Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Biomedis & Farmakoterapi 129 (2020) 110493

Daftar isi tersedia diSainsLangsung

Biomedis & Farmakoterapi

beranda jurnal:www.elsevier.com/locate/biopha

Tinjauan

Sejarah alami COVID-19 dan pengetahuan terkini tentang pilihan

terapi pengobatan
Wagner Gouvea dos Santos
Laboratorium Genetika dan Biologi Molekuler, Departemen Biomedis, Program Pascasarjana Ilmu Kesehatan Terapan, Unit Akademik Khusus Ilmu
Kesehatan, Universitas Federal Jataí-UFJ, BR 364, Km 195, Nº 3800, CEP 75801-615, Jataí, Goiás, Brazil

INFO ARTIKEL ABSTRAK

Kata kunci: Terlepas dari penelitian intensif, saat ini tidak ada vaksin yang efektif yang tersedia untuk melawan sindrom
SARS-CoV-2 pernapasan akut baru coronavirus-2 (SARS-CoV-2) yang muncul pada akhir 2019 dan bertanggung jawab atas
Hidroksiklorokuin pandemi COVID-19. Penyakit menular dan menular ini telah menjadi salah satu tantangan kesehatan masyarakat
Plasma konvalesen
utama di dunia. Manajemen klinis COVID-19 terbatas pada tindakan pencegahan dan pengendalian infeksi yang
Anakinra
terkait dengan perawatan suportif seperti oksigen tambahan dan ventilasi mekanis. Sementara itu upaya untuk
Kortikosteroid
menemukan pengobatan yang efektif untuk menghambat replikasi virus, mengurangi gejala, meningkatkan
Vaksin
kelangsungan hidup dan menurunkan angka kematian sedang berlangsung. Beberapa golongan obat, banyak di
antaranya sudah digunakan untuk penyakit lain, sedang dievaluasi berdasarkan pengetahuan klinis yang diperoleh
dari pasien yang terinfeksi mengenai riwayat alami dan evolusi infeksi. Di sini kami akan memberikan tinjauan
terbaru tentang sejarah alam dan pengetahuan terkini tentang obat-obatan dan agen terapeutik yang diuji untuk
pencegahan dan pengobatan COVID-19. Ini termasuk berbagai kelas obat seperti agen antivirus (chloroquine,
ivermectin, nitazoxanide, hydroxychloroquine, lopinavir, remdesivir, tocilizumab), agen pendukung (Vitamin C,
Vitamin D, azitromisin, kortikosteroid) dan vaksin yang sedang diteliti. Mempertimbangkan kontroversi dan jumlah
senyawa yang berlebihan yang diuji dan dilaporkan dalam literatur, kami berharap ulasan ini dapat memberikan
informasi konsolidasi yang berguna dan terkini tentang obat potensial yang digunakan untuk mencegah,

1. Perkenalan
Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) dinyatakan sebagai pandemi
oleh Organisasi Kesehatan Dunia pada 11 Maret 2020 terutama karena
kecepatan dan skala penularan penyakit [1]. Sebelum itu, dimulai
sebagai epidemi di daratan Cina dengan fokus pertama kali dilaporkan
di kota Wuhan, provinsi Hubei pada 26 Februari [2–4]. Agen etiologi
COVID-19 diisolasi dan diidentifikasi sebagai novel coronavirus,
awalnya ditetapkan sebagai 2019-nCoV [5]. Kemudian, genom virus
diurutkan [6] dan karena secara genetik terkait dengan wabah
koronavirus yang bertanggung jawab atas wabah SARS tahun 2003,
virus tersebut dinamai sebagai sindrom pernafasan akut yang parah
coronavirus-2 (SARS-CoV-2) oleh Komite Internasional untuk Taksonomi
Virus [7,8].
Asal dan sumber SARS-CoV-2 masih belum diketahui, meskipun
kasus awal telah dikaitkan dengan Pasar Makanan Laut China Selatan
Huanan di mana ular, burung, dan hewan lain seperti kelelawar dijual.
Mempertimbangkan bahwa banyak pasien awal bekerja di atau
mengunjungi pasar berbeda dengan kasus yang diekspor, disarankan
untuk penularan dari manusia ke manusia atau hewan yang lebih luas.
sumber [9]. Kecurigaan asal kelelawar disarankan setelah 96% identitas
urutan genom ditunjukkan antara SARS-CoV-2 dan virus corona lain
bernama Bat-CoV-RaTG13 yang diisolasi dari spesies kelelawar yang
menjajah provinsi yang berjarak hampir 2000 km dari Wuhan [6,10].
Trenggiling juga disarankan sebagai inang alami virus corona [11,12].
Namun, bukti penularan dari manusia ke manusia menjadi sangat
didukung pada 22 Januari 2020 setelah kunjungan yang dilakukan oleh
delegasi WHO ke kota Wuhan [13]. Sejak wabah pertama kali dikenali
pada Februari 2020, penyakit ini menyebar dengan cepat ke seluruh
dunia. Menurut Pusat Pencegahan dan Pengendalian Penyakit Eropa,
per 17 Juni 2020; 8.142.129 kasus COVID-19 dan 443.488 kematian telah
dilaporkan di seluruh dunia sejak 31 Desember 2019. Benua Amerika
termasuk di antara negara dengan jumlah kasus tertinggi (3.987.543)
dengan Amerika Serikat dan Brasil sebagai negara terdepan (masing-
masing 2.137.731 dan 923.189).
Beberapa sampel SARS-CoV-2 telah diisolasi dari orang yang berbeda
dan sekuens genomik telah tersedia yang bertujuan untuk lebih memahami
virus dan memberikan informasi untuk pengembangan alat diagnostik dan
vaksin potensial. Hingga saat ini lebih dari 42.000 genom RNA SARS-CoV-2
telah diunggah di Global Initiative

Alamat email:wagner_santos@ufg.br.

https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.110493
Diterima 27 Mei 2020; Diterima dalam bentuk revisi 24 Juni 2020; Diterima 30 Juni 2020
Tersedia online 03 Juli 2020
0753-3322/ © 2020 Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier Masson SAS. Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY-NC-ND (http://
creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
WG dos Santos
tentang Berbagi Semua Data Influenza, yang dikenal sebagai GISAID [14].
SARS-CoV-2 termasuk dalam subkelompok beta darivirus corona famili
dan merupakan virus berselubung yang mengandung RNA untai tunggal
sense positif dengan ukuran 29.891 basa [15,16]. Genom mengkodekan 29
protein yang terlibat dalam proses infeksi, replikasi dan perakitan virion.
Seperti coronavirus lainnya, mereka dicirikan oleh adanya paku seperti
mahkota di permukaannya [17]. Protein spike S dari SARS-CoV-2
mengandung receptor binding domain (RBD) yang mengikat human
angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) dan dengan demikian, mendorong
fusi membran dan penyerapan virus ke dalam sel manusia melalui
endositosis.18,19]. RBD yang ada dalam protein lonjakan adalah wilayah
yang paling bervariasi dari genom virus corona.6,20]. Studi struktural dan
biokimia menunjukkan bahwa RBD dari SARS-CoV-2 berikatan dengan
afinitas tinggi terhadap ACE2 dibandingkan dengan virus SARS-CoV lainnya.
21–23]. Namun, variabilitas protein ACE2 manusia juga dapat menjadi faktor
afinitas pengikatan yang tinggi.21].
2. Infeksi, replikasi, dan implikasi klinis SARS-CoV-2
SARS-CoV-2 dapat ditularkan dari manusia ke manusia melalui droplet
pernapasan, kontak dekat dengan pasien yang sakit, dan mungkin melalui kontak
fecal-oral dan aerosol.24-26]. Baru-baru ini ditunjukkan bahwa penularan melalui
udara sangat ganas dan merupakan rute dominan untuk menyebarkan penyakit [
27]. Temuan ini diperoleh berdasarkan analisis tren dan langkah-langkah mitigasi
di tiga kota berbeda yang dianggap sebagai episentrum COVID-19: Wuhan, China,
Italia, dan Kota New York, pada periode 23 Januari hingga 9 Mei 2020. Yang
penting, Hasil ini mengungkapkan bahwa di antara langkah-langkah mitigasi yang
diadopsi seperti jarak sosial dan pemakaian masker, perbedaan dengan dan tanpa
penutup wajah yang diwajibkan merupakan penentu dalam membentuk tren
pandemi dan penyebaran penyakit. Sebagian besar individu yang terinfeksi SARS-
CoV-2 (80%) tidak menunjukkan gejala atau menunjukkan gejala ringan yang
kemungkinan besar disebabkan oleh respon imun yang baik yang mampu
mengendalikan perkembangan penyakit [28,29]. Ada bukti bahwa orang tanpa
gejala ini dapat menginfeksi orang lain dengan SARS-CoV-2 [30,31]. Di sisi lain,
individu yang bergejala dapat berkembang menjadi gejala yang lebih parah dan
akhirnya meninggal. Cara terbaik untuk mencegah penularan dan penyakit adalah
dengan menghindari terkena virus. Oleh karena itu, beberapa anjuran antara lain
sering mencuci tangan, menghindari kontak dekat, menutup mulut dan hidung
dengan masker, menutup batuk dan bersin, serta membersihkan dan
mendisinfeksi permukaan yang sering disentuh setiap hari.32]. Dalam hal ini,
pemakaian masker di tempat umum merupakan cara yang paling efektif untuk
mencegah penularan antarmanusia [27] (Gambar 1).
Gambar 1.Tindakan pencegahan untuk menghindari penyebaran SARS-CoV-2. Virus menyebar terutama dari orang ke orang antara orang-orang yang melakukan kontak dekat satu sama lain dan
melalui tetesan pernapasan yang dihasilkan ketika orang yang terinfeksi batuk, bersin atau berbicara. Cara terbaik untuk mencegahnya adalah dengan menghindari terkena virus.
2
Biomedis & Farmakoterapi 129 (2020) 110493
Setelah kontak sel, virus dapat memasuki sel dengan dua cara, baik
melalui endosom atau fusi membran plasma. Dalam kedua cara protein
lonjakan (S1 e S2) dari SARS-CoV-2 memediasi perlekatan ke membran
sel dengan mengikat ACE2 sebagai reseptor masuk [33]. Di sisi lain,
virion diambil ke dalam endosom, protein lonjakan diaktifkan oleh
cathepsin L atau alternatifnya oleh transmembran protease serine 2
(TMPRSS2) di dekat reseptor ACE2, yang memulai fusi membran virus
dengan membran plasma. Mekanisme terakhir kurang mungkin untuk
memicu respon imun antivirus dan lebih efisien untuk replikasi virus [
34].
Begitu berada di dalam sel, RNA virus dilepaskan, dan poliprotein
diterjemahkan. RNA genomik virus corona mengkode protein nonstruktural
(NS), yang memainkan peran penting dalam sintesis RNA virus, dan protein
struktural yang penting untuk perakitan virion baru. Protein NS pertama 1a
dan 1ab diterjemahkan dan dibelah oleh protease seperti papain (PIpro) dan
protease mirip 3C (3CLpro) untuk membentuk protein NS fungsional seperti
helicase atau RNA-dependent RNA polymerase complex (RdRp). Protein
struktural S1, S2, amplop (E), membran (M) diterjemahkan oleh ribosom
yang terikat pada retikulum endoplasma (ER) dan disajikan di permukaannya
sebagai persiapan perakitan virion. Nukleokapsid (N) tetap berada di
sitoplasma dan berkumpul bersama dengan RNA genomik. Prekursor virion
kemudian diangkut dari RE melalui aparatus Golgi ke permukaan sel melalui
vesikel. Akhirnya, virion dilepaskan dari sel yang terinfeksi melalui
eksositosis dan siklus replikasi baru dimulai.15,35]. (Gambar 2.).
Gejala dan tanda yang terkait dengan pneumonia virus seperti demam, batuk,
sakit tenggorokan, sakit kepala, kelelahan, mialgia, dan dispnea sering
ditunjukkan oleh pasien selama awal COVID-19 [36–41]. Selain itu, hilangnya rasa
atau bau dan gejala gastrointestinal seperti mual, muntah atau diare juga telah
dilaporkan oleh pasien yang terinfeksi [42–44]. Namun demikian, tingkat
keparahan penyakit tampaknya sangat terkait dengan kondisi pejamu yang
mendasarinya termasuk usia, jenis kelamin, dan kesehatan secara keseluruhan.
Yang terakhir tampaknya memainkan peran penting dalam kerentanan dan
berkontribusi pada risiko infeksi. Ketika pasien parah dan tidak parah
dibandingkan, kondisi seperti hipertensi, diabetes, penyakit kardiovaskular dan
ginjal meningkatkan risiko infeksi dua hingga tiga kali lipat.45].
3. Perawatan terapeutik saat ini untuk COVID-19 terkait dengan
onset dan fisiopatologi penyakit
Pemahaman yang lebih baik tentang cara penularan, masa
inkubasi, mekanisme molekuler yang mendasari infektivitas virus dan
WG dos Santos Biomedis & Farmakoterapi 129 (2020) 110493

Gambar 2.Siklus hidup SARS-CoV-2 dan target obat potensial. 1) SARS-CoV-2 memasuki sel target melalui dua cara, baik melalui endosom atau fusi membran plasma.
Dalam kedua cara spike protein (S1 e S2) memediasi perlekatan ke membran sel dengan mengikat reseptor ACE2, 2) Dalam endosomal melalui, protein spike diaktifkan
oleh cathepsin L atau alternatif oleh transmembran protease serine 2 (TMPRSS2) di dekat ke reseptor ACE2, yang memulai fusi membran virus dengan membran plasma,
3) RNA virus dilepaskan dan sebagian ditranslasikan untuk menghasilkan poliprotein pp1a dan ppab, yang dipecah oleh protease PIprodan 3CLprountuk menghasilkan 16
protein non-struktural yang membentuk kompleks RNA replikase-transkriptase, 4) Kompleks ini mendorong produksi RNA indra negatif melalui replikasi dan transkripsi.
Sebuah subset dari sekitar 9 RNA subgenomik termasuk yang mengkode semua protein struktural (S-spike, M-membran, N-nukleokapsid dan E-envelope) diterjemahkan,
5) Nukleokapsid virus dirakit dari RNA genomik dan protein N di sitoplasma, diikuti dengan bertunas ke dalam lumen retikulum endoplasma (ER)- kompleks Golgi, 6) Virion
kemudian dilepaskan melalui eksositosis. Target dan obat potensial SARS-CoV-2 ditunjukkan dengan warna merah. Obat-obatan dan strategi pengobatan yang diselidiki
bertujuan untuk menghambat masuknya/replikasi virus ke dalam sel manusia, menghindari badai sitokin atau mengurangi hiperinflamasi dan cedera paru-paru. ACE -
Enzim Pengubah Angiotensin,

replikasi, serta patofisiologi dan faktor genetik yang terkait dengan inang,
sangat penting untuk pengembangan strategi pengobatan untuk COVID-19.
Hampir semua pasien dengan COVID-19 memiliki keterlibatan paru-paru,
seperti yang ditunjukkan oleh radiografi dada, sedangkan komplikasi parah
hanya diamati pada sekelompok kecil pasien. Meskipun studi observasional
melaporkan usia yang lebih tua dan adanya komorbiditas sebagai faktor
risiko peningkatan keparahan penyakit pada pasien dengan COVID-19,
dengan cepat menjadi jelas bahwa penyakit parah juga dapat terjadi pada
pasien yang lebih muda tanpa kondisi medis yang sudah ada sebelumnya [
46]. COVID-19 yang parah sangat terkait dengan hiperinflamasi yang
dibuktikan dengan kadar protein C-reaktif, feritin dan D-dimer yang lebih
tinggi dalam darah serta peningkatan rasio neutrofil-limfosit dan kadar
serum dari beberapa sitokin dan kemokin inflamasi.39,47–49].
Di antara pasien rawat inap dengan komplikasi COVID-19 seperti
pneumonia, sepsis, gagal napas, dan sindrom gangguan pernapasan akut
(ISPA) sering ditemukan.50]. ISPA yang diinduksi SARS-CoV-2 menunjukkan
kesamaan dengan yang diamati pada infeksi virus dan bakteri lain [51,52].
Kelebihan produksi sitokin pro-inflamasi sebagai respons terhadap SARS-
CoV-2, yang dikenal sebagai badai sitokin, menyebabkan peningkatan risiko
permeabilitas pembuluh darah, kegagalan organ dan akibatnya kematian
jika tidak terkontrol.53,54]. Telah ditunjukkan bahwa gen yang mengkode
interleukin seperti IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-10, kemokin (CCl2, CCl3, CCL5, CCL10),
dan interferon (IFN-α2, IFN-β1, IFN -2) sangat diekspresikan pada pasien,
setelah 24 jam pasca infeksi SARS-CoV-2, dan ini terkait dengan peningkatan
infiltrasi sel T, sel NK, dan monosit [55,56]. Pengamatan ini mirip dengan apa
yang dilaporkan untuk infeksi coronavirus lainnya seperti sindrom
pernapasan Timur Tengah (MERS) yang disebabkan oleh MERS-CoV, di mana
interleukin (IL-6, IL-23α, IL-10, IL-7, IL-1α, IL1β) dan interferon (IFN-α2, IFN2,
IFN-γ) telah meningkat secara dramatis dalam periode 24 jam pasca infeksi [
57]. Selanjutnya, tindak lanjut setelah 24 jam dari 463 pasien COVID-19 yang
terinfeksi parah menunjukkan penurunan jumlah limfosit total, limfosit
CD3+, CD4+, dan CD8+, yang dapat menjadi faktor penyebab pneumonia
yang mematikan.55]. Peningkatan konsentrasi IL-15, IL-17 dan TNF-α juga
telah dilaporkan untuk infeksi MERS-CoV.58].
Interleukin 17A (IL-17A) adalah anggota dari sitokin multifungsi
keluarga yang telah terbukti menjadi pendorong utama dalam peradangan
jaringan kronis, khususnya di sendi dan kulit seperti psoriasis, psoriatic
arthritis dan ankylosing spondylitis [59,60]. Peran IL-17A dapat bersifat
protektif, dalam pertahanan dari bakteri ekstraseluler dan virus yang
menginfeksi selaput lendir saluran napas atau dapat menyebabkan
hiperinflamasi. Lebih jauh, perannya tampaknya tergantung pada jaringan
mana ia diekspresikan (usus, paru-paru atau kulit) [61]. IL-17A terutama
diproduksi oleh sel Th17, tetapi juga oleh komponen sel imun bawaan dan
adaptif lainnya seperti sel T pembunuh alami, makrofag, neutrofil, sel CD8 +
T, sel T dan sel limfoid bawaan.62]. IL-17A diketahui merangsang produksi
IL-8, monosit chemoattractant protein-1 (MCP-1) dan onkogen- yang diatur
pertumbuhan (Gro-α), yang meningkatkan perekrutan neutrofil dan
monosit; itu juga merangsang produksi IL-6 sebagai respons terhadap
mikroorganisme ekstraseluler; dan juga, faktor perangsang koloni
granulosit (G-CSF) dan granulosit-makrofag (GM)-CSF, yang pada gilirannya,
merangsang perluasan garis keturunan myeloid dan produksi mediator lain
seperti IL-1, TNF-α dan Prostaglandin E2 (PGE2) [63]. Baru-baru ini
ditunjukkan bahwa sel darah mononuklear perifer dari pasien dengan
infeksi COVID-19 yang parah menunjukkan jumlah sel Th17 yang beredar
sangat tinggi, paralel dengan peningkatan kadar sitokin termasuk IL-1β,
IL-2, IL-7, IL-10, IL-17, G-CSF, interferon -induced protein 10 (IP-10), MCP-1,
protein inflamasi makrofag (MIPs) dan TNF-α. Karena peran IL-17A dalam
peradangan jaringan dan fungsi protektifnya, IL-17A telah dianggap sebagai
target terapi baru untuk pengobatan dan/atau pengelolaan COVID-19 [64–
66]. Lebih lanjut, untuk menghadapi badai sitokin yang khas ini, disarankan
agar obat fedratinib, penghambat molekul kecil Janus kinase 2 (JAK2) dapat
menjadi agen terapi potensial yang digunakan untuk pasien COVID-19
dengan peningkatan profil Th17 ini [67]. Oleh karena itu, salah satu strategi
pengobatan untuk COVID-19 termasuk terapi antisitokin atau
imunomodulator untuk menargetkan respons sitokin yang terlalu aktif.68].
Selain IFN tipe 1 dan IFN tipe 2, tipe ketiga dari keluarga interferon,
disebut lambda (IFN-λ), telah diidentifikasi. Faktanya, keluarga ini terdiri dari
empat anggota pada manusia: IFN-λ1/IL-29, IFN-λ2/IL-28A, IFN-λ3/IL-28B,
dan IFN-λ4. Mereka berbagi homologi rendah dengan IFN tipe I dan IL-10

3
WG dos Santos
dan menunjukkan aktivitas antivirus yang kuat [69]. IFN-λ bertindak dengan
mengikat kompleks reseptor IFN-λ heterodimer (IFNLR), mengaktifkan kaskade
pensinyalan yang bergantung pada fosforilasi STAT dan dengan demikian
menginduksi beberapa gen yang memodulasi kekebalan melalui loop maju dan
umpan balik yang kompleks.70]. Telah ditunjukkan bahwa IFN-λ diinduksi pada
beban virus yang lebih rendah pada infeksi virus influenza dan sebelum IFN tipe I.
Ini dianggap sebagai mekanisme untuk membatasi infeksi awal dengan
menginduksi resistensi virus ke sel dan membantu mereka menangani beban
virus [71]. Juga, IFN-λ tampaknya tidak memiliki efek pro-inflamasi yang kuat dari
IFNs tipe I dan agak melindungi jaringan dan anti-inflamasi dan oleh karena itu
telah diusulkan sebagai strategi potensial untuk pengobatan pasien COVID-19
untuk membantu dua masalah utama. masalah klinis: kehadiran virus persisten di
paru-paru dan induksi "badai sitokin" [72].
Badai sitokin juga merupakan hasil dari aktivasi jalur koagulasi selama
respon imun terhadap infeksi, yang mengarah ke ketidakseimbangan antara
faktor -pro dan -antikoagulan dan menghasilkan trombosis mikro, koagulasi
intra vaskular diseminata, dan kegagalan multiorgan yang terbukti pada
COVID-19 radang paru-paru [68]. Dengan demikian, heparin dosis profilaksis
telah direkomendasikan untuk pasien rawat inap.73].
Mempertimbangkan pengetahuan saat ini yang diperoleh dengan data
penelitian dari infeksi virus corona lainnya seperti Middle East Respiratory
Syndrome (MERS) dan Acute Respiratory Syndrome (SARS), terkait dengan
gambaran klinis yang diamati pada pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2, adalah
mungkin untuk mengidentifikasi pada dasarnya ada tiga tahapan atau fase dalam
riwayat alami COVID-19, mengenai tingkat keparahan penyakit. Fase pertama
terkait dengan timbulnya penyakit dan umumnya ditandai dengan perkembangan
gejala seperti influenza dari ringan sampai sedang.36,74]. Pada fase ini virus dapat
dideteksi dengan analisis molekuler melalui reverse transcriptase-polymerase
chain reaction (RT-PCR). Sebagian besar pasien pada fase awal ini mungkin tidak
menunjukkan gejala dan bahkan menularkan penyakit ke orang lain, namun,
tergantung pada faktor yang belum diketahui, mereka dapat berkembang ke
tahap kedua yang dikenal sebagai fase paru. Pada fase ini, adalah mungkin untuk
mendeteksi gejala seperti pneumonia yang dibuktikan sebagai kekeruhan paru-
paru seperti yang terlihat pada radiografi dada atau sebagai kekeruhan kaca pada
computed tomography (CT) [75,76]. Pneumonia COVID-19 menghadirkan ciri-ciri
khusus seperti hipoksemia berat yang sering dikaitkan dengan kepatuhan sistem
pernapasan yang hampir normal dengan tingkat keparahan yang bervariasi [77].
Tergantung pada tingkat keparahan pasien fase 2 dapat membaik atau
memburuk dengan kebutuhan intubasi dan ventilasi. Pasien-pasien ini adalah
contoh khas dari fase 3 yang ditandai dengan hiperinflamasi dan sepsis paru-paru
dan pasien sering membutuhkan unit perawatan intensif (ICU) dan kebanyakan
dari mereka sayangnya tidak dapat mengatasi infeksi (Gambar 3). Pengamatan
awal ini berdasarkan pengalaman medis sejak merebaknya COVID-19 telah
mendorong pencarian obat baru atau yang digunakan ulang untuk mengobati
penyakit ini.
Protein yang terlibat dalam mekanisme masuk dan replikasi SARS-CoV-2 ke
dalam sel inang telah menjadi target utama untuk pengujian dan pengembangan
obat. Seperti yang disebutkan sebelumnya, coronavirus disusun oleh
4
Biomedis & Farmakoterapi 129 (2020) 110493
protein nonstruktural (NS) dan protein struktural (S). Faktanya, genom RNA
SARS-CoV-2 terdiri dari sebelas open reading frames (ORFs), dengan urutan
sebagai berikut: ORF1ab, ORF2 (Spike protein), ORF3a, ORF4 (Envelope
protein), ORF5 (Membrane protein), ORF6 , ORF7a, ORF7b, ORF8, ORF9
(protein Nukleokapsid), dan ORF10 dalam arah 5' hingga 3'. Kode ORF1a/b
untuk poliprotein (PP1a dan PP1ab), yang terdiri dari 16 protein
nonstruktural (NSPs) [81]. NSP1, yang dikenal sebagai protein Leader,
mengikat ribosom 40S dari sel inang untuk menonaktifkan translasi mRNA
inang melalui degradasi, sambil menjaga RNA virus tetap utuh.79,82]. NSP2,
protein yang dilestarikan dalam SARS-CoV-1, terbukti mengikat dua protein
inang: larangan 1 dan larangan 2 (PHB1 dan PHB2) yang terlibat dalam
perkembangan siklus sel, migrasi sel, diferensiasi seluler, apoptosis, dan
biogenesis mitokondria.80,83]. NSP3 adalah proteinase besar seperti papain
dengan ukuran sekitar 200 kDa, yang urutannya mengandung beberapa
domain yang dilestarikan termasuk pengikatan ssRNA, pengikatan ADPR,
pengikatan G-quadruplex, protease (protease mirip papain), dan domain
pengikatan NSP4 selain domain transmembran.81]. Domain protease
seperti papain bertanggung jawab atas pelepasan NSP1, NSP2, dan NSP3
dari wilayah N-terminal poliprotein 1a dan 1ab dari coronavirus dan oleh
karena itu dianggap sebagai target penting untuk agen antivirus.82]. NSP4
adalah protein yang berinteraksi dengan NSP3 yang penting untuk replikasi
virus. Ini berisi domain transmembran dan mungkin berinteraksi dengan
protein inang dengan fungsi penataan ulang membran di SARS-CoV-1 [83].
NSP5 adalah proteinase mirip 3C (3CLpro) dengan homologi dengan
protease coronavirus Middle East Respiratory Syndrome (MERS). Protease ini
mampu membelah di sebelas tempat yang berbeda untuk menghasilkan
protein nonstruktural matang dan menengah.84]. NSP6 diduga terlibat
dalam pembentukan autofagosom dari retikulum endoplasma berdasarkan
studi dengan virus corona burung NSP6, yang memfasilitasi perakitan
protein replika dan menghindari degradasi komponen virus [85]. NSP7
membentuk kompleks dengan protein NSP8 dan NSP12 untuk menghasilkan
RNA polimerase aktif.86]. Berdasarkan penelitian dengan virus sindrom
reproduksi dan pernapasan babi (PRRSV), NSP9 telah terbukti berinteraksi
dengan protein seluler RNA helicase 5 (DDX5) kotak-MATI, sebuah asosiasi
penting untuk replikasi virus [87]. NSP10 berinteraksi dengan NSP14
menghasilkan stimulasi aktivitas protein yang terakhir ini, yang berfungsi
sebagai metil transferase (N7-MTase) yang bergantung pada
Saadenosilmetionin (SAM) [88]. NSP10 juga berinteraksi dengan NSP16,
sebuah 2-O-methyltransferase, yang aktivitasnya dirangsang sebagai hasil
dari interaksi ini [89]. NSP11 adalah protein kecil dengan 13 asam amino
yang tidak diketahui fungsinya. Sembilan asam amino pertamanya identik
dengan sembilan asam amino pertama dari protein NSP12. Protein yang
terakhir ini adalah RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) yang membuat
salinan dari RNA virus. NSP12 membentuk kompleks dengan NSP7-NSP8
penting untuk aktivitasnya [90]. NSP13 berfungsi sebagai helicase yang
tampaknya berinteraksi dengan NSP12 dan memiliki 5- aktivitas trifosfatase
juga. Kegiatan ini penting untuk memperkenalkan 5-tutup terminal mRNA
virus selama pemrosesannya [91] bersama
Gambar 3.Representasi skema dari riwayat alami COVID-19 dari
awal hingga pemulihan atau kematian. Pada dasarnya ada tiga
tahapan atau fase dalam natural history COVID-19, mengenai
tingkat keparahan penyakit. Fase pertama terkait dengan
timbulnya penyakit dan umumnya ditandai dengan
perkembangan gejala seperti influenza dari ringan hingga
sedang. Beberapa individu pulih dan beberapa maju ke fase
kedua. Pada fase ini, adalah mungkin untuk mendeteksi gejala
seperti pneumonia yang dibuktikan sebagai kekeruhan paru-
paru seperti yang terlihat pada radiografi dada atau sebagai
kekeruhan kaca pada computed tomography (CT). Tergantung
pada tingkat keparahan pasien fase 2 dapat membaik atau
memburuk dengan kebutuhan intubasi dan ventilasi.
WG dos Santos
dengan NSP14, yang memiliki 3-5kanaktivitas exoribonuclease dan aktivitas
N7-methyltransferase [92]. NSP15 telah dicirikan sebagai endoribonuklease
yang memotong RNA di daerah tertentu [93]. Protein NSP15 mencegah
sistem penginderaan kekebalan inang dari mendeteksi virus dengan
menurunkan urutan poliuridin virus [94]. NSP16 adalah 2kan
O‑Ribose‑Methyltransferase yang memetilasi 2-gugus hidroksi adenin
selama pemrosesan RNA virus dengan menggunakan S-adenosilmetionin
sebagai sumber metil [95].
Spike glycoprotein S adalah target utama strategi menggunakan
antibodi penetralisir karena SARS-CoV-2 menggunakan protein ini untuk
mengikat reseptornya untuk memediasi fusi membran dan masuknya virus.
Protein S memiliki struktur trimerik dengan masing-masing monomer terdiri
dari dua subunit, bernama S1 dan S2, yang bersama-sama memiliki berat
molekul sekitar 180 kDa.96]. Ditunjukkan bahwa protein SARS-CoV-2 S
kurang stabil daripada SARS-CoV-1, virus corona lain yang bertanggung
jawab atas SARS, dan antibodi protein anti-SARS-CoV-1 S1 mampu
menghambat masuknya SARS-CoV-1 tetapi tidak SARS-CoV-2. Juga, serum
dari pasien SARS dan COVID-19 yang pulih menunjukkan netralisasi silang
terbatas yang menunjukkan bahwa kemungkinan pemulihan dari satu
infeksi mungkin tidak melindungi terhadap infeksi lainnya [96]. Menariknya,
protein S dari SARS-COV-2 terbukti memiliki tempat pembelahan furin yang
kurang pada protein S dari SARS-COV-1 [22]. Hal ini bisa menjadi salah satu
penjelasan perbedaan patogenisitas kedua virus ini [78]. Selain protein spike
(S), protein nukleokapsid (N), envelope (E) dan membran (M), serta protein
3CL protease (3CLpro), papain seperti protease dan protein RNA-dependent
RNA polymerase complex (RdRp) yang termasuk protein helicase telah
disarankan sebagai target antivirus [97].
Baru-baru ini Gordon et al. [98] melaporkan pendekatan yang menarik untuk
mencoba menemukan target obat baru untuk pengobatan COVID-19. Para penulis
mengkloning, menandai, dan mengekspresikan 26 dari 29 protein SARS-Cov-2
dalam sel manusia dan dengan menggunakan spektrometri massa pemurnian
afinitas mengidentifikasi protein manusia yang terkait secara fisik dengan masing-
masing protein. Enam puluh enam dari 332 protein manusia yang diidentifikasi
terbukti ditargetkan oleh 69 senyawa, beberapa di antaranya disetujui FDA atau
dalam uji klinis dan praklinis. Pendekatan serupa berdasarkan skrining virtual
digunakan untuk mengidentifikasi obat potensial yang mengikat secara khusus
untuk SARS-CoV-2 3-C seperti protease (3CLpro), penting untuk replikasi virus.
Model tiga dimensi protease menggunakan struktur kristal dari ortolog protease
tinggi serupa SARS-CoV disiapkan dan mengungkapkan 16 kandidat untuk
evaluasi termasuk dua obat yang digunakan ulang seperti velpatasvir dan
ledispavir [99].
Salah satu pendekatan yang digunakan untuk menemukan obat potensial
yang efektif melawan SARS-CoV-2 adalah pengujian obat-obatan yang digunakan
kembali. Di antara obat-obatan ini adalah agen antivirus, agen anti-inflamasi dan
obat farmakologis lainnya yang bertujuan untuk memodulasi respon imun atau
untuk menghambat produksi sitokin yang berlebihan. Alternatif lain adalah
penggunaan strategi yang diadopsi dalam epidemi virus lain seperti terapi plasma
konvalesen. Struktur dan target dari beberapa obat repurpose yang dievaluasi
untuk pengobatan COVID-19 ditunjukkan pada:Tabel 1. Hasil terbaru pada
pengetahuan saat ini mengenai penggunaan obat-obatan ini dan pendekatan
terapeutik lainnya disajikan dan dibahas di bawah ini.
3.1. Azitromisin
Antibiotik lakton makrosiklik azitromisin telah terbukti memiliki
aktivitas in vitro terhadap virus Zika dan Ebola.100,101]. Azitromisin
juga menunjukkan aktivitas anti-inflamasi.102,103]. Selain itu, telah
terbukti menginduksi interferon tipe I (IFNα, IFN-β) dan tipe III (IFN-λ)
dalam sel dari pasien penyakit paru obstruktif kronik dan menurunkan
viral load rhinovirus-16 pada sel epitel bronkus.104]. Sebagian besar
sitokin yang diinduksi oleh azitromisin berhubungan dengan respon
infeksi virus dan pada gilirannya menginduksi resistensi terhadap
replikasi virus di sel target.105,106]. Konsentrasi in vitro EC50(50%
konsentrasi efektif) untuk azitromisin terhadap SARS-CoV-2 ditentukan
sebagai 2,12 M setelah 72 jam masa inkubasi pasca infeksi [107].
Beberapa penelitian tentang COVID-19
5
Biomedis & Farmakoterapi 129 (2020) 110493
pasien telah menunjukkan keterbatasan mengingat bahwa mereka berfokus
terutama pada viral load sebagai titik akhir dan hasil klinis yang terperinci
umumnya kurang. Namun demikian, secara kolektif mereka menyajikan bukti
awal bahwa dimasukkannya azitromisin dalam berbagai rejimen pengobatan
dapat mempengaruhi perjalanan infeksi virus dan berpotensi mempengaruhi hasil
klinis [108,109]. Namun masih ada kontroversi mengenai kemanjuran azitromisin
dalam kombinasi dengan hidroksiklorokuin pada COVID-19. Sementara sebuah
penelitian di Prancis telah menunjukkan penurunan 100% dari viral load pada
enam pasien yang diobati dengan azitromisin dan hidroksiklorokuin, berbeda
dengan 57,1% pasien yang hanya diobati dengan hidroksiklorokuin, penelitian lain
menunjukkan tidak ada kemanjuran sama sekali dalam rangkaian kasus dengan
sebelas pasien yang diobati dengan kombinasi yang sama. [109,110]. Dengan
demikian, konfirmasi dan validasi masih diperlukan sebelum kesimpulan tentang
kemanjuran azitromisin dapat dicapai. Hasil kontradiktif yang dilaporkan sejauh
ini adalah salah satu alasan yang menunjukkan bahwa uji coba terkontrol acak
tambahan sangat penting untuk mengkonfirmasi data awal ini dan membantu
untuk memahami manfaat dan peran azitromisin dalam kombinasi pengobatan
yang digunakan untuk mengobati infeksi COVID-19. Uji klinis saat ini sedang
berlangsung untuk mengisi kesenjangan ini.
3.2. Klorokuin dan hidroksiklorokuin
Klorokuin adalah obat yang telah digunakan di seluruh dunia sebagai
antimalaria serta untuk pengobatan gangguan kekebalan tubuh seperti
rheumatoid arthritis dan Lupus [111,112]. Indikasi pertama dari efek potensial
klorokuin pada infeksi SARS-CoV-2 berasal dari laporan selama wabah China.
Dalam penelitian ini, hasil dari lebih dari 100 pasien menunjukkan bahwa
klorokuin menghambat eksaserbasi pneumonia, meningkatkan temuan
pencitraan paru-paru, mendorong konversi negatif virus dan memperpendek
perjalanan penyakit.113]. Sebelum wabah COVID-19, penelitian sebelumnya
dengan klorokuin telah menunjukkan kemampuannya untuk menghambat
replikasi virus secara in vitro dari coronavirus lain (SARS-CoV), yang bertanggung
jawab atas sindrom Pernafasan Akut Parah [114,115].
Hidroksiklorokuin adalah turunan klorokuin yang kurang toksik
yang telah menunjukkan konsentrasi penghambatan maksimal
setengah lebih rendah (IC50) dibandingkan dengan klorokuin dalam
menghambat SARS-CoV-2 in vitro [116]. Studi tambahan
mengkonfirmasi temuan ini [117–120]. Sebuah studi kecil openlabel uji
klinis non-acak dengan 36 pasien COVID-19 yang dikonfirmasi
dilakukan di Prancis. Titik akhirnya adalah ada atau tidaknya virus
setelah enam hari sejak dimasukkan dalam protokol. Hasil
menunjukkan hubungan yang signifikan antara pengobatan
hidroksiklorokuin dan pengurangan/hilangnya viral load dan efek ini
diperkuat oleh azitromisin [109]. Penting untuk dicatat bahwa dalam
penelitian ini, keparahan klinis pasien berkisar dari asimtomatik hingga
pneumonia, yaitu, tidak ada dari mereka yang sakit kritis. Hasil
penelitian ini juga dipertanyakan oleh International Society of
Antimicrobial Chemotherapy (ISAC) yang menyatakan bahwa karena
tidak adanya penjelasan yang jelas tentang kriteria inklusi dan triase
pasien untuk memastikan keselamatan pasien, tidak memenuhi
harapan. standar Organisasi itu. Meskipun demikian, analisis data yang
dilaporkan dalam karya Gautret, menggunakan klaim model
farmakokinetik untuk mengonfirmasi bahwa pengobatan bersama
COVID-19 dengan hidroksiklorokuin dan azitromisin meningkatkan
kemungkinan PCR negatif pada pasien. Analisis juga menunjukkan
bahwa status klinis mempengaruhi hasil pengobatan.121].
Pada dasarnya, tiga mekanisme telah diusulkan untuk aktivitas
antivirus hidroksiklorokuin/klorokuin. Pertama, obat mengganggu
glikosilasi terminal reseptor seluler ACE2, sehingga mencegah
pengikatan reseptor virus; Kedua, obat meningkatkan pH organel
seluler asam, menghambat endositosis pada tahap menengah dengan
efek negatif pada transportasi virion dan berpotensi mengubah
modifikasi pasca-translasi protein virus yang baru disintesis; dan ketiga
obat dapat mengganggu proses perakitan virion dan sintesis protein
virus [119,122].
Meskipun kurangnya bukti kemanjuran yang kuat dan dapat diandalkan, karena
WG dos Santos Biomedis & Farmakoterapi 129 (2020) 110493

Tabel 1
Struktur kimia dari obat-obatan yang digunakan kembali yang dibahas dalam ulasan ini yang sedang diuji sebagai potensi penggunaan untuk pengobatan COVID-19.

Obat Struktur Tindakan Referensi

Anakinra Antagonis reseptor IL-1 rekombinan, memblokir badai sitokin. [184]

Azitromisin Antivirus, anti-inflamasi. [241,248]

Baricitinib Anti-inflamasi Janus Kinase (JAK) inhibitor, memblokir badai sitokin. [187]

Klorokuin Meningkatkan pH endosomal dan mengubah glikosilasi ACE-2, [249]

mengganggu interaksi virus/reseptor.

Deksametason Steroid, anti-inflamasi, penekanan badai sitokin [170]

Favipiravir Inhibitor RNA polimerase yang bergantung pada RNA, antivirus. [156]

Heparin Ini dapat membalikkan hiperkoagulasi pada kasus COVID-19 yang parah. [173]

Hidroksiklorokuin Meningkatkan pH endosomal dan mengubah glikosilasi ACE-2, [241]

mengganggu interaksi virus/reseptor.

Interferon (IFN) – Menghambat transkripsi RNA virus, translasi protein dan modifikasi pasca [191] [198],
translasi.
Ivermectin Antivirus, menghambat replikasi virus dan perakitan virion baru. [136] [137],

Lopinavir Menghambat aktivitas protease 3CL, Penyumbatan pemrosesan protein. [144]

(bersambung ke halaman berikutnya)

6
WG dos Santos Biomedis & Farmakoterapi 129 (2020) 110493

Tabel 1 (lanjutan)

Obat Struktur Tindakan Referensi

Losartan Angiotensin receptor blocker, mengganggu sistem renin-angiotensin dan [210]

penyempitan/vasodilatasi pembuluh darah.

Metilprednisolon Anti-inflamasi, menekan cedera paru terkait sitokin, memblokir badai sitokin [168]

Nitazoxanide Antivirus, mengganggu aktivitas protease 3CL [147]

Remdesivir Menghambat RdRp polimerase menghambat sintesis RNA. [120,152]

Ritonavir Menghambat aktivitas protease 3CL, penyumbatan pemrosesan protein. [144]

Tocilizumab – Interleukin-6 inhibitor, Humanized mAb menargetkan IL-6, Imunosupresif, [189,190]

penyumbatan badai sitokin.
Umifenovir (Arbidol) Berinteraksi dengan spike glikoprotein dan menghambat trimerisasinya, yang merupakan kunci untuk [250]
adhesi dan pembajakan sel inang.

Vitamin C Meningkatkan kekebalan dengan merangsang produksi IFN, merangsang [231]

proliferasi limfosit dan meningkatkan kemampuan fagositosis neutrofil.

(bersambung ke halaman berikutnya)

7
WG dos Santos
Tabel 1 (lanjutan)
Obat Struktur
Vitamin D
Struktur dari Pusat Nasional untuk Informasi Bioteknologi. Basis Data PubChem.https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov(diakses pada 16 Juni 2020).
tekanan yang ditimbulkan COVID-19 di seluruh dunia, banyak otoritas
kesehatan telah menerapkan pedoman resmi tentang penggunaan
hidroksiklorokuin dan klorokuin untuk pengobatan pasien dengan COVID-19
[123–125]. Mengenai efek samping hidroksiklorokuin dan klorokuin,
keduanya telah digunakan secara klinis selama beberapa tahun, sehingga
profil keamanannya telah ditetapkan [126]. Gangguan gastrointestinal telah
dilaporkan dengan hydroxychloroquine dan toksisitas retina telah dijelaskan
dengan penggunaan jangka panjang dari kedua obat [127–129]. Toksisitas
retina juga mungkin terkait dengan overdosis [130]. Selain itu, kardiomiopati
dan aritmia jantung telah dilaporkan [131,132]. Untuk mengatasi efek
klorokuin, hidroksiklorokuin dalam kombinasi atau tidak dengan azitromisin
pada interval QT (ukuran repolarisasi ventrikel tertunda), studi observasional
prospektif dilakukan pada pasien rawat inap dengan SARS-CoV-2. Hasil
utama yang dievaluasi dalam penelitian ini adalah perpanjangan QT yang
mengakibatkan Torsade de pointes (TdP) dan kematian jantung. Hasil
penelitian menunjukkan bahwa untuk dua ratus satu pasien yang dirawat
karena COVID-19 dengan klorokuin/hidroksiklorokuin, interval QT awal tidak
berbeda antara pasien yang diobati dengan klorokuin/hidroksiklorokuin dan
pasien yang diobati dengan obat ini dan azitromisin. Namun, selama
pengobatan QT maksimum secara signifikan lebih lama pada kelompok
kombinasi dibandingkan dengan kelompok monoterapi dan tujuh pasien
memerlukan penghentian obat, tetapi tidak ada kematian aritmogenik yang
dilaporkan. Para penulis menyimpulkan bahwa meskipun dokter jarang
diperlukan untuk menghentikan terapi, penelitian lebih lanjut diperlukan
sebelum rekomendasi akhir dapat dibuat [133]. Evaluasi registri
multinasional penggunaan klorokuin atau hidroksiklorokuin dengan atau
tanpa makrolida untuk pengobatan COVID-19, menggunakan data dari 671
rumah sakit di enam benua baru-baru ini diterbitkan [134]. Dalam penelitian
ini termasuk pasien yang dirawat di rumah sakit antara 20 Desember 2019,
dan 14 April 2020, dengan temuan laboratorium positif untuk SARS-CoV-2.
Pasien dimasukkan dalam salah satu dari empat perawatan (klorokuin saja,
klorokuin dengan makrolida, hidroksiklorokuin saja, atau hidroksiklorokuin
dengan makrolida), dan pasien yang tidak menerima perawatan ini
membentuk kelompok kontrol. Dari total 96.032 pasien yang dianalisis,
14.888 pasien berada dalam kelompok perlakuan (1.868 menerima
klorokuin, 3.783 menerima klorokuin dengan makrolida, 3.016 menerima
hidroksiklorokuin, dan 6.221 menerima hidroksiklorokuin dengan makrolida)
dan 81.144 pasien berada di kelompok kontrol. Studi menyimpulkan bahwa,
setelah mengendalikan beberapa faktor pembaur (usia, jenis kelamin, ras
atau etnis, indeks massa tubuh, penyakit kardiovaskular yang mendasari
dan faktor risikonya, diabetes, penyakit paru-paru yang mendasari,
merokok, kondisi imunosupresi, dan tingkat keparahan penyakit dasar),
tidak mungkin untuk mengkonfirmasi manfaat hidroksiklorokuin atau
klorokuin, bila digunakan sendiri atau dengan makrolida, di rumah sakit.
hasil untuk COVID-19. Masing-masing rejimen obat ini dikaitkan dengan
penurunan kelangsungan hidup di rumah sakit dan peningkatan frekuensi
aritmia ventrikel ketika digunakan untuk pengobatan COVID-19 [134]. Dari
catatan, penelitian ini dilakukan dengan pasien rawat inap, kebanyakan dari
mereka dengan komorbiditas terkait. Sayangnya, penelitian ini baru-baru ini
ditarik karena dicurigai adanya data yang cacat dan masalah etika tentang
metodologi yang digunakan dalam analisis. Sebelum pengumuman ini, uji
klinis yang dirancang untuk mengatasi keamanan
Biomedis & Farmakoterapi 129 (2020) 110493
Tindakan Referensi
sifat imunomodulator. [234]
dan kemanjuran klorokuin dan hidroksiklorokuin sendiri atau dalam kombinasi
dengan azitromisin dihentikan sementara oleh otoritas Organisasi Kesehatan
Dunia berdasarkan hasil yang dipublikasikan. Namun, mereka mundur dan
mengizinkan kelanjutan uji klinis yang sedang berlangsung. Oleh karena itu,
masih ada perdebatan besar apakah individu dengan COVID-19 yang dikonfirmasi
dengan gejala ringan atau tanpa gejala dapat memperoleh manfaat dari
pengobatan dengan obat ini.
3.3. Ivermectin
Ivermectin paling dikenal sebagai agen antiparasit yang dijual dengan
nama komersial STROMECTOL®tetapi juga menunjukkan aktivitas antivirus
terhadap human immunodeficiency virus (HIV) dan virus dengue [135].
Ivermectin menargetkan transpor nuklir inang yang mengimpor
heterodimer /β1 yang diandalkan virus untuk replikasi dan perakitan virion
baru [136]. Obat ini terbukti menghambat replikasi in vitro SARS-CoV-2
hingga 48 jam pada konsentrasi 5 M. Konsentrasi penghambatan 50% (IC50)
ditentukan sebagai 2 M yang jauh lebih tinggi dari konsentrasi plasma
maksimum [137]. Sebuah penelitian dilakukan dengan tujuan untuk
memprediksi profil waktu konsentrasi plasma total (terikat dan tidak terikat)
dan tidak terikat setelah pemberian dosis yang disetujui FDA (200 mg/kg), 60
mg/kg dan 120 mg/kg. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa konsentrasi
plasma tidak mencapai IC .50
bahkan pada dosis yang lebih tinggi dari yang disetujui. Selanjutnya, penulis
menyimpulkan bahwa setelah pemberian oral dengan dosis yang disetujui, kecil
kemungkinan ivermectin mencapai IC50di paru-paru dan oleh karena itu
kemungkinan uji klinis yang berhasil akan rendah. Meskipun hasil ini, terapi
kombinasi dengan agen lain mungkin bermanfaat dan telah disarankan [138].
Selain itu, penelitian dengan model hewan telah menunjukkan tingkat hingga 3
kali lipat lebih tinggi di jaringan paru daripada di plasma satu minggu setelah
pemberian dosis oral menunjukkan perlunya penelitian lebih lanjut untuk
mengevaluasi lebih baik efektivitas ivermectin untuk pengobatan virus
pernapasan seperti SARS-CoV. -2 [139].
3.4. Lopinavir-Ritonavir
Lopinavir adalah penghambat protease aspartat yang telah menunjukkan
spesifisitas tinggi terhadap human immunodeficiency virus (HIV) tipe 1. Lopinavir
dikembangkan oleh perusahaan farmasi Abbot dan dijual dengan merek dagang
Kaletra®.Obat ini umumnya diberikan dalam kombinasi dengan ritonavir karena
bioavailabilitas oralnya yang buruk, biotransformasi yang cepat dan untuk
meningkatkan waktu paruhnya melalui penghambatan sitokrom P450.140]. Dalam
konteks infeksi HIV-1, ikatan lopinavir hidroksi etilen meniru peptida normal yang
dipecah oleh virus HIV-1 protease [141]. Selama epidemi sindrom pernafasan akut
yang parah (SARS) pada tahun 2003, lopinavir diuji secara in vitro dan
menunjukkan aktivitas penghambatan terhadap SARS-CoV [140,142,143]. Sebuah
studi retrospektif multicenter studi kohort yang cocok dilakukan oleh Chan et al. [
144] untuk menyelidiki kemungkinan manfaat dan efek samping dari
penambahan lopinavir/ritonavir ke protokol pengobatan standar untuk
pengobatan SARS. Mereka menunjukkan bahwa sebagai pengobatan awal,
protokol yang digunakan dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam
kematian secara keseluruhan
8
WG dos Santos Biomedis & Farmakoterapi 129 (2020) 110493

tingkat dan tingkat intubasi, bila dibandingkan dengan kohort cocok yang
menerima pengobatan standar. Penelitian lain yang dilaporkan pada tahun
2004 menyarankan bahwa penambahan lopinavir/ritonavir dibandingkan
dengan kelompok kontrol yang menerima antivirus ribavirin, mengurangi
risiko hasil klinis yang merugikan dan viral load di antara pasien SARS [140].
Satu studi melaporkan kasus pasien tunggal pada fase awal wabah SARS-
CoV-2 di Korea yang diidentifikasi sebagai pasien indeks yang menyebabkan
penularan sekunder dan tersier. Pemberian lopinavir/ritonavir kepada
pasien ini secara signifikan menurunkan viral load dan tidak ada atau sedikit
titer virus corona yang diamati selama masa tindak lanjut [145].
Namun demikian, dalam penelitian lain yang melaporkan uji coba label terbuka,
terkontrol, dan acak yang melibatkan 199 pasien dewasa yang dirawat di rumah sakit
dengan infeksi SARS-Cov-2 yang dikonfirmasi, penggunaan lopinavir/ritonavir tidak
menunjukkan manfaat di luar perawatan standar. Penelitian ini memiliki waktu untuk
perbaikan klinis sebagai titik akhir primer [146].
uji coba yang menjalani di seluruh dunia telah terdaftar di situs Clinical-
Trial.gov, lima di antaranya merekrut sukarelawan (Meja 2).
3.6. Remdesivir
Remdesivir adalah prodrug analog nukleosida fosforamidat dan agen
antivirus spektrum luas yang dikomersialkan oleh perusahaan farmasi Gilead [151
]. Ini telah menunjukkan aktivitas in vitro dan in vivo pada model hewan terhadap
coronavirus yang menyebabkan MERS dan SARS, yang secara struktural mirip
dengan SARS-CoV-2 [152]. Remdesivir terbukti ampuh memblokir infeksi SARS-
CoV-2 pada konsentrasi rendah dengan konsentrasi efektif setengah maksimal
(EC .).50) sebesar 0,77 M [120]. Sebuah laporan pada pasien kasus tunggal
menggambarkan peningkatan klinis setelah penggunaan remdesivir secara
intravena untuk mengobati kasus COVID-19 pertama di Amerika Serikat [153].
Studi lain melaporkan penggunaan remdesivir yang penuh kasih pada pasien
rawat inap dengan infeksi SARS-CoV-2 yang dikonfirmasi yang memiliki saturasi

3.5. Nitazoxanide oksigen 94% atau kurang, atau yang menerima dukungan oksigen [154]. Para
penulis mengamati peningkatan klinis pada 36 dari 53 pasien (68%) yang diobati

Nitazoxanide termasuk dalam kelas obat yang dikenal sebagai thiazolides. Ini dengan remdesivir yang terdiri dari dosis awal 200 mg secara intravena pada hari

memiliki antiparasit spektrum luas dan juga terbukti memiliki aktivitas antivirus pertama, ditambah 100 mg setiap hari selama 9 hari berikutnya, namun penulis

spektrum luas. Nitazoxanide sebelumnya telah terbukti menunjukkan aktivitas in menyarankan bahwa kemanjuran akan memerlukan penelitian acak yang

vitro melawan MERS-CoV dan coronavirus lainnya [147]. Haffizulla dkk. berkelanjutan. , uji coba terkontrol plasebo.

menunjukkan bahwa ketika nitazoxanide diberikan dalam rejimen 600 mg dua kali
sehari selama 5 hari, itu mengurangi durasi gejala pada pasien dengan influenza
akut tanpa komplikasi dengan efek samping ringan [148]. Beberapa rekomendasi
telah dibuat yang menyarankan potensi penggunaan nitazoxanide untuk
mengobati infeksi SARS-CoV-2, tetapi mereka sering diabaikan [149]. Sebuah
tinjauan baru-baru ini mengevaluasi sembilan uji klinis penelitian nitazoxanide
untuk menilai keamanan, biaya, dan potensi penggunaan obat ini untuk COVID-19
[150]. Para penulis menyimpulkan bahwa obat ini menunjukkan profil keamanan
yang baik pada dosis yang disetujui, meskipun bukti lebih lanjut diperlukan
mengenai efek hepatorenal dan kardiovaskular, serta teratogenisitas. Jika
kemanjuran nitazoxanide terbukti secara klinis melawan COVID-19, ini mungkin
merupakan pengobatan yang terjangkau dan aman. Sampai saat ini, 15 Juni 2020,
dua belas nitazoxanide klinis
Terlepas dari hasil ini, penelitian acak, double-blind, terkontrol plasebo
dengan 237 pasien yang terdaftar menunjukkan bahwa penggunaan
remdesivir tidak terkait dengan manfaat klinis yang signifikan secara
statistik. Pasien yang menerima redemsivir mengalami pengurangan
numerik dalam waktu untuk perbaikan klinis dibandingkan dengan plasebo,
meskipun hasil tesis tidak signifikan secara statistik [155]. Penelitian ini
harus dihentikan lebih awal karena efek samping yang diamati pada pasien.
3.7. Favipiravir
Favipiravir, dijual secara komersial sebagai Avigan, adalah turunan
pyrazinecarboxamide dan analog guanine yang telah terbukti secara selektif
menghambat RNA-dependent RNA polymerase (RdRP) dari virus RNA yang mengganggu.

Meja 2
Status uji klinis berkelanjutan terdaftar yang menguji berbagai obat dan perawatan potensial untuk COVID-19. Sumber:
ClinicalTrials.gov,Sebuahdiakses 13 Juni 2020.

Obat/Pengobatan SebuahJumlah Belum Perekrutan Aktif tidak Pendaftaran dihentikan oleh Ditarik Ditangguhkan selesai Tidak diketahui
klinis terdaftar merekrut merekrut undangan status
percobaan

Anakinra 18 8 10 0 0 0 0 0 0 0
Antikoagulan 41 19 17 0 0 2 1 0 2 0
ARB (Reseptor Angiotensin) 42 14 22 3 0 2 0 0 1 0
Pemblokir)
Azitromisin 93 35 44 5 1 1 1 5 1 0
Baricitinib 15 5 9 0 0 0 0 0 1 0
Klorokuin 73 28 35 2 0 3 1 2 2 0
Plasma konvalesen 102 27 60 2 0 3 1 0 2 7
Deksametason 12 2 9 1 0 0 0 0 0 0
Favipiravir 24 13 8 2 0 1 0 0 0 0
Heparin 35 13 19 0 0 1 1 0 1 0
Hidroksiklorokuin 218 71 102 16 2 8 3 8 8 0
Interferon alfa 17 7 8 0 0 1 0 0 1 0
beta interferon 14 3 6 1 0 2 0 0 2 0
Interleukin 17A (IL-17A 3 1 2 0 0 0 0 0 0 0
Ivermectin 23 10 11 1 0 0 0 0 1 0
Lopinavir / Ritonavir 75 25 37 3 1 3 0 0 6 0
Losartan 14 5 8 0 0 1 0 0 0 0
Metilprednisolon 25 8 12 0 0 1 0 0 4 0
Nitazoxanide 12 7 5 0 0 0 0 0 0 0
Remdesivir 33 10 15 2 1 1 0 1 1 2
Tocilizumab 55 12 36 5 0 1 0 0 1 0
Umifenovir (Arbidol) 8 3 2 1 0 1 0 0 1 0
Vaksin 119 44 63 9 0 1 0 0 2 0
Vitamin C 25 12 11 0 0 1 0 1 0 0
Vitamin D 26 14 9 2 0 1 0 0 0 0
Seng 15 10 3 1 0 1 0 0 0 0

9
WG dos Santos
dengan perakitan virus yang layak [156,157]. Obat ini telah menunjukkan aktivitas
melawan banyak virus RNA seperti virus influenza A, alphavirus, filovirus, arena
dan norovirus serta virus Ebola [158]. Sebuah penelitian yang dirancang untuk
mengevaluasi aktivitas antivirus potensial terhadap SARS-CoV-2 termasuk
favipiravir dalam panel obat yang diuji. Favipiravir menunjukkan kemanjuran in
vitro pada sel Vero E6 yang terinfeksi yang menunjukkan konsentrasi efektif
setengah maksimal (EC50) dari 61,88 M dan setengah konsentrasi sitotoksik lebih
dari 400 M [120]. Sebaliknya, Choy et al. menunjukkan bahwa konsentrasi yang
lebih rendah dari 100 M tidak berpengaruh terhadap SARS-CoV-2 in vitro [159]. Di
sisi lain, telah ditunjukkan bahwa pasien COVID-19 yang diobati dengan favipiravir
menunjukkan tingkat pemulihan yang lebih baik (71,43%) dibandingkan pasien
yang diobati dengan umifenovir (55,86%) [160]. Sebuah penelitian terkontrol
nonrandomized label terbuka meneliti efek favipiravir dan lopinavir/ritonavir pada
80 pasien dengan konfirmasi COVID-19. Penelitian ini terdiri dari dua kelompok,
dengan satu kelompok berisi 35 pasien yang diobati dengan favipiravir (Hari 1:
1600 mg dua kali sehari; Hari ke-2-14: 600 mg dua kali sehari ditambah 5 kU dua
kali sehari IFN-α) dan yang lainnya berisi 45 pasien yang diobati dengan lopinavir /
ritonavir (Hari 1–14: 400 mg/100 mg dua kali sehari ditambah 5 kU dua kali sehari
IFN-α) sebagai kelompok kontrol. Pengobatan favipiravir dikaitkan dengan
pembersihan virus yang lebih cepat, tingkat peningkatan yang secara signifikan
lebih tinggi dalam pencitraan dada dan lebih sedikit efek samping dibandingkan
dengan kelompok lopinavir/ritonavir [161]. Uji klinis terkontrol non-acak dan acak
yang bertujuan untuk menyelidiki kemanjuran dan keamanan favipiravir sendiri
atau dalam kombinasi dengan tocilizumab atau klorokuin fosfat saat ini sedang
berlangsung.
3.8. Umifenovir (Arbidol)
Umifenovir adalah turunan asam karboksilat indole yang digunakan untuk
mengobati profilaksis dan infeksi yang terkait dengan arbovirus H1N1A dan B [162
]. Juga dikenal sebagai arbidol, umifenovir bekerja dengan menghalangi fusi
membran sel virus dan fusi virus-endosom, melalui penggabungan ke dalam
membran sel dan mengganggu organisasi jaringan fosfolipid [163]. Obat ini
menunjukkan aktivitas in vitro terhadap virus SARS-CoV-1 dan diduga memiliki
aktivitas terhadap SARS-CoV-2 [164]. Kombinasi umifenovir dan lopinavir/ritonavir
menunjukkan peningkatan tingkat konversi negatif SARS-CoV-2 dan hasil CT scan
dada yang lebih baik dalam penelitian kohort retrospektif [165]. Namun,
ditunjukkan bahwa pasien yang diobati dengan umifenovir menunjukkan hasil
yang lebih rendah dalam tingkat pemulihan klinis dan lebih sedikit perbaikan
gejala seperti demam dan batuk, jika dibandingkan dengan favipiravir [160].
Sebaliknya, penelitian lain mengevaluasi efek antivirus dan keamanan lopinavir/
ritonavir dan arbidol pada lima puluh pasien dengan COVID-19 yang dikonfirmasi
laboratorium. Mereka dibagi menjadi dua kelompok: kelompok Lopinavir/ritonavir
yang terdiri dari 34 kasus dan kelompok arbidol yang terdiri dari 16 kasus.
Kelompok pertama menerima 400 mg/100 mg Lopinavir/ritonavir, dua kali sehari
selama seminggu, sedangkan kelompok kedua diberi arbidol 0,2 g, tiga kali sehari.
Uji RT-PCR digunakan untuk mendeteksi virus SARS-CoV-2 selama terapi antivirus.
Pasien dalam kelompok arbidol memiliki durasi tes RNA positif yang lebih pendek
dibandingkan dengan mereka yang berada dalam kelompok lopinavir/ritonavir,
menunjukkan bahwa monoterapi arbidol mungkin lebih unggul daripada
lopinavir/ritonavir dalam mengobati COVID-19 [166]. Uji klinis yang bertujuan
untuk menyelidiki kemanjuran dan keamanan umifenovir sendiri atau dalam
kombinasi saat ini sedang berlangsung.
3.9. Kortikosteroid
Metilprednisolon adalah salah satu obat imunosupresif klasik yang digunakan
untuk menghentikan atau menunda perkembangan pneumonia dan telah terbukti
efektif untuk pengobatan sindrom gangguan pernapasan akut (ISPA). Pasien
dengan pneumonia COVID-19 dan kasus yang parah berkembang dengan cepat
menjadi gagal napas akut.39]. Oleh karena itu, tidak mengherankan jika
metilprednisolon menjadi obat pilihan untuk digunakan pada kasus yang parah.
Dalam penelitian kohort retrospektif dengan 201 pasien COVID-19 yang
mengembangkan ISPA, pemberian 1-2 mg/kg/hari IV selama 5-7 hari tampaknya
mengurangi risiko kematian, meskipun 42% pasien yang
10
Biomedis & Farmakoterapi 129 (2020) 110493
menerima obat ini meninggal dibandingkan dengan 61,8% yang tidak menerima
obat [167]. Aplikasi awal, dosis rendah dan pendek metilprednisolon dikaitkan
dengan perbaikan gejala klinis dan perjalanan penyakit yang lebih pendek dalam
penelitian lain dengan 46 pasien dengan COVID-19 parah [168]. Sebuah penelitian
terbatas dengan hanya 15 pasien dan tidak ada kelompok kontrol menguatkan
manfaat pengobatan kortikosteroid dosis rendah pada subset pasien pneumonia
COVID-19 yang sakit kritis [169]. Steroid lain yang telah digunakan dalam
pengobatan sindrom pernapasan akut sebelumnya adalah steroid deksametason
terfluorinasi, anggota sintetis dari kelas glukokortikoid. Pada penutupan tinjauan
ini pada 17 Juni, hasil uji klinis acak yang dilakukan untuk memeriksa potensi
manfaat pengobatan dengan deksametason pada pasien COVID-19 diumumkan
oleh universitas Oxford. Penelitian ini merupakan bagian dari proposal yang
disebut PEMULIHAN (Evaluasi Acak Terapi COVid-19) dan terdiri dari 2104 pasien
yang diacak untuk menerima 6 mg sekali per hari deksametason (baik secara oral
atau melalui injeksi intravena) selama sepuluh hari dan 4321 pasien secara acak
untuk menerima perawatan standar. Seperti disebutkan sebelumnya, pasien
dengan infeksi COVID-19 yang parah memerlukan ventilasi dan dukungan oksigen
dan sayangnya, mereka termasuk pasien dengan angka kematian yang tinggi.
Deksametason mengurangi kematian sepertiga di antara pasien berventilasi dan
seperlima di antara mereka yang menerima oksigen. Manfaat ini tidak diamati
pada pasien yang tidak memerlukan bantuan pernapasan. Studi yang diumumkan
namun tidak dipublikasikan ini mendorong dan mendukung hipotesis bahwa
kortikosteroid dapat berguna dalam pengobatan pasien COVID-19 parah yang
mengurangi angka kematian [170].
3.10. Antikoagulan
Beberapa penelitian telah melaporkan bahwa pasien COVID-19 yang
parah mengalami komplikasi koagulopati.39,171,172]. Koagulasi
intravaskular diseminata sering diamati pada sebagian besar kematian yang
disebabkan oleh SARS-CoV-2 [39]. Pengamatan ini mengarah pada
penerapan aktif antikoagulan seperti heparin untuk pasien dengan
COVID-19 parah di China meskipun validasi efikasinya kurang [173]. Namun
demikian, Tang et al. [174] melakukan penelitian retrospektif di mana
mereka membandingkan kematian 28 hari antara sekelompok pasien
COVID-19 parah yang menerima heparin dan kelompok yang tidak
menerima antikoagulan ini. Tidak ada perbedaan statistik dalam mortalitas
28 hari yang diamati antara kelompok (30,3% vs 29,7%, p = 0,910). Namun,
dalam kelompok pasien dengan koagulopati yang diinduksi sepsis dengan
skor lebih besar dari 4, mereka yang menerima heparin menunjukkan
mortalitas 28 hari yang lebih rendah dibandingkan mereka yang tidak
menerima heparin (40,0% vs 64,2%, P = 0,029). Di sisi lain, Negri dkk. [175]
dilaporkan dalam studi yang belum ditinjau sejawat, serangkaian 27 pasien
COVID-19 berturut-turut dirawat di rumah sakit di São Paulo-Brasil dan
diobati dengan heparin dalam dosis terapeutik yang digunakan dalam
tingkat keparahan klinis. Pengobatan dengan heparin meningkatkan rasio
tekanan parsial oksigen arteri terhadap oksigen inspirasi fraksional (PaO2/
FiO2) dan rata-rata waktu pelepasan 81% dari pasien ini adalah 11,4 hari [
175]. Aritmia jantung sering menjadi penyebab langsung kematian pada
pasien yang parah.176], oleh karena itu, penggunaan heparin pada pasien
COVID-19 yang parah telah disarankan untuk bermanfaat tidak hanya
karena aktivitas antikoagulannya tetapi juga sifat antiaritmianya [177–179].
3.11. Pendekatan terapi anti-inflamasi
Di luar virus itu sendiri, faktor lain yang dianggap penting sebagai
penyebab utama kematian pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2 adalah
respons pro-inflamasi yang dapat memicu badai sitokin dan infeksi bakteri
sekunder. Oleh karena itu, obat-obatan yang bertindak sebagai anti-
inflamasi dianggap dapat membantu mengurangi keparahan pasien
COVID-19. Interleukin 1 (IL-1α dan IL-1β) adalah sitokin yang terkait dengan
imunitas bawaan dan peradangan yang merusak.180]. IL-1β terbukti
mencapai tingkat puncak pada saat onset penyakit dalam studi ARDS yang
menilai cairan lavage bronchoalveolar serial untuk kandungan sitokin.
WG dos Santos
[181]. Anakinra, dijual dengan merek Kineret, adalah antagonis
reseptor IL-1 rekombinan yang digunakan untuk mengobati gangguan
autoinflamasi [182]. Sebuah studi kohort retrospektif yang dilakukan di
Italia dengan pasien COVID-19, ISPA sedang hingga berat, dan
hiperinflamasi menunjukkan bahwa anakinra intravena dosis tinggi
aman dan terkait dengan perbaikan klinis pada 72% pasien [183].
Terlepas dari keterbatasan yang diakui dari penelitian ini, hasilnya
menjanjikan dan uji klinis fase dua acak (NCT04324021) sedang
berlangsung. Sementara itu, sebuah studi prospektif kohort dilakukan
di Prancis dengan peserta yang dirawat di Groupe Hospitalier Paris
Saint-Joseph dengan pneumonia bilateral terkait COVID-19 parah pada
rontgen dada atau CT scan paru-paru dari 24 Maret hingga 6 April
2020. kelompok anakinra terdiri dari 52 pasien berturut-turut yang
menerima anakinra subkutan (100 mg dua kali sehari selama 72 jam,
kemudian 100 mg setiap hari selama 7 hari) serta perawatan standar di
institusi pada saat itu. Kelompok kontrol terdiri dari 44 pasien yang
menerima perawatan standar dan perawatan suportif.184]. Hasil ini
menunjukkan perlunya lebih banyak uji klinis untuk mengkonfirmasi
kemanjuran anakinra untuk mengobati pasien dengan infeksi
COVID-19 yang parah.
Baricitinib adalah inhibitor Janus kinase (JAK) yang dilisensikan terutama untuk
pengobatan rheumatoid arthritis dan dengan catatan efikasi dan keamanan yang
baik [185]. Menariknya, obat anti-inflamasi ini telah dianggap sebagai pilihan
untuk pengobatan COVID-19 dan efek antivirusnya diyakini terkait dengan
afinitasnya terhadap protein terkait AP2 AAK1, mengurangi endositosis SARS-
CoV-2.186]. Cantini dkk. [187] melaporkan studi percontohan untuk mengevaluasi
keamanan dan dampak klinis pada COVID-19. Baricitinib diberikan kepada 12
pasien dengan COVID-19 sedang dengan dosis 4 mg/hari/oral. Tidak ada efek
samping yang dicatat setelah dua minggu dan parameter klinis dan pernapasan
meningkat secara signifikan pada dua minggu tanpa pasien yang memerlukan
masuk ke ICU [187]. Peringatan dalam penelitian ini adalah bahwa tidak ada
kelompok kontrol yang tepat dimasukkan.
Interleukin 6 (IL-6), faktor nekrosis tumor (TNF) dan interferon gama (IFN-γ)
adalah sitokin target lain yang memainkan peran penting dalam patogenesis
paru-paru yang terlihat pada COVID-19. Pensinyalan IL-6 yang berlebihan
menginduksi beberapa jalur biologis termasuk Janus kinase (JNK), yang
berkontribusi terhadap kerusakan organ.188]. Tocilizumab adalah antibodi anti-
IL-6 monoklonal manusiawi rekombinan yang mengikat reseptor IL-6 terlarut dan
terikat membran [189]. Sebuah penelitian di Cina yang bertujuan untuk menilai
kemanjuran tocilizumab pada 21 pasien dengan COVID-19 menunjukkan hasil
awal yang menunjukkan bahwa obat ini segera meningkatkan hasil klinis pada
pasien yang parah dan kritis dan merupakan pengobatan yang efektif untuk
mengurangi kematian. Semua 21 pasien dalam penelitian ini dipulangkan rata-
rata 15,1 hari setelah pemberian tocilizumab [190].
Interferon (IFNs) adalah lini pertama pertahanan kekebalan terhadap
infeksi virus. Aktivitas antivirusnya terjadi dengan memblokir replikasi virus
dan menghilangkan sel yang terinfeksi virus.191]. Beberapa protein seluler,
terletak di kompartemen yang berbeda, mengandung Pattern Recognition
Receptors (PRRs) seperti Toll Like Receptors (TLRs), RIG-I Like Receptors
(RLRs) dan cyclic AMP-GMP synthase (cGAS)/stimulator gen IFN (STING) ,
yang bertindak sebagai sensor untuk komponen virus tertentu [192-194].
Setelah infeksi virus, faktor transkripsi seperti Interferon Regulatory Factors
(IRFs) dan Nuclear Factor-κB (NF-κB) diaktifkan oleh jalur pensinyalan yang
dipicu oleh interaksi Ligand-PRRs. Faktor transkripsi ini bekerja sama untuk
menginduksi sintesis interferon Tipe I, seperti IFN-β, yang pada gilirannya
dapat menginduksi ekspresi beberapa gen yang terlibat dalam memblokir
infeksi virus, melalui Janus Kinase (JAK)/Transduser Sinyal Transkripsi (STAT)
jalur sinyal [195]. Pengobatan interferon-β1b telah terbukti meningkatkan
hasil infeksi MERS-CoV pada model primata bukan manusia dari marmoset
umum [196]. IFN-α dan IFN- telah diuji secara in vitro terhadap SARS-CoV-2
dan menunjukkan aktivitas antivirus yang kuat. Sel Vero yang terinfeksi yang
diobati dengan IFN-α atau IFN-β pada konsentrasi 50 unit internasional (IU)
per mililiter mengurangi titer virus masing-masing sebesar 3,4 log atau lebih
dari 4 log, menunjukkan potensi penggunaan terapeutik biologis ini pada
infeksi COVID-1
11
Biomedis & Farmakoterapi 129 (2020) 110493
[197]. Penambahan IFN-1β dalam pengobatan pasien COVID-19 yang menerima
antivirus lopinavir/ritonavir terbukti lebih baik daripada pengobatan dengan dua
antivirus saja seperti yang ditunjukkan oleh uji klinis fase II label terbuka, acak, di
mana pasien dalam tiga kelompok perlakuan kombinasi memiliki median waktu
yang secara signifikan lebih pendek dari mulai pengobatan penelitian hingga
swab nasofaring negatif (7 hari) dibandingkan dengan kelompok kontrol lopinavir/
ritonavir (12 hari) [198].
3.12. Penghambat ACE dan penghambat reseptor angiotensin 1 (AT1R)
Seperti disebutkan sebelumnya Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2)
diidentifikasi sebagai reseptor fungsional pada infeksi SARS-CoV [199].
Analisis struktural dan fungsional reseptor pengikat SARS-CoV-2
menunjukkan bahwa lonjakan glikoprotein virus ini juga berikatan dengan
reseptor ACE2.200–202]. Telah diamati bahwa pasien dengan komorbiditas
seperti hipertensi dan diabetes sering menjalani pengobatan dengan
penghambat enzim pengubah angiotensin (ACE) atau penghambat reseptor
angiotensin (ARB) yang dapat mengakibatkan ekspresi berlebih dari ACE2
dan berpotensi meningkatkan ketersediaan molekul target untuk SARS- entri
CoV-2 [45,203–205]. ACE inhibitor dan ARB digunakan untuk mengobati
pasien dengan tekanan darah tinggi, masalah jantung dan ginjal, dan
kondisi lainnya. Dipercaya bahwa ketidakseimbangan dalam ACE2, seperti
yang disebabkan oleh penghambat ACE atau obat antiinflamasi nonsteroid
(NSAID) seperti ibuprofen, aktivator ekspresi reseptor ACE2, dapat menjadi
predisposisi penyakit parah.206]. Di sisi lain, ada beberapa laporan yang
menunjukkan tidak ada hubungan antara obat ini dan Covid-19 yang parah [
207]. Namun, sistem renin-angiotensin-aldosteron sangat kompleks dan
telah disarankan bahwa kompleksitas ini perlu dipertimbangkan ketika
merawat pasien pneumonia COVID-19 dengan penyakit penyerta, karena
tindakan fisiologis yang berlawanan dari reseptor ACE dan ACE2.208]. ACE
memotong angiotensin I untuk menghasilkan angiotensin II, peptida yang
mengikat dan mengaktifkan reseptor angiotensin 1 (AT1R) untuk
menyempitkan pembuluh darah, sehingga meningkatkan tekanan darah.
Sebaliknya, ACE2 menginaktivasi angiotensin II sambil menghasilkan
angiotensin 1-7, suatu heptapeptide yang memiliki fungsi vasodilator kuat
melalui aktivasi reseptor Mas-nya.209]. Dalam konteks ini, telah diusulkan
bahwa penghambat AT1R, seperti losartan dan olmesartan, dapat
mengurangi agresivitas dan kematian akibat infeksi virus SARS-CoV-2.
Alasan yang diajukan untuk proposal ini adalah bahwa ketika SARS-CoV-2
berikatan dengan reseptor ACE2, hal itu menyebabkan penurunan regulasi
aktivitas ACE2, yang pada gilirannya menghasilkan produksi angiotensin-II
yang berlebihan oleh enzim terkait ACE, sementara lebih sedikit ACE2 yang
mampu mengubahnya menjadi vasodilator heptapeptide angiotensin 1-7,
yang berkontribusi pada cedera paru karena peningkatan permeabilitas
pembuluh darah paru.210]. Selanjutnya, studi observasional tentang
penggunaan ACE inhibitor dan ARB selama pandemi COVID-19 dan sindrom
pernapasan akut lainnya tidak mendukung hipotesis bahwa obat ini
meningkatkan risiko infeksi SARS-CoV-2 atau berdampak negatif pada hasil
klinis pasien COVID-19. Beberapa menunjukkan kebalikan dari kekhawatiran
yang awalnya diangkat [211,212]. Meskipun pada model hewan praklinis,
pengobatan dengan losartan telah terbukti meningkatkan ekspresi dan
aktivitas ACE2 mRNA, penelitian pada manusia menunjukkan tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam kadar plasma ACE2 pada pasien yang
diobati dengan ARB atau inhibitor ACE, meskipun kadar ACE2 jaringan lokal
belum diukur.213–216]. Inhibitor ACE dan ARB dapat mengurangi efek
merusak dari aktivasi jalur AT1R, yang pada gilirannya mengurangi
peradangan dan cedera paru-paru.217]. Namun, dampak nyata dari ACE
inhibitor atau penghambat reseptor angiotensin pada penyakit pernapasan
akut yang parah karena SARS CoV-2 belum diketahui dengan baik dan
sejauh ini hasil yang bertentangan telah dipublikasikan dalam literatur.
Hanya uji coba acak terkontrol yang dapat menjawab secara pasti
pertanyaan apakah ACE inhibitor atau ARB membahayakan pasien dengan
Covid-19 atau bahkan bermanfaat. Meskipun kontroversi telah menyarankan
penggunaan ACE inhibitor dan ARB harus dilanjutkan pada pasien yang
dalam kondisi stabil, yang berisiko terinfeksi, sedang dievaluasi untuk
infeksi, atau memiliki Covid-19 [218].
WG dos Santos
3.13. Terapi plasma konvalesen
Plasma konvalesen adalah jenis terapi di mana plasma dikumpulkan
dari individu, mengikuti resolusi infeksi dan pengembangan antibodi.
Transfusi plasma konvalesen dapat mencegah infeksi atau mengurangi
keparahan klinis pada individu yang baru saja terpapar virus.219]. Jenis
terapi ini telah digunakan selama lebih dari satu abad [220]. Plasma
manusia dari pasien COVID-19 yang pulih sedang dianggap sebagai
alternatif yang aman dan berpotensi efektif untuk pengobatan dan
profilaksis pasca pajanan [221,222]. Sebuah penelitian dengan 173
pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2 mendeteksi keberadaan antibodi
dalam sampel plasma serial dan menunjukkan tingkat serokonversi
untuk antibodi (Ab), IgM dan IgG masing-masing sebesar 93,1%, 82,7%
dan 64,7%. Kehadiran antibodi <40% di antara pasien dalam 1 minggu
sejak onset, dan meningkat pesat menjadi 100,0% (Ab), 94,3% (IgM) dan
79,8% (IgG) sejak hari ke-15 setelah onset menunjukkan dukungan
empiris yang kuat untuk penerapan rutin uji serologis dalam diagnosis
dan tata laksana pasien COVID-19 [223]. Masih sedikit data tentang
penggunaan terapi plasma konvalesen pada COVID-19, namun, laporan
dari China telah menunjukkan manfaat klinis awal terkait perbaikan
gejala seperti demam, batuk, nyeri dada, dan tidak ada efek samping
yang serius.224,225]. Sekali lagi, kebutuhan uji klinis acak sangat
mendesak untuk menentukan efek klinis sebenarnya dari pengobatan
ini atau apakah pasien mungkin telah pulih tanpa terapi ini. Menurut
database ClinicalTrials.gov saat ini ada 102 penelitian yang
mengevaluasi terapi ini untuk COVID-19.
3.14. Vitamin C
Vitamin C (Asam askorbat) adalah vitamin esensial yang dikenal karena
sifat antioksidannya, penting untuk meningkatkan sistem kekebalan tubuh [
226]. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa berbagai infus vitamin
C intravena dosis tinggi (misalnya, 200 mg/kg berat badan/hari, dibagi
menjadi 4 dosis) memperpendek masa inap di ICU sebesar 7,8% [227], dan
disertai dengan penurunan yang signifikan dalam angka kematian dalam
pengobatan sepsis berat dan syok septik [228]. Selain itu, vitamin C juga
telah menunjukkan aktivitas antivirus yang baru-baru ini ditinjau [229].
Coronavirus meningkatkan stres oksidatif yang mendorong kerusakan sel
dan akhirnya mengakibatkan kegagalan organ.230]. Dipercaya bahwa
vitamin C dosis tinggi intravena dapat sangat efektif dengan menghambat
produksi badai sitokin akibat COVID-19 dan banyak dokter di China telah
mengidentifikasi hasil yang menjanjikan menggunakan pendekatan ini
terhadap COVID-19 [231,232]. Dilaporkan bahwa vitamin C intravena dosis
tinggi berhasil digunakan dalam pengobatan 50 pasien COVID-19 sedang
hingga parah di Tiongkok. Dosis yang digunakan bervariasi antara 10 g dan
20 g per hari, diberikan selama 8-10 jam. Indeks oksigenasi meningkat
secara real time dan semua pasien akhirnya sembuh dan dipulangkan [231].
Baru-baru ini uji klinis baru untuk menguji vitamin C dosis tinggi pada
pasien COVID-19 (Identifier: NCT04264533) telah dimulai di Wuhan, China.
Dalam percobaan ini, para peneliti akan merawat 140 pasien dengan kontrol
plasebo atau vitamin C intravena dengan dosis 24 g/hari selama 7 hari.
Mereka akan menilai kebutuhan ventilasi mekanik dan obat vasopresor, skor
kegagalan organ, lama rawat di ICU dan mortalitas 28 hari [232].
3.15. Vitamin D
Diketahui bahwa vitamin D dapat merangsang kekebalan bawaan dan
memodulasi kekebalan yang didapat.233]. Namun, meskipun ada beberapa
hasil kontradiktif yang dilaporkan dalam literatur mengenai efek vitamin D
pada infeksi saluran pernapasan akut, mengingat pneumonia, sepsis, gagal
pernapasan, dan gangguan pernapasan akut sering ditemukan pada pasien
yang terinfeksi SARS-CoV-2. telah disarankan bahwa vitamin ini dapat
bermanfaat pada pasien dengan COVID-19. Sebuah studi metaanalisis telah
menunjukkan bukti bahwa suplementasi vitamin D
12
Biomedis & Farmakoterapi 129 (2020) 110493
dapat terlindungi dari infeksi saluran pernapasan akut [234]. Manfaat ini
diamati pada individu yang sering menerima (misalnya, setiap hari) dosis
vitamin D, tetapi tidak pada mereka yang menerima dosis bolus, dan efek ini
lebih jelas pada individu dengan defisiensi vitamin D. Sebuah penelitian
yang dilakukan dengan 449 orang yang direkrut dari BioBank Inggris
dengan COVID-19 yang dikonfirmasi bertujuan untuk menentukan apakah
konsentrasi 25-hidroksivitamin D (25(OH)D) dikaitkan dengan risiko
COVID-19 [235]. Studi ini menunjukkan tidak ada hubungan potensial antara
konsentrasi vitamin D dan infeksi COVID-19 atau hubungan antara vitamin
ini dan perbedaan etnis dalam infeksi COVID-19. Terlepas dari hasil ini, ada
beberapa uji klinis yang dilakukan untuk mengevaluasi dengan lebih baik
peran vitamin D dalam infeksi COVID-19 (Meja 2).
3.16. Seng
Telah ditunjukkan bahwa seng menghambat virus corona dan aktivitas
RNA polimerase retrovirus dan ionofor seng menunjukkan potensi untuk
memblokir replikasi virus secara in vitro.236]. Selain itu, seng juga terbukti
berperan sebagai agen anti-inflamasi pada pneumonia pada model hewan,
sehingga membatasi kerusakan jaringan dan efek sistemik.237,238].
Selanjutnya, pekerjaan sebelumnya yang dilakukan sebelum pandemi
COVID-19 menunjukkan bahwa klorokuin adalah seng ionofor yang
meningkatkan Zn2+mengalir ke dalam sel [239]. Oleh karena itu, zinc telah
dianggap sebagai pengobatan suportif dalam terapi infeksi COVID-19. Baru-
baru ini dilaporkan serangkaian empat kasus pasien (satu pria 63 tahun dan
tiga wanita berusia 57, 41 dan 26 tahun) dengan gejala klinis dan/atau
konfirmasi laboratorium COVID-19 yang menggunakan tablet hisap seng
garam oral dosis tinggi untuk meringankan gejala penyakit. Pengobatan
tersebut menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam ukuran penyakit
objektif dan gejala seperti demam dan PaO2, setelah satu hari terapi dosis
tinggi ini [240]. Saat ini tidak ada dosis standar untuk suplementasi seng
yang ditetapkan dalam pengobatan COVID-19, namun beberapa uji klinis
sedang dilakukan untuk mengevaluasi efek suplementasi dengan seng saja
atau dalam kombinasi dengan suplemen atau obat lain seperti vitamin C,
klorokuin, Hidroksiklorokuin dan azitromisin pada COVID-19 (Meja 2).
3.17. Terapi kombinasi
Terapi kombinasi hidroksiklorokuin/azitromisin telah menunjukkan hasil
yang menjanjikan dalam pengobatan COVID-19 meskipun belum ada
mekanisme kerja yang jelas. Namun demikian, ditunjukkan oleh dinamika
molekuler bahwa kedua obat tersebut bekerja secara sinergis untuk
mencegah kontak antara virus dan sel-sel membran plasma.241].
Azitromisin menunjukkan kesamaan dengan bagian gula gangliosida GM1,
lipid yang bertindak sebagai kofaktor perlekatan inang yang penting.
Antibiotik ini berinteraksi dengan domain pengikat gangliosida dari protein
lonjakan SARS-CoV-2 dan dengan demikian mencegah perlekatan virus ke
reseptor sel inang. Di sisi lain, hydroxychloroquine menjenuhkan situs di
sekitar reseptor coronavirus utama ACE2 [241].
Hasil dari uji klinis fase II label terbuka, acak, yang dirancang untuk
menilai kemanjuran dan keamanan kombinasi tiga kali lipat interferon
beta-1b, lopinavir-ritonavir, dan ribavirin untuk mengobati pasien dengan
COVID-19 baru-baru ini diterbitkan. Penelitian ini terdiri dari 127 pasien, di
mana 86 secara acak dimasukkan ke dalam kelompok kombinasi (kombinasi
14 hari lopinavir 400 mg dan ritonavir 100 mg setiap 12 jam, ribavirin 400
mg setiap 12 jam, dan tiga dosis 8 juta unit interferon internasional). beta-1b
pada hari alternatif) dan 41 pasien dimasukkan ke dalam kelompok kontrol
(14 hari lopinavir 400 mg dan ritonavir 100 mg setiap 12 jam). Titik akhir
primer adalah waktu untuk memberikan swab nasofaring negatif untuk RT-
PCR SARS-CoV-2. Kelompok kombinasi memiliki median waktu yang secara
signifikan lebih pendek dari awal pengobatan studi hingga swab nasofaring
negatif (7 hari) dibandingkan kelompok kontrol (12 hari), p = 0.0010. Para
penulis menyimpulkan bahwa terapi tiga antivirus awal aman dan lebih
unggul daripada lopinavir-ritonavir saja dalam mengurangi gejala dan
memperpendek durasi pelepasan virus dan tinggal di rumah sakit pada
pasien dengan COVID-19 ringan hingga sedang.
WG dos Santos
[198]. Beberapa protokol kombinasi pengobatan dengan obat-obatan
yang disebutkan sebelumnya sedang diuji pada uji klinis yang sedang
berlangsung (Clinical-Trials.gov 2020). Ringkasan status uji klinis ini
diakses pada 13 Juni di bank data ClinicalTrials.gov ditunjukkan di: Meja
2.
3.18. Vaksin investigasi pertama
Vaksin bernama ChAdOx1 nCoV-19 merupakan vaksin pertama yang
memasuki uji klinis fase I yang bertujuan untuk menilai apakah orang sehat
dapat terlindungi dari COVID-19. Vaksin investigasi ini, dikembangkan di
Universitas Oxford Jenner Institute, melindungi enam kera rhesus dari
pneumonia yang disebabkan oleh SARS-CoV-2 [242]. Itu mulai merekrut
sukarelawan di Oxford pada 23 April 2020. Sekitar 1100 orang diharapkan
untuk mengambil bagian dalam uji coba dengan setengah menerima vaksin
dan setengah lainnya kelompok kontrol. Vaksin ini didasarkan pada vektor
vaksin adenovirus dan protein lonjakan SARS-CoV-2 dan telah diproduksi di
Oxford [243].
Kandidat vaksin lain untuk COVID-19 bernama mRNA-1273
dikembangkan oleh Perusahaan farmasi Moderna dan data fase 1
diumumkan pada 18 Mei 2020. mRNA-1273 adalah vaksin mRNA
melawan SARS-CoV-2 yang mengkodekan bentuk stabil prefusi. protein
Spike (S). Vaksin telah terbukti menghasilkan respons imun yang
serupa dengan respons yang terlihat pada orang yang terinfeksi virus
dan pulih. Meskipun data terbatas, dalam uji coba fase I, delapan
pasien yang menerima dosis rendah dan menengah masing-masing 25
dan 100 g vaksin, mengembangkan antibodi penawar terhadap SARS-
CoV-2. Salah satu orang yang menerima 100 g mengalami kemerahan
di tempat suntikan, yang dianggap sebagai kriteria untuk efek samping
tingkat 3.244].
Zhu dkk. [237] melaporkan pada tanggal 22 Mei hasil uji klinis
(NCT04313127) di mana mereka menguji keamanan, tolerabilitas, dan
imunogenisitas dari vaksin COVID-19 vektor adenovirus tipe-5 rekombinan.
Orang dewasa sehat berusia antara 18 dan 60 tahun secara berurutan
terdaftar dan dialokasikan ke salah satu dari tiga kelompok dosis (5 × 10¹).,1
× 10¹¹, dan 1·5 × 10¹¹ partikel virus) untuk menerima suntikan vaksin
intramuskular. 108 peserta (51% pria, 49% wanita; usia rata-rata 36,3 tahun)
direkrut dan menerima vaksin dosis rendah (n = 36), dosis menengah (n =
36), atau dosis tinggi (n = 36). . Antibodi ELISA dan antibodi penetralisir
meningkat secara signifikan pada hari ke-14 dan mencapai puncaknya pada
hari ke-28 pasca-vaksinasi. Respons sel T spesifik memuncak pada hari ke 14
pasca vaksinasi. Para penulis menyimpulkan bahwa vaksin ini dapat
ditoleransi, imunogenik dan memerlukan penyelidikan lebih lanjut [245].
Meskipun awal, hasil ini menggembirakan dan menumpahkan harapan
untuk pengobatan yang efektif dalam waktu dekat. Selain vaksin ini, ada
lebih dari 140 uji klinis yang terdaftar di bank data Clinical-Trials.Gov.
4. Penutup
Meskipun upaya besar di seluruh dunia untuk mencoba menemukan obat
yang efektif melawan SARS-CoV-2, namun tidak ada konsensus tentang terapi
yang pasti untuk COVID-19. Penggunaan obat repurposed telah terbukti menjadi
alternatif yang baik dengan hasil yang menjanjikan sementara vaksin yang efektif
masih belum tersedia. Dalam ulasan ini kami hanya memasukkan obat dan
perawatan utama yang telah diuji dan menunjukkan potensi untuk digunakan
melawan virus SARS-CoV-2 pada 13 Juni 2020. Namun, hasil yang diperoleh sejauh
ini dengan penggunaan obat yang digunakan ulang harus dihadapi dengan
peringatan. Sayangnya, tekanan yang ditimbulkan oleh meningkatnya jumlah
kematian dan perhatian besar media dan politik terhadap pandemi telah
mendorong publikasi beberapa studi kecil atau tidak lengkap pada manusia
dengan data klinis empiris yang dipertanyakan. banyak dari mereka tanpa
ketelitian ilmiah yang diinginkan. Fakta ini telah menjadi bahan perdebatan luas.
Akibatnya, misinformasi dan kebingungan telah terjadi, menghambat tindakan
penting untuk memerangi COVID-19 lebih lanjut dan mengarah ke
13
Biomedis & Farmakoterapi 129 (2020) 110493
pendiskreditan yang tidak perlu dalam sains. Faktanya, beberapa makalah penelitian
yang diterbitkan dari jurnal medis yang diakui telah ditarik baru-baru ini setelah
beberapa kekhawatiran muncul sehubungan dengan kebenaran data dan analisis yang
dilakukan oleh penulis yang mengungkapkan penggunaan metode analisis yang
meragukan dan masalah etika [246]. Fakta ini berdampak langsung pada uji klinis yang
sedang berlangsung yang menyebabkan penangguhan sementara dan mengorbankan
hasil yang telah lama ditunggu-tunggu. Di sisi lain, seperti yang dikemukakan oleh Zhang
et al. [27]. “Ilmu yang sehat harus dikomunikasikan secara efektif kepada pembuat
kebijakan dan harus menjadi landasan utama dalam pengambilan keputusan di tengah
pandemi ini”. Selain itu, hanya uji coba terkontrol acak yang dirancang dengan baik dan
ketat yang dapat memberikan data yang dapat diandalkan dan digeneralisasi untuk
keamanan dan penggunaan obat yang efektif untuk mengobati pasien yang terinfeksi [
247]. Terlepas dari tantangan besar yang ditimbulkan oleh pandemi COVID-19 dan
masalah etika yang muncul, upaya berkelanjutan untuk memerangi virus dan
keunggulan serta kerja keras banyak kelompok penelitian di seluruh dunia menawarkan
harapan bahwa dalam waktu dekat kita dapat memenangkan pertempuran ini.
Pendanaan
Penelitian ini tidak menerima hibah khusus dari lembaga
pendanaan di sektor publik, komersial, atau nirlaba.
Pernyataan Kepentingan Bersaing
Tidak ada konflik kepentingan
Referensi
[1] Organisasi Kesehatan Dunia.https://www.who.int/dg/speeches/detail/
whodirector-general-s-opening-remarks-at-the-mission-briefing-on-covid-19
—12- maret-2020. (diakses 16 Mei 2020).
[2] N. Zhu, D. Zhang, W. Wang, X. Li, B. Yang, J. Song, X. Zhao, B. Huang, W. Shi,
R. Lu, P. Niu, F. Zhan, X. Ma, D. Wang, W. Xu, G. Wu, GF Gao, W. Tan, Tim
Investigasi dan Penelitian Novel Coronavirus China, Virus corona baru dari pasien
dengan pneumonia di Cina, 2019, N. Engl. J. Med. 382 (8) (2020) 727–733, https://
doi.org/10.1056/NEJMoa2001017.
[3] M. Zhan, Y. Qin, X. Xue, S. Zhu, Kematian akibat Covid-19 dari 23 petugas kesehatan
di Cina, N. Engl. J. Med. (2020) NEJMc2005696, ,https://doi.org/10.1056/
NEJMc2005696Memajukan publikasi online.
[4]R. Verity, LC Okell, I. Dorigatti, P. Winskill, C. Whittaker, N. Imai, G. Cuomo-
Dannenburg, H. Thompson, PGT Walker, H. Fu, A. Dighe, JT Griffin,
M. Baguelin, S. Bhatia, A. Boonyasiri, A. Cori, Z. Cucunubá, R. FitzJohn,
K. Gaythorpe, W. Green, A. Dusun, W. Hinsley, D. Laydon, G. Nedjati-Gilani,
S. Riley, S. van Elsland, E. Volz, H. Wang, Y. Wang, X. Xi, CA Donnelly,
AC Ghani, NM Ferguson, Perkiraan keparahan penyakit coronavirus 2019: analisis
berbasis model, Lancet Infect. Dis. (2020) 30 Mar:S1473-3099(20)30243- 7. doi:
10.1016/S1473-3099(20)30243-7. Epub sebelum dicetak. Erratum di: Lancet Infect
Dis. (2020) 15 April;: Erratum di: Lancet Infect Dis. 4 Mei 2020;: PMID: 32240634;
PMCID: PMC7158570.
[5] LE Gralinski, VD Menachery, Kembalinya virus corona: 2019-nCoV, Virus 12
(2) (2020) 135,https://doi.org/10.3390/v12020135.
[6] P. Zhou, XL Yang, XG Wang, B. Hu, L. Zhang, W. Zhang, HR Si, Y. Zhu, B. Li,
CL Huang, HD Chen, J. Chen, Y. Luo, H. Guo, RD Jiang, MQ Liu, Y. Chen,
XR Shen, X. Wang, XS Zheng, K. Zhao, QJ Chen, F. Deng, LL Liu, B. Yan,
FX Zhan, YY Wang, GF Xiao, ZL Shi, Wabah pneumonia yang terkait dengan coronavirus
baru yang kemungkinan berasal dari kelelawar, Nature 579 (7798) (2020) 270–273,
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7.
[7] Organisasi Kesehatan Dunia, Memberi Nama Penyakit Coronavirus (COVID-19) dan
Virus Penyebabnya, (2020)https://www.who.int/emergencies/diseases/
novelcoronavirus-2019/technical-guidance.
[8] Virologis.org. Genom Virus Corona 2019 Baru. http://virological.org/t/issueswith-
sars-cov-2-sequencing-data/473 (diakses 16 Mei 2020).
[9] Q. Li, X. Guan, P. Wu, X. Wang, L. Zhou, Y. Tong, R. Ren, KSM Leung, EHY Lau,
JY Wong, X. Xing, N. Xiang, Y. Wu, C. Li, Q. Chen, D. Li, T. Liu, J. Zhao, M. Liu,
W. Tu, C. Chen, L. Jin, R. Yang, Q. Wang, S. Zhou, R. Wang, H. Liu, Y. Luo, Y. Liu,
G. Shao, H. Li, Z. Tao, Y. Yang, Z. Deng, B. Liu, Z. Ma, Y. Zhang, G. Shi, TTY Lam,
JT Wu, GF Gao, BJ Cowling, B. Yang, GM Leung, Z. Feng, Dinamika transmisi awal di
Wuhan, Cina, pneumonia yang terinfeksi virus corona baru, N. Engl. J. Med. 382
(13) (2020) 1199–1207,https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001316.
[10] KG Andersen, A. Rambaut, WI Lipkin, EC Holmes, RF Garry, Asal proksimal SARS-
CoV-2, Nat. Med. 26 (4) (2020) 450–452,https://doi.org/10.1038/ s41591-020-0820-9
.
[11] P. Liu, JZ Jiang, X. Wan, Y. Hua, L. Li, J. Zhou, X. Wang, F. Hou, J. Chen, J. Zou,
J. Chen, Apakah trenggiling adalah inang perantara dari novel coronavirus 2019 (SARS-
CoV-2)? Pathog PLoS. 16 (5) (2020) e1008421, ,https://doi.org/10.1371/journal.
ppat.1008421.
[12] T. Zhang, Q. Wu, Z. Zhang, Homologi Trenggiling Terkait Dengan 2019-nCoV
WG dos Santos
bioRxiv, (2020),https://doi.org/10.1101/2020.02.19.950253.
[13] Organisasi Kesehatan Dunia, Ringkasan Misi: Kunjungan Lapangan WHO ke Wuhan,
Cina, 20-21 Januari (2020) (diakses 16 Mei 2020),https://www.who.int/china/ news/
detail/22-01-2020-field-visit-wuhan-china-jan-2020.
[14] Inisiatif Global untuk Berbagi Semua Data Influenza, 27.000 Urutan Genom Viral hCoV-19 Dibagikan
Dengan Kecepatan yang Belum Pernah Ada Sebelumnya Melalui GISAID, (2020)https://www.
gisaid.org/.
[15] Y. Chen, Q. Liu, D. Guo, Coronavirus: struktur genom, replikasi, dan patogenesis, J.
Med. virus. 92 (4) (2020) 418–423,https://doi.org/10.1002/jmv. 25681.
[16] D. Paraskevis, EG Kostaki, G. Magiorkinis, G. Panayiotakopoulos, G. Sourvinos,
S. Tsiodras, Analisis evolusioner genom lengkap dari virus corona baru (2019-nCoV)
menolak hipotesis kemunculan sebagai akibat dari peristiwa rekombinasi baru-baru ini,
Infect. gen. Evolusi 79 (2020) 104212,https://doi.org/10.1016/j.meegid. 2020.104212.
[17] D. Schoeman, BC Fielding, protein amplop Coronavirus: pengetahuan saat ini,
Virol. J. 16 (69) (2019) 1-22,https://doi.org/10.1186/s12985-019-1182-0.
[18] R. Yan, Y. Zhang, Y. Li, L. Xia, Y. Guo, Q. Zhou, Dasar struktural untuk pengenalan
SARS-CoV-2 oleh ACE2 manusia full-length, Science 367 (6485) (2020)
1444–1448,https://doi.org/10.1126/science.abb2762.
[19] X. Ou, Y. Liu, X. Lei, P. Li, D. Mi, L. Ren, L. Guo, R. Guo, T. Chen, J. Hu, Z. Xiang,
Z. Mu, X. Chen, J. Chen, K. Hu, Q. Jin, J. Wang, Z. Qian, Karakterisasi lonjakan
glikoprotein SARS-CoV-2 pada entri virus dan reaktivitas silang imunnya dengan
SARS- CoV, Nat. komuni. 11 (1) (2020) 1620,https://doi.org/10.1038/s41467-
020-15562-9.
[20] F. Wu, S. Zhao, B. Yu, Y.-M. Chen, W. Wang, Z.-G. Lagu, Y.Hu, Z.-W. Tao, J.-
H. Tian, Y.-Y. Pei, M.-L. Yuan, Y.-L. Zhang, F.-H. Dai, Y. Liu, Q.-M. Wang, J.-
J. Zheng, L. Xu, EC Holmes, Y.-Z. Zhang, Sebuah coronavirus baru yang terkait dengan
penyakit pernapasan manusia di Cina, Nature 579 (2020) 265–269,https://doi.org/
10.1038/s41586-020-2008-3.
[21] Y. Wan, J. Shang, R. Graham, RS Baric, F. Li, Pengakuan reseptor oleh virus corona baru dari
Wuhan: analisis berdasarkan studi struktural selama satu dekade terhadap virus corona
SARS, J. Virol. 94 (7) (2020),https://doi.org/10.1128/JVI.00127-20 e00127-20.
[22] Dinding AC, Y.-P. Park, MA Tortorici, A. Wall, AT McGuire, D. Veesler, Struktur, fungsi
dan antigenisitas glikoprotein lonjakan SARS-CoV-2, Sel 180 (2020) 281–292,
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.058.
[23]D. Wrapp, N. Wang, KS Corbett, JA Tukang Emas, CL Hsieh, O. Abiona,
BS Graham, JS McLellan, Struktur Cryo-EM dari lonjakan 2019-nCoV dalam
konformasi prefusi, Science 367 (2020) 1260–1263.
[24] J. Hindson, COVID-19: penularan fekal-oral? Nat. Pdt. Gastroenterol. Hepatol. 17
(2020) 259,https://doi.org/10.1038/s41575-020-0295-7.
[25] N. Van Doremalen, T. Bushmaker, DH Morris, MG Holbrook, A. Gamble,
BN Williamson, A. Tamin, JL Harcourt, NJ Thornburg, SI Gerber, JO Lloyd-Smith, E.
de Wit, VJ Munster, Aerosol dan stabilitas permukaan SARS-CoV-2 dibandingkan
dengan SARS-CoV-1, New Engl . J. Med. 382 (16) (2020) 1564–1567, https://doi.org/
10.1056/NEJMc2004973.
[26] Y. Xu, X. Li, B. Zhu, H. Liang, C. Fang, Y. Gong, Q. Guo, X. Sun, D. Zhao, J. Shen,
H. Zhang, H. Liu, H. Xia, J. Tang, K. Zhang, S. Gong, Karakteristik infeksi SARS-
CoV-2 pediatrik dan bukti potensial untuk pelepasan virus tinja yang persisten,
Nat. Med. 26 (4) (2020) 502–505,https://doi.org/10.1038/s41591-020-0817-4.
[27] R. Zhang, Y. Li, AL Zhang, Y. Wang, MJ Molina, Mengidentifikasi penularan melalui
udara sebagai jalur dominan penyebaran COVID-19, Proc. Natal akad. Sci. U.
SA (2020) 202009637,https://doi.org/10.1073/pnas.2009637117.
[28] R. Channappanavar, J. Zhao, S. Perlman, respon imun yang dimediasi sel T untuk
coronaviruses pernapasan, Immunol. Res. 59 (1–3) (2014) 118–128,https://doi.
org/10.1007/s12026-014-8534-z.
[29] T. Nelemans, M. Kikkert, Penghindaran kekebalan bawaan virus dan patogenesis
infeksi virus rna yang muncul, Virus 11 (10) (2019) 961,https://doi.org/10. 3390/
v11100961.
[30] N. Aguirre-Duarte, Dapatkah orang dengan COVID-19 tanpa gejala atau pra-gejala
menulari orang lain: tinjauan sistematis data primer, medRxiv (2020),https://doi.
org/10.1101/2020.04.08.20054023.
[31]Z. Hu, C. Song, C. Xu, G. Jin, Y. Chen, X. Xu, H. Ma, W. Chen, Y. Lin, Y. Zheng,
J. Wang, Z. Hu, Y. Yi, H. Shen, Karakteristik klinis dari 24 infeksi tanpa gejala
dengan COVID-19 yang disaring di antara kontak dekat di Nanjing, Cina, Sci.
Ilmu Kehidupan Cina. 63 (5) (2020) 706–711.
[32] Pusat Pengendalian Penyakit, Lindungi Diri Anda, (2020)https://www.cdc.gov/
coronavirus/2019-ncov/prevent-getting-sick/prevention.html.
[33]M. Hoffmann, H. Kleine-Weber, S. Schroeder, N. Kruger, T. Herrler, S. Erichsen,
TS Schiergens, G. Herrler, NH Wu, A. Nitsche, MA Müller, C. Drosten,
S. Pöhlmann, entri sel SARS-CoV-2 bergantung pada ACE2 dan TMPRSS2 dan diblokir
oleh protease inhibitor yang terbukti secara klinis, Sel 181 (2) (2020) 271–280.
[34]K. Shirato, M. Kawase, S. Matsuyama, Coronavirus manusia tipe liar lebih memilih TMPRSS2
permukaan sel daripada cathepsin endosom untuk entri sel, Virology 517 (2018)
9–15.
[35]E. de Wit, N. van Doremalen, D. Falzarano, VJ Munster, SARS dan MERS: wawasan terbaru
tentang virus corona yang muncul, Nat. Pdt. Mikrobiol. 14 (8) (2016) 523–534.
[36]JFW Chan, S. Yuan, KH Kok, KKW To, H. Chu, J. Yang, F. Xing, J. Liu, CC-
Y.Yip, RW-S. Poon, H.-W. Tsoi, SK-F. Lo, K.-H. Chan, VK-M. Poon, W.-
M.Chan, J.-D. Ip, J.-P. Cai, VC-C. Cheng, H.Chen, CK-M. Hui, K.-Y. Yuen, Sekelompok
pneumonia familial yang terkait dengan coronavirus novel 2019 yang menunjukkan
penularan dari orang ke orang: studi terhadap kelompok keluarga, Lancet 395 (10223)
(2020) 514–523.
[37]N. Chen, M. Zhou, X. Dong, J. Qu, F. Gong, Y. Han, Y. Qiu, J. Wang, Y. Liu, Y. Wei,
J. Xia, T. Yu, X. Zhang, L. Zhang, Karakteristik epidemiologis dan klinis 99
14
Biomedis & Farmakoterapi 129 (2020) 110493
kasus 2019 novel coronavirus pneumonia di Wuhan, Cina: studi deskriptif, Lancet
395 (10223) (2020) 507–513.
[38]WJ Guan, ZY Ni, Y. Hu, WH Liang, CQ Ou, JX He, L. Liu, H. Shan, CL Lei,
DSC Hui, B. Du, LJ Li, G. Zeng, KY Yuen, RC Chen, CL Tang, T. Wang,
PY Chen, J. Xiang, SY Li, JL Wang, ZJ Liang, YX Peng, L. Wei, Y. Liu,
YH Hu, P. Peng, JM Wang, JY Liu, Z. Chen, G. Li, ZJ Zheng, SQ Qiu, J. Luo,
CJ Ye, SY Zhu, NS Zhong, kelompok ahli perawatan medis China untuk Covid-19.
Karakteristik klinis penyakit coronavirus 2019 di Cina, N. Engl. J. Med. 382 (18)
(2020) 1708–1720.
[39]C. Huang, Y. Wang, X. Li, L. Ren, J. Zhao, Y. Hu, L. Zhang, G. Fan, J. Xu, X. Gu,
Z. Cheng, T. Yu, J. Xia, Y. Wei, W. Wu, X. Xie, W. Yin, H. Li, M. Liu, Y. Xiao,
H. Gao, L. Guo, J. Xie, G. Wang, R. Jiang, Z. Gao, Q. Jin, J. Wang, B. Cao, Gambaran
klinis pasien yang terinfeksi coronavirus novel 2019 di Wuhan, Cina, Lancet 395
(10223) (2020) 497–506.
[40]Q. Li, X. Guan, P. Wu, X. Wang, L. Zhou, Y. Tong, R. Ren, KSM Leung, EHY Lau,
JY Wong, X. Xing, N. Xiang, Y. Wu, C. Li, Q. Chen, D. Li, T. Liu, J. Zhao, M. Liu,
W. Tu, C. Chen, L. Jin, R. Yang, Q. Wang, S. Zhou, R. Wang, H. Liu, Y. Luo, Y. Liu,
G. Shao, H. Li, Z. Tao, Y. Yang, Z. Deng, B. Liu, Z. Ma, Y. Zhang, G. Shi, TTY Lam,
JT Wu, GF Gao, BJ Cowling, B. Yang, GM Leung, Z. Feng, Dinamika transmisi awal di
Wuhan, Cina, pneumonia yang terinfeksi virus corona baru, N. Engl. J. Med. 382
(13) (2020) 1199–1207.
[41]S. Tian, N. Hu, J. Lou, K. Chen, X. Kang, Z. Xiang, H. Chen, D. Wang, N. Liu, D. Liu,
G. Chen, Y. Zhang, D. Li, J. Li, H. Lian, S. Niu, L. Zhang, J. Zhang, Karakteristik infeksi
COVID-19 di Beijing, J. Infect. 80 (4) (2020) 401–406.
[42] A. Paderno, A. Schreiber, A. Grammatica, E. Raffetti, M. Tomasoni, T. Gualtieri,
S. Taboni, S. Zorzi, D. Lombardi, A. Deganello, LO Redaelli De Zinis, R. Maroldi,
D. Mattavelli, Perubahan bau dan rasa pada Covid-19: analisis cross-sectional dari
berbagai kohort, Int. Forum Alergi Rhinol. (2020),https://doi.org/10.1002/alr.
22610.
[43] AR Sedaghat, I. Gengler, MM Speth, Disfungsi penciuman: gejala COVID-19 yang sangat
umum dengan signifikansi kesehatan masyarakat, Otolaryngol. Kepala. Bedah Leher.
(2020),https://doi.org/10.1177/0194599820926464194599820926464.
[44] CH Yan, F. Faraji, DP Prajapati, CE Boone, AS DeConde, Asosiasi disfungsi
chemosensory dan Covid-19 pada pasien dengan gejala seperti influenza, Int.
Forum Alergi Rhinol. (2020),https://doi.org/10.1002/alr.22579.
[45] J. Yang, Y. Zheng, X. Gou, K. Pu, Z. Chen, Q. Guo, R. Ji, H. Wang, Y. Wang,
Y. Zhou, Prevalensi penyakit penyerta dan efeknya pada pasien yang terinfeksi SARS-
CoV-2: tinjauan sistematis dan meta-analisis, Int. J. Menginfeksi. Dis. 94 (2020) 91–95,
https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.017.
[46] M. Merad, JC Martin, Peradangan patologis pada pasien dengan COVID-19: peran
kunci untuk monosit dan makrofag, Nat. Pdt. Imunol. (2020),https://doi. org/
10.1038/s41577-020-0331-4.
[47]X. Yang, Y. Yu, J. Xu, H. Shu, JA Xia, H. Liu, Y. Wu, L. Zhang, Z. Yu, M. Fang,
T. Yu, Y. Wang, S. Pan, X. Zou, S. Yuan, Y. Shang, Perjalanan klinis dan hasil dari
pasien sakit kritis dengan pneumonia SARS-CoV-2 di Wuhan, Cina: pengamatan
tunggal, retrospektif, observasional studi, Lancet Respir. Med. 8 (5) (2020) 475–481
.
[48]G. Chen, D. Wu, W. Guo, Y. Cao, D. Huang, H. Wang, T. Wang, X. Zhang, H. Chen,
H. Yu, X. Zhang, M. Zhang, S. Wu, J. Song, T. Chen, M. Han, S. Li, X. Luo, J. Zhao,
Q. Ning, Gambaran klinis dan imunologi penyakit coronavirus parah dan sedang
2019, J. Clin. Menginvestasikan. 130 (5) (2020) 2620–2629.
[49] C. Qin, L. Zhou, Z. Hu, S. Zhang, S. Yang, Y. Tao, C. Xie, K. Ma, K. Shang, W. Wang,
DS Tian, Disregulasi respons imun pada pasien dengan COVID-19 di Wuhan,
Cina, Clin. Menulari. Dis. (2020),https://doi.org/10.1093/cid/ciaa248.
[50]F. Zhou, T. Yu, R. Du, G. Fan, Y. Liu, Z. Liu, J. Xiang, Y. Wang, B. Song, X. Gu,
L. Guan, Y. Wei, H. Li, X. Wu, J. Xu, S. Tu, Y. Zhang, H. Chen, B. Cao, Perjalanan klinis
dan faktor risiko kematian pasien rawat inap dewasa dengan COVID-19 di Wuhan,
Cina: studi kohort retrospektif, Lancet 395 (10229) (2020) 1054–1062.
[51] LA Perrone, JK Ploughden, A. García-Sastre, JM Katz, TM Tumpey, H5N1 dan 1918
hasil infeksi virus influenza pandemi pada infiltrasi awal dan berlebihan dari
makrofag dan neutrofil di paru-paru tikus, PLoS Pathog. 4 (2008) e1000115, ,
https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1000115.
[52]RV D'Elia, K. Harrison, PC Oyston, RA Lukaszewski, GC Clark, Menargetkan 'badai
sitokin' untuk manfaat terapeutik, Clin. Vaksin Imunol. 20 (3) (2013) 319–327.
[53]GU Meduri, G. Kohler, S. Headley, E. Tolley, F. Stentz, A. Postlethwaite, sitokin
inflamasi di BAL pasien dengan ARDS. Elevasi persisten dari waktu ke waktu
memprediksi hasil yang buruk, Dada 108 (1995) 1303–1314.
[54] D. Bouros, MG Alexandrakis, KM Antoniou, P. Agouridakis, I. Pneumatikos,
S. Anevlavis, A. Pataka, G. Patlakas, N. Karkavitsas, D. Kyriakou, Signifikansi klinis
sitokin inflamasi serum dan lavage bronchoalveolar pada pasien dengan risiko
Sindrom Gangguan Pernafasan Akut, BMC Pulm. Med. 4 (2004) 6,https://doi.org/
10.1186/1471-2466-4-6.
[55] Z. Yao, Z. Zheng, K. Wu, Z. Junhua, Modulasi lingkungan kekebalan pada pasien
pneumonia yang disebabkan oleh coronavirus: SARS-CoV, MERS-CoV dan SARS-CoV-2,
Aging (Albany NY) 12 ( 9) (2020) 7639–7651,https://doi.org/10.18632/aging. 103101.
[56] Y. Xiong, Y. Liu, L. Cao, D. Wang, M. Guo, A. Jiang, dkk., Karakteristik transkriptomik
cairan lavage bronchoalveolar dan sel mononuklear darah perifer pada pasien
COVID-19, Emerg. Mikroba Menginfeksi. 9 (1) (2020) 761–770,https://doi. org/
10.1080/22221751.2020.1747363.
[57] CK Wong, CW Lam, AK Wu, WK Ip, NL Lee, IH Chan, LC Lit, DS Hui,
MH Chan, SS Chung, JJ Sung, Sitokin inflamasi plasma dan kemokin pada sindrom
pernapasan akut yang parah, Clin. Eks. kekebalan. 136 (2004) 95-103, https://
doi.org/10.1111/j.1365-2249.2004.02415.x.
[58] WH Mahallawi, OF Khabour, Q. Zhang, HM Makhdoum, BA Suliman, MERS-
WG dos Santos
Infeksi CoV pada manusia dikaitkan dengan profil sitokin Th1 dan Th17 pro-
inflamasi, Cytokine 104 (2018) 8–13,https://doi.org/10.1016/j.cyto.2018. 01.025.
[59]LE Durham, BW Kirkham, LS Taams, Kontribusi jalur IL-17 untuk psoriasis dan
arthritis psoriatik, Curr. Rematik. Rep.17 (2015) 55.
[60]SP Raychaudhuri, SK Raychaudhuri, Alasan mekanistik untuk menargetkan
interleukin17A pada spondyloarthritis, Arthritis Res. Ada. 19 (2017) 51.
[61] O. Pacha, MA Sallman, SE Evans, COVID-19: kasus untuk menghambat IL-17? Nat.
Pdt. Imunol. 20 (2020) 345–346,https://doi.org/10.1038/s41577-020-0328-z.
[62] Y. Gao, T. Li, M. Han, X. Li, D. Wu, Y. Xu, Y. Zhu, Y. Liu, X. Wang, L. Wang, Utilitas
diagnostik penentuan data laboratorium klinis untuk pasien dengan COVID-19
yang parah, J. Med. virus. (2020),https://doi.org/10.1002/jmv.25770.
[63] F. D'Acquisto, F. Maione, M. Pederzoli-Ribeil, Dari IL-15 hingga IL-33: daftar pemain baru yang tidak
pernah berakhir dalam peradangan. Apakah sudah waktunya untuk melupakan aspirin yang
rendah hati dan terus maju? Biokimia. farmasi. 79 (2010) 525–534,https://doi.org/10. 1016/
j.bcp.2009.09.015.
[64] GM Casillo, AA Mansour, F. Raucci, A. Saviano, N. Mascolo, AJ Iqbal,
F. Maione, Bisakah IL-17 mewakili target terapi baru untuk pengobatan dan/atau
pengelolaan sindrom pernapasan terkait COVID-19? farmasi. Res. 156 (2020)
104791,https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104791.
[65] F. Raucci, AA Mansour, GM Casillo, A. Saviano, F. Caso, R. Scarpa, N. Mascolo,
AJ Iqbal, F. Maione, Interleukin-17A (IL-17A), molekul kunci imunitas bawaan dan
adaptif, dan potensi keterlibatannya dalam mekanisme trombotik dan vaskular
terkait COVID-19, Autoimun. Wahyu 19 (7) (2020) 102572,https://doi. org/10.1016/
j.autrev.2020.102572.
[66] G. Ceccarelli, K. Nardi, F. Marchesani, Surat kepada Redaksi sebagai tanggapan atas
artikel “Bisakah IL-17 mewakili target terapi baru untuk pengobatan dan/atau
pengelolaan sindrom pernapasan terkait COVID-19? ”, Farmakol. Res. 158 (2020)
104933,https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104933.
[67] D. Wu, XO Yang, tanggapan TH17 dalam badai sitokin COVID-19: target yang
muncul dari fedratinib inhibitor JAK2, J. Microbiol. kekebalan. Menulari. (2020),
https://doi.org/10.1016/j.jmii.2020.03.005.
[68] RJ Jose, A. Manuel, badai sitokin COVID-19: interaksi antara peradangan dan
koagulasi, Lancet Respir. Med. 20 (2020),https://doi.org/10. 1016/
S2213-2600(20)30216-2S2213-2600.
[69]E. Andreakos, I. Zanoni, IE Galani, interferon Lambda terungkap: sitokin fungsi ganda yang
memediasi kekebalan antivirus dan pengendalian kerusakan, Curr. pendapat kekebalan.
56 (2019) 67–75.
[70] M. Syedbasha, A. Egli, Interferon lambda: modulasi kekebalan pada penyakit
menular, Front. kekebalan. 8 (2017) 119,https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.
00119.
[71]IE Galani, V. Triantafyllia, EE Eleminiadou, O. Koltsida, A. Stavropoulos,
M. Manioudaki, D. Thanos, SE Doyle, SV Kotenko, K. Thanopoulou, et al., Interferon-
lambda menengahi perlindungan antivirus lini depan yang tidak berlebihan terhadap
infeksi virus influenza tanpa mengorbankan kebugaran inang, Imunitas 46 (2017) 875–
890 e6.
[72] E. Andreakos, S. Tsiodras, COVID-19: interferon lambda terhadap viral load dan
hiperinflamasi, EMBO Mol. Med. 12 (6) (2020) e12465,https://doi.org/10. 15252/
emmm.202012465.
[73]N. Tang, H. Bai, X. Chen, J. Gong, D. Li, Z. Sun, Pengobatan antikoagulan dikaitkan dengan
penurunan angka kematian pada pasien penyakit coronavirus parah 2019 dengan
koagulopati, J. Thromb. paling hemat. (2020) 1–6.
[74] W. Kong, Y. Li, M. Peng, D. Kong, X. Yang, L. Wang, M. Liu, deteksi SARS-CoV-2 pada
pasien dengan penyakit mirip influenza, Nat. Mikrobiol. 5 (2020) 675–678,https://
doi.org/10.1038/s41564-020-0713-1.
[75] JP Kanne, Temuan CT dada pada infeksi novel coronavirus (2019-nCoV) 2019 dari
Wuhan, Cina: poin kunci untuk ahli radiologi, Radiologi (2020),https://doi. org/
10.1148/radiol.2020200241.
[76] S. Zhou, Y. Wang, T. Zhu, L. Xia, fitur CT penyakit coronavirus 2019 (COVID-
19) pneumonia pada 62 pasien di Wuhan, China, AJR Am. J.Roentgenol. 5 (2020) 1–
8,https://doi.org/10.2214/AJR.20.22975.
[77] L. Gattinoni, D. Chiumello, P. Caironi, M. Busana, F. Romitti, L. Brazzi,
L. Camporota, pneumonia COVID-19: perawatan pernapasan yang berbeda untuk
fenotipe yang berbeda? Perawatan Intensif Med. (2020),https://doi.org/10.1007/
s00134-020- 06033-2.
[78] FK Yoshimoto, Protein Sindrom Pernafasan Akut Parah Coronavirus-2 (SARS CoV-2
atau n-COV19), Penyebab COVID-19, Protein J. 39 (2020)
198–216,https://doi.org/10.1007/s10930-020-09901-4.
[79] C. Huang, KG Lokugamage, JM Rozovics, K. Narayanan, BL Semler, S. Makino, protein nsp1
coronavirus SARS menginduksi pembelahan endonukleolitik yang bergantung pada template pada
mRNA: mRNA virus resisten terhadap pembelahan RNA yang diinduksi nsp1,
Pathog PLoS. 7 (2011) e1002433, ,https://doi.org/10.1371/journal.ppat.
1002433.
[80]CT Cornillez-Ty, L. Liao, JR Yates, P. Kuhn, MJ Buchmeier, protein nonstruktural coronavirus
sindrom pernafasan akut parah 2 berinteraksi dengan kompleks protein inang yang
terlibat dalam biogenesis mitokondria dan pensinyalan intraseluler,
J. Viral. 83 (2009) 10314-10318.
[81]J. Lei, Y. Kusov, R. Hilgenfeld, Nsp3 coronavirus: struktur dan fungsi protein multi-
domain besar, Antivirus Res. 149 (2018) 58–74.
[82]YM Baez-Santos, SE St. John, AD Mesecar, Protease mirip papain coronavirus SARS:
struktur, fungsi, dan penghambatan oleh senyawa antivirus yang dirancang,
Antivirus Res. 115 (2015) 21–38.
[83]Y. Sakai, K. Kawachi, Y. Terada, H. Omori, Y. Matsura, W. Kamitani, Perubahan dua
asam amino dalam nsp4 coronavirus SARS menghapus replikasi virus, Virology
510 (2017) 165-174.
[84]S. Tomar, ML Johnston, SE St. John, HL Osswald, PR Nyalapatla, LN Paul,
15
Biomedis & Farmakoterapi 129 (2020) 110493
AK Ghosh, MR Denison, AD Mesecar, Ligand menginduksi dimerisasi sindrom
pernapasan timur tengah (MERS) coronavirus nsp5 protease (3CLpro) implikasi
untuk Regulasi nsp5 dan Pengembangan Antivirus, J. Biol. Kimia 290 (2015)
19403–19422.
[85]EM Cottam, MC Whelband, T. Wileman, Coronavirus NSP6 membatasi ekspansi
autophagosome, Autophagy 10 (2014) 1426–1441.
[86]AJ Te Velthuis, SH van de Worm, E. Snijder, Kompleks SARScoronavirus nsp7+nsp8
adalah RNA polimerase multimerik unik yang mampu melakukan inisiasi de novo
dan ekstensi primer, Res. Asam Nukleat. 40 (2012) 1737–1747.
[87]S. Zhao, X. Ge, X. Wang, A. Liu, X. Guo, L. Zhou, K. Yu, H. Yang, RNA helicase 5 kotak
MATI secara positif mengatur replikasi virus sindrom reproduksi dan pernapasan
babi dengan berinteraksi dengan virus Nsp9 in vitro, Virus Res. 195 (2015) 217–
224.
[88]Y. Ma, L. Wu, N. Shaw, Y. Gao, J. Wang, Y. Sun, Z. Lou, L. Yan, R. Zhang, Z. Rao, Basis
struktural dan analisis fungsional dari coronavirus SARS nsp14 -nsp10 kompleks,
Proc. Natal akad. Sci. AS 112 (2015) 9436–9441.
[89]Y. Wang, Y. Sun, A. Wu, S. Xu, R. Pan, C. Zeng, X. Jin, X. Ge, Z. Shi, T. Ahola,
D. Guo, Coronavirus nsp10/nsp16 methyltransferase dapat ditargetkan oleh peptida
turunan nsp10 in vitro dan in vivo untuk mengurangi replikasi dan patogenesis, J. Virol.
89 (2015) 8416–8427.
[90]L. Subissi, CC Posthuma, A. Collet, JC Zevenhoven-Dobbe, AE Gorbalenya,
E. Decroly, EJ Snijder, B. Canard, I. Imbert, Satu kompleks protein coronavirus sindrom
pernafasan akut yang parah mengintegrasikan aktivitas RNA polimerase dan
eksonuklease proses, Proc. Natal akad. Sci. AS 111 (2014) E3900–E3909.
[91]KA Ivanov, V. Thiel, JC Dobbe, Y. van der Meer, EJ Snijder, J. Ziebuhr, Beberapa
aktivitas enzimatik yang terkait dengan helicase coronavirus sindrom pernafasan
akut yang parah, J. Virol. 78 (2004) 5619–5632.
[92]JB Case, AW Ashbrook, TS Dermody, MR Denison, Mutagenesis dari residu pengikatan S-
adenosil-l-metionin dalam coronavirus nsp14 N7-methyltransferase menunjukkan
persyaratan yang berbeda untuk terjemahan genom dan ketahanan terhadap kekebalan
bawaan, J. Virol. 90 (2016) 7248–7256.
[93]K. Bhardwaj, J. Sun, A. Holzenburg, LA Guarino, CC Kao, pengenalan RNA dan
pembelahan oleh endoribonuclease coronavirus SARS, J. Mol. Biol. 361 (2006) 243–
256.
[94]M. Hackbart, X. Deng, S. Baker, C Coronavirus endoribonuclease menargetkan urutan
poliuridin virus untuk menghindari pengaktifan sensor inang, Proc. Natal akad. Sci. AS
117 (2020) 8094–8103.
[95]E. Decroly, C. Debarnot, F. Ferron, M. Bouvet, B. Coutard, I. Imbert, L. Gluais,
N. Papageorgiou, A. Sharff, G. Bricogne, M. Ortiz-Lombardia, J. Lescar, B. Canard,
Struktur kristal dan analisis fungsional dari sars-coronavirus RNA cap 2'-
Omethyltransferase nsp10/nsp16 kompleks, PLoS Pathog. 7 (2011) e1002059.
[96] X. Ou, Y. Liu, X. Lei, P. Li, D. Mi, L. Ren, L. Guo, R. Guo, T. Chen, J. Hu, Z. Xiang,
Z. Mu, X. Chen, J. Chen, K. Hu, Q. Jin, J. Wang, Z. Qian, et al., Karakterisasi
glikoprotein lonjakan SARS-CoV-2 pada entri virus dan lintas imunnya reaktivitas
dengan SARS-CoV, Nat. komuni. 11 (1) (2020) 1620,https://doi.org/10.1038/
s41467-020-15562-9.
[97]P. Calligari, S. Bobone, G. Ricci, A. Bocedi, Penyelidikan molekuler protein SARS-
CoV-2 dan interaksinya dengan obat antivirus, Virus 12 (2020) 445.
[98] DE Gordon, GM Jang, M. Bouhaddou, BK Shoichet, NJ Krogan, Peta interaksi protein SARS-
CoV-2 mengungkapkan target untuk penggunaan kembali obat, Nature (2020), https://
doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9.
[99] YW Chen, CB Yiu, KY Wong, Prediksi struktur SARS-CoV-2 (2019-nCoV) 3Clike
protease (3CL pro): skrining virtual mengungkapkan velpatasvir, ledipasvir, dan
kandidat penggunaan kembali obat lainnya, F1000Res 9 (2020 ) 129,https://
doi.org/ 10.12688/f1000research.22457.2.
[100] H. Retallack, E. Di Lullo, C. Arias, KA Knopp, MT Laurie, C. Sandoval-Espinosa,
WR Mancia Leon, R. Krencik, EM Ullian, J. Spatazza, AA Pollen, C. Mandel-Brehm, TJ
Nowakowski, AR Kriegstein, JL DeRisi, tropisme sel virus Zika di otak manusia yang
sedang berkembang dan penghambatan oleh azitromisin, Proc. Natal akad. Sci.
AS 113 (50) (2016) 14408–14413,https://doi.org/10.1073/pnas.1618029113.
[101] PB Madrid, RG Panchal, TK Warren, AC Shurtleff, AN Endsley, CE Green,
A. Kolokoltsov, R. Davey, ID Manger, L. Gilfillan, S. Bavari, MJ Tanga, Evaluasi
inhibitor virus Ebola untuk penggunaan kembali obat, ACS Infect. Dis. 1 (7) (2015)
317–326,https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.5b00030.
[102]A. Jaffé, A. Bush, Efek anti-inflamasi makrolida pada penyakit paru-paru, Pediatr.
Pulmonol. 31 (2001) 464–473.
[103]PG Gibson, IA Yang, JW Upham, PN Reynolds, S. Hodge, AL James,
C. Jenkins, MJ Peters, GB Marks, M. Baraket, H. Powell, SL Taylor,
LEX Leong, GB Rogers, JL Simpson, Pengaruh azitromisin pada eksaserbasi
asma dan kualitas hidup pada orang dewasa dengan asma tidak terkontrol
persisten (AMAZES): uji coba acak, double-blind, terkontrol plasebo, Lancet 390
(10095) (2017) 659 –668.
[104]M. Menzel, H. Akbarshahi, L. Bjermer, L. Uller, Azitromisin menginduksi efek anti-
virus dalam sel epitel bronkial berbudaya dari pasien COPD, Sci. Rep. 6 (2016)
28698–28709.
[105]MB Iversen, SR Paludan, Mekanisme ekspresi interferon tipe III, J. Interferon
Sitokin Res. 30 (2010) 573–578.
[106]DE Levy, IJ Marié, JE Durbin, Induksi dan fungsi interferon tipe I dan III dalam
menanggapi infeksi virus, Curr. pendapat virus. 6 (2011) 476–486.
[107] F. Touret, M. Gilles, K. Barral, A. Nougairde, E. Decroly, X. Lamballerie,
B. Coutard, Skrining in vitro dari perpustakaan kimia yang disetujui FDA mengungkapkan
potensi penghambat replikasi SARS-CoV-2, bioRxiv (2020),https://doi.org/10.1101/
2020.04.03.023846.
[108] B. Damle, M. Vourvahis, E. Wang, J. Leaney, B. Corrigan, Perspektif farmakologi
klinis pada aktivitas antivirus azitromisin dan penggunaan dalam COVID-19, Clin.
Farmasi. Terapi. (2020),https://doi.org/10.1002/cpt.1857.
WG dos Santos
[109] P. Gautret, JC Lagier, P. Parola, VT Hoang, L. Meddeb, Mailhe, B. Doudier,
J. Courjon, V. Giordanengo, VE Vieira, HT Dupont, S. Honoré, P. Colson,
E. Chabrière, B. La Scola, JM Rolain, P. Brouqui, D. Raoult, Hydroxychloroquine dan
azitromisin sebagai pengobatan COVID-19: hasil uji klinis non-acak label terbuka,
Int. J. Antimikroba. Agen (2020) 105949,https://doi.org/ 10.1016/
j.ijantimicag.2020.105949.
[110] JM Molina, C. Delaugerre, J. LeGoff, B. Mela-Lima, D. Ponscarme, L. Goldwirt, et al.,
Tidak ada bukti pembersihan antivirus yang cepat atau manfaat klinis dengan
kombinasi hidroksiklorokuin dan azitromisin pada pasien dengan infeksi
COVID-19 yang parah, Med. mal. Menulari. (2020),https://doi.org/10.1016/
j.medmal.2020. 03.006.
[111]R. Rynes, Obat antimalaria dalam pengobatan penyakit rematik, Reumatologi
36 (7) (1997) 799–805.
[112]I. Ben-Zvi, S. Kivity, P. Langevitz, Y. Shoenfeld, Hydroxychloroquine: dari malaria
hingga autoimunitas, Clin. Pdt. Alergi Imunol. 42 (2012) 145-153.
[113]J. Gao, Z. Tian, X. Yang, Terobosan: klorokuin fosfat telah menunjukkan kemanjuran
yang nyata dalam pengobatan pneumonia terkait COVID-19 dalam studi klinis,
Biosci. Tren 14 (2020) 72–73.
[114]E. Keyaerts, L. Vijgen, P. Maes, J. Neyts, M. Van Ranst, In vitro penghambatan
coronavirus sindrom pernafasan akut yang parah oleh chloroquine, Biochem.
Biofis. Res. komuni. 323 (2004) 264–268.
[115]MJ Vincent, E. Bergeron, S. Benjannet, BR Erickson, PE Rollin, TG Ksiazek,
NG Seidah, ST Nichol, Chloroquine adalah penghambat ampuh infeksi dan penyebaran
virus corona SARS, Virol. J.2 (2005) 69.
[116] X. Yao, F. Ye, M. Zhang, C. Cui, B. Huang, P. Niu, D. Liu, L. Zhao, E. Dong, C. Song,
S. Zhan, R. Lu, H. Li, W. Tan, D. Liu, Aktivitas antivirus in vitro dan proyeksi desain
dosis hidroksiklorokuin yang dioptimalkan untuk pengobatan sindrom
pernapasan akut parah coronavirus 2 (SARS-CoV-2), klinik Menulari. Dis. (2020),
https://doi.org/10.1093/cid/ciaa237.
[117] J. Liu, R. Can, M. Xu, X. Wang, H. Zhang, H. Hu, Y. Li, Z. Hu, W. Zhong, M. Wang,
Hydroxychloroquine, turunan yang kurang beracun dari chloroquine, efektif dalam
menghambat infeksi SARS-CoV-2 secara in vitro, Cell Discov. 6 (2020) 16,https://doi.org/
10.1038/s41421-020-0156-0.
[118] M. Gendrot, E. Javelle, A. Clerc, H. Savini, B. Pradines, Chloroquine sebagai agen
profilaksis terhadap COVID-19? Int. J. Antimikroba. Agen (2020) 105980, https://
doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105980.
[119] A. Cortegiani, G. Ingoglia, M. Ippolito, A. Giarratano, S. Einav, Tinjauan sistematis
tentang kemanjuran dan keamanan klorokuin untuk pengobatan COVID-19, J.
Kritis. Perawatan 57 (2020) 279–283,https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2020.03.005.
[120]M. Wang, R. Cao, L. Zhang, X. Yang, J. Liu, M. Xu, Z. Shi, Z. Hu, W. Zhong, G. Xiao, Remdesivir
dan chloroquine secara efektif menghambat virus corona baru yang muncul baru-baru ini
(2019-nCoV) in vitro, Cell Res. 30 (2020) 269–271.
[121] M. Okour, M. Al-Kofahi, D. Austin, Hydroxychloroquine dan azithromycin sebagai
pengobatan potensial untuk COVID-19; status klinis berdampak pada hasil, J.
Farmakokinet. Farmakodina. (2020),https://doi.org/10.1007/s10928-020-
09689-x.
[122]A. Savarino, JR Boelaert, A. Cassone, G. Majori, R. Cauda, Efek klorokuin pada infeksi
virus: obat lama melawan penyakit saat ini? Lancet menginfeksi. Dis. 3 (2003) 722–
727.
[123] Administrasi Makanan dan Obat AS, Penyedia Layanan Kesehatan EUA Hydroxychloroquine Sulfate:
Lembar Fakta untuk Pasien dan orang tua/pengasuh Penggunaan Darurat
Otorisasi (EUA) Hydroxychloroquine Sulfate untuk Pengobatan COVID-19 pada
Pasien Rawat Inap Tertentu, (2020)www.fda.gov.
[124] Kelompok kolaborasi multisenter Departemen Sains dan Teknologi Provinsi
Guangdong dan Komisi Kesehatan Provinsi Guangdong untuk klorokuin dalam
pengobatan pneumonia novelcoronavirus, Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 43 (0)
(2020) E019,https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1001-0939. 2020.0019.
[125] Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, Tratamientos
disponibles para el manejo de la infección respiratoria por SARS-CoV-2 (Diakses 19
Mei, 2020),https://www.aemps.gob.es/laAEMPS/docs/medicamentosdisponibles-
SARS-CoV-2-28-3-2020.pdf.
[126]CA Devaux, JM Rolain, P. Colson, D. Raoult, Wawasan baru tentang efek antivirus
klorokuin terhadap virus corona: apa yang diharapkan untuk COVID-19? Int. J.
Antimikroba. Agen (2020) 105938.
[127]A. Srinivasa, S. Tosounidou, C. Gordon, Peningkatan insiden efek samping gastrointestinal
pada pasien yang memakai hydroxychloroquine: masalah terkait merek? J. Reumatol.
44 (3) (2017) 398-398.
[128]M. Mavrikakis, S. Papazoglou, PP Sfikakis, G. Vaiopoulos, K. Rougas, Toksisitas retina
dalam pengobatan hydroxychloroquine jangka panjang, Ann. Selesma. Dis. 55 (3)
(1996) 187–189.
[129]M. Easterbrook, Keamanan okular dari hydroxychloroquine, Seminars in Arthritis
and Rheumatism, WB Saunders Eds., 1993, hlm. 62-67 Vol. 23, 2.
[130]DJ Browning, Hydroxychloroquine dan chloroquine retinopathy: skrining untuk
toksisitas obat, Am. J. Oftalmol. Perwakilan Kasus 133 (5) (2002) 649–656.
[131]GI Cubero, JR Reguero, JR Ortega, Kardiomiopati restriktif yang disebabkan oleh
klorokuin, Jantung 69 (5) (1993) 451–452.
[132]N. Costedoat-Chalumeau, JS Hulot, Z. Amoura, G. Leroux, P. Lechat, C. Funck-Brentano, JC
Piette, Gangguan konduksi jantung terkait dengan toksisitas antimalaria: analisis
elektrokardiogram pada 85 pasien yang diobati dengan hydroxychloroquine untuk ikat
penyakit jaringan, Reumatologi 46 (5) (2007) 808–810.
[133] M. Saleh, J. Gabriels, D. Chang, BS Kim, A. Mansoor, E. Mahmood, P. Makker,
H. Ismail, B. Goldner, J. Willner, S. Beldner, R. Mitra, R. John, J. Chinitz,
N. Skipitaris, S. Mountantonakis, LM Epstein, Pengaruh Klorokuin,
Hidroksiklorokuin dan Azitromisin pada Interval QT yang Dikoreksi pada Pasien
dengan Infeksi SARS-CoV-2, Circ. Aritma. Elektrofisiol. (2020),https://doi.
16
Biomedis & Farmakoterapi 129 (2020) 110493
org/10.1161/CIRCEP.120.008662[Epub sebelum dicetak.].
[134] MR Mehra, SS Desai, F. Ruschitzka, AN Patel, Hydroxychloroquine atau chloroquine
dengan atau tanpa makrolida untuk pengobatan COVID-19: analisis registri
multinasional, Lancet (2020),https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20) 31180-6.
[135]KM Wagstaff, H. Sivakumaran, SM Heaton, D. Harrich, DA Jans, Ivermectin adalah
penghambat spesifik impor nuklir yang dimediasi /β yang mampu menghambat
replikasi HIV-1 dan virus dengue, Biochem. J. 443 (3) (2012) 851–856.
[136]SNY Yang, SC Atkinson, C. Wang, A. Lee, MA Bogoyevitch, NA Borg,
DA Jans, Ivermektin antivirus spektrum luas menargetkan transport nuklir inang
yang mengimpor heterodimer /β1, Antivirus Res. 177 (2020) 104760.
[137]L. Caly, JD Druce, MG Catton, DA Jans, KM Wagstaff, Obat ivermectin yang disetujui
FDA menghambat replikasi SARS-CoV-2 in vitro, Antivirus Res. 178 (2020) 104787.
[138] VD Schmith, J. Zhou, LRL Lohmer, Dosis ivermectin saja yang disetujui bukanlah
dosis ideal untuk pengobatan COVID-19, medRxiv (2020),https://doi. org/
10.1101/2020.04.21.20073262.
[139]A. Lespine, M. Alvinerie, JF Sutra, I. Pors, C. Chartier, Pengaruh rute pemberian pada
kemanjuran dan distribusi jaringan ivermectin pada kambing, Vet.
parasit. 128 (2005) 251–260.
[140]CM Chu, VC Cheng, IF Hung, MM Wong, KH Chan, KS Chan, RY Kao,
LL Poon, CL Wong, Y. Guan, JS Peiris, KY Yuen, Kelompok Studi SARS HKU/UCH.
Peran lopinavir/ritonavir dalam pengobatan SARS: temuan virologi dan klinis awal,
Thorax 59 (2004) 252–256.
[141] E. De Clercq, Obat anti-HIV:25 senyawa yang disetujui dalam waktu 25 tahun
setelah penemuan HIV, Int. J. Antimikroba. Agen 33 (4) (2009) 307–320,https://doi.
org/10.1016/j.ijantimicag.2008.10.010.
[142]F. Chen, KH Chan, Y. Jiang, RY Kao, HT Lu, KW Fan, VC Cheng, WH Tsui,
IF Hung, TS Lee, Y. Guan, JS Peiris, KY Yuen, Kerentanan in vitro dari 10 isolat
klinis coronavirus SARS terhadap senyawa antivirus tertentu, J. Clin. virus. 31
(2004) 69–75.
[143]C.-Y. Wu, J.T. Jan, S.-H. Ma, CJ Kuo, HF Juan, YS Cheng, HH Hsu,
HC Huang, D. Wu, A. Brik, FS Liang, RS Liu, JM Fang, ST Chen, PH Liang,
CH Wong, Molekul kecil yang menargetkan coronavirus manusia sindrom pernafasan
akut yang parah, Proc. Natal akad. Sci. AS 101 (2004) 10012–10017.
[144]KS Chan, ST Lai, CM Chu, E. Tsui, CY Tam, MML Wong, MW Tse, TL Que,
JSM Peiris, J. Sung, VCW Wong, KY Yuen, Pengobatan sindrom pernafasan akut
yang parah dengan lopinavir/ritonavir: Sebuah studi kohort multisenter
retrospektif yang cocok, Hong Kong Med. J.9 (2003) 399–406.
[145] J. Lim, S. Jeon, HY Shin, MJ Kim, YM Seong, WJ Lee, KW Choe, YM Kang,
B. Lee, SJ Park, Kasus pasien indeks yang menyebabkan transmisi tersier infeksi
COVID19 di Korea: penerapan lopinavir/ritonavir untuk pengobatan pneumonia
terinfeksi COVID-19 yang dipantau oleh RT-PCR kuantitatif, J. Korean Med. Sci. 35
(6) (2020) e79,https://doi.org/10.3346/jkms.2020.35.e79.
[146]B. Cao, Y. Wang, D. Wen, W. Liu, J. Wang, G. Fan, L. Ruan, B. Song, Y. Cai, M. Wei,
X. Li, J. Xia, N. Chen, J. Xiang, T. Yu, T. Bai, X. Xie, L. Zhang, C. Li, Y. Yuan,
H. Chen, H. Li, H. Huang, S. Tu, F. Gong, Y. Liu, Y. Wei, C. Dong, F. Zhou, X. Gu,
J. Xu, Z. Liu, Y. Zhang, H. Li, L. Shang, K. Wang, K. Li, X. Zhou, X. Dong, Z. Qu,
S. Lu, X. Hu, S. Ruan, S. Luo, J. Wu, L. Peng, F. Cheng, L. Pan, J. Zou, C. Jia,
J. Wang, X. Liu, S. Wang, X. Wu, Q. Ge, J. He, H. Zhan, F. Qiu, L. Guo, C. Huang,
T. Jaki, FG Hayden, PW Horby, D. Zhang, CA Wang, Percobaan lopinavir-ritonavir pada orang
dewasa yang dirawat di rumah sakit dengan Covid-19 yang parah, N. Engl. J. Med. 382 (19) (2020)
1787–1799.
[147] J.-F. Rossignol, Nitazoxanide, kandidat obat baru untuk pengobatan coronavirus
sindrom pernapasan Timur Tengah, J. Infection Public Health 9 (3) (2016) 227–
230,https://doi.org/10.1016/j.jiph.2016.04.001.
[148] J. Haffizulla, A. Hartman, M. Hoppers, Pengaruh nitazoxanide pada orang dewasa
dan remaja dengan influenza akut tanpa komplikasi: percobaan double-blind,
acak, plasebo, fase 2b/3, Lancet Infect. Dis. 14 (7) (2014) 609–618,https://doi.org/
10.1016/s1473-3099(14)70717-0.
[149] MT Kelleni, kombinasi Nitazoxanide/azitromisin untuk COVID-19: Protokol baru yang
disarankan untuk manajemen awal [diterbitkan online sebelum dicetak, 30 April 2020],
Pharmacol. Res. 157 (2020) 104874,https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020. 104874.
[150]T. Pepperrell, V. Pilkington, A. Owen, J. Wang, AM Hill, Tinjauan keamanan dan
harga minimum nitazoxanide untuk pengobatan potensial COVID-19, J. Virus
Era. 6 (2) (2020) 52–60.
[151] D. Siegel, HC Hui, E. Doerffler, MO Clarke, K. Chun, L. Zhang, S. Neville,
E. Carra, W. Lew, B. Ross, Q. Wang, L. Wolfe, R. Jordan, V. Soloveva, J. Knox,
J. Perry, M. Perron, KM Stray, O. Barauskas, JY Feng, Y. Xu, G. Lee,
AL Rheingold, AS Ray, R. Bannister, R. Strickley, S. Swaminathan, WA Lee,
S. Bavari, T. Cihlar, MK Lo, TK ;Warren, RL Mackman, Penemuan dan sintesis
prodrug phosphoramidate dari pyrrolo[2,1-f][triazin-4-amino] adenine
Cnucleoside (GS-5734) untuk pengobatan Ebola dan virus yang muncul, J. Med.
Kimia 60 (5) (2017) 1648–1661https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem. 6b01594.
[152] TP Sheahan, AC Sims, SR Leist, A. Schafer, J. Won, AJ Brown,
SA Montgomery, A. Hogg, D. Babusis, MO Clarke, JE Spahn, L. Bauer,
S. Sellers, D. Porter, JY Feng, T. Cihlar, R. Jordan, MR Denison, RS Baric,
Kemanjuran terapi komparatif remdesivir dan kombinasi lopinavir, ritonavir, dan
interferon beta terhadap MERS-CoV, Nat. komuni. 11 (1) (2020) 222, https://
doi.org/10.1038/s41467-019-13940-6.
[153]ML Holshue, C. DeBolt, S. Lindquist, KH Lofy, J. Wiesman, H. Bruce, C. Spitters,
K. Ericson, S. Wilkerson, A. Tural, G. Diaz, A. Cohn, L. Fox, A. Patel, SI Gerber,
L. Kim, S. Tong, X. Lu, S. Lindstrom, MA Pallansch, WC Weldon, HM Biggs,
TM Uyeki, SK Pillai, Kasus pertama novel coronavirus 2019 di Amerika Serikat, N.
WG dos Santos
Inggris J. Med. 382 (2020) 929–936.
[154] J. Grein, N. Ohmagari, D. Shin, G. Diaz, E. Asperges, A. Castagna, T. Flanigan,
Penggunaan remdesivir untuk pasien dengan Covid-19 parah, N. Engl. J.
Med. (2020),https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007016.
[155]Y. Wang, D. Zhang, G. Du, R. Du, J. Zhao, Y. Jin, C. Wang, Remdesivir pada orang dewasa
dengan COVID-19 parah: uji coba multisenter acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo ,
Lancet 395 (10236) (2020) 1569–1578.
[156]Z. Jin, LK Smith, VK Rajwanshi, B. Kim, J. Deval, Penyandingan basa yang ambigu dan
efisiensi substrat yang tinggi dari T-705 (favipiravir) ribofuranosyl 5'-trifosfat
terhadap polimerase virus influenza A, PLoS One 8 (7 ) (2014) e68347.
[157]Y. Furuta, T. Komeno, T. Nakamura, Favipiravir (T-705), penghambat spektrum luas
RNA polimerase virus, Proc. Jpn. akad. Ser. B. Biol. Sci. 93 (7) (2017) 449–463.
[158]L. Delang, R. Abdelnabi, J. Neyts, Favipiravir sebagai penanggulangan potensial terhadap
virus RNA yang terabaikan dan muncul, Antivirus Res. 153 (2018) 85–94.
[159]KT Choy, AYL Wong, P. Kaewpreedee, SF Sia, D. Chen, Remdesivir, lopinavir, emetin,
dan homoharringtonine menghambat replikasi SARS-CoV-2 in vitro, Antivirus
Res. 178 (2020) 104786–104786.
[160] C. Chen, Y. Zhang, J. Huang, P. Yin, Z. Cheng, J. Wu, X. Wang, Favipiravir versus
arbidol untuk COVID-19: uji klinis acak, medRxiv (2020),https://doi. org/
10.1101/2020.03.17.20037432.
[161] Q. Cai, M. Yang, D. Liu, J. Chen, D. Shu, Pengobatan eksperimental dengan
favipiravir untuk COVID-19: studi kontrol label terbuka, Teknik (2020),https://
doi.org/ 10.1016/j.eng.2020.03.007S2095-8099(20)30063-1.
[162] YS Boriskin, IA Leneva, EI Pecheur, SJ Polyak, Arbidol: senyawa antivirus spektrum
luas yang memblokir fusi virus, Curr. Med. Kimia 15 (10) (2008) 997–1005,
https://doi.org/10.2174/092986708784049658.
[163] J. Villalaín, Efek membranotropik arbidol, molekul anti-virus yang luas, pada
membran model fosfolipid, J. Phys. Kimia B 114 (25) (2010) 8544–8554, https://
doi.org/10.1021/jp102619w.
[164] L. Dong, S. Hu, J. Gao, Penemuan obat untuk mengobati penyakit coronavirus
2019 (COVID-19), Drug Discov. Ada. 14 (1) (2020) 58–60,https://doi.org/10.5582/
ddt.2020.01012.
[165] L. Dong, C. Li, Q. Zeng, X. Liu, X. Li, H. Zhang, Arbidol dikombinasikan dengan LPV/r
versus LPV/r saja terhadap penyakit virus corona 2019: studi kohort retrospektif, J
Menginfeksi. (2020),https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.002.
[166] Z. Zhu, Z. Lu, T. Xu, C. Chen, G. Yang, T. Zha, J. Lu, Y. Xue, Arbidol monoterapi lebih unggul
daripada lopinavir/ritonavir dalam mengobati COVID-19, J Menginfeksi. 81 (1) (2020) e21–
23,https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.060.
[167] C. Wu, X. Chen, Y. Cai, Y. Song, Faktor risiko yang terkait dengan sindrom gangguan
pernapasan akut dan kematian pada pasien dengan penyakit coronavirus 2019
pneumonia di Wuhan, Cina, JAMA Intern. Med. (2020),https://doi.org/10.1001/
jamainternmed.2020.0994.
[168] Y. Wang, W. Jiang, Q. He, Sebuah studi kohort retrospektif terapi methylprednisolone pada
pasien parah dengan pneumonia COVID-19, Signal Transduct. Target.
Ada. 5 (1) (2020) 57,https://doi.org/10.1038/s41392-020-0158-2.
[169] W. Zhou, Y. Liu, D. Tian, Potensi manfaat terapi kortikosteroid yang tepat untuk
pneumonia 2019-nCoV yang parah, Signal Transduct. Target. Ada. 5 (1) (2020) 18,
https://doi.org/10.1038/s41392-020-0127-9.
[170] Oxford, Dexamethasone Mengurangi Kematian pada Pasien Rawat Inap Dengan
Komplikasi Pernafasan Parah COVID-19, (2020)http://www.ox.ac.uk/news/
2020-06-16-dexamethasone-reduces-death-hospitalised-patients-severerespiratory-
complications.
[171]N. Chen, M. Zhou, X. Dong, Karakteristik epidemiologis dan klinis dari 99 kasus
pneumonia coronavirus novel 2019 di Wuhan, Cina: studi deskriptif,
Lancet 395 (10223) (2020) 507–513.
[172] N. Tang, D. Li, X. Wang, Z. Sun, Parameter koagulasi abnormal dikaitkan dengan
prognosis buruk pada pasien dengan pneumonia coronavirus baru, J. Thromb.
paling hemat. (2020),https://doi.org/10.1111/jth.14768.
[173] Kelompok Pakar Perawatan Klinis Shanghai untuk COVID-19, Perawatan dan pengelolaan
komprehensif penyakit virus corona 2019: pernyataan konsensus pakar dari Shanghai
(dalam bahasa China), Chin. J. Menginfeksi. Dis 38 (2020),https://doi.org/10. 3760/
cma.j.issn.1000-6680.200.0016Epub sebelum dicetak.
[174] N. Tang, H. Bai, X. Chen, J. Gong, D. Li, Z. Sun, Pengobatan antikoagulan dikaitkan dengan
penurunan angka kematian pada pasien penyakit coronavirus parah 2019 dengan
koagulopati, J. Thromb. paling hemat. 18 (5) (2020) 1094–1099,https://doi.org/10. 1111/
jth.14817.
[175] EM Negri, BM Piloto, LK Morinaga, CVP Jardim, SAE-D. Lami,
EA D'Amico, D. Deheinzelin, Terapi Heparin meningkatkan hipoksia pada pasien
COVID-19 - serangkaian kasus. São Paulo, MedRxiv (2020),https://doi.org/10.1101/
2020.04.15.20067017.
[176]A. Kochi, AP Tagliari, GB Forleo, GM Fassini, C. Tondo, Komplikasi jantung dan
aritmia pada pasien dengan COVID-19, J. Cardiovasc. Elektrofisiol. (2020) 1–6.
[177]CMG Godoy, .R. Vasques, A. Caricati-Neto, JGP Tavares, BJ Alves, J. Duarte,
R. Miranda-Ferreira, MA Lima, HB Nader, ILS Tersariol, Heparin oligosakarida
memiliki efek antiaritmia dengan mempercepat penukar natrium-kalsium,
Front. Kardiovaskular. Med. 5 (2018) 67.
[178]AC Fender, R. Wakili, D. Dobrev, Langsung ke jantung: tindakan antiaritmia
pleiotropik dari antikoagulan oral, Pharmacol. Res. Elsevier 145 (2019) 104257.
[179] FS Menezes-Rodrigues, JG Padrão Tavares, M. Pires de Oliveira, Efek antikoagulan
dan antiaritmia heparin dalam pengobatan pasien COVID-19 [diterbitkan online
sebelum dicetak, 14 Mei 2020], J. Thromb. paling hemat. (2020), https://doi.org/
10.1111/jth.14902.
[180] CA Dinarello, Tinjauan tentang inflamasi bawaan keluarga IL-1 dan kekebalan
yang didapat, Immunol. Wahyu 281 (1) (2018) 8–27,https://doi.org/10.1111/imr.
17
Biomedis & Farmakoterapi 129 (2020) 110493
12621.
[181]WY Park, RB Goodman, KP Steinberg, Keseimbangan sitokin di paru-paru pasien dengan
sindrom gangguan pernapasan akut, Am. J. Pernafasan. Kritis. Perawatan Med. 164 (2001)
1896–1903.
[182]G. Cavalli, CA Dinarello, Mengobati penyakit rematik dan penyakit penyerta dengan
terapi penghambat interleukin-1, Rheumatology 54 (2015) 2134–2144.
[183] G. Cavalli, G. De Luca, C. Campochiaro, E. Della-Torre, M. Ripa, D. Canetti,
C. Oltolini, B. Castiglioni, CT Din, N. Boffini, A. Tomelleri, N. Farina, A. Ruggeri,
P. Rovere-Querini, G. Di Lucca, Martinenghi, R. Scotti, M. Tresoldi, F. Ciceri,
G. Landoni, A. Zangrillo, P. Scarpellini, L. Dagna, Interleukin-1 blokade dengan
anakinra dosis tinggi pada pasien dengan COVID-19, sindrom gangguan
pernapasan akut, dan hiperinflamasi: studi kohort retrospektif, Lancet (2020),
https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30127-2.
[184] T. Huet, H. Beaussier, O. Voisin, S. Jouveshomme, G. Dauriat, I. Lazareth, E. Sacco,
J.-M. Naccache, Y. Bezie, S. Laplanche, AL Berre, JL Pavec, S. Salmeron,
J. Emmerich, JJ Mourad, G. Chatellier, G. Hayem, Anakinra untuk bentuk COVID-19 yang
parah: studi kohort, Lancet Rheumath. (2020),https://doi.org/10.1016/
S2665-9913(20)30164-8Dipublikasikan secara online 29 Mei 2020.
[185]K. Bechman, S. Subesinghe, S. Norton, Tinjauan sistematis dan meta-analisis risiko
infeksi dengan inhibitor JAK molekul kecil pada rheumatoid arthritis,
Rheumatology 58 (2019) 1755–1766.
[186]P. Richardson, I. Griffin, C. Tucker, Baricitinib sebagai pengobatan potensial untuk penyakit
pernapasan akut 2019-nCoV, Lancet 395 (2020) e30–e31.
[187] F. Cantini, L. Niccoli, D. Matarrese, E. Nicastri, P. Stobbione, D. Goletti, terapi Baricitinib pada
COVID-19: studi percontohan tentang keamanan dan dampak klinis [diterbitkan online
sebelum dicetak, 2020 23 April], J. Infeksi. (2020),https://doi.org/10.1016/j.jinf.
2020.04.017S0163-4453(20)30228-0.
[188] B. Liu, M. Li, Z. Zhou, X. Guan, Y. Xiang, Bisakah kita menggunakan blokade interleukin-6
(IL-6) untuk penyakit coronavirus 2019 (COVID-19) yang diinduksi sindrom pelepasan
sitokin ( RS)? J. Autoimunitas (2020),https://doi.org/10.1016/j.jaut.2020.102452.
[189]L. Kaly, I. Rosner, Tocilizumab—terapi baru untuk penyakit autoimun non-organ
spesifik, Best Pract. Res. klinik Rematik. 26 (2012) 157–165.
[190] X. Xu, M. Han, T. Li, W. Sun, D. Wang, B. Fu, Y. Zhou, X. Zheng, Y. Yang, X. Li,
X. Zhang, A. Pan, H. Wei, Pengobatan efektif pasien COVID-19 parah dengan
tocilizumab, PNAS 117 (20) (2020) 10970–10975,https://doi.org/10.1073/pnas.
2005615117.
[191] V. Fenster, S. Chattopadhyay, GC Sen, Tidak ada cinta yang hilang antara virus dan
interferon, Annu. Pendeta Virol. 2 (1) (2015) 549–572,https://doi.org/10.1146/
annurevvirology-100114-055249.
[192] S. Chattopadhyay, GC Sen, fosforilasi tirosin dalam pensinyalan reseptor seperti
pulsa, Faktor Pertumbuhan Sitokin Rev. 25 (5) (2014) 533–541,https://doi.org/10.
1016/j.cytogfr.2014.06.002.
[193] GN Barber, jalur penginderaan DNA sitosolik yang bergantung pada STING, Trends
Immunol. 35 (2) (2014) 88–93,https://doi.org/10.1016/j.it.2013.10.010.
[194] X. Cai, YH Chiu, ZJ Chen, Jalur cGAS-cGAMP-STING dari penginderaan dan
pensinyalan DNA sitosol, Mol. Sel 54 (2) (2014) 289–296,https://doi.org/10.1016/
j.molcel.2014.03.040.
[195] WM Schneider, MD Chevillotte, CM Rice, gen yang dirangsang interferon: jaringan
pertahanan inang yang kompleks, Annu. Pdt. Imunol. 32 (2014) 513–545,https://doi.org/
10.1146/annurev-immunol-032713120231.
[196]JF Chan, Y. Yao, ML Yeung, dkk., Pengobatan dengan lopinavir/ritonavir atau
interferon-β1b meningkatkan hasil infeksi MERS-CoV pada model primata bukan
manusia dari marmoset umum, J. Infect. Dis. 212 (2015) 1904–1913.
[197]E. Mantlo, N. Bukreyeva, J. Maruyama, S. Paessler, C. Huang, Aktivitas antivirus yang
kuat dari interferon tipe I untuk infeksi SARS-CoV-2, Antivirus Res. 179 (2020)
10481129 Apr.
[198] JIKA Hung, KC Lung, EY Tso, R. Liu, TW Chung, MY Chu, YY Ng, J. Lo,
J. Chan, AR Tam, HP Shum, V. Chan, AK Wu, KM Sin, WS Leung, Hukum WL,
DC Lung, S. Sin, P. Yeung, CC Yip, RR Zhang, AY Fung, EY Yan, KH Leung,
JD Ip, AW Chu, WM Chan, AC Ng, R. Lee, K. Fung, AC Yeung, TC Wu,
JW Chan, WW Yan, WM Chan, JF Chan, AK Lie, OT Tsang, VC Cheng,
TL Que, CS Lau, KH Chan, KK To, KY Yuen, Kombinasi tiga kali interferon beta-1b,
lopinavir-ritonavir, dan ribavirin dalam pengobatan pasien yang dirawat di rumah
sakit dengan COVID-19: fase label terbuka, acak, 2 percobaan, Lancet 395 (10238)
(2020) 1695–1704,https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31042-4 30 Mei.
[199] W. Li, MJ Moore, N. Vasilieva, Angiotensin-converting enzyme 2 adalah reseptor
fungsional untuk coronavirus SARS, Nature 426 (6965) (2003) 450–454,https://
doi.org/10.1038/nature02145.
[200] Y. Chen, Y. Guo, Y. Pan, ZJ Zhao, Analisis struktur pengikatan reseptor 2019-nCoV,
Biochem. Biofis. Res. Com. 525 (1) (2020) 135–140,https://doi. org/10.1016/
j.bbrc.2020.02.071.
[201] AC Walls, YJ Park, MA Tortorici, A. Wall, AT McGuire, D. Veesler, Struktur, fungsi, dan
Antigenisitas glikoprotein lonjakan SARS-CoV-2, Sel 181 (2)
(2020) 281–292,https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.058e6.
[202] M. Letko, A. Marzi, V. Munster, penilaian fungsional entri sel dan penggunaan reseptor
untuk SARS-CoV-2 dan betacoronavirus B garis keturunan lainnya, Nat. Mikrobiol. 5 (4)
(2020) 562–569,https://doi.org/10.1038/s41564-020-0688-y.
[203] W.-J. Guan, Z.-Y. Ni, Y.Hu, W.-H. Liang, C.-Q. Oh, J.-X. Dia, Karakteristik klinis penyakit
coronavirus 2019 di Cina, N. Engl. J. Med. (2020),https://doi.org/10. 1056/
nejmoa2002032.
[204] J.-J. Zhang, X. Dong, Y.-Y. Cao, Y.-D. Yuan, Y.-B. Yang, Y.-Q. Yan, Karakteristik klinis
140 pasien terinfeksi SARS-CoV-2 di Wuhan, China, Alergi (2020) 14238,https://
doi.org/10.1111/all.
[205] L. Fang, G. Karakiulakis, M. Roth, Apakah pasien hipertensi dan diabetes mellitus
berisiko tinggi terinfeksi COVID-19? Pernafasan Lancet. Med. 8 (4) (2020)
WG dos Santos
e21, ,https://doi.org/10.1016/s22132600(20)30116-8.
[206] DP Misra, V. Agarwal, AY Gasparyan, O. Zimba, perspektif Rheumatologists pada
penyakit coronavirus 19 (COVID-19) dan target terapi potensial, Clin. Rematik.
(2020),https://doi.org/10.1007/s10067-020-5073-9.
[207] JA Jarcho, JR Ingelfinger, MB Hamel, RB D'Agostino, DP Harrington, Inhibitor sistem
renin-angiotensin-Aldosteron dan Covid-19, N. Engl. J. Med. 382 (25) (2020) 2462–
2464,https://doi.org/10.1056/NEJMe2012924Epub 2020.
[208] LJ Smyth, M. Cañadas-Garre, RC Cappa, Asosiasi genetik antara gen dalam sistem
renin-angiotensin-aldosteron dan penyakit ginjal: tinjauan sistematis dan meta-
analisis, BMJ Open 9 (2019) e026777, ,https://doi.org/10.1136/
bmjopen-2018-026777.
[209]RA Santos, AC Simoes e Silva, C. Maric, DM Silva, RP Machado, I. de Buhr,
Angiotensin-(1-7) adalah ligan endogen untuk reseptor berpasangan protein G
Mas, PNAS 100 (14) (2003 ) 8258–8263.
[210] D. Gurwitz, Angiotensin receptor blocker sebagai terapi tentatif SARSCoV-2, Drug
Dev. Res. (2020),https://doi.org/10.1002/ddr.21656.
[211] CC Lai, YH Wang, CY Wang, et al., Efek komparatif dari penghambat enzim
pengubah angiotensin dan penghambat reseptor angiotensin II pada risiko
pneumonia dan eksaserbasi parah pada pasien dengan PPOK, Int. J.kron.
Menghalangi. paru-paru. Dis. 13 (2018) 867–874,https://doi.org/10.2147/COPD.
S158634.
[212] EM Mortensen, B. Nakashima, J. Cornell, LA Copeland, MJ Pugh, A. Anzueto,
C. Baik, MI Restrepo, JR Downs, CR Frei, MJ Baik, Studi berbasis populasi statin,
penghambat reseptor angiotensin II, dan penghambat enzim pengubah
angiotensin pada hasil terkait pneumonia, Clin. Menulari. Dis. 55 (11) (2012) 1466–
1473,https://doi.org/10.1093/cid/cis733.
[213] DM Bean, Z. Kraljevic, T. Searle, R. Bendayan, OG Kevin, A. Pickles, A. Folarin,
L. Roguski, K. Noor, A. Shek, R. Zakeri, AM Shah, JT Teo, RJ Dobson, ACEinhibitors,
dan Angiotensin-2 Receptor Blockers tidak terkait dengan infeksi SARS-COVID19
parah di Rumah Sakit akut multi-situs Inggris , Eur. J. Gagal Jantung. (2020),https://
doi.org/10.1002/ejhf.19242 Juni
[214] C. Gao, Y. Cai, K. Zhang, L. Zhou, Y. Zhang, X. Zhang, Q. Li, W. Li, S. Yang,
X. Zhao, Y. Zhao, H. Wang, Y. Liu, Z. Yin, R. Zhang, R. Wang, M. Yang, C. Hui,
W. Wijns, JW McEvoy, O. Soliman, Y. Onuma, PW Serruys, L. Tao, F. Li, Asosiasi
pengobatan hipertensi dan antihipertensi dengan kematian COVID-19: studi
observasional retrospektif, Eur. Jantung J. 41 (22) (2020) 2058–2066,https://
doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa433.
[215] R. Gnavi, M. Demaria, R. Picariello, M. Dalmasso, F. Ricceri, G. Costa, Terapi dengan
agen yang bekerja pada sistem renin-angiotensin dan risiko infeksi SARS-CoV-2,
Clin. Menulari. Dis. (2020) ciaa634, ,https://doi.org/10.1093/cid/ciaa634 22 Mei.
[216] FJ de Abajo, S. Rodríguez-Martín, V. Lerma, G. Mejía-Abril, M. Aguilar,
A. García-Luque, L. Laredo, O. Laosa, GA Centeno-Soto, M. ngeles Gálvez,
M. Puerro, E. González-Rojano, L. Pedraza, I. de Pablo, F. Abad-Santos,
L. Rodríguez-Mañas, M. Gil, A. Tobías, A. Rodríguez-Miguel, D. Rodríguez-Puyol, kelompok
belajar MED-ACE2-COVID19. Penggunaan penghambat sistem renin-angiotensin-
aldosteron dan risiko COVID-19 yang memerlukan perawatan di rumah sakit: studi kasus-
populasi, Lancet 395 (10238) (2020) 1705–1714,https://doi.org/10.1016/S0140-
6736(20)31030-8.
[217] NE Ingraham, AG Barakat, R. Reilkoff, T. Bezdicek, T. Schacker, JG Chipman,
CJ Tignanelli, MA Puskarich, Memahami Renin-Angiotensin-Aldosteron-SARS-
CoV-Axis: tinjauan komprehensif, Eur. bernapas. J. (2020), https://doi.org/
10.1183/13993003.00912-2020di tekan.
[218] M. Vaduganathan, O. Vardeny, T. Michel, JJV McMurray, MA Pfeffer,
SD Solomon, inhibitor sistem Renin-angiotensin-Aldosteron pada pasien dengan
Covid-19, N. Engl. J. Med. 382 (17) (2020) 1653–1659,https://doi.org/10.1056/
NEJMsr2005760.
[219]A. Casadevall, MD Scharff, Terapi serum ditinjau kembali: model hewan infeksi dan
pengembangan terapi antibodi pasif, Antimikroba. Agen Kemo. 38 (8) (1994)
1695-1702.
[220]TC Luke, EM Kilbane, JL Jackson, SL Hoffman, Meta-analisis: produk darah pemulihan
untuk pneumonia influenza Spanyol: pengobatan H5N1 di masa depan? Ann.
magang. Med. 145 (8) (2006) 599–609.
[221] EM Bloch, S. Shoham, A. Casadevall, BS Sachais, B. Shaz, Penyebaran plasma
pemulihan untuk pencegahan dan pengobatan COVID-19, J. Clin.
Menginvestasikan. (2020),https://doi.org/10.1172/JCI138745.
[222]A. Casadevall, LA Pirofski, Pilihan serum pemulihan untuk mengandung COVID-
19, J.Clin. Menginvestasikan. 130 (4) (2020) 1545–1548.
[223] J. Zhao, Q. Yuan, H. Wang, W. Liu, X. Liao, Y. Su, X. Wang, J. Yuan, T. Li, J. Li,
S. Qian, C. Hong, F. Wang, Y. Liu, Z. Wang, Q. He, Z. Li, B. He, T. Zhang, Y. Fu,
S. Ge, L. Liu, J. Zhang, N. Xia, Z. Zhang, Respons antibodi terhadap SARS-CoV-2 pada
pasien penyakit coronavirus baru 2019, Clin. Menulari. Dis. (2020) ciaa344, https://
doi.org/10.1093/cid/ciaa344.
[224] C. Shen, Z. Wang, F. Zhao, Y. Yang, J. Li, J. Yuan, Pengobatan 5 pasien sakit kritis
dengan COVID-19 dengan plasma konvalesen, JAMA (2020),https://doi.org/
10.1001/jama.2020.4783.
[225] K. Duan, B. Liu, C. Li, H. Zhang, T. Yu, J. Qu, Efektivitas terapi plasma konvalesen
pada pasien COVID-19 yang parah, Proc. Natal akad. Sci. AS (2020) 202004168,
https://doi.org/10.1073/pnas.2004168117.
18
Biomedis & Farmakoterapi 129 (2020) 110493
[226] AC Carr, S. Maggini, Vitamin C dan fungsi kekebalan tubuh, Nutrisi 9 (11) (2017),
https://doi.org/10.3390/nu9111211.
[227]H. Hemilä, E. Chalker, Vitamin C dapat mempersingkat masa rawat di ICU:
metaanalisis, Nutrients 11 (2019) 708.
[228]PE Marik, V. Khangoora, R. Rivera, MH Hooper, J. Catravas, Hidrokortison, vitamin C,
dan tiamin untuk pengobatan sepsis berat dan syok septik: studi retrospektif
sebelum-sesudah, Dada 151 (2017) 1229–1238.
[229]RML Colunga-Biancatelli, M. Berrill, PE Marik, Sifat antivirus vitamin C, Expert Rev.
Anti. Ada. 18 (2) (2020) 99–101.
[230] A. Boretti, BK Banik, Vitamin C Intravena untuk pengurangan badai sitokin pada
Sindrom Gangguan Pernafasan Akut [diterbitkan online sebelum dicetak, 2020
Apr 21], PharmaNutrition 12 (2020) 100190,https://doi.org/10.1016/j.phanu.2020.
100190.
[231] RZ Cheng, Dapatkah vitamin C dosis awal dan tinggi intravena mencegah dan mengobati
penyakit coronavirus 2019 (COVID-19)? Penemuan Obat Med. 5 (2020) 100028, https://
doi.org/10.1016/j.medidd.2020.100028.
[232] AC Carr, Uji klinis baru untuk menguji vitamin C dosis tinggi pada pasien dengan COVID-
19, Kritis. Perawatan 24 (1) (2020) 133,https://doi.org/10.1186/s13054-020-02851-4.
[233] S. Brighenti, P. Bergman, AR Martineau, Vitamin D dan TBC: di mana selanjutnya?
J.Magang. Med. (2018),https://doi.org/10.1111/joim.12777.
[234]AR Martineau, DA Jolliffe, RL Hooper, Suplementasi vitamin D untuk mencegah
infeksi saluran pernapasan akut: tinjauan sistematis dan meta-analisis data
peserta individu, BMJ 356 (2017) i6583.
[235] CE Hastie, D. Mackay, F. Ho, Konsentrasi vitamin d dan infeksi COVID-19 di UK
Biobank, Diabetes Metab. Sindr. 14 (4) (2020) 561–565,https://doi.org/10. 1016/
j.dsx.2020.04.050.
[236] AJ Te Velthuis, SH vanden Worm, AC Sims, RS Baric, EJ Snijder, MJ van Hemert,
Zn(2+) menghambat aktivitas virus corona dan arterivirus RNA polimerase in vitro
dan zinc ionophores memblokir replikasi virus ini dalam kultur sel ,
Pathog PLoS. 6 (11) (2010) e1001176, ,https://doi.org/10.1371/journal.ppat.
1001176.
[237]VS Biaggio, MV Pérez Chaca, SR Valdéz, NN Gómez, MS Gimenez, Perubahan dalam ekspresi
parameter inflamasi sebagai akibat dari stres oksidatif yang dihasilkan oleh defisiensi
seng sedang pada paru-paru tikus, Exp. paru-paru 36 (2010) 31–44.
[238]S. Bao, DL Knoell, Zinc memodulasi permeabilitas penghalang sel epitel paru yang
diinduksi sitokin, Am. J. Fisiol. Sel Paru Mol. Fisiol. 291 (2006) L1132–L1141.
[239]J. Xue, A. Moyer, B. Peng, J. Wu, BN Hannafon, ding WQ, Klorokuin adalah ionofor
seng, PLoS One 9 (2014) e109180.
[240] E. Finzi, Pengobatan SARS-CoV-2 dengan garam seng oral dosis tinggi: laporan tentang
empat pasien [diterbitkan online sebelum dicetak, 6 Juni 2020], Int. J. Menginfeksi. Dis.
(2020), https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.06.006S1201-9712(20)30441-0.
[241] J. Fantini, H. Chahinian, N. Yahi, Efek antivirus sinergis dari hydroxychloroquine dan
azithromycin dalam kombinasi melawan SARS-CoV-2: apa yang diungkapkan oleh studi
dinamika molekuler dari interaksi virus-host, Int. J. Antimikroba. Agen (2020),https://
doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.106020.
[242] N. Doremalen, T. Lambe, A. Spencer, S. Belij-Rammerstorfer, JN Purushotham,
JR Port, V. Avanzato, T. Bushmaker, A. Flaxman, M. Ulaszewska, F. Feldmann,
ER Allen, H. Sharpe, J. Schulz, M. Holbrook, A. Okumura, K. Meade-Putih,
L. Pérez-Pérez, C. Bissett, C. Gilbride, BN Williamson, R. Rosenke, D. Long,
A. Ishwarbhai, R. Kailath, L. Rose, S. Morris, C. Powers, J. Lovaglio, PW Hanley,
D. Dana Scott, G. Saturday, E. de Wit, SC Gilbert, VJ Munster, vaksinasi ChAdOx1
nCoV-19 mencegah pneumonia SARS-CoV-2 pada kera rhesus, bioRxiv (2020),
https://doi.org/10.1101/2020.05.13.093195.
[243] Oxford, Oxford, Vaksin COVID-19 Memulai Tahap Uji Coba Manusia, (2020)http://www.
ox.ac.uk/news/2020-04-23-oxford-covid-19-vaccine-begins-human-trial-stage.
[244] Moderna, Moderna Mengumumkan Data Positif Fase 1 Sementara untuk Vaksin mRNA-nya
(mRNA-1273) Terhadap Novel Coronavirus, (2020)https://www.modernatx.com/
modernas-work-potential-vaccine-against-covid-19.
[245] F.-C. Zhu, Y.-H. Li, X.-H. Guan, L.-H. Hou, W.-J. Wang, J.X. Li, S.-P. Wu, B.-
S. Wang, Z. Wang, L. Wang, S.-Y. Jia, H.-D. Jiang, L. Wang, T. Jiang, Y. Hu, J.-
B. Gou, S.-B. Xu, J.J. Xu, X.-W. Wang, W. Wang, W. Chen, Keamanan, tolerabilitas, dan
imunogenisitas vaksin COVID-19 vektor adenovirus tipe-5 rekombinan: peningkatan
dosis, label terbuka, non-acak, uji coba pertama pada manusia, Lancet (2020), https://
doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31208-3.
[246] H. Ledford, R. Van Noorden, Pencabutan virus corona profil tinggi menimbulkan
kekhawatiran tentang pengawasan data, Nature 582 (2020) 160,https://doi.org/10.1038/
d41586- 020-01695-w.
[247] AC Kalil, Mengobati COVID-19—penggunaan obat tanpa label, penggunaan penuh
kasih, dan uji klinis acak selama pandemi, JAMA (2020),https://doi.org/10.1001/
jama.2020.4742.
[248]S. Kanoh, BK Rubin, Mekanisme kerja dan aplikasi klinis makrolida sebagai obat
imunomodulator, Clin. Mikrobiol. Wahyu 23 (3) (2010) 590–615.
[249]MJ Vincent, E. Bergeron, S. Benjannet, BR Erickson, PE Rollin, TG Ksiazek, et al.,
Chloroquine adalah penghambat ampuh infeksi dan penyebaran virus corona
SARS, Virol. J.2 (2005) 69.
[250] N. Vankadari, Arbidol: obat antivirus potensial untuk pengobatan SARS-CoV-2
dengan memblokir trimerisasi glikoprotein spike, Int. J. Antimikroba. Agen (2020)
105998,https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105998.