
dan makrosomia. Protein — Transportasi asam amino melintasi plasenta juga merupakan penentu
penting pertumbuhan janin. GDM dikaitkan dengan peningkatan aktivitas Sistem A dan L [150]. Ini
juga dapat dimodulasi oleh sitokin proinflamasi, seperti TNF-α dan IL-6 [151]. Transportasi asam
amino yang berubah juga dapat menjadi salah satu mekanisme di mana asupan protein berlebih
berkontribusi terhadap GDM. Lipid — Akhirnya, sementara GDM secara tradisional digambarkan
sebagai penyakit hiperglikemia, peningkatan GDM terkait obesitas telah mendorong fokus yang lebih
besar pada peran hiperlipidemia pada GDM. Sebagian besar perubahan ekspresi gen plasenta dalam
GDM terjadi pada jalur lipid (67%), dibandingkan dengan jalur glukosa (9%) [152]. Aktivasi preferensi
gen lipid plasenta juga terkait dengan GDM dibandingkan dengan T1DM [152]. Data ini berkorelasi
dengan hasil Studi HAPO, yang mengungkapkan efek independen dari obesitas dan glukosa ibu pada
pertumbuhan janin yang berlebihan [153]. Oleh karena itu, tampak bahwa GDM memengaruhi
transportasi glukosa, asam amino, dan asam lemak plasenta, dan bahwa ketiganya harus
dipertimbangkan ketika membahas dampak GDM pada fungsi plasenta dan pertumbuhan janin.
Selain perubahan dalam transportasi plasenta ini, GDM telah dikaitkan dengan perubahan lain pada
plasenta. Beberapa penelitian baru-baru ini melaporkan bahwa GDM dikaitkan dengan hipermetilasi
DNA plasenta global [154]. Demikian pula, penelitian tentang proteom plasenta telah
mengidentifikasi perbedaan dalam ekspresi protein antara GDM dan plasenta non-GDM [155].
Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan sebelum peran modifikasi epigenetik dan proteomik
plasenta dalam GDM sepenuhnya dipahami [156]. Baru-baru ini juga ada minat dalam segmen kecil
untaian tunggal nonkode RNA, yang disebut microRNAs (miRNAs), yang diekspresikan dalam sel
trofoblas plasenta. miRNA terlibat dalam sejumlah proses seluler, termasuk proliferasi, diferensiasi,
dan apoptosis. Bukti yang muncul menunjukkan bahwa eksosom yang mengandung miRNA
dikeluarkan dari plasenta selama kehamilan dan dilepaskan ke sirkulasi ibu, yang pada gilirannya
dapat memengaruhi fungsi sel-sel lain, yang berpotensi berkontribusi pada patogenesis GDM
[157.158]. Menariknya, paparan bahan kimia pengganggu endokrin (EDC), termasuk bisphenol A
(BPA — ditemukan dalam bahan kemasan makanan dan produk konsumen) telah dikaitkan dengan
GDM, dan telah disarankan bahwa ini bisa terjadi karena EDC menginduksi pensinyalan eksosom dari
plasenta [ 159]. Menariknya, EDC termasuk BPA juga telah dikaitkan dengan perubahan dalam
metilasi, mungkin menghubungkan dua mekanisme [160]. Diagram ringkasan patofisiologi GDM
disajikan pada Gambar

Peluang dan Pertimbangan untuk Studi Masa Depan

Mengungkap mekanisme molekuler yang rumit yang mendasari GDM sulit, tetapi perlu untuk
pemahaman geater kami tentang penyakit dan bagaimana ini dapat membantu dalam desain
perawatan baru. Karena disfungsi sel β dan resistensi insulin adalah ciri khas GDM, penekanan
terbesar harus ditempatkan pada pemahaman lebih lanjut tentang mekanisme yang mendasari
proses ini. Misalnya, mengapa sel β menunjukkan hiperplasia dan hipertrofi yang tepat pada
beberapa kehamilan, tetapi tidak pada yang lain? Bagaimana kita dapat memodifikasi proses ini
untuk meningkatkan fungsi pankreas dan mencegah hiperglikemia pada individu yang berisiko?
Seperti yang telah disebutkan, peningkatan sensitivitas insulin dapat memiliki konsekuensi yang
tidak diinginkan dengan mempromosikan pengambilan glukosa ke dalam jaringan di mana energi
tidak boleh disimpan, seperti hati dan otot rangka. Sebaliknya, investasi dalam sensitivitas insulin
spesifik adiposa harus diperiksa. Sementara meningkatkan kapasitas adiposa (dan secara teori
meningkatkan massa jaringan adiposa) mungkin tampak berlawanan dengan intuisi, pada
kenyataannya, itu harus mengurangi hiperglikemia sambil memastikan bahwa kelebihan energi
disimpan dengan aman. Tentu saja, banyak mekanisme yang mendasari GDM tidak unik untuk GDM,
yang meliputi gangguan umum lainnya dari sensitivitas insulin, seperti T2DM, prediabetes, dan
PCOS. Oleh karena itu, penentuan jalur yang memengaruhi perkembangan gangguan metabolisme
ini juga dapat menjelaskan GDM, dan berpotensi mempercepat peluang untuk pencegahan dan /
atau pengobatan. Ini merupakan pertimbangan penting, karena studi GDM (sebagai kelainan
kehamilan) terbatas karena alasan etis. Akhirnya, kemampuan untuk mempelajari data dalam jumlah
besar melalui teknologi komputer dengan cepat memajukan bidang genomik, epigenetik, proteomik,
metagenomik (mikrobioma), dan metabolomik (studi tentang molekul kecil intermediet dan produk
metabolisme). Diharapkan bahwa kemajuan teknik skala besar ini dapat membantu dalam
pemahaman kita tentang patogenesis GDM di masa depan.

Kesimpulan

Kehamilan adalah keadaan aktivitas metabolisme yang tinggi, di mana mempertahankan

homeostasis glukosa adalah yang paling penting. Ketika hiperglikemia terdeteksi pada ibu hamil, ini
disebut sebagai GDM, meskipun kontroversi tetap mengenai kriteria diagnostik. Sangat mungkin
bahwa faktor-faktor genetik, epigenetik, dan lingkungan semuanya berkontribusi pada
pengembangan GDM, dan bahwa mekanisme-mekanisme tersebut melibatkan kompleks dan
peningkatan selama periode substansial yang lebih penting. Namun, dalam sebagian besar kasus, sel
β pankreas gagal untuk mengompensasi bahan bakar kronis, yang menyebabkan resistensi insulin,
hiperglikemia, dan peningkatan pasokan glukosa ke janin yang sedang tumbuh. Ada juga bukti
bahwa ekspansi adiposa, peradangan kronis tingkat rendah, glukoneogenesis, stres oksidatif, dan
faktor-faktor plasental berkontribusi pada pemeriksaan biologi dari GDM.