BAB III

TINJAUAN PUSTAKA

3.1. Perdarahan Uterus Abnormal

Keluar darah dari jalan lahir atau perdarahan uterus abnormal merupakan
keluhan yang sering menyebabkan seorang wanita datang berobat pada dokter
atau tempat pertolongan pertama lainnya. Perdarahan uterus abnormal sendiri
adalah penyebab tersering perdarahan abnormal per vaginam pada saat masa
reproduksi wanita. Dilaporkan gangguan ini terjadi pada 5-10% wanita. Lebih dari
50% terjadi pada perimenopause, sekitar 20% di masa remaja, dan kira-kira 30%
pada wanita usia reproduktif. Ras bukan faktor penting, tetapi insidensi
leiomyoma pada wanita ras Afrika lebih tinggi dan mereka memiliki kadar
estrogen yang lebih banyak, karena itu mereka cenderung untuk lebih sering
mengalami episode perdarahan abnormal pervaginam.4,5
Hampir semua wanita pernah mengalami gangguan haid selama hidupnya.
Gangguan ini dapat berupa kelainan siklus atau perdarahan. Masalah ini dihadapi
oleh wanita pada usia remaja, reproduksi dan klimakterik. Secara klinis,
perdarahan uterus bukan merupakan masalah yang baru lagi karena
penanggulangannya dapat dilakukan menurut gejala yang ditemukan. Perdarahan
uterus abnormal pada wanita tidak hamil usia reproduktif memiliki patologi yang
sangat luas. Terdapat banyak sekali terminologi yang digunakan baik untuk
mendeskripsikan gejala maupun mengenai gangguannya sendiri. Dalam buku At a
Glance obstetri dan Ginekologi definisi perdarahan per vaginam abnormal antara
lain:4,5
1. Menoragia yaitu perdarahan uterus memanjang (> 7 hari) dan atau berat (>
80 ml) yang terjadi dengan interval teratur.
2. Metroragia yaitu perdarahan dengan jumlah yang bervariasi diantara periode
menstruasi dengan interval yang tidak teratur tapi sering terjadi.
3. Polimenorea yaitu interval yang terlalu pendek (< 21 hari) antara
menstruasi-menstruasi teratur.
4. Oligomenorea yaitu interval terlalu panjang (>35 hari) di antara menstruasi-
menstruasi teratur.

11
 12

3.2. Mioma Uteri

3.2.1. Definisi
Mioma uteri adalah tumor jinak pada daerah rahim atau lebih tepatnya otot
rahim dan jaringan ikat yang berada di sekitarnya. Mioma uteri atau sering disebut
fibroid merupakan tumor jinak yang berasal dari otot polos Rahim. Angka
kejadian mioma uteri pada seluruh wanita dunia adalah sekitar 20-35%. Kasus
mioma uteri merupakan kasus yang paling dominan (51%) di RSUD dr. Goeteng
Tarunadibrata Purbalingga. Angka tersebut diketahui terus meningkat pada tahun
2014-2016 dari angka 73 menjadi 77%. Di Aceh sendiri, berdasarkan penelitian
yang dilakukan Hilwah, penyakit mioma uteri merupakan jenis penyakit yang
paling dominan pada kelompok tumor jinak dengan persentase 30,27%.6,7,8

3.2.2. Etiologi dan Patofisiologi

Etiologi mioma uteri adalah abrnomalitas gen karena mutasi genetik HMG1,
HMG1-C, HMG1 (Y) HMGA2, COL4A5, COL4A6, dan juga MEDI2. Kelainan
kromosom terjadi akibat gangguan translokasi kromosom 10, 12, dan 14, delesi
dari kromosom 3, 7 serta aberasi kromosom 6. Kejadian mioma uteri
dilatarbelakangi oleh sejumlah faktor risiko, antara lain yaitu faktor endogen
tubuh, misalnya ras, usia, pola hidup sedentary, faktor diet dan obesitas, pengaruh
siklus haid, dan status paritas serta penyakit komorbid. Sejumlah faktor
dihubungkan dengan kejadian mioma uteri atau yang dikenal dengan nama lain
leiomioma uteri, yakni hormonal, proses inflamasi, dan growth factor.6,7,8,9
1. Hormonal
Mutasi genetik akan menyebabkan produksi reseptor estrogen bagian dalam
miometrium bertambah signifikan. Sebagai kompensasi, kadar estrogen menjadi
meningkat akibat aktivitas dari aromatase yang tinggi. Enzim ini membantu
proses aromatisasi androgen menjadi estrogen. Estrogen akan meningkatkan
proliferasi sel dengan cara menghambat jalur apoptosis, serta merangsang
produksi sitokin dan juga platelet derived growth factor (PDGF) serta epidermal
growth factor (EGF). Estrogen juga akan merangsang terbentuknya reseptor
progesteron terutama pada bagian luar miometrium. Progesteron akan mendasari
terbentuknya tumor melalui perangsangan insulin like growth factor (IGF-1),
transforming growth factor (TGF) dan EGF. Maruo et al meneliti peranan dari
 13

progesteron yang merangsang proto-onkogen, Bcl-2 (beta cell lymphoma-2), suatu

inhibitor apoptosis dan menemukan bukti bahwa gen ini lebih banyak diproduksi
saat fase sekretori siklus menstruasi. Siklus hormonal inilah yang
melatarbelakangi berkurangnya volume tumor pada saat menopause. Teori lain
yang kurang berkembang menjabarkan bahwa pengaruh hormon lain seperti
paratiroid, prolaktin dan human chorionic gonadotropin (HCG) dalam
pertumbuhan mioma.6,7,8,9
2. Proses Inflamasi
Masa menstruasi adalah proses inflamasi ringan yang ditandai dengan
kondisi hipoksia dan kerusakan pembuluh darah yang dikompensasi tubuh dengan
aktivitas berupa pelepasan zat vasokonstriksi. Proses peradangan yang berulang
kali setiap siklus haid diketahui akan memicu percepatan terbentuknya matriks
ekstraseluler yang merangsang proliferasi dari sel. Obesitas yang merupakan
faktor risiko mioma ternyata juga merupakan proses inflamasi kronis; pada
penelitian in vitro, terhadap kelompok obesitas terjadi peningkatan TNF-α. Selain
TNF-α, sejumlah sitokin lain juga diketahui memiliki peranan dalam terjadinya
tumor antara lain IL1, IL-6, dan eritropoietin.6,7,8,9
3. Growth Factor
Beberapa dari growth factor yang melandasi tumorigenesis adalah
epidermal growth factor, insulin like growth factor, transforming growth factor-B,
platelet derived growth factor, acidic fibroblast growth factor, basic fibroblast
growth factor, heparin-binding epidermal growth factor, dan vascular endothelial
growth factor. Mekanisme kerjanya adalah dengan mencetak DNA baru, induksi
proses mitosis sel dan berperan dalam angiogenesis tumor. Matriks ekstraseluler
sebagai tempat penyimpanan growth factor juga menjadi faktor pemicu mioma
uteri karena dapat mempengaruhi proliferasi sel.6,7,8,9

3.2.3. Manifestasi Klinis

Mioma uteri diketahui dapat menyebabkan morbiditas yang signifikan, dan
penurunan kualitas hidup. Sebagian besar (sekitar dua pertiga) dari wanita dengan
mioma uteri tidak menunjukkan gejala (asimtomatik). Hampir setengah dari kasus
mioma uteri ditemukan secara kebetulan pada pemeriksaan ginekologik. Keluhan
 14

yang diakibatkan oleh mioma uteri tergantung dari lokasi, arah pertumbuhan,
jenis, besar dan jumlah mioma. Pada 35-50% dari penderita mioma uteri
menimbulkan keluhan sedangkan sisanya tidak mengeluh apapun. Hipermenore,
menometroragia merupakan gejala klasik dari mioma uteri. Berdasarkan
penelitian multisenter yang dilakukan pada 114 pasien ditemukan 57%
mengeluhkan perdarahan, dan sisanya mengeluh dismenore, nyeri perut bagian
bawah dan pinggang, gangguan defekasi, gangguan miksi, dan infertilitas.6,7,8

3.2.4. Diagnosis
Diagnosis mioma uteri ditegakkan melalui anamnesis gangguan siklus haid
dan pemeriksaan fisik pembesaran perut. Ultrasonografi merupakan pemeriksaan
penunjang rutin untuk konfirmasi diagnosis. Keluhan berupa lama haid
memanjang dan perdarahan vagina diluar siklus haid; biasanya lebih berat
terutama pada mioma tipe submukosa. Gejala lainnya dapat berupa nyeri perut
dan pinggang bawah saat menstruasi, sensasi kenyang, sering berkemih, sembelit
dan nyeri saat berhubungan seksual. Pada pemeriksaan fisik dijumpai anemis yang
ditandai konjungtiva, tangan dan juga kaki pucat. Volume tumor akan
menyebabkan keluhan pembesaran perut. Berdasarkan lokasinya, mioma
diklasifikasikan atas beberapa tipe antara lain:6,7,8,9
1. Tipe 0; adalah pedunculated intracavitary myoma, tumor berada submukosa
dan sebagian dalam rongga rahim
2. Tipe 1; merupakan tipe submucosa dengan < 50% bagian tumor berada di
intramural
3. Tipe 2; tumor menyerang = 50% intramural
4. Tipe 3; seluruh bagian tumor berada dalam dinding uterus yang berdekatan
dengan endometrium
5. Tipe 4; tipe tumor intramural yang lokasinya berada dalam myometrium
6. Tipe 5; tipe serosa dengan = 50% bagian tumor berada pada intramural
7. Tipe 6; jenis subserosa yang mengenai < 50% intramural
8. Tipe 7; tipe pedunculated subserous
9. Tipe 8; kategori lainnya yang ditandai dengan pertumbuhan jaringan di luar
miometrium yang disebut cervical parasitic lesion.
 15

Mioma intramural merupakan jenis yang paling banyak, sedangkan mioma

submucosa merupakan mioma paling jarang. Secara histologi, satu klon sel tumor
dapat berdiferensiasi menjadi 4 jenis sel yakni sel otot polos, sel otot polos
vaskular, dan 2 jenis fibroblast. Berdasarkan histopatologi, mioma uteri bisa
diklasifikasikan atas beberapa jenis, yakni:6,7,8,9
1. Cellular leiomyoma yang lebih dominan bagian selulernya, tidak ada
nukleus atipikal dan indeks mitosisnya rendah (≤ 4 per 10 high power
field/HPF)
2. Leiomyoma with bizarre nuclei (symplastic leiomyoma) dan ditandai
dengan bizzare pleomorphic nuclei. Pada jenis tumor ini, aktivitas
mitosisnya rendah; adanya karioreksis bisa disalahartikan sebagai mitosis
atipikal.
3. Mitotically active leiomyoma yang memilki gambaran mitosis tinggi (>10
mitosis per 10 HPF), tidak memiliki nukleus atipikal dan juga tidak terdapat
nekrosis. Mioma jenis ini sering terjadi akibat pengaruh dari hormonal;
paling sering ditemukan pada usia reproduktif.
4. Dissecting (‘cotyledenoid’) leiomyoma yang ditandai dengan suatu
perubahan hidrofilik pada gambaran sel tumor.
5. Diffuse leiomyomatosis merupakan jenis yang paling jarang, merupakan tipe
paling invasive yang sering mengenai kavum peritoneum dan histopatologis
mirip gambaran tumor ganas.
Kondisi borderline yang jarang, namun masih mungkin ganas, adalah
smooth muscle tumours of uncertain malignant potential (STUMP) yang memiliki
aktivitas mitosis intermediate (510 mitosis per 10 HPF), serta memilki gambaran
miksoid, nekrosis, serta terdapat nucleus atipikal dan sel epiteloid. Membedakan
mioma uteri dengan diagnosis lain adalah dengan pemeriksaan penunjang, yakni
pemeriksaan kehamilan sederhana menggunakan strip test, laboratorium darah,
USG, ataupun test histeroskopi. Ultrasonografi merupakan pemeriksaan
penunjang yang paling direkomendasikan untuk diagnosis mioma uteri.
Dibanding USG abdominal, USG transvaginal lebih sensitive namun kurang
direkomendasikan apabila pasien belum menikah dan mengalami mioma
submukosa. Pada kondisi tersebut lebih dianjurkan penggunaan histeroskop Selain
 16

USG, diperlukan pemeriksaan laboratorium darah untuk menentukan status

anemia. Untuk menyingkirkan kemungkinan dari potensi maligna, dianjurkan
biopsi endometrium dan MRI.6,7,8,9
3.2.5. Tatalaksana
Secara umum penatalaksanaan mioma uteri dibagi atas dua metode, terapi
medisinal (hormonal) dan pembedahan. Tidak semua dari mioma uteri
memerlukan pengobatan bedah dan 50% dari keseluruhan mioma uteri tidak
membutuhkan suatu pengobatan dalam bentuk apapun, terutama apabila mioma
itu masih kecil dan tidak menimbulkan gangguan ataupun keluhan. Observasi
dilakukan apabila pasien tidak mengeluh gejala apapun karena diharapkan saat
menopause, volume tumor akan mengecil. Medikamentosa diberikan untuk
mengurangi perdarahan, mengecilkan volume tumor dan juga sebagai prosedur
pre-operatif. Terapi medikamentosa yang dapat diberikan yakni berupa Agonis
Gonadotropine Releasing Hormone, preparat progesterone, aromatase inhibitor,
asam traneksmat, dan golongan NSAID. Agonis Gonadotropine Releasing
Hormone melalui down regulation reseptor GnRH akan menyebabkan penurunan
produksi FSH dan LH yang akhirnya akan menurunkan produksi estrogen. Obat
ini lebih direkomendasikan pada mioma jenis submukosa. Durasi pemberian yang
dianjurkan adalah selama 3-6 bulan; pemberian jangka panjang selama >6 bulan
harus dikombinasi dengan progesteron dengan atau tanpa estrogen. Pada
pemberian awal bisa terjadi perburukan keluhan akibat efek samping obat. Analog
GnRH juga dapat digunakan pre-operatif selama 3-4 bulan sebelum
pembedahan.6,7,8,9
Preparat progesteron antara lain yakni antagonis progesteron atau selective
progesterone receptor modulator (SPRM). Suatu studi prospektif acak sebelumnya
menyimpulkan bahwa pemberian mifepristone 25 mg sehari selama 3 bulan akan
menurunkan ukuran tumor sebesar 40%. Ukuran tumor menurun jauh lebih besar,
sebesar 50%, pada pemberian ulipristal 10mg dengan durasi pengobatan yang
sama. Berdasarkan farmakodinamikanya, golongan obat ini juga digunakan pre-
operatif. Kemudian, setelah 2-4 siklus dianjurkan menggunakan
levonorgestrelintrauterine devices (LNG IUS) untuk mencegah relaps. IUD jenis
ini juga direkomendasikan sebagai terapi mioma intramural.6,7,8,9
 17

Aromatase inhibitor sendiri terbagi menjadi 2 jenis, yaitu aromatase

inhibitor kompetitif yakni anastrazole dan letrozole, dan senyawa inaktivator
(exemestane). Kerja keduanya hampir sama yakni menghambat proses dari
aromatisasi yang merupakan dasar patogenesis mioma. Kelebihan obat ini adalah
tidak terdapat efek tromboemboli yang dapat menjadi kausa mortalitas.
Pengobatan lainnya yang dapat diberikan adalah asam traneksamat dan golongan
obat NSAID. Asam traneksamat berfungsi membantu mengatasi perdarahan.
Durasi pemberian adalah selama 3-4 hari dalam sebulan. Sementara itu, golongan
NSAID digunakan untuk mengurangi nyeri dan perdarahan.6,7,8,9
Pengobatan operatif pada pasien mioma uteri meliputi tindakan
miomektomi, histerektomi dan juga embolisasi arteri uterus. Mioma adalah
indikasi paling umum untuk histerektomi di Amerika Serikat dan Australia. Pada
dasarnya, histerektomi lebih direkomendasikan untuk pasien berusia diatas 40
tahun dan tidak berencana memiliki anak lagi. Histerektomi dapat dilakukan
dengan metode laparotomi, mini laparotomi, dan juga laparoskopi. Histerektomi
vagina lebih dipilih oleh karena komplikasi lebih rendah serta durasi hospitalisasi
yang lebih singkat. Sementara itu, Tindakan miomektomi lebih direkomendasikan
pada pasien yang menginginkan fertility sparing. Miomektomi dapat dilakukan
dengan teknik laparotomi, mini laparotomi, laparoskopi, dan histeroskopi. Teknik
laparotomi dan mini laparotomi adalah tindakan yang paling sering dilakukan,
sedangkan laparoskopi paling jarang dilakukan karena tindakannya lebih sulit.
Histeroskopi direkomendasikan pada mioma submucosa dengan ukuran tumor
<3cm yang 50%-nya berada dalam rongga rahim dan pada mioma multipel. Akan
tetapi, komplikasi perdarahan pada teknik ini lebih besar dibanding
histerektomi.6,7,8,9
Selain metode pembedahan, dapat digunakan teknik non-invasif radioterapi,
yakni embolisasi dan juga miolisis. Pada embolisasi arteri uterina dilakukan
dengan embolisasi melalui arteri femoral komunis untuk menghambat aliran darah
menuju rahim. Efek yang diharapkan adalah iskemia dan nekrosis yang secara
perlahan akan membuat sel mengecil. Teknik tersebut direkomendasikan pada
pasien yang menginginkan anak dan menolak transfusi, memiliki penyakit
komorbid, ataupun terdapat kontraindikasi operasi. Di sisi lainnya, teknik ini
 18

dikontraindikasikan pada kehamilan, apabila terdapat infeksi arteri atau adneksa

dan alergi terhadap bahan kontras. Teknik lainnya adalah miolisis/ablasi tumor
dengan sistem kerja langsung menghancurkan sel tumor melalui media
radiofrekuensi, laser, ataupun Magnetic Resonance Guided Focused.8,9,10