Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Praktek Klinis

Dilema Dosis Obat Gagal Jantung: Titrasi Diuretik

pada Gagal Jantung Kronis

David Pham dan Justin L Grodin

Divisi Kardiologi, Departemen Penyakit Dalam, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas, AS

Abstrak
Meskipun kemajuan dalam terapi medis selama beberapa dekade terakhir, kejadian rawat inap gagal jantung terus meningkat. Diuretik adalah terapi yang
paling umum digunakan untuk mengobati gagal jantung karena meredakan kemacetan. Namun, ada kurangnya panduan tentang cara terbaik menggunakan
obat-obatan ini. Pedoman mendukung penggunaan diuretik pada dosis efektif klinis terendah tetapi tidak menentukan strategi diuretik di luar itu. Di sini kami
meninjau diuretik yang tersedia untuk pengobatan, mekanisme potensial resistensi diuretik dan cara untuk mengatasinya dalam pengaturan rawat jalan, dan
meninjau alat yang telah dikembangkan untuk membantu memandu penggunaan diuretik dalam pengobatan gagal jantung kronis.

Kata kunci
Loop diuretik, furosemide, torsemide, bumetanide, resistensi diuretik, gagal jantung.

Penyingkapan: Para penulis tidak memiliki konflik kepentingan untuk dideklarasikan.

Diterima: 30 Juli 2017 Diterima: 12 September 2017 Kutipan: Ulasan Gagal Jantung 2017;3(2):108–12. DOI: 10.15420/cfr.2017:10:1
Korespondensi: Justin L. Grodin, MD, MPH, 5323 Harry Hines Blvd, Dallas, TX 75390-9047, AS. E: justin.grodin@utsouthwestern.edu

pengantar
Kemajuan dalam terapi medis gagal jantung selama beberapa dekade
terakhir telah meningkatkan prognosis pasien dengan kondisi ini. Meskipun
demikian, gagal jantung tetap menjadi beban yang signifikan bagi sistem
medis karena kejadian rawat inap gagal jantung terus meningkat.1
Diuretik telah menjadi andalan terapi pada gagal jantung untuk meredakan
kemacetan dan memperbaiki gejala. Meskipun penggunaan diuretik secara luas,
ada kekurangan panduan tentang cara terbaik untuk mentitrasi obat-obatan ini
pada penggunaan kronis. Pedoman mendukung penggunaan diuretik pada dosis
efektif klinis terendah, tetapi tidak menentukan strategi diuretik di luar itu.2 Di sini
kami meninjau diuretik yang tersedia untuk digunakan pada gagal jantung,
mekanisme potensial resistensi diuretik dan cara untuk mengatasinya dalam
pengaturan rawat jalan, dan meninjau alat yang telah dikembangkan dengan
tujuan untuk membantu memandu penggunaan diuretik untuk mengobati pasien
dengan gagal jantung kronis.
Loop Diuretik
Diuretik loop tetap menjadi diuretik pilihan untuk mengobati pasien dengan gagal
jantung.3 Furosemide, torsemide dan bumetanide adalah agen yang tersedia
secara luas untuk penggunaan klinis, dengan furosemide agen utama dari
ketiganya. Ketiga diuretik loop tersedia dalam formulasi oral dan pertama kali
diserap di jalur gastrointestinal. Setelah diabsorbsi, sebagian besar diuretik
menjadi terikat protein dalam ruang vaskular, yang pada gilirannya memerlukan
obat untuk diangkut ke dalam nefron oleh pengangkut anion organik.4 Diuretik
loop kemudian berjalan ke lengkung Henle asendens dan menghambat
kotransporter Na+/2Cl/K+ untuk memblok reabsorpsi natrium dan klorida,
menghasilkan natriuresis. Diuretik loop juga menginduksi sintesis prostaglandin
ginjal, yang menghasilkan relaksasi dan venodilatasi otot polos ginjal dan
pembuluh darah perifer.5
Kurva dosis-respons adalah sigmoidal, menunjukkan bahwa konsentrasi
obat harus mencapai ambang diuretik untuk memiliki efek, dan diuresis
lebih lanjut di atas ambang ini dicapai dengan peningkatan frekuensi
pemberian daripada peningkatan konsentrasi obat.5
Ada perbedaan farmakokinetik utama antara diuretik loop (Tabel 1). Torsemide
dan bumetanide memiliki bioavailabilitas oral 80-100%, sedangkan furosemide
memiliki varian bioavailabilitas yang luas 10-100%.6 Konsumsi makanan juga
memiliki efek pada farmakokinetik karena dapat menurunkan konsentrasi
maksimum diuretik loop hingga setengahnya dan meningkatkan waktu untuk
mencapai konsentrasi serum puncak 30-60 menit.7–9 Pengaruh asupan makanan
pada gangguan penyerapan diuretik lebih besar dengan furosemide dan
bumetanide, sedangkan bioavailabilitas torsemide relatif tidak berubah dengan
asupan makanan. Tingkat penyerapan keseluruhan juga terpengaruh secara
negatif ketika pasien mengalami kongesti.10,11 Pada pasien dengan insufisiensi
ginjal kronis, furosemide telah terbukti memiliki respon dosis yang bervariasi
dibandingkan dengan efek dosis yang lebih konsisten dengan bumetadine karena
perubahan metabolisme furosemide pada pasien dengan penyakit ginjal.12
Dengan formulasi oral, furosemide memiliki waktu paruh 2 jam, bumetanid
memiliki waktu paruh 1 jam, dan torsemide memiliki waktu paruh terpanjang
pada 3,5 jam.13
Furosemide adalah diuretik loop yang paling umum diresepkan tetapi
memiliki bioavailabilitas yang dapat sangat bervariasi antara pasien yang
sama serta dalam pasien yang sama selama keadaan penyakit yang
berbeda. Ini mungkin karena faktor farmakologis yang melekat pada
furosemide dan perbedaan genetik antara individu juga.14,15
Meskipun bioavailabilitas variabel, furosemide umumnya diuretik loop pertama
yang diresepkan untuk pasien dengan gagal jantung. Namun, ada beberapa
penelitian yang cukup bertenaga atau dirancang yang menilai efektivitas
komparatif dari diuretik loop ini. Studi Torsemide pada Gagal Jantung Kronis
adalah studi terbesar hingga saat ini yang membandingkan furosemide dengan
torsemide.16 Studi ini menemukan bahwa setelah periode tindak lanjut rata-rata 9
bulan pada 1.377 pasien, mereka yang berada dalam kelompok torsemide
mengalami penurunan risiko kematian secara keseluruhan, pengurangan
kematian jantung dan peningkatan status fungsional. Sayangnya, penelitian ini
adalah kohort prospektif non-acak karena merupakan surveilans keamanan
pascapasar, dengan penggunaan beta-

108 Akses di: www.CFRjournal.com © RADCLIFFECARDIOL OG Y 2 0 1 7

 Dilema Dosis Obat HFrEF: Titrasi Diuretik pada Gagal Jantung Kronis
penghambat enzim pengubah angiotensin dan penghambat enzim pengubah
angiotensin.16 Torsemide pada Gagal Jantung Kronis juga merupakan studi label
terbuka, sehingga perbandingan antara torsemide dan furosemide bukannya
tanpa bias. Studi kecil lainnya mendukung manfaat torsemide dibandingkan
furosemide, menunjukkan lebih sedikit hari-hari rumah sakit terkait gagal jantung
tetapi tidak ada perbedaan dalam rawat inap karena gagal jantung.17,18 Beberapa
manfaat yang masuk akal ini mungkin dihasilkan dari sifat antagonis aldosteron
torsemide.19,20 Secara praktis, penggunaan torsemide dicadangkan pada pasien
yang telah menunjukkan beberapa derajat resistensi diuretik terhadap
furosemide. Namun, keraguan tetap ada mengenai dampaknya terhadap hasil
klinis. Bumatenide, di sisi lain, bahkan kurang dipelajari dengan baik dan
dampaknya terhadap hasil klinis dibandingkan dengan furosemide masih belum
jelas.21
Loop Resistensi Diuretik
Berkurangnya respons terhadap diuretik loop, atau resistensi diuretik,
dapat menyebabkan perjalanan klinis yang merugikan dan memperpanjang
masa rawat inap. Resistensi diuretik sering terjadi, dengan data dari studi
Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation melaporkan bahwa
hingga 25% peserta menunjukkan resistensi diuretik, yang didefinisikan
sebagai dosis diuretik absolut di atas dosis median populasi.3 Ini adalah
skenario klinis umum yang memerlukan peningkatan dosis diuretik untuk
dekongestan. Metrik lain dari resistensi diuretik adalah efisiensi diuretik,
yang merupakan kehilangan cairan bersih per mg diuretik. Mungkin
pengukuran resistensi diuretik yang lebih tepat daripada dosis diuretik
absolut dan efisiensi diuretik yang rendah memiliki hubungan yang lebih
kuat dengan kematian daripada dosis diuretik absolut.22
Meskipun diuretik loop belum menunjukkan manfaat kematian pada gagal
jantung, bukti resistensi diuretik membawa prognosis yang buruk dengan
mortalitas yang diprediksi lebih tinggi dan peningkatan risiko rawat inap kembali
untuk gagal jantung.22–25 Mekanisme untuk menjelaskan resistensi diuretik
bersifat multifaktorial. Dalam keadaan kongesti, aspek edema dinding usus,
penurunan aliran darah splanknikus dan penurunan motilitas usus karena
peningkatan keadaan simpatis semuanya menyebabkan waktu tertunda untuk
mencapai puncak maksimum dan penurunan konsentrasi puncak obat.10 Pada
pasien dengan insufisiensi ginjal, asam organik lain seperti nitrogen urea darah
dapat bersaing dengan diuretik loop untuk diangkut oleh pengangkut anion
organik, sehingga obat yang mencapai tempat kerja lebih sedikit. Penurunan
konsentrasi obat ini mengakibatkan kegagalan mencapai konsentrasi ambang
diuretik yang dibutuhkan agar obat menjadi efektif.
Perubahan lebih lanjut dalam penanganan natrium sebagai respons
terhadap diuretik loop juga berkontribusi terhadap resistensi diuretik.
Selama periode penurunan kadar obat di antara dosis diuretik, terjadi
rebound dalam reabsorpsi natrium yang disebut 'efek pasca-diuretik'.26
Sebuah 'fenomena pengereman' juga telah dijelaskan setelah
penggunaan diuretik kronis karena adaptasi ginjal. Hipertrofi sel di
tubulus kontortus distal, jauh dari tempat kerja diuretik loop,
menyebabkan peningkatan efisiensi reabsorpsi natrium dan
menurunkan efek diuretik loop.25 Dan terakhir, obat lain dapat
berkontribusi pada resistensi diuretik. Obat antiinflamasi nonsteroid
adalah obat bebas yang umum yang harus ditanyakan oleh dokter
kepada pasien mereka karena pasien umumnya menganggapnya jinak
karena ketersediaannya tetapi obat tersebut dapat berkontribusi pada
resistensi diuretik serta peningkatan risiko rawat inap.27
Resistensi diuretik dan penurunan respons terhadap diuretik loop, sayangnya,
tidak jarang terjadi dalam praktik klinis. Pedoman tidak menentukan diuretik loop
mana yang digunakan, hanya untuk menggunakan dosis terendah
CARDIAC FA ILUREREVI EW
Tabel 1: Sifat Diuretik Loop
Furosemida Torsemida Bumetanida
Intravena relatif 40 20 1
potensi (mg)
Oral: intravena 1: 2 1: 1 1: 1
dosis
Ketersediaan hayati (%) 10–100 80–100 80–100
Waktu paruh obat (h) 1,5–2,0 3-4 1.0–1.5
Durasi efek (h) 6–8 6–16 4–6
Direproduksi dari Felker & Mentz,6 dengan izin dari Elsevier.
mungkin untuk mencapai efek yang diinginkan.2 Karena resistensi diuretik
menjadi semakin dicurigai karena penurunan respons terhadap dosis
diuretik loop yang stabil, dosis diuretik dapat ditingkatkan dalam upaya
untuk mencapai natriuresis yang sama manjurnya. Pilihan lain saat ini juga
dapat mengubah dari satu loop diuretik ke yang lain dengan harapan
bahwa farmakokinetik yang lebih baik antara diuretik loop dapat mencapai
efek yang diinginkan. Perubahan dari furosemide ke torsemide adalah hal
biasa karena bioavailabilitas torsemide yang lebih konsisten dan waktu
paruh torsemide yang lebih lama berpotensi melawan efek 'pasca-diuretik'
yang terlihat dengan furosemide.
Diuretik Loop Intravena Ambulatory
Praktek lain yang berkembang digunakan untuk melawan resistensi terhadap
peningkatan dosis oral diuretik loop adalah untuk mengelola diuretik loop
intravena dalam pengaturan rawat jalan. Strategi ini telah digunakan oleh
beberapa pusat untuk membantu mengurangi rawat inap, khususnya
menargetkan pasien yang hanya memerlukan satu atau dua dosis diuretik
intravena untuk mencapai euvolemia. Pengalaman awal yang dilaporkan sejauh
ini telah menunjukkan ini sebagai cara yang aman dan efektif untuk meredakan
pasien yang stabil secara hemodinamik dan berpotensi mengurangi rawat inap
karena gagal jantung dan biaya perawatan kesehatan secara keseluruhan.28–30
Oleh karena itu, unit gagal jantung rawat jalan ini mungkin berguna untuk
menangani pasien stabil yang tampaknya memiliki resistensi diuretik yang tidak
dapat diatasi dengan dosis oral dan hanya perlu beberapa dekongestan untuk
merespons dosis oral lagi. Selain itu, pusat-pusat ini juga memberikan
kesempatan lain untuk melibatkan tim perawatan multidisiplin karena pasien ini
dipantau selama beberapa jam sambil diberikan diuretik intravena.
Diuretik Tiazid
Ketika dosis yang lebih tinggi dari diuretik loop atau diuretik loop yang
berubah tidak mencapai dekongestan yang memadai, menambahkan
diuretik non-loop adalah strategi tambahan – biasanya disebut sebagai
'blokade nefron berurutan'. Diuretik tiazid dan metolazon sering digunakan
dengan diuretik loop untuk mencapai penyumbatan berurutan ini karena
diuretik tiazid menghambat Na+. + Cl- cotransporter di distal
tubulus yang berbelit-belit. Hal ini dapat melawan reabsorpsi natrium yang terjadi
dengan peningkatan beban natrium yang dikirim ke tubulus distal setelah
pemberian diuretik loop, serta melawan peningkatan kapasitas transpor natrium
atau 'fenomena pengereman' yang terjadi dengan penggunaan diuretik loop
kronis. Meskipun penggunaan diuretik loop dan thiazide adalah praktik klinis
yang umum, sebagian besar data tentang penggunaan diuretik kombinasi ini
terbatas pada percobaan observasional kecil atau studi kasus.31 Meskipun
demikian, bukti dalam penelitian ini mendukung penggunaan terapi kombinasi
diuretik pada mereka yang menggunakan diuretik loop dosis tinggi yang
menunjukkan resistensi diuretik.31 Diuretik umum yang digunakan untuk
meningkatkan diuretik loop adalah metolazon, hidroklorotiazid, klorotiazid, dan
bendroflumetiazid. Metolazone umumnya digunakan untuk terapi kombinasi,
tetapi sejauh ini tidak ada penelitian yang menunjukkannya
109
Praktek Klinis
obat tipe thiazide lebih unggul dari yang lain dalam meningkatkan diuresis
dan ini tampaknya merupakan efek kelas.31,32 Strategi ini memang memiliki
risiko, karena diuresis yang lebih kuat dengan terapi kombinasi diuretik
dapat menyebabkan kelainan elektrolit termasuk hipokalemia dan, lebih
jarang, hiponatremia dan hipokloremia. Peningkatan dekongestan juga
dapat memperburuk fungsi ginjal jika terjadi hipovolemia. Karena itu,
pemantauan elektrolit dan fungsi ginjal yang sering sangat penting ketika
strategi ini digunakan. Ketika memulai terapi kombinasi dalam pengaturan
rawat jalan, dimulai dengan metolazone dosis rendah seperti 2,5 mg (atau
dosis setara dengan diuretik tipe thiazide lainnya) dua hingga tiga kali
seminggu dan pemantauan ketat untuk menilai respons dan memantau
efek samping diperlukan .31 Mirip dengan diuretik loop, konsentrasi diuretik
thiazide harus cukup memadai untuk melewati ambang batas efektivitas.
Setelah dosis awal diuretik thiazide, jika tidak ada peningkatan respon
diuretik, dosis diuretik thiazide yang lebih tinggi kemudian diperlukan.
Meskipun praktek klinis umum untuk mengelola diuretik tipe thiazide
setidaknya 30 menit sebelum diuretik loop, bukti yang kurang berkaitan
dengan praktek ini karena kebanyakan penelitian diberikan diuretik secara
bersamaan.31
Antagonis Reseptor Mineralokortikoid
Antagonis reseptor mineralokortikoid (MRA), seperti spironolactone dan
eplerenone, adalah obat umum yang digunakan pada gagal jantung kronis
untuk mengurangi hasil klinis yang merugikan.33–35 Namun, dosis yang biasa
digunakan dan dipelajari dalam uji coba penting ini memiliki efek diuretik
yang minimal, dengan manfaat prognostiknya kemungkinan dihasilkan dari
antagonisme neurohormonalnya. Sebaliknya, penelitian kecil telah
menyarankan bahwa menggunakan dosis dalam kisaran 100-200 mg
spironolactone setiap hari dapat meningkatkan kemanjuran diuretik pada
mereka yang dianggap memiliki resistensi diuretik dan memperbaiki gejala
kongesti.36–38 The Aldosterone Targeted NeuroHormonal Combined with
Natriuresis Therapy – Studi Gagal Jantung mengevaluasi spironolactone 100
mg versus plasebo pada pasien rawat inap dengan gagal jantung
dekompensasi akut dan tidak menemukan perbedaan dalam titik akhir
primer mereka antara tingkat peptida natriuretik tipe-NT pro B atau hasil
sekunder dari bantuan dispnea, kongesti klinis, keluaran urin bersih atau
penurunan berat badan antara standar perawatan dan spironolakton dosis
tinggi.39 Sebagai catatan, tidak ada perbedaan dalam hasil keamanan
insiden hiperkalemia atau perubahan dari perkiraan laju filtrasi glomerulus
awal antara kelompok plasebo dan spironolakton dosis tinggi pada 96 jam.
Meskipun penelitian ini menunjukkan bahwa spironolakton dosis tinggi
dapat ditoleransi dengan baik, penggunaan MRA dosis tinggi untuk
mengobati resistensi diuretik masih belum jelas. Meskipun jarang, evolusi
hiperkalemia tetap menjadi pertimbangan kuat dengan penggunaan MRA.
Perkiraan menunjukkan bahwa tingkat kejadian pada pasien gagal jantung
yang menggunakan MRA berkisar antara 5 hingga 15%.40–42
Antagonis Vasopresin
Antagonis vasopresin juga telah dipertimbangkan untuk digunakan pada
pasien dengan resistensi diuretik. Kelas obat ini memblokir efek vasopresin
pada reseptor aquaporin V2 di duktus kolektivus kortikal, yang
menyebabkan peningkatan ekskresi air bebas atau 'aquaresis'. Dalam
Kemanjuran Vasopresin Antagonisme Gagal Jantung: Studi Hasil dengan
Tolvaptan, para peneliti mengevaluasi penambahan tolvaptan 30 mg setiap
hari ke diuretik loop intravena pada pasien rawat inap untuk gagal jantung.
Ada peningkatan penurunan berat badan dan penurunan berat badan pada
kelompok tolvaptan, tetapi tidak ada bukti manfaat jangka panjang dalam
morbiditas atau mortalitas.43 Ketika tolvaptan dimulai sebagai tambahan
terapi diuretik loop kronis pada pasien rawat jalan dengan gagal jantung,
penurunan berat badan tergantung dosis
110
diamati sejak awal, tetapi ini gagal diterjemahkan ke dalam perbaikan
jangka panjang dalam kemacetan dengan terapi lanjutan.44,45 Sebagai hasil
dari temuan mengecewakan ini dalam kombinasi dengan dua uji klinis nol
baru-baru ini yang mencoba menjelaskan penggunaan tolvaptan sebagai
bagian dari strategi tambahan untuk pengelolaan gagal jantung
dekompensasi akut, peran tolvaptan untuk pengelolaan rutin kemacetan
tetap dipertanyakan. .46,47
Strategi untuk Memandu Titrasi Diuretik
Gagal jantung adalah penyebab utama rawat inap di AS dan Eropa; dari
tahun 2001 hingga 2009, lebih dari 1 juta pasien dirawat di rumah sakit
dengan gagal jantung sebagai diagnosis utama, yang terdiri dari 1-2% dari
semua rawat inap.48 Ini, di samping tingginya tingkat penerimaan kembali
setelah rawat inap gagal jantung, menghadirkan beban yang signifikan bagi
sistem perawatan kesehatan. Mengoptimalkan terapi diuretik pada pasien
gagal jantung adalah tugas yang menantang. Tidak mengherankan, ada
peningkatan penelitian untuk menyelidiki alat pelengkap untuk membantu
dokter memantau dan menyesuaikan diuretik, serta terapi lain untuk
menghindari kemacetan dan mencegah rawat inap berikutnya. Di sini kami
meninjau beberapa kemajuan terbaru, seperti pemantauan hemodinamik
rawat jalan baik invasif dan non-invasif, dan munculnya furosemide
subkutan sebagai pilihan potensial untuk pasien di masa depan.
Banyak pasien dengan gagal jantung memiliki perangkat kardioverter
implan, dan perangkat ini memungkinkan pengumpulan data klinis
tambahan seperti variabilitas detak jantung, aktivitas pasien, dan
aritmia. Perangkat ini juga mampu menghitung impedansi intratoraks,
yang merupakan karakteristik arus listrik yang dapat mengalir dari
wadah perangkat ke elektroda ventrikel kanan.49
Saat kongesti paru meningkat, perangkat merasakan penurunan
impedansi listrik. Tidak mengherankan, ada korelasi terbalik antara
impedansi intratoraks dengan tekanan baji kapiler paru dan
kehilangan cairan bersih selama rawat inap akut.49
Informasi ini, selain parameter lain yang diukur dari perangkat, dapat
mengidentifikasi pasien yang berisiko mengalami kejadian gagal jantung,
rawat inap gagal jantung, atau rawat inap ulang 30 hari setelah pulang.
Namun, apakah impedansi toraks dapat memandu titrasi diuretik dan atau
dosis dampak pada terapi gagal jantung lainnya masih belum memiliki
dampak yang jelas pada rawat inap ulang atau hasil klinis.50–53
Monitor perangkat tekanan arteri pulmonalis langsung memiliki hasil yang
menjanjikan dalam pengelolaan gagal jantung. KardioMEMSTM perangkat
oleh St Jude Medical (Atlanta, GA, USA) ditempatkan di arteri pulmonalis
selama kateterisasi jantung kanan dan memungkinkan pengukuran tekanan
arteri pulmonalis. KardioMEMSTM Sensor Jantung Memungkinkan
Pemantauan Tekanan untuk Meningkatkan Hasil di NYHA kelas III Pasien
Gagal Jantung (CHAMPION) studi mengevaluasi perangkat ini. Dalam studi
tersebut, dokter memiliki akses ke hasil tekanan arteri pulmonalis kelompok
perlakuan tetapi tidak hasil tekanan dari kelompok kontrol.54 Pasien dalam
kelompok perlakuan mengalami penurunan risiko relatif sebesar 28% pada
titik akhir primer rawat inap gagal jantung pada 6 bulan, dan selama
seluruh periode penelitian selama 15 bulan terdapat pengurangan risiko
relatif sebesar 37% pada rawat inap gagal jantung pada kelompok
perlakuan. .54 Satu peringatan ketika menafsirkan hasil ini adalah bahwa
kelompok perlakuan memiliki kontak dan dukungan klinis tambahan karena
memiliki perangkat yang ditanamkan, yang mungkin memiliki efek perancu
pada hasil klinis.55 Studi kemanjuran pasca-pemasaran sedang berlangsung,
menguji apakah manfaat dalam CardioMEMSTM perangkat diterjemahkan ke
dalam peningkatan dalam perawatan pasien dunia nyata.56 Misalnya, studi
kohort retrospektif baru-baru ini mengamati penurunan jantung
CARDIAC FA ILUREREVI EW
 Dilema Dosis Obat HFrEF: Titrasi Diuretik pada Gagal Jantung Kronis

kegagalan rawat inap dalam 6 bulan setelah implantasi CardioMEMS
dibandingkan dengan 6 bulan sebelum implantasi, mendukung hasil
uji coba CHAMPION tentang penggunaan perangkat selain standar
perawatan.57 Namun, pada titik ini, peran terapeutik perangkat
CardioMEMS terus berkembang.
Berbeda dengan monitor implan invasif, sistem non-invasif telah dikembangkan
untuk menilai kongesti paru dan menghindari dekompensasi akut. Teknologi
berbasis energi elektromagnetik (Remote Dielectric Sensing, ReDSTM) secara non-
invasif mengukur sifat dielektrik jaringan menggunakan sinyal elektromagnetik
berdaya rendah. Ini dilakukan secara non-invasif karena pasien mengenakan
rompi selama beberapa menit di mana pengukuran ini dicatat untuk memberikan
indikasi kandungan cairan di paru-paru, sebuah metode yang telah divalidasi
dalam penelitian sebelumnya menggunakan tomografi terkomputasi dada
sebagai pembanding.58 Sebuah penelitian kecil baru-baru ini menggunakan 50
pasien menunjukkan bahwa pada pasien yang baru saja dipulangkan karena
gagal jantung dekompensasi, terapi rawat jalan yang dipandu oleh ReDSTM hasil
perangkat tampaknya menurunkan tingkat rehospitalisation gagal jantung.59
Sebuah percobaan multisenter yang lebih besar sedang berlangsung untuk
mengkonfirmasi lebih lanjut temuan awal ini.60 Pemantauan impedansi paru non-
invasif juga sedang diselidiki sebagai pengganti untuk memantau edema paru.
Sebuah uji coba kontrol acak berukuran sedang yang dilakukan di dua pusat baru-
baru ini menunjukkan bahwa pasien yang menjalani terapi gagal jantung mereka
yang dipandu oleh pengukuran impedansi paru-paru pada kunjungan rawat jalan
selama 1 tahun mengalami pengurangan rawat inap untuk gagal jantung.61 Jika
terbukti efektif dalam meningkatkan hasil klinis, perangkat ini berpotensi dapat
berfungsi sebagai alat lain yang tersedia bagi dokter untuk memantau pasien
dalam pengaturan rawat jalan dan memberikan data objektif tambahan untuk
membantu dalam titrasi diuretik. Namun, penilaian non-invasif, baik melalui
pengukuran impedansi listrik, impedansi paru atau sifat dielektrik, dengan
perawatan rutin belum terbukti meningkatkan hasil klinis yang sulit pada pasien
dengan gagal jantung. Namun demikian, metode ini memberikan wawasan
tambahan yang dapat memandu strategi dekongestan kronis.
Meskipun furosemide telah digunakan selama beberapa dekade, pemanfaatan
rute administrasi baru dengan injeksi subkutan dapat menjadi alternatif yang
layak untuk pasien dengan gagal jantung kongestif. Satu seri kasus awal
mengevaluasi furosemide subkutan ke injeksi plasebo salin normal, dengan
kelompok yang menerima furosemide subkutan menunjukkan jumlah urin yang
lebih banyak dan konsentrasi natrium urin yang lebih tinggi.62 Kelompok
furosemide subkutan menunjukkan onset diuresis 30 menit dan durasi
peningkatan diuresis menjadi 3-4 jam. Saat ini, ini adalah penggunaan di luar
label, dengan data yang diterbitkan terbatas yang tersedia dari studi kasus kecil
dan penggunaan dalam perawatan paliatif.63–65
sc2WearTM Infusor, dikembangkan oleh scParmaceuticalsTM (Burlington, MA,
USA), adalah pompa kecil yang menempel pada tubuh melalui perekat dan
memberikan suntikan obat subkutan. Saat ini sedang diselidiki untuk
pemberian furosemide subkutan pada pasien yang dirawat karena gagal
jantung dekompensasi akut.66 Studi ini akan membandingkan strategi
pemulangan dini dengan furosemide subkutan dibandingkan dengan
perawatan biasa pada kelompok pasien yang telah distabilkan tetapi
membutuhkan dekongestan lebih lanjut dengan diuretik intravena.
Akibatnya, furosemide subkutan dapat menjadi pilihan lain dalam
pengaturan rawat jalan untuk pasien yang menjadi kurang responsif
terhadap peningkatan dosis diuretik oral.
Kesimpulan
Diuretik memainkan peran penting dalam pengelolaan gagal jantung untuk
mengurangi kemacetan dan gejala. Hal ini dipersulit oleh perkembangan
resistensi diuretik, yang kadang-kadang tidak dapat diatasi dengan praktik umum
peningkatan dosis diuretik atau perubahan loop diuretik. Terapi kombinasi sering
digunakan, dengan diuretik tipe thiazide menjadi yang paling umum digunakan.
Meskipun diuretik telah digunakan selama beberapa dekade dalam pengobatan
gagal jantung, panduan tentang strategi manajemen terbaik gagal jantung masih
kurang. Investigasi lanjutan pada diuretik dan strategi manajemen cairan akan
bermanfaat berdasarkan pengetahuan kami tentang penggunaan obat-obatan ini
dan semoga meningkatkan hasil klinis untuk pasien kami dengan gagal jantung.-

1. Fang J, Mensah GA, Croft JB, Keenan NL. Rawat inap terkait
gagal jantung di AS, 1979 hingga 2004.J Am Coll Kardiol
2008;52:428–34. DOI: 10.1016/j.jacc.2008.03.061; PMID:
18672162
2. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, dkk. Pedoman ACCF/AHA 2013
untuk pengelolaan gagal jantung: laporan dari American College
of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force
on Practice Guidelines.J Am Coll Kardiol2013;62:e147–239. DOI:
10.1016/j.jacc.2013.05.019; PMID: 23747642
3. Neuberg GW, Miller AB, O'Connor CM, dkk. Resistensi
diuretik memprediksi kematian pada pasien dengan
gagal jantung lanjut.Am Heart J 2002;144:31–8. DOI:
10.1067/mhj.2002.123144; PMID: 12094185
4. Wilcox CS. Wawasan baru penggunaan diuretik pada pasien dengan
penyakit ginjal kronis.J Am Soc Nephrol 2002;13:798–805. PMID:
11856788
5. Michael Felker G. Manajemen diuretik pada gagal jantung.Gagal Jantung
Kongesti 2010;16Suppl1: S68–72. DOI: 10.1111/j.1751-
7133.2010.00172.x; PMID: 20653715
6. Felker GM, Mentz RJ. Diuretik dan ultrafiltrasi pada gagal jantung
akut dekompensasi.J Am Coll Kardiol 2012;59:2145–53. DOI:
10.1016/j.jacc.2011.10.910; PMID: 22676934
7. Beermann B, Midskov C. Mengurangi bioavailabilitas dan efek furosemide
yang diberikan bersama makanan. Eur J Clin Pharmacol 1986;29:725–7.
DOI: 10.1007/BF00615967; PMID: 3709617
8. Bard RL, Bleske BE, Nicklas JM. Makanan: sumber resistensi diuretik
loop yang tidak diketahui.Farmakoterapi 2004;24:630–7. DOI:
10.1592/phco.24.6.630.34736
9. McCrindle JL, Li Kam Wa TC, Barron W, Prescott LF. Pengaruh makanan
terhadap penyerapan furosemid dan bumetanid pada manusia.Brit J
Clin Pharmacol 1996;42:743–6. DOI: 10.1046/j.1365-
2125.1996.00494.x; PMID: 8971430
10. Vasko MR, Cartwright DB, Knochel JP, dkk. Penyerapan
furosemide diubah pada gagal jantung kongestif
dekompensasi.Ann Intern Med 1985;102:314–8. DOI:
10.7326/0003- 4819-102-3-314 ; PMID: 3970471
11. Gottlieb SS, Khatta M, Wentworth D, dkk. Efek diuresis pada
farmakokinetik loop diuretik furosemide dan torsemide pada
pasien dengan jantung
kegagalan. Am J Med 1998;104:533–8. DOI: 10.1016/S0002-
9343(98)00111-9
12. Voelker JR, Cartwright-Brown D, Anderson S, dkk.
Perbandingan diuretik loop pada pasien dengan insufisiensi
ginjal kronis.Inti Ginjal 1987;32: 572-8. DOI: 10.1038/
ki.1987.246; PMID: 3430953
13. Vargo DL, Kramer WG, Black PK, dkk. Bioavailabilitas,
farmakokinetik, dan farmakodinamik torsemide dan
furosemide pada pasien dengan gagal jantung kongestif.
Clin Pharmacol Ada 1995;57:601–9. DOI: 10.1016/0009-
9236(95)90222-8
14. Murray MD, Haag KM, Black PK, dkk. Penyerapan furosemide
variabel dan prediktabilitas respons yang buruk pada pasien usia
lanjut.Farmakoterapi 1997;17:98–106. PMID: 9017769
15. Vormfelde SV, Brockmoller J. Genetika efek diuretik loop.
Farmakogenomik J 2012;12:45–53. DOI: 10.1038/
tpj.2010.68; PMID: 20877298
16. Cosin J, Diez J. Torasemide pada gagal jantung kronis: hasil studi
TORIC. Eur J Heart Fail 2002;4:507–13. DOI: 10.1016/
S1388-9842(02)00122-8
17. Muller K, Gamba G, Jaquet F, Hess B. Torasemide vs furosemide pada
pasien perawatan primer dengan gagal jantung kronis NYHA II hingga
IV – kemanjuran dan kualitas hidup. Eur J Heart Fail2003;5:793–801.
DOI: 10.1016/S1388-9842(03)00150-8
18. Murray MD, Rusa MM, Ferguson JA, dkk. Uji coba acak label
terbuka torsemide dibandingkan dengan terapi furosemide
untuk pasien dengan gagal jantung.Am J Med 2001;111:513– 20.
DOI: 10.1016/S0002-9343(01)00903-2
19. Yamato M, Sasaki T, Honda K, dkk. Efek torasemide pada fungsi
ventrikel kiri dan faktor neurohumoral pada pasien dengan
gagal jantung kronis.Circ J 2003;67:384-90. DOI: 10.1253/
circj.67.384; PMID: 12736474
20. Tsutamoto T, Sakai H, Wada A, dkk. Torasemide menghambat
ekstraksi transcardiac aldosteron pada pasien dengan gagal
jantung kongestif.J Am Coll Kardiol 2004;44:2252–3. DOI:
10.1016/j.jacc.2004.09.009; PMID: 15582326
21. Konecke LL. Uji klinis bumetanid versus furosemide pada
pasien dengan gagal jantung kongestif.J Clin Pharmacol1981;
21:688–90. DOI: 10.1002/j.1552-4604.1981.tb05684.x; PMID:
7040496
22. Testani JM, Brisco MA, Turner JM, dkk. Efisiensi diuretik
loop: metrik respons diuretik dengan kepentingan
prognostik pada gagal jantung dekompensasi akut.Circ
Heart Gagal 2014;7:261–70. DOI: 10.1161/
CIRCHEARTFAILURE.113.000895; PMID: 24379278
23. Valente MA, Voors AA, Damman K, dkk. Respon diuretik pada
gagal jantung akut: karakteristik klinis dan signifikansi
prognostik.Eur Heart J 2014;35:1284-93. DOI: 10.1093/
eurheartj/ehu065; PMID: 24585267
24. Aronson D, Burger AJ. Respon diuretik: prediktor klinis dan
hemodinamik dan hubungannya dengan hasil klinis.Kartu J Gagal
2016;22: 193–200. DOI: 10.1016/j.cardfail.2015.07.006; PMID:
26209003
25. ter Maaten JM, Dunning AM, Valente MA, dkk. Respon diuretik
pada gagal jantung akut – analisis dari ASCEND-HF.Am Heart J
2015;170:313–21. DOI: 10.1016/j.ahj.2015.05.003; PMID:
26299229
26. Kaissling B, Stanton BA. Adaptasi tubulus distal dan duktus kolektivus
terhadap peningkatan pengiriman natrium. I. Ultrastruktur.Am J Physiol
1988;255:F1256–68. PMID: 3202189
27. Huerta C, Varas-Lorenzo C, Castellsague J, Garcia Rodriguez LA.
Obat antiinflamasi nonsteroid dan risiko masuk rumah sakit
pertama untuk gagal jantung pada populasi umum.
Jantung 2006;92:1610–5. DOI: 10.1136/hrt.2005.082388; PMID:
16717069
28. Buckley LF, Carter DM, Matta L, dkk. Terapi diuretik intravena
untuk pengelolaan gagal jantung dan kelebihan volume di unit
rawat jalan multidisiplin.Gagal Jantung JACC2016;4:1–8. DOI:
10.1016/j.jchf.2015.06.017; PMID: 26656139
29. Ryder M, Murphy NF, McCaffrey D, dkk. Terapi diuretik intravena
rawat jalan: potensi pengurangan rawat inap yang nyata untuk
gagal jantung dekompensasi akut.Eur J Heart Fail 2008;10:267–
72. DOI: 10.1016/j.ejheart.2008.01.003; PMID: 18308632
30. Makadia S, Simmons T, Agustinus S, dkk. Klinik diuresis:
paradigma baru untuk pengobatan gagal jantung
dekompensasi ringan.Am J Med 2015;128:527–31. DOI:
10.1016/j. amjmed.2014.11.028; PMID: 25576670
31. Jentzer JC, DeWald TA, Hernandez AF. Kombinasi diuretik loop
dengan diuretik tipe thiazide pada gagal jantung.

CARDIAC FA ILUREREVI EW 111

Praktek Klinis
J Am Coll Kardiol 2010;56:1527–34. DOI: 10.1016/j.
jacc.2010.06.034; PMID: 21029871
32. Bowman BN, Nawarskas JJ, Anderson JR. Mengobati resistensi diuretik:
gambaran umum.Kardiol Rev 2016;24: 256–60. DOI: 10.1097/
CRD.0000000000000116; PMID: 27465540
33. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, dkk. Efek spironolakton pada
morbiditas dan mortalitas pada pasien dengan
gagal jantung. Investigator Studi Evaluasi Aldactone Acak.
Bahasa Inggris Baru Med 1999;341:709–17. DOI: 10.1056/
NEJM199909023411001; PMID: 10471456
34. Pitt B, White H, Nicolau J, dkk. Eplerenone mengurangi mortalitas
30 hari setelah pengacakan setelah infark miokard akut pada
pasien dengan disfungsi sistolik ventrikel kiri dan gagal jantung.
J Am Coll Kardiol 2005;46:425–31. DOI: 10.1016/
j.jacc.2005.04.038; PMID: 16053953
35. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, dkk. Eplerenone pada pasien dengan
gagal jantung sistolik dan gejala ringan.Bahasa Inggris Baru Med
2011;364:11–21. DOI: 10.1056/NEJMoa1009492; PMID: 21073363
36. Hensen J, Abraham WT, Durr JA, Schrier RW. Aldosteron pada
gagal jantung kongestif: analisis determinan dan peran
dalam retensi natrium.Am J Nephrol? 1991;11:441–6. DOI:
10.1159/000168356; PMID: 1840232
37. van Vliet AA, Donker AJ, Nauta JJ, Verheugt FW. Spironolakton pada gagal
jantung kongestif yang refrakter terhadap diuretik loop dosis tinggi dan
inhibitor enzim pengubah angiotensin dosis rendah.Am J Cardiol 1993;
71:21a–28a. DOI: 10.1016/0002- 9149(93)90241-4
38. Ferreira JP, Santos M, Almeida S, dkk. Antagonisme reseptor
mineralokortikoid pada gagal jantung kronis dekompensasi
akut.Eur J Intern Med 2014;25:67–72. DOI: 10.1016/j.
ejim.2013.08.711; PMID: 24070521
39. Butler J, Anstrom KJ, Felker GM, dkk. Khasiat dan keamanan
spironolactone pada gagal jantung akut: uji klinis acak ATHENA-
HF.JAMA Kardiol 2017. DOI: 10.1001/jamacardio.2017.2198;
PMID: 28700781; epub di depan pers
40. de Denus S, Tardif JC, White M, dkk. Kuantifikasi risiko dan
prediktor hiperkalemia pada pasien dengan disfungsi
ventrikel kiri: analisis retrospektif dari percobaan Studi
Disfungsi Ventrikel Kiri (SOLVD).Am Heart J 2006;152:705–12.
DOI: 10.1016/j.ahj.2006.05.030; PMID: 16996842
41. Tamirisa KP, Aaronson KD, Koelling TM. Insufisiensi ginjal dan
hiperkalemia yang diinduksi spironolakton pada pasien dengan
gagal jantung.Am Heart J 2004;148:971–8. DOI: 10.1016/j.
ahj.2004.10.005; PMID: 15632880
42. Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS, dkk. Tingkat hiperkalemia
setelah publikasi Studi Evaluasi Aldactone Acak.N Engl J Med
2004;351:543–51. DOI: 10.1056/ NEJMoa040135; PMID:
15295047
43. Gheorghiade M, Konstam MA, Burnett JC, dkk. Efek klinis jangka
pendek dari tolvaptan, antagonis vasopresin oral, pada pasien yang
dirawat di rumah sakit karena gagal jantung: EVEREST
Uji Coba Status Klinis. JAMA 2007;297:1332-43. DOI: 10.1001/
jama.297.12.1332; PMID: 17384438
112
44. Gheorghiade M, Niazi I, Ouyang J, dkk. Blokade reseptor V2
vasopresin dengan tolvaptan pada pasien dengan gagal
jantung kronis: hasil dari percobaan acak tersamar ganda.
Sirkulasi 2003;107:2690–6. DOI: 10.1161/01.
CIR.0000070422.41439.04; PMID: 12742979
45. Udelson JE, Bilsker M, Hauptman PJ, dkk. Sebuah studi
multicenter, acak, double-blind, terkontrol plasebo
monoterapi tolvaptan dibandingkan dengan furosemide
dan kombinasi tolvaptan dan furosemide pada pasien
dengan gagal jantung dan disfungsi sistolik.Kartu J Gagal
2011;17:973–81. DOI: 10.1016/j.cardfail.2011.08.005; PMID:
22123358
46. Felker GM, Mentz RJ, Cole RT, dkk. Khasiat dan keamanan tolvaptan
pada pasien yang dirawat di rumah sakit dengan gagal jantung
akut.J Am Coll Kardiol 2017;69:1399–1406. DOI: 10.1016/j.
jacc.2016.09.004; PMID: 27654854
47. Konstam MA, Kiernan M, Chandler A, dkk. Efek jangka pendek
tolvaptan pada pasien dengan gagal jantung akut dan kelebihan
volume.J Am Coll Kardiol 2017;69:1409–19. DOI: 10.1016/j.
jacc.2016.12.035; PMID: 28302292
48. Ambrosy AP, Fonarow GC, Butler J, dkk. Kesehatan global dan
beban ekonomi rawat inap untuk gagal jantung: pelajaran
dari pendaftar gagal jantung rawat inap.J Am Coll Kardiol
2014;63:1123–33. DOI: 10.1016/j. jacc.2013.11.053; PMID:
24491689
49. Yu CM, Wang L, Chau E, dkk. Pemantauan impedansi
intratoraks pada pasien dengan gagal jantung: korelasi
dengan status cairan dan kelayakan peringatan dini
sebelum rawat inap.Sirkulasi 2005;112:841–8. DOI: 10.1161/
SIRKULASIAHA.104.492207; PMID: 16061743
50. Whellan DJ, Ousdigian KT, Al-Khatib SM, dkk. Diagnostik perangkat gagal
jantung gabungan mengidentifikasi pasien yang berisiko lebih tinggi
untuk rawat inap gagal jantung berikutnya: hasil dari studi PARTNERS HF
(Program untuk Mengakses dan Meninjau Informasi Tren dan
Mengevaluasi Korelasi dengan Gejala pada Pasien dengan Gagal
Jantung).J Am Coll Kardiol 2010;55:1803–10. DOI: 10.1016/
j.jacc.2009.11.089; PMID: 20413029
51. RS Kecil, Wickemeyer W, Jerman R, dkk. Perubahan impedansi
intratoraks dikaitkan dengan risiko rawat inap berikutnya untuk
gagal jantung dekompensasi akut: utilitas klinis pemantauan
perangkat implan tanpa peringatan pasien.Kartu J Gagal 2009;
15:475–81. DOI: 10.1016/j. cardfail.2009.01.012; PMID:
19643357
52. Abraham WT, Compton S, Haas G, dkk. Impedansi intratorakal vs
pemantauan berat badan harian untuk memprediksi kejadian
gagal jantung yang memburuk: hasil dari Uji Status Akumulasi
Cairan (FAST).Gagal Jantung Kongesti 2011;17:51–5. DOI:
10.1111/j.1751-7133.2011.00220.x; PMID: 21449992
53. Crossley GH, Boyle A, Vitense H, dkk. Uji coba CONNECT (Evaluasi
Klinis Pemberitahuan Jarak Jauh untuk Mengurangi Waktu hingga
Keputusan Klinis): nilai pemantauan jarak jauh nirkabel dengan
peringatan klinisi otomatis.J Am Coll Kardiol2011;57:1181–9. DOI:
10.1016/j.jacc.2010.12.012; PMID: 21255955
54. Abraham WT, Adamson PB, Bourge RC, dkk. Pemantauan
hemodinamik arteri pulmonalis nirkabel pada gagal jantung
kronis: uji coba terkontrol secara acak.Lanset 2011;377:658–66.
DOI: 10.1016/S0140-6736(11)60101-3
55. Dhruva SS, Krumholz HM. Mengutamakan efektivitas sebelum
efektivitas biaya.Gagal Jantung JACC 2016;4:376–9. DOI: 10.1016/
j. jchf.2016.02.001; PMID: 27039130
56. Obat-obatan USIO. Studi Pasca Persetujuan Sistem CardioMEMS
HF. 2017. Tersedia dari: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT02279888 (diakses 15 Juni 2017)
57. Desai AS, Bhimaraj A, Bharmi R, dkk. Pemantauan hemodinamik rawat
jalan mengurangi rawat inap gagal jantung dalam praktik klinis 'dunia
nyata'.J Am Coll Kardiol 2017;69:2357–65. DOI: 10.1016/
j.jacc.2017.03.009; PMID: 28330751
58. Amir O, Azzam ZS, Gaspar T, dkk. Validasi teknologi penginderaan
dielektrik jarak jauh (ReDS) untuk kuantifikasi status cairan paru-
paru: perbandingan dengan tomografi komputer resolusi tinggi
pada pasien dengan dan tanpa gagal jantung akut.Int J Cardiol
2016;221:841–6. DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.06.323; PMID:
27434357
59. Amir O, Ben-Gal T, Weinstein JM, dkk. Evaluasi terapi dipandu
teknologi penginderaan jauh (ReDS) untuk mengurangi rawat
inap ulang gagal jantung.Int J Cardiol2017;240:279–84. DOI:
10.1016/j.ijcard.2017.02.120; PMID: 28341372
60. USNI Kesehatan. Inovasi Medis Masuk akal Monitor Status Cairan Paru
Memungkinkan Mengurangi Tingkat Penerimaan Kembali Pasien
Gagal Jantung (SMILE™). 2017. Tersedia dari: https://clinicaltrials.gov/
ct2/show/NCT02448342 (diakses 15 Juni 2017)
61. Shochat MK, Shotan A, Blondheim DS, dkk. Pengobatan preemptive yang
dipandu IMPEDANCE paru non-invasif pada pasien gagal jantung kronis:
uji coba terkontrol secara acak (IMPEDANCE-
Percobaan HF). Kartu J Gagal 2016;22:713–22. DOI:
10.1016/j. cardfail.2016.03.015; PMID: 27058408
62. Verma AK, da Silva JH, Kuhl DR. Efek diuretik furosemide
subkutan pada sukarelawan manusia: studi percontohan acak.
Ann Pharmacother 2004;38:544–9. DOI: 10.1345/aph.1D332;
PMID: 14982985
63. Jauh LB, Steil N, Williams BR, Bailey FA. Furosemide subkutan
intermiten: penyelamatan diuretik parenteral untuk pasien rawat
inap dengan gagal jantung kongestif yang resisten terhadap
diuretik oral.Am J Hosp Palliat Care 2013;30:791–2. DOI:
10.1177/1049909112465795; PMID: 23136114
64. Goenaga MA, Millet M, Sanchez E, dkk. furosemid subkutan.
Ann Pharmacother 2004;38:1751. DOI: 10.1345/ aph.1E172;
PMID: 15340122
65. Zacharias H, Raw J, Nunn A, dkk. Apakah ada peran
furosemide subkutan di komunitas dan manajemen rumah
sakit gagal jantung stadium akhir?Palliat Med2011;25
:658-63. DOI: 10.1177/0269216311399490; PMID: 21398345
66. USNI Kesehatan. Sub-Q Versus IV Furosemide pada Gagal
Jantung Akut. 2017. Tersedia dari: https://clinicaltrials.gov/
ct2/ show/NCT02579057 (diakses 15 Juni 2017)
CARDIAC FA ILUREREVI EW