Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Yangdkk. Jurnal Virologi https://doi.org/

(2020) 17:117
10.1186/s12985-020-01369-z

TINJAUAN Akses terbuka

SARS-CoV-2: karakteristik dan kemajuan

penelitian saat ini
Yicheng Yang1,2, Zhiqiang Xiao3, Kaiyan Ye4, Xiaoen He2, Bo Sun1, Zhiran Qin2, Jianghai Yu2, Jinxiu Yao5,
Qinghua Wu2, Zhang Bao2*dan Wei Zhao2*

Abstrak
Penyakit Coronavirus 2019 (COVID-19) yang disebabkan oleh infeksi SARS-CoV-2 telah menyebar dengan cepat ke seluruh dunia dan
menjadi darurat kesehatan masyarakat internasional. Baik SARS-CoV-2 dan SARS-CoV termasuk dalam subfamiliCoronavirinaedi
dalam keluargavirus coronadari pesananNidoviraldan mereka diklasifikasikan sebagai spesies mirip SARS sementara termasuk
dalam kelompok yang berbeda. Selain itu, struktur virus, karakteristik epidemiologi dan karakteristik patologis juga berbeda. Kami
menyajikan survei komprehensif tentang virus corona terbaru—SARS-CoV-2—dari menyelidiki asal-usul dan evolusinya bersama
SARS-CoV. Sementara itu, patogenesis, penyakit kardiovaskular pada pasien COVID-19, cedera miokard dan tromboemboli vena
yang disebabkan oleh SARS-CoV-2 serta metode pengobatan dirangkum dalam ulasan ini.

Kata kunci:SARS-CoV-2, COVID-19, Badai sitokin, Penyakit kardiovaskular, Cedera miokard, Tromboemboli vena,
Pengobatan

Latar belakang
Pandemi COVID-19 telah mengakibatkan lebih dari 6,6 juta
kasus terkonfirmasi di seluruh dunia. Studi sebelumnya
menunjukkan bahwa baik SARS-CoV-2 dan SARS-CoV termasuk
dalam subfamiliCoronavirinaedariNidovirales coronaviridae,
dan diklasifikasikan sebagai spesies mirip SARS, tetapi
termasuk dalam kelompok yang berbeda. Untuk
mengeksplorasi lebih lanjut karakteristik SARS-CoV-2, kami
membandingkan berbagai aspek virus dengan SARS-CoV;
manifestasi klinis dan metode pengobatan juga diringkas.
pengantar
Coronavirus termasuk dalam subfamiliCoronavirinaedi dalam
keluargavirus coronadari pesananNidoviraldan dapat
menyebabkan penyakit sistem pernapasan, pencernaan, dan
sistem saraf pada manusia dan banyak hewan lainnya. Partikel
virus corona berbentuk bulat dengan diameter sekitar 80
hingga 160 mm. Permukaan amplop ditutupi dengan
* Korespondensi:zhangb@smu.edu.cn;zhaowei@smu.edu.cn
2Laboratorium Utama Penelitian Penyakit Tropis Provinsi Guangdong, Sekolah
Kesehatan Masyarakat, Universitas Kedokteran Selatan, Guangzhou 510515, Cina
Daftar lengkap informasi penulis tersedia di akhir artikel
protein spike (S), dan protein membran (M) dan protein
envelope (E) terletak di antara protein S. RNA genomik
dan protein nukleokapsid terfosforilasi (N) membentuk
nukleokapsid spiral, yang terletak di dalam amplop [1,2
]. Genom virus corona terdiri dari RNA untai positif
untai tunggal dengan panjang mulai dari 26 Kb hingga
32 Kb, yang merupakan genom terpanjang yang
diketahui di antara virus RNA.3]. Genom ini memiliki 5
kanstruktur topi, 3kanstruktur ekor poliadenylat, dan
enam kerangka baca terbuka (ORF), di mana yang
pertama (ORF1) dekat 5kanterminus mengkode 16
protein nonstruktural (nsp1-16) yang terlibat dalam
replikasi dan transkripsi virus; ORF lain mengkodekan
empat protein struktural utama (S, M, N, dan P) dan
delapan protein aksesori (3a, 3b, p6, 7a, 7b, 8b, 9b, dan
ORF14), memainkan peran penting dalam perakitan
virus partikel.
Menurut karakteristik genetik dan antigenik, coronavirus
dapat dibagi menjadi empat genera: , , , dan . Di antara
mereka, dan coronavirus hanya menginfeksi mamalia,
sedangkan dan terutama menginfeksi burung, meskipun
beberapa juga dapat menginfeksi mamalia [4,5]. Kecuali SARS-

© Penulis. 2020Akses terbukaArtikel ini dilisensikan di bawah Lisensi Internasional Creative Commons Attribution 4.0, yang mengizinkan
penggunaan, berbagi, adaptasi, distribusi, dan reproduksi dalam media atau format apa pun, selama Anda memberikan kredit yang sesuai
kepada penulis asli dan sumbernya, memberikan tautan ke lisensi Creative Commons, dan tunjukkan jika ada perubahan. Gambar atau materi
pihak ketiga lainnya dalam artikel ini termasuk dalam lisensi Creative Commons artikel, kecuali dinyatakan lain dalam batas kredit untuk materi
tersebut. Jika materi tidak termasuk dalam lisensi Creative Commons artikel dan penggunaan yang Anda maksudkan tidak diizinkan oleh
peraturan perundang-undangan atau melebihi penggunaan yang diizinkan, Anda harus mendapatkan izin langsung dari pemegang hak cipta.
Untuk melihat salinan lisensi ini, kunjungihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Pengabaian Dedikasi Domain Publik Creative Commons (
http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) berlaku untuk data yang disediakan dalam artikel ini, kecuali dinyatakan lain dalam batas
kredit untuk data tersebut.
Yangdkk. Jurnal Virologi (2020) 17:117
CoV dan Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus
(MERS-CoV), kebanyakan coronavirus tidak menyebabkan
penyakit parah pada manusia. Telah dipastikan bahwa
wabah dan epidemi penyakit coronavirus 2019 (COVID-19)
baru-baru ini disebabkan oleh virus corona baru yang
diberi nama SARS-CoV-2. Berbeda dengan SARS-CoV dan
MERS-CoV dalam genetika dan epidemiologi, SARS-CoV-2
adalah -coronavirus baru [6,7]. Sampai saat ini, tiga jenis
coronavirus yang sangat patogen telah dikonfirmasi, yaitu
SARS-CoV, MERS-CoV, dan SARS-CoV-2.8].
Dalam ulasan kami, kami mengeksplorasi perbedaan
asal dan evolusi, komposisi asam amino dan struktur
protein, karakteristik epidemiologis dan patologis
antara SARS-CoV-2 dan SARS-CoV. Selain itu,
patogenesis SARS-CoV-2 telah dirangkum. Berdasarkan
keahlian kami, komorbiditas penyakit kardiovaskular
(CVD) pada pasien COVID-19 dan cedera miokard akibat
SARS-CoV-2 dan tromboemboli vena (VTE) dibahas
sepenuhnya, dan obat-obatan dengan hasil uji klinis
terbaru juga diperkenalkan.
Perbedaan antara SARS-CoV-2 dan SARS-CoV
Klasifikasi
Menurut prinsip komisi internasional untuk klasifikasi
virus, identifikasi virus corona terutama bergantung pada
kesamaan urutan asam amino dari tujuh domain yang
dikodekan oleh ORF1ab, termasuk ADRP, nsp5, dan nsp12–
16. Karena urutan asam amino yang sangat mirip (lebih
dari 90%) di tujuh domain, baik SARS-CoV-2 dan SARS-CoV
termasuk dalam subfamili.Coronavirinaedi dalam keluarga
virus coronadari pesananNidoviraldan diklasifikasikan
sebagai spesies mirip SARS, meskipun mereka
diklasifikasikan ke dalam kelompok yang berbeda. Yang
pertama milik klaster virus corona seperti kelelawar dan
yang terakhir milik klaster SARS. Analisis filogenetik
menunjukkan bahwa SARS-CoV-2 memiliki panjang cabang
yang lebih panjang dibandingkan kerabat terdekatnya,
antara lain bat-SL-CoVZC45 dan bat-SL-CoVZXC21; selain
itu, secara genetik berbeda dari SARS-CoV. SARS-CoV-2
hanya memiliki homologi 79,5 dan 40% dengan SARS-CoV
dan MERS-CoV, masing-masing, menunjukkan jarak
genetik yang besar. Pada saat yang sama, homologi S-
protein antara SARS-CoV dan SARS-CoV-2 juga relatif
rendah yaitu 76,5% [9–12].
Komposisi asam amino dan struktur protein
Sementara SARS-CoV-2 sangat mirip dengan SARS-CoV dalam
komposisi asam amino dan struktur protein, dengan keduanya
memiliki Orf1ab yang mengkode 16 Nsps yang diprediksi serta 4
protein struktural khas virus corona, mereka juga menunjukkan
beberapa perbedaan, terutama di S , ORF8, ORF3b, dan protein
ORF10, dengan homologi yang dapat dideteksi terbatas di antara
mereka.
Halaman 2 dari 17
Seperti SARS-CoV, masuknya SARS-CoV-2 dimediasi
oleh pengenalan receptor binding domain (RBD) dalam
protein S dan reseptor angiotensin converting enzyme
2 (ACE2) pada permukaan sel inang, dan aktivasi
protein S terkait dengan TMPRSS2, yang inhibitornya
dapat mencegah invasi virus [13]. Sebagian besar
antibodi poliklonal yang diinduksi SARS-CoV dapat
mencegah masuknya virus yang dimediasi S, yang
selanjutnya menggambarkan kesamaan antara kedua
virus corona ini. Namun, menurut penelitian
sebelumnya, subdomain luar dari domain pengikatan
reseptor pada protein S SARS-CoV-2 hanya memiliki
homologi asam amino 40% dengan coronavirus terkait
SARS lainnya [3]. Sebuah penelitian baru-baru ini
menemukan bahwa situs pembelahan protease Furin
ada di perbatasan antara subunit S1 dan subunit S2
dalam protein S SARS-CoV-2, dan diproses selama
biosintesis [14]. Hal ini mirip dengan beberapa virus flu
burung yang sangat patogen [15] dan virus penyakit
Newcastle yang patogen [16], tetapi membedakan
SARS-CoV-2 dari SARS-CoV. Keberadaan situs
pembelahan protease Furin meningkatkan tropisme
jaringan dan sel dan penularan SARS-CoV-2, dan
mengubah patogenisitasnya. Bungkus dkk. [17]
memperoleh struktur trimerik protein S dengan
teknologi rekonstruksi 3D berdasarkan urutan genomik
SARS-CoV-2, dan menemukan bahwa struktur tersebut
berbeda dari SARS-CoV. Selain itu, afinitas protein S
SARS-CoV-2 terhadap ACE2 meningkat 10-20 kali
dibandingkan dengan SARS-CoV. Memblokir proses
masuknya virus adalah cara penting untuk mencegah
dan mengendalikan infeksi virus; mengidentifikasi dan
memahami molekul protein pada permukaan virus
corona baru, reseptor terkait sel target, serta
mekanisme interaksinya dapat memberikan dasar
untuk secara efektif mencegah virus menyerang sel
inang. RBD dikenali terutama melalui residu polar oleh
domain peptidase ekstraseluler dari ACE2. Yan dkk. [18]
menganalisis struktur mikroskop elektron dari
kompleks protein S dan ACE2, dan menemukan bahwa
dalam prosedur pengikatan sel target virus, wilayah
loop pada RBD melintasi heliks 1 ACE2, dan wilayah
loop 3, 4 dan 2 helix juga terlibat dalam kombinasi RBD
dan ACE2. Penempatan struktur SARS-COV-RBD dan
SARS-COV-2-RBD menunjukkan tingkat kesamaan yang
sangat tinggi di antara keduanya, tetapi masih ada
perbedaan. Residu R426, Y484, T487, V404, dan L472 di
SARS-COV-RBD masing-masing digantikan oleh N439,
Q498, N501, K417, dan F486 di SARS-COV-2-RBD.
Penggantian L472 dengan F486 akan meningkatkan
efek van der Waals, dan penggantian R426 dengan
N439 akan menghilangkan efek jembatan garam D329
di ACE2, yang, bagaimanapun, akan diperkuat ketika
V404 digantikan oleh K417.
Yangdkk. Jurnal Virologi (2020) 17:117
Motif VLVVL (asam amino 75-79) dilaporkan dalam
SARS-CoV ORF8b, yang dapat memicu jalur stres
intraseluler dan mengaktifkan endosom NLRP3,
sementara tidak ada domain fungsional yang
mengandung motif ini yang ditemukan pada SARS-
CoV-2. ORF8 terkait dengan evolusi coronavirus
terkait SARS, dan memainkan peran penting dalam
replikasi, transmisi, dan adaptasi virus ke inangnya.
Dalam SARS-CoV-2, ORF8 terdiri dari 121 asam
amino, sementara itu ada sebagai ORF8a (39 asam
amino) dan ORF8b (84 asam amino) di SARS-CoV.
Protein ORF3b mengandung 154 asam amino pada
SARS-CoV, tetapi hanya 67 asam amino pada SARS-
CoV-2. Selain itu, protein ORF3b dari SARS-CoV-2
mengandung empat struktur heliks baru, dan tidak
menunjukkan homologi dengan SARS-CoV.
Meskipun protein ORF3b tidak diperlukan untuk
replikasi virus,19].
Baru-baru ini, sebuah penelitian yang dilakukan oleh banyak
tim di Amerika Serikat, Prancis, dan Inggris mengkloning,
menandai dan mengekspresikan 26 dari 29 protein SARS-
CoV-2 dalam sel manusia, dan menyarankan bahwa ORF10
dari SARS-CoV-2 menunjukkan keterbatasan homologi dengan
SARS-CoV. Studi ini menemukan bahwa ORF10 dari SARS-
CoV-2 berukuran kecil (38 asam amino), tetapi mengandung
wilayah alfa heliks, yang dapat dikaitkan dengan kompleks
ligase RING E3 Cullin 2 (CUL2), terutama kompleks
CUL2ZYG11B, dan membajaknya untuk ubiquitination dan
degradasi faktor restriksi. Atau, ZYG11B dapat mengikat glisin
N-terminal di Orf10 untuk menargetkannya untuk degradasi,
yang terkait erat dengan replikasi virus [20].
Saat ini, diyakini bahwa genom SARS-CoV-2 lebih stabil
daripada SARS-CoV, tetapi pemantauan mutasi genom
virus masih perlu diperkuat saat epidemi berlanjut.
Beberapa studi genom virus skala besar menunjukkan
bahwa 149 situs mutasi telah muncul di SARS-CoV-2.
Karena perbedaan urutan di situs 28.144 dalam genom
RNA virus, SARS-CoV-2 dibagi menjadi dua subtipe: L dan S.
Tipe L menyebar lebih luas, dan memiliki lebih banyak
mutasi dan kemampuan menyebar yang lebih kuat.
Dibandingkan dengan coronavirus lain, urutan gen protein
S pada SARS-CoV-2 sangat berubah, menunjukkan bahwa
segmen ini mungkin menunjukkan tingkat mutasi yang
lebih tinggi [21]. Su dkk. menggunakan platform
pengurutan generasi kedua untuk menganalisis sampel
usap hidung pasien yang didiagnosis dengan COVID-19
dan menemukan bahwa 3-akhir genom SARS-CoV-2
memiliki fragmen dengan 382 nt yang hilang,
mengakibatkan penghancuran fungsi wilayah ORF8, yang
mungkin berhubungan dengan bagaimana SARS-CoV-2
beradaptasi dengan kelangsungan hidup manusia [22].
Perbedaan struktur antara SARS-CoV dan SARS-CoV-2
ditunjukkan pada Gambar.1.
Halaman 3 dari 17
Karakteristik epidemiologi
Studi menunjukkan bahwa SARS-CoV memiliki masa inkubasi 2
hingga 10 hari dan masa inkubasi rata-rata 4 hingga 7 hari,
sedangkan masa inkubasi SARS-CoV-2 sebagian besar dalam
14 hari, dan median adalah 3-4 hari. .
Sumber infeksi
Epidemi SARS pada tahun 2003 pertama kali terjadi di Provinsi
Guangdong. Sumber infeksi SARS-CoV termasuk hewan yang
terinfeksi dan manusia. Saat ini, secara umum diyakini bahwa
virus tersebut berasal dari kelelawar, dan luwak adalah inang
perantara yang mungkin, dan manusia adalah inang terakhir [
23].
Pada akhir tahun 2019, wabah pneumonia pertama yang
disebabkan oleh SARS-CoV-2 terjadi di Wuhan, Hubei [24].
Selain hewan yang terinfeksi dan pasien COVID-19,
penular tanpa gejala adalah sumber infeksi terpenting
untuk SARS-CoV-2 [25]. Penelitian telah menunjukkan
bahwa SARS-CoV-2 berasal dari kelelawar.12,26], dengan
trenggiling atau luwak sebagai salah satu inang perantara
yang mungkin, dan manusia adalah inang utama [27].
Perlu dicatat bahwa penelitian baru-baru ini mengisolasi
satu coronavirus dari trenggiling Malaya yang
menunjukkan identitas asam amino 100, 98,6, 97,8, dan
90,7% dengan SARS-CoV-2 dalam gen E, M, N dan S,
masing-masing, dan ikatan reseptor. domain dalam
protein S Trenggiling-CoV hampir identik dengan SARS-
CoV-2, dengan hanya satu perbedaan asam amino
nonkritis. Ini menunjukkan bahwa SARS-CoV-2 mungkin
berasal dari rekombinasi virus mirip Trenggiling dengan
virus mirip Bat-CoV-RaTG13 [28]. Namun, penelitian lebih
lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi hal ini.
Rute transmisi
SARS-CoV ditularkan melalui droplet jarak dekat dan
kontak, sedangkan SARS-CoV-2 memiliki jangkauan rute
penularan yang lebih luas. Selain transmisi droplet jarak
pendek dan transmisi kontak, SARS-CoV-2 juga dapat
ditularkan melalui aerosol di ruang tertutup dan urin, dan
penularan dari ibu ke anak juga dapat terjadi.29–31]. Pusat
Pengendalian dan Pencegahan Penyakit China mengisolasi
galur SARS-CoV-2 dari sampel tinja pasien yang
dikonfirmasi di Provinsi Heilongjiang, yang menunjukkan
bahwa SARS-CoV-2 dapat bertahan hidup di tinja; telah
ditunjukkan bahwa setelah pemberian SARS-CoV-2
intragastrik, tikus transgenik yang mengekspresikan ACE2
manusia dapat terinfeksi dan menunjukkan perubahan
patologis terkait [32]. Hal ini menunjukkan bahwa
transmisi fecal-oral mungkin juga menjadi salah satu cara
penularannya.29,33].
Populasi yang rentan
Populasi umumnya rentan terhadap SARS-CoV, kebanyakan
dewasa muda; dan orang-orang juga umumnya
Yangdkk. Jurnal Virologi (2020) 17:117 Halaman 4 dari 17

Gambar 1Perbedaan komposisi asam amino dan struktur protein. Perbedaan antara SARS-CoV dan SARS-CoV-2 terutama terletak pada protein S, protein ORF8 dan
protein ORF3b.SebuahSubdomain eksternal dari domain pengikatan reseptor protein lonjakan pada SARS-CoV-2 hanya memiliki 40% identitas asam amino dengan
virus corona terkait SARS lainnya;BORF8 pada SARS-CoV-2 tidak mengandung domain atau motif fungsional yang diketahui sedangkan pada SARS-CoV ORF8b
ditemukan adanya motif agregasi VLVVL;CProtein ORF8a tidak ada pada SARS-CoV-2; Ada 121 asam amino yang mengkode protein 8b dalam SARS-CoV-2, sementara
hanya 84 yang terlibat dalam SARS-CoV.DORF3b dari SARS-CoV-2 memiliki protein baru dengan empat heliks dan 67 asam amino yang mengkode protein 3b dalam
SARS-CoV-2 sementara 154 asam amino terlibat dalam SARS-CoV

rentan terhadap SARS-CoV-2. Analisis epidemiologi
menunjukkan bahwa 77,8% pasien COVID-19 berusia
antara 30 dan 69 tahun, dengan proporsi tertinggi pada
kelompok usia 50 hingga 60 tahun, sedangkan tingkat
infeksi anak-anak relatif rendah.8,34].
Secara umum diyakini bahwa SARS-CoV-2 memiliki kemampuan
propagasi yang lebih kuat daripada SARS-CoV. Sebelumnya
penelitian menunjukkan bilangan reproduksi dasar (R0)
adalah 2,9 [35,36]. Berdasarkan data epidemiologi dari 425
pasien, penelitian lain menunjukkan angka reproduksi
dasar R0 dari pneumonia koroner baru ini adalah 2,20 [37,
38]. Apalagi ada penelitian yang memprediksi nilai R0
SARS-CoV-2 adalah 3,28.39]. Yang dkk. [40] memprediksi R0
menjadi 3,77—lebih tinggi dari SARS-CoV—
Yangdkk. Jurnal Virologi (2020) 17:117
tetapi karena ketidakpastian, keakuratan estimasi
menjadi terbatas. Penelitian terbaru menunjukkan
bahwa R0dari SARS-CoV-2 adalah sekitar 2,68, yang kira-
kira mirip dengan R0 yang dilaporkan oleh Organisasi
Kesehatan Dunia (WHO) dan Pusat Pengendalian dan
Pencegahan Penyakit China [41,42]. SARS-CoV-2 sangat
menular dan hingga 17 Juni 2020, infeksi SARS-CoV-2
telah terjadi di sebanyak 216 negara dan jumlah
kumulatif pasien COVID-19 secara global telah
mencapai 8.061.550, menurut data dari WHO .
SARS-CoV-2 menyebar dengan mudah tetapi tidak terlalu
mematikan. Tingkat kematian SARS-CoV-2 lebih rendah daripada
SARS-CoV. Penelitian telah menunjukkan bahwa sekitar 23 hingga
32% pasien dengan SARS akan berkembang menjadi penyakit
parah dan rentan terhadap kematian.43]. Laporan WHO
menunjukkan 774 dari 8098 pasien SARS meninggal, dengan
tingkat fatalitas kasus 9,6%. Pada pasien usia lanjut, tingkat
kematian kasus hingga 50% [36]. SARS-CoV-2 memiliki jangkauan
penularan yang lebih luas daripada SARS-CoV atau MERS-CoV, dan
menginfeksi lebih banyak pasien, tetapi rasio pasien COVID-19
yang sakit kritis relatif lebih rendah. Karakteristik epidemiologi
lebih dari 70.000 kasus menggambarkan bahwa 80,9% pasien
COVID-19 menunjukkan penyakit ringan/sedang. Sementara itu,
angka kematian kasar COVID-19 adalah 2,3% dan angka kematian
0,015/10 orang-hari [34], jauh lebih rendah daripada tingkat
kematian SARS [44]. Penyakit parah dan kematian lebih sering
terjadi pada pasien yang lebih tua dengan kondisi yang
mendasarinya. Sementara itu, SARS-CoV-2 tidak hanya menyerang
paru-paru, tetapi juga jantung dan ginjal sehingga menyebabkan
kegagalan multiorgan. Akibatnya, terapi untuk pasien COVID yang
parah lebih sulit daripada untuk SARS.
Asal dan evolusi
Selama epidemi SARS-CoV-2 yang meluas di dunia,
analisis jaringan evolusi sistem genomik SARS-CoV-2
mengungkapkan tiga varian, yang oleh para peneliti
dinamai A, B, dan C. Di antara mereka, A adalah tipe
leluhur. ; B diturunkan dari A melalui dua mutasi dari
mutasi sinonim T8782C dan mutasi non-sinonim
C28144T, yang diturunkan dari A. Perbedaan antara
tipe C dan induknya tipe B adalah mutasi non-
sinonim G26144T, dan mutasi ini mengubah glisin
untuk valin. Khususnya, jenis yang berbeda memiliki
distribusi geografis yang berbeda di dunia. A dan C
terutama ada di Eropa dan Amerika Serikat,
sementara B terutama ada di Asia Timur,
menunjukkan bahwa Wuhan, tempat wabah
pertama dari tipe B SARS-CoV-2 mungkin bukan asal
dari SARS-CoV-2.45].
Karakteristik patologis
Hasil otopsi pada pasien SARS menunjukkan bahwa infeksi
SARS-CoV menyebabkan edema paru yang parah,
Halaman 5 dari 17
kongesti paru, limfadenopati hilus, dan penyusutan
limpa secara umum.46,47]. Gambaran histologis pasien
dengan SARS termasuk pengelupasan epitel bronkus,
hilangnya silia dan metaplasia skuamosa, kerusakan
alveolar difus, pembentukan membran hialin, dan
fibrosis parah pada jaringan paru-paru. SARS-CoV
dapat dideteksi pada limfosit, monosit, jaringan limfoid,
dan saluran pernapasan serta pada mukosa usus, sel
epitel tubulus ginjal, dan neuron.48,49].
Karakteristik patologis tertentu dari pasien COVID-19 telah diidentifikasi. Hasil patologi
paru dicapai oleh Tian et al. [50] menyarankan bahwa perubahan patologis awal yang
disebabkan oleh pneumonia SARS-CoV-2 termasuk pneumonia interstisial patologis dan
edema paru yang menonjol, dengan eksudasi protein dan infiltrasi sel inflamasi minor. Xu
dkk. [51] melakukan pembedahan kasus pada pasien dan hasilnya menunjukkan bahwa
kerusakan alveolar difus bilateral dengan eksudat fibromiksoid seluler dan pembentukan
membran hialin berhubungan dengan gejala gangguan pernapasan akut (ARDS); selain
itu, karakteristik patologis paru secara keseluruhan serupa pada SARS dan MERS. Infiltrasi
inflamasi sel mononuklear yang didominasi limfosit dan perubahan mirip sitopatik virus
lainnya terlihat di paru-paru, tetapi tidak ada inklusi virus intranuklear atau
intracytoplasmic yang ditemukan. Infiltrasi inflamasi kecil dari sel mononuklear hadir di
interstitium miokard dan keberadaan miokarditis virus tidak dapat dikesampingkan, tetapi
tidak ada kerusakan yang jelas pada miokard yang ditemukan. Berdasarkan laporan
patologi dari satu pasien tertentu, dampak SARS-CoV-2 pada sistem kardiovaskular tidak
dapat ditentukan; oleh karena itu, penelitian dan analisis sampel tambahan diperlukan.
Otopsi lain dari pasien COVID-19 di China menemukan bahwa eksudasi lendir lebih jelas
daripada pada pasien SARS dan kerusakan paru-paru yang melibatkan kerusakan alveolar
difus dan pembentukan membran hialin paru serius. Perubahan histopatologi yang
terlihat pada biopsi jarum transtoraks postmortem dari pasien COVID-19 dengan
hipertensi dan diabetes menunjukkan kerusakan alveolar difus. Virus lebih terdeteksi di sel
epitel alveolus, sedangkan ekspresi protein virus rendah di pembuluh darah atau di
daerah interstisial. Otopsi lain dari pasien COVID-19 di China menemukan bahwa eksudasi
lendir lebih jelas daripada pada pasien SARS dan kerusakan paru-paru yang melibatkan
kerusakan alveolar difus dan pembentukan membran hialin paru serius. Perubahan
histopatologi yang terlihat pada biopsi jarum transtoraks postmortem dari pasien
COVID-19 dengan hipertensi dan diabetes menunjukkan kerusakan alveolar difus. Virus
lebih terdeteksi di sel epitel alveolus, sedangkan ekspresi protein virus rendah di
pembuluh darah atau di daerah interstisial. Otopsi lain dari pasien COVID-19 di China
menemukan bahwa eksudasi lendir lebih jelas daripada pada pasien SARS dan kerusakan
paru-paru yang melibatkan kerusakan alveolar difus dan pembentukan membran hialin
paru serius. Perubahan histopatologi yang terlihat pada biopsi jarum transtoraks
postmortem dari pasien COVID-19 dengan hipertensi dan diabetes menunjukkan
kerusakan alveolar difus. Virus lebih terdeteksi di sel epitel alveolus, sedangkan ekspresi
protein virus rendah di pembuluh darah atau di daerah interstisial.52]. Sebuah studi
patologis baru-baru ini terhadap pasien Afrika-Amerika menemukan bahwa selain cedera
alveolar difus, infiltrasi sel inflamasi, dan pembentukan membran hialin, pasien COVID-19
juga memiliki trombus di pembuluh darah kecil perifer dengan perdarahan yang jelas di
paru-paru, sementara tidak ditemukan trombus yang jelas. di organ lain, termasuk ginjal,
limpa, pankreas, dan hati. Pada saat yang sama, dilaporkan bahwa ada sejumlah besar
CD61+megakariosit di kapiler alveolar, dan sejumlah besar trombosit secara aktif
diproduksi. Agregasi besar trombosit dan deposisi fibrin dapat bersama-sama
meningkatkan produksi trombus di perifer
Yangdkk. Jurnal Virologi (2020) 17:117 Halaman 6 dari 17

pembuluh kecil di paru-paru [53]. Namun, bukti kerusakan pada
organ dan/atau sistem lain memerlukan hasil otopsi yang lebih
substansial.
Perbedaan antara SARS-CoV dan SARS-CoV-2
ditunjukkan pada Tabel1.
Mekanisme Patogen SARS-CoV-2
Seperti pada SARS-CoV, protein S dari SARS-CoV-2 membantu
invasi sel dengan mengikat reseptor ACE2 pada permukaan
sel inang, menyebabkan serangkaian respons cedera paru.54].
Kerusakan langsung akibat SARS-CoV-2
Ketika SARS-CoV-2 menyerang tubuh manusia, RBD pada
subunit S1 dari protein S berikatan dengan ACE2 yang
diekspresikan pada permukaan sel inang. Selanjutnya
konformasi protein S mengalami penataan ulang
struktural yang signifikan, menghasilkan pelepasan
subunit S1 dan transisi subunit S2 ke konformasi pasca-
fusi yang sangat stabil, yang pada gilirannya memediasi
fusi virus dengan membran sel inang dan masuknya sel. [2
]. Setelah memasuki sel, SARS-CoV-2 berkembang biak dan
akhirnya melisiskan sel inang, menyebabkan kerusakan
alveolar yang luas dan ARDS pada pasien yang terinfeksi.
Down-regulasi ACE2
Selain memediasi masuknya SARS-CoV dan SARS-CoV-2 ke dalam
sel inang, ACE2 juga merupakan mediator penting peradangan
dalam tubuh manusia. Hal ini terutama diekspresikan di usus kecil,
testis, jaringan adiposa, ginjal, jantung dan tiroid, dan jaringan
paru-paru dalam tubuh manusia, dan juga diekspresikan dalam
jumlah yang relatif rendah.

Tabel 1Karakteristik SARS-CAoV dan SARS-CoV-2

Perbedaan SARS-CoV SARS-CoV-2

Virologis Klasifikasi klaster SARS kluster virus corona seperti kelelawar

karakteristik
Asam amino motif agregasi VLVVL di SARS-CoV ORF8b tidak ada domain atau motif fungsional di SARS-CoV-2 ORF8b
komposisi dari
ORF8b

Jumlah amino 84 121

asam pengkodean 8b
protein

Jumlah amino 154 67

asam pengkodean 3b
protein

protein ORF3b / memiliki empat heliks

protein 8a yang ada tidak ada

Epidemiologi sumber infeksi hewan liar, pasien hewan liar, pasien, dan penginfeksi Trenggiling tanpa
karakteristik
tuan rumah perantara musang gejala?

rute dari transmisi saluran pernapasan, penularan saluran pernapasan, penularan kontak,
penularan transmisi kontak mungkin termasuk penularan saluran pencernaan?, urin?
dan penularan dari ibu ke anak?

rentan kerentanan terhadap seluruh populasi, terutama pada orang kerentanan terhadap seluruh populasi
populasi dewasa

Infeksi (R0) 2-3 1.2–3.58 [42,136–139]

angka kematian kasar 11% 1,4–7,0% [140–143]

Klinis pernafasan Demam tinggi, batuk biasa terjadi demam rendah, dan suhu tidak naik dalam beberapa kasus,
karakteristik gejala batuk

gastrointestinal Umum (diare jarang terjadi) luar biasa; bisa jadi gejala awal
gejala
kardiovaskular / jantung berdebar dan nyeri dada bisa menjadi gejala awal
gejala
bersamaan termasuk penyakit kardio-serebrovaskular, frekuensi yang lebih tinggi termasuk penyakit kardio-
penyakit hipertensi, diabetes serebrovaskular, hipertensi, diabetes

fitur pencitraan konsolidasi dan eksudasi paru ground glass opacity, konsolidasi paru dan
eksudasi
patologi paru-paru edema paru disertai eksudasi fibrin; edema paru disertai eksudasi fibrin; terutama eksudasi
karakteristik Fibrosis paru adalah karakteristik lendir; trombus di dalam pembuluh darah kecil perifer di
umum. paru-paru.

Kami membandingkan berbagai aspek termasuk karakteristik virologi, epidemiologi, manifestasi klinis dan patologi antara SARS-CoV-2 dan SARS-CoV dalam tabel untuk
memberikan pemahaman lebih lanjut tentang virus. ORF: bingkai baca terbuka; R0: bilangan reproduksi dasar
Yangdkk. Jurnal Virologi (2020) 17:117
jumlah di usus besar, hati, kandung kemih dan kelenjar
adrenal, darah, limpa, sumsum tulang, otak, pembuluh
darah, dan otot.55]. ACE2 adalah enzim yang mengubah
angiotensin (Ang) I menjadi Ang 1–9, Ang II menjadi Ang
1–7, dan yang terakhir dapat berinteraksi dengan reseptor
MAS, sehingga menghambat vasodilatasi berbahaya dan
pro-fibrosis yang dimediasi oleh reseptor AT1 dan mediasi
berbagai regulasi umpan balik negatif yang
menguntungkan [56]. Kekurangan ACE2 akan
meningkatkan kadar kedua peptida Ang, sehingga
mengaktifkan reseptor Ang AT 1 dan AT 2 yang
diekspresikan pada permukaan epitel alveolar, endotel
vaskular, epitel usus, dan sel ginjal. Selama fusi amplop
virus dengan membran sel inang dan masuknya sel, ACE2
diinternalisasi sesuai karena ikatannya dengan virus,
sehingga menurunkan regulasi ACE2 pada permukaan sel.
56]. Disregulasi aksis reseptor ACE2-Ang II-AT1 dan aksis
reseptor ACE2-Ang1-7-Mas merupakan penyebab penting
kerusakan sel endotel, inflamasi, dan trombosis.55].
Disfungsi kekebalan
Gangguan pada sistem kekebalan tubuh juga menjadi salah
satu faktor yang berkontribusi terhadap kerusakan jaringan
dan sel pada pasien COVID-19. Pada pasien COVID-19 dan
model hewan dari infeksi SARS-CoV-2, infiltrasi sel inflamasi
yang signifikan, peningkatan mediator inflamasi, septa
alveolar yang menebal, dan kerusakan sistem vaskular yang
signifikan telah diamati.32]. Saat ini, laporan patologis
menunjukkan bahwa cedera kekebalan yang parah
merupakan mekanisme patogen penting dari SARS-CoV-2.
Badai sitokin
Sejumlah besar penelitian telah menunjukkan bahwa
perkembangan pasien COVID-19 yang parah terkait erat
dengan produksi besar-besaran dan aktivasi sitokin dan
mediator inflamasi. Respon inflamasi kuat selama infeksi
SARS-CoV-2, dan peradangan paru-paru yang tidak terkontrol
yang disebabkan olehnya mungkin menjadi penyebab utama
kematian dalam beberapa kasus. Pasien unit perawatan
intensif (ICU) memiliki kadar interleukin (IL)-1β, IL-1Ra, IL-7,
IL-8, IL-9, IL-10, basic FGF, GCSF, GM-CSF, IFN-γ yang lebih
tinggi , CXCL10, CCL2, CCL3, CCL4, PDGF, TNF-α, dan VEGF
dalam plasma dibandingkan kontrol yang sehat, dan kadar
IL-2, IL-7, IL-10, GCSF, CXCL10, CCL2, CCL3, dan TNF yang lebih
tinggi dibandingkan pasien non-ICU [57]. Selain itu, neutrofil,
peningkatan D-dimer, dan nitrogen urea darah ditemukan
pada pasien meninggal yang terinfeksi COVID-19,
menunjukkan bahwa kematian mungkin akibat badai sitokin,
respons inflamasi, dan cedera ginjal akut.58]. Inflammasome
Nlrp3γ, sebagai sistem pro-inflamasi yang kuat dalam tubuh,
juga merupakan penyebab penting badai sitokin. Nlrp3γ
diekspresikan dalam banyak sel, termasuk sel imun, endotel,
hematopoietik, epitel paru, ginjal, dan jantung. Ang II tingkat
tinggi mungkin terlalu aktif
Halaman 7 dari 17
Nlrp3γ dalam sel-sel ini dan memicu respon imun melalui
caspase-1 intraseluler, sehingga melepaskan sejumlah
besar faktor inflamasi, seperti IL-1β dan IL-18, dan
menciptakan saluran pori gasdermin D di membran sel
untuk memediasi pelepasan beberapa secara biologis.
molekul pola molekul terkait bahaya aktif, akhirnya
memediasi apoptosis dan lisis sel [56].
Aktivasi sistem komplemen
Sistem komplemen juga terlibat dalam cedera kekebalan pada
pasien COVID-19. Dalam sel mononuklear darah perifer pasien
COVID-19, gen yang terkait dengan aktivasi komplemen
diperkaya, dan tingkat komplemen serum pada pasien
dengan COVID-19 parah lebih tinggi daripada kasus ringan
dan kontrol sehat, yang menunjukkan bahwa sistem imun
yang dimediasi komplemen cedera mungkin menjadi salah
satu penyebab kerusakan sel dan kejengkelan penyakit pada
pasien COVID-19 [59,60]. Mannose-binding lectin (MBL),
protein pengenalan pola yang ada dalam serum dapat
dikombinasikan dengan MBL-associated serine protease 2
(MASP-2) untuk memulai jalur lektin yang diaktifkan oleh
komplemen dengan mengikat molekul gula pada permukaan
patogen. Protein N SARS-CoV-2 dapat berinteraksi dengan
MASP-2, menginduksi MASP-2 untuk secara otomatis
mengaktifkan dan membelah protein komplemen C4 [59].
Deposisi besar-besaran MBL, MASP-2, dan C3 dan C4 lisat
(C4a, C4d) di jaringan paru-paru dan kompleks serangan
membran yang terbentuk dengan C5b-9 dapat menyebabkan
kerusakan dan lisis sel-sel alveolar.
Disfungsi limfosit
Limfopenia, ciri umum pada pasien dengan COVID-19,
diidentifikasi pada pasien dengan flow cytometry
sementara limfosit ditemukan terlalu aktif. Ini
berpotensi merupakan faktor kunci yang terkait
dengan keparahan penyakit dan kematian. Jumlah CD4
+dan CD8+Sel T dalam darah perifer pasien sangat
berkurang, sementara jumlah HLA-DR dan CD38 positif
ganda yang lebih tinggi menunjukkan aktivasi sel T.
Selain itu, jumlah CCR4+CCR6+Sel Th17 dengan efek
pro-inflamasi tinggi meningkat dan CD8+
Sel T memiliki konsentrasi granula sitotoksik yang tinggi termasuk
perforin dan granulysin. Aktivasi sel T yang berlebihan ditandai
dengan peningkatan Th17 dan sitotoksisitas CD8 . yang tinggi+Sel
T sebagian dapat menjelaskan
kerusakan kekebalan yang parah pada orang yang terinfeksi SARS-CoV-2
pasien. Infeksi virus jarang menyebabkan respons Th17, tetapi
aktivasi Th17/CD8 yang berlebihan terdeteksi pada pasien
dengan COVID-19 yang membutuhkan perhatian medis.
Namun, penelitian terbaru menunjukkan bahwa pasien
dengan COVID-19 yang parah juga memiliki gangguan
fungsi pembunuhan limfosit sitotoksik.61]. Semua subtipe
limfosit pada pasien COVID-19 berkurang, termasuk sel T,
sel B, dan sel NK. Secara kuantitatif
Yangdkk. Jurnal Virologi (2020) 17:117
analisis CD4+dan CD8+Sel T pada berbagai tahap
kematangan [61], ditemukan bahwa dibandingkan dengan
subyek sehat, frekuensi TEMRA (CD45RA+CCR7-) dan CD8 .
tua+sel T (CD57+) pada pasien COVID-19 secara signifikan
lebih tinggi. Namun, Tem (CD45RA7-CCR77-) dan HLA-DR+
CD8+Sel T tidak menunjukkan perubahan terkait
dibandingkan dengan subjek sehat, menunjukkan
kemiringan CD8+sel T menuju fenotipe terdiferensiasi/
senescent; temuan serupa juga diamati untuk CD4+sel T.
Penelitian pada sel NK menunjukkan bahwa, selain
pengurangan jumlah sel pada pasien COVID-19,
kemampuannya untuk memproduksi IFN-α, perforin, dan
granzim juga berkurang, yang menyebabkan gangguan
fungsi pembersihan virus. IL-6 mungkin memainkan peran
utama dalam proses disfungsi sel NK.61,62]. Pada pasien
dengan COVID-19 yang parah, penurunan sel NK dan
disfungsinya berbanding terbalik secara signifikan dengan
tingkat IL-6 dalam serum, sementara pengobatan antibodi
monoklonal reseptor anti-IL-6 tocilizumab mampu
membalikkan proses ini, menunjukkan bahwa paparan
IL-6 tingkat tinggi dapat menurunkan regulasi ekspresi
perforin dan granzim dalam sel NK. Kesimpulannya,
penuaan CD4+dan CD8+Sel T serta gangguan fungsi sel NK
dapat menyebabkan penghindaran SARS-CoV-2 dari
serangan dan pembersihan kekebalan pada pasien
dengan COVID-19 yang parah.
Manifestasi klinis
Karakteristik klinis dasar COVID-19
Infeksi SARS-CoV-2 menyebabkan gejala sistemik dan
pernapasan seperti demam, nyeri otot, batuk, dan
dispnea. Guan dkk. [30] mengumpulkan data dari 1.099
pasien COVID-19 yang dikonfirmasi dari 552 rumah
sakit di 30 provinsi, daerah otonom, dan kota di Cina
dan menunjukkan bahwa batuk (67,8%) adalah gejala
paling umum di antara pasien, sementara hanya 43,8%
pasien yang didiagnosis demam . ARDS, gagal napas,
sindrom disfungsi organ multipel, serta syok septik,
asidosis metabolik, dan disfungsi koagulasi ditemukan
bermanifestasi pada kasus yang parah. Sementara itu,
mual, muntah, diare, dan gejala gastrointestinal lainnya
serta nyeri dada, jantung berdebar, dan gejala
kardiovaskular lainnya juga bisa menjadi gejala awal
pada pasien COVID-19. Tes laboratorium menunjukkan
leukosit darah tepi normal atau menurun, jumlah
limfosit berkurang, dan kelainan pada enzim hati,
enzim miokard, dan protein Kreatif. Dalam kasus yang
parah, peningkatan D-dimer dan faktor inflamasi
terdeteksi. Computerized tomography menunjukkan
bahwa ground-glass opacity adalah karakteristik
radiologis yang paling umum dan "tanda batu paving"
dapat muncul pada stadium lanjut [63,64]. Saat ini,
diagnosis terutama didasarkan pada pemeriksaan
patogenik deteksi asam nukleat.
Halaman 8 dari 17
Namun, deteksi asam nukleat tunduk pada faktor-faktor
seperti pemilihan bahan, yang dapat menyebabkan tingkat
negatif palsu tertentu. Oleh karena itu, pasien dengan
karakteristik epidemiologi, manifestasi klinis, dan
karakteristik pencitraan khas dengan asam nukleat negatif
deteksi diklasifikasikan sebagai kasus yang dikonfirmasi secara klinis
yang harus dirawat secara terpisah di klinik.
COVID-19 dan CVD
Banyak penelitian melaporkan bahwa pasien dengan COVID-19
sering memiliki penyakit penyerta—umumnya CVD. Berdasarkan
data yang dipublikasikan di China, prevalensi CVD pada pasien
COVID-19 bervariasi dari 1% [65] hingga 39% [66]. Tim Respons
COVID-19 CDC menganalisis data dari 50 negara bagian AS, empat
wilayah AS, dan pulau-pulau yang berafiliasi dan menunjukkan
bahwa 9,0% pasien menderita CVD [67]. Buckner dkk. [68],
bagaimanapun, menunjukkan bahwa rasio tersebut mencapai 38%
di Negara Bagian Washington. Mehra dkk. [69] mendaftarkan 8910
pasien COVID-19 dari 169 rumah sakit di Asia, Eropa, dan Amerika
Utara dan menunjukkan bahwa 10,2% pasien memiliki penyakit
arteri koroner. Meta-analisis mengkonfirmasi prevalensi CVD yang
cukup besar di antara pasien COVID-19. Li dkk. [70] melaporkan
bahwa prevalensi penyakit jantung-serebrovaskular pada pasien
COVID-19 adalah 16,4% dan penelitian lain [71] menunjukkan
11,9% pasien dengan COVID-19 juga memiliki CVD. Berbagai
proporsi pasien COVID-19 dengan CVD telah dipilih karena bias
seleksi dan sampel data yang berbeda. Perlu juga dicatat bahwa
berbagai definisi CVD digunakan dalam penelitian yang berbeda.
Sebagai contoh, beberapa penelitian mengakui penyakit jantung
koroner dan gagal jantung sebagai CVD, sementara beberapa juga
memasukkan penyakit serebrovaskular dan hipertensi. Oleh
karena itu, hasil ini harus ditafsirkan dengan hati-hati [72]. Analisis
data yang lebih luas dengan definisi yang seragam untuk CVD
tetap diperlukan untuk menentukan proporsi pasien COVID-19
dengan CVD.
CVD dianggap sebagai faktor risiko perkembangan COVID-19
dan dikaitkan dengan risiko kematian pasien COVID-19 yang lebih
tinggi. Sebuah studi cross-sectional sebelumnya melaporkan
bahwa pasien COVID-19 dengan CVD dan hipertensi lebih
mungkin untuk dipindahkan ke ICU [58]. Selain itu, co-insiden
COVID-19 dengan penyakit jantung koroner (5,8% vs. 1,8%) lebih
tinggi pada pasien dengan COVID-19 parah dibandingkan pada
pasien yang tidak parah [30]. Studi [73,74] menemukan bahwa
CVD dikaitkan dengan tingkat keparahan penyakit (OR = 3,14; 95%
CI 2,32-4,24; OR = 2,74; 95% CI 1,50-5,00) dan juga prevalensi CVD
yang lebih tinggi pada pasien COVID-19 kritis/mortal dibandingkan
dengan kelompok nonkritis ditunjukkan (OR = 4,78, 95% CI =
2,71-8,42) dalam studi terbaru lainnya [75]. Pusat Pengendalian
dan Pencegahan Penyakit China mengumumkan bahwa kematian
kasar COVID-19 sekitar 0,9%, sementara pada pasien dengan CVD,
naik menjadi 10,5%. Zhang dkk. [74] mendaftarkan 541 pasien
dengan COVID-19 dan menunjukkan
Yangdkk. Jurnal Virologi (2020) 17:117
kematian pasien dengan CVD mencapai 22,2%. Kehadiran CVD
dikaitkan dengan kematian yang lebih tinggi (OR = 4,85, 95% CI
3,07-7,70). Studi-studi ini menunjukkan bahwa perawatan medis
yang lebih intensif harus diberikan kepada pasien dengan
COVID-19 yang memiliki CVD untuk mencegah perkembangan
penyakit dan prognosis yang buruk [76].
COVID-19 dan cedera miokard
Cedera miokard adalah salah satu komplikasi paling umum
pada pasien dengan COVID-19, terutama yang dalam kondisi
parah, dengan tingkat yang dilaporkan bervariasi dan
seringkali menunjukkan prognosis yang buruk. Prevalensi
pasien dengan komplikasi cedera miokard bervariasi dari 7,2%
[58] menjadi 27,8% [77]. Dalam meta-analisis kami yang akan
datang, 7 penelitian dimasukkan dan analisis menunjukkan
bahwa prevalensi gabungan komplikasi cedera miokard pada
pasien COVID-19 adalah 17,0%. Selain itu, cedera miokard
lebih sering terlihat pada kasus yang parah. Huang dkk. [57]
dan Wang dkk. [58] menunjukkan bahwa kejadian cedera
miokard adalah 30,7 dan 22,2%, masing-masing. Li dkk. [78]
menunjukkan bahwa rasionya adalah 34,9% pada pasien yang
parah. Selain itu, telah terbukti bahwa cedera miokard
dikaitkan dengan risiko kematian yang lebih tinggi di rumah
sakit. Mortalitas adalah 51,2% pada kelompok cedera miokard,
sedangkan pada pasien tanpa cedera miokard adalah 4,5% (P
<0,001).79]. Hasil serupa juga ditunjukkan dalam penelitian
lain [80–82]. Meskipun mekanisme spesifik SARS-CoV-2
menyebabkan cedera miokard masih belum jelas, mereka
mungkin terkait dengan hal berikut:
saya.Kerusakan langsungKarena ekspresi reseptor ACE2 yang
luas dalam kardiomiosit, sejumlah besar SARS-CoV-2 dapat
langsung menyerang kardiomiosit melalui pengikatan pada
reseptor, yang dapat menyebabkan kerusakan jantung.
Selain itu, replikasi dan reproduksi SARS-CoV-2 bergantung
pada substrat dalam kardiomiosit, yang dapat
menyebabkan metabolisme abnormal dari kardiomiosit dan
akibatnya merusak.
ii.Down-regulasi ACE2Tingkat Ang II, protein
pengatur faktor inflamasi, meningkat oleh infeksi
SARS-CoV-2, yang menyebabkan produksi spesies
oksigen reaktif dan cedera stres oksidatif sel
miokard.83,84]. Setelah Ang II mengenali reseptor
AT1, beberapa kinase, termasuk ekstraseluler
diatur protein kinase 1/2, c-Jun N-terminal kinase/
transduser sinyal dan aktivator transkripsi,
kalsium kinase II dan protein kinase C, juga
diaktifkan. Selain itu, penurunan regulasi ACE2
yang disebabkan oleh SARS-CoV-2 mengaktifkan
jalur ADAM-17/TACE, yang menyebabkan
peningkatan pelepasan TNF-α dan kerusakan
inflamasi miokard berikutnya.85,86]. Namun,
Halaman 9 dari 17
perubahan kandungan Ang II dan ACE2, faktor
pencetus, dan mekanisme molekuler spesifik yang
merusak tubuh, memerlukan studi lebih lanjut.
aku aku aku.Kerusakan kekebalan dan badai sitokinMirip
dengan SARS-CoV dan MERS-CoV, SARS-CoV-2
menginduksi pelepasan sejumlah besar sitokin,
menyebabkan badai sitokin yang merusak sel miokard.
87]. TNF-α, yang diproduksi oleh makrofag teraktivasi,
mungkin menjadi kemokin utama pada pasien
COVID-19, menyebabkan pelepasan serangkaian faktor
pro-inflamasi yang juga memainkan peran penting
dalam kerusakan miokard [88]. Mekanisme molekuler
spesifik yang melibatkan kerusakan imun dan badai
sitokin dengan kerusakan miokard harus dipelajari lebih
lanjut.
iv.Ketidakseimbangan pasokan-permintaan oksigen.Patologi
paru menunjukkan bahwa infeksi SARS-CoV-2 terutama
disebabkan oleh perubahan eksudatif, yang menyebabkan
hipoksemia atau kegagalan pernapasan. Selain itu, pasien
COVID-19 memiliki gejala sistemik seperti demam, yang
menyebabkan peningkatan kebutuhan oksigen, yang
selanjutnya memperburuk ketidakseimbangan antara suplai
dan kebutuhan oksigen. Kerusakan mitokondria dan stres
oksidatif yang disebabkan oleh ketidakseimbangan antara
suplai dan kebutuhan oksigen merupakan mekanisme
patofisiologis penting dari kerusakan jantung yang
disebabkan oleh infeksi virus.89,90]. Ada spekulasi bahwa
kerusakan miokard yang disebabkan oleh SARS-CoV-2
mungkin juga terkait dengan stres oksidatif. Struktur dan
fungsi mitokondria tidak berfungsi dalam kondisi hipoksia,
produksi zat antioksidan berkurang, dan tingkat spesies
oksigen reaktif meningkat, yang menyebabkan kerusakan
miokard. Selain itu, stres retikulum endoplasma yang
diinduksi oleh hipoksia mendorong peningkatan faktor
proapoptosis dan ekspresi gen apoptosis melalui aktivasi
jalur PERK-ATF4-CHOP (protein kinase R-like endoplasmic
reticulum kinasetranscription activator 4-C/EBP homologous
protein), sehingga menginduksi kardiomiosit apoptosis dan
cedera miokard [91]. Mekanisme yang berbeda dari cedera
miokard yang disebabkan oleh SARS-CoV-2 ditunjukkan
pada Gambar.2.
COVID-19 dan VTE
Hiperkoagulabilitas dan VTE yang diinduksi SARS-CoV-2 telah
mendapat perhatian besar baru-baru ini.92,93]. Middeldorp
dkk. [94] menunjukkan bahwa 19,6% pasien pf dengan
COVID-19 menunjukkan komplikasi VTE. Llitjos dkk. [95], Klok
dkk. [96], dan Cui SP et al. [97] menunjukkan bahwa prevalensi
VTE masing-masing hingga 69,2, 27, dan 24,7%, pada pasien
ICU-COVID-19. Telah ditunjukkan bahwa tingkat D-dimer lebih
tinggi pada pasien COVID-19 [98]. Dibandingkan dengan
pasien COVID-19 yang tidak parah, a
Yangdkk. Jurnal Virologi (2020) 17:117 Halaman 10 dari 17

Gambar 2.Mekanisme potensial cedera miokard yang disebabkan oleh SARS-CoV-2.SebuahSARS-CoV-2 merusak kardiomiosit secara langsung;BInfeksi SARS-CoV-2 mengurangi
ACE2 sehingga AngII diatur ke atas. Kinase dalam kardiomiosit diaktifkan untuk menginduksi efek inflamasi yang menyebabkan cedera miokard;CPelepasan sitokin inflamasi;D
Ketidakseimbangan pasokan-permintaan oksigen

proporsi yang lebih tinggi dari peningkatan D-dimer diamati di
antara kasus yang parah [99,100] dan tingkat Ddimer yang lebih
tinggi merupakan salah satu faktor risiko untuk perkembangan
penyakit [101–103]. Selain itu, konsentrasi D-dimer yang lebih
tinggi (aHR = 1,10 [1,01-1,19] per peningkatan desil) secara
independen terkait dengan kematian di rumah sakit [104]. Sebuah
studi kohort retrospektif juga menunjukkan bahwa Ddimer> 1 g/
mL saat masuk dikaitkan dengan risiko kematian yang lebih tinggi
(OR = 18,4, 95% CI: 2,6-128.6, p = 0,003) [105]. SARS-CoV-2
menginduksi cedera endotel dan badai sitokin dapat menjelaskan
munculnya VTE dan peningkatan D-dimer pada pasien COVID-19 [
106,107] sementara mekanisme molekuler yang tepat masih perlu
dijelaskan. Di klinik, VTE dan perubahan dinamis dalam D-
tingkat dimer harus dipertimbangkan untuk mencegah
perburukan klinis pasien dengan COVID-19.
Terapi COVID-19
Pengobatan pasien COVID-19 dibahas sepenuhnya saat ini
dan dengan upaya para peneliti di seluruh dunia, strategi
terapi yang efektif dibagikan untuk meningkatkan prognosis
pasien dengan COVID-19. Terapi termasuk obat-obatan,
imunoterapi spesifik, dan terapi sel diharapkan dapat
berperan efektif dalam merawat pasien COVID-19. Di sini,
berdasarkan penelitian terbaru dan/atau pengalaman
Tiongkok, kami secara komprehensif memperkenalkan
beberapa perawatan efektif untuk pasien dengan COVID-19.
Yangdkk. Jurnal Virologi (2020) 17:117
Terapi obat
Pengobatan Tradisional Cina (TCM)
TCM menunjukkan hasil yang menggembirakan dalam
memperbaiki gejala dan mengurangi tingkat perburukan,
kematian, dan kekambuhan COVID-19. Di Cina, 91,5% pasien
dengan COVID-19 telah menggunakan TCM dan efisiensinya
melebihi 90%. Sarjana Cina telah mengusulkan bahwa TCM dapat
memodulasi disfungsi ACE2 yang disebabkan oleh infeksi virus di
berbagai jalur. Selain itu, dapat menghambat protein ribosom
untuk menghalangi replikasi virus, memberikan efek perlindungan
pada manusia. Selain itu, TCM menghambat produksi sitokin
teraktivasi yang berlebihan dan menghilangkan respons inflamasi
dengan mengatur Th17 dan jalur terkait sitokin, yang dapat
memberikan efek perlindungan pada pasien COVID-19. Sebuah
studi baru-baru ini menunjukkan bahwa 8 kombinasi herbal inti
dan 10 formula baru dianggap sebagai kandidat yang berpotensi
berguna untuk pengobatan COVID-19 [108]. Kapsul
Lianhuaqingwen, yang merupakan produk ramuan Cina yang
dipasarkan kembali telah dikonfirmasi untuk pengobatan
influenza. Sebuah uji coba terkontrol acak label terbuka
multisenter prospektif [109] membuktikan bahwa itu juga dapat
dipertimbangkan untuk memperbaiki gejala klinis COVID-19
setelah 14 hari penggunaan. Namun, penilaian lebih lanjut melalui
uji coba buta ganda dan durasi tindak lanjut yang lebih lama
diperlukan.
Klorokuin dan Hidroksiklorokuin
Klorokuin dan hidroksiklorokuin digunakan untuk mengobati
malaria dan apakah mereka dapat menjadi obat potensial
untuk pengobatan COVID-19 saat ini masih kontroversial.
Sebuah penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa
penggunaan klorokuin pada 100 pasien COVID-19 berpotensi
dapat menghambat virus dan disarankan untuk digunakan
dalam pengobatan klinis dalam pedoman Cina.
Hidroksiklorokuin, sebagai analog klorokuin, terbukti memiliki
efek penghambatan yang lebih kuat pada SARS-CoV-2
daripada percobaan in vitro klorokuin dengan keamanan yang
lebih tinggi. Selain itu, hidroksiklorokuin dosis rendah juga
dapat memainkan peran imunoregulasi pada pasien yang
terinfeksi parah yang tidak dapat menggunakan
glukokortikoid dan imunosupresan, dan meredakan badai
sitokin.110]. Sebaliknya, sebuah penelitian baru-baru ini
menunjukkan bahwa tidak ada bukti kemanjuran klorokuin
atau hidroksiklorokuin terhadap COVID-19. Selain itu,
meningkatkan risiko komplikasi jantung yang serius dan
kematian pasien. Namun, karena dosis tinggi klorokuin atau
hidroksiklorokuin yang digunakan dalam penelitian ini serta
kecurigaan pada sumber data dan konsistensi data, hasil ini
tidak dapat digunakan untuk mencapai konsensus.
Khususnya, artikel itu ditarik kembali oleh Lancet [111].
Dengan demikian, nilai klinis penggunaan kembali obat-
obatan ini untuk terapi COVID-19 masih memerlukan
penyelidikan lebih lanjut dan penelitian berkualitas tinggi.
Halaman 11 dari 17
Remdesivir
Remdesivir, prodrug analog nukleotida adenosin yang memiliki
aktivitas antivirus spektrum luas, diharapkan menjadi obat ampuh
untuk COVID-19 [112]. Namun, dua uji coba terkontrol secara acak
baru-baru ini menunjukkan hasil yang bertentangan. Sebuah studi
Cina [113] mendaftarkan 237 pasien COVID-19 yang parah dan
menunjukkan bahwa dibandingkan dengan kelompok plasebo,
tidak ada peningkatan kematian yang ditemukan setelah
menggunakan remdesivir selama 28 hari (13,9% berbanding
12,8%). Studi ini gagal menyelesaikan pendaftaran penuh karena
akhir wabah penyakit dan pengacakan 2: 1 dalam uji coba, yang
mengarah pada efisiensi inspeksi yang lebih rendah, yang
keduanya dapat menurunkan kredibilitas kesimpulan. Sebuah
studi Amerika yang lebih besar [114], yang mencakup 1.063 pasien
dengan COVID-19, menunjukkan bahwa remdesivir efektif untuk
pengobatan. Hal ini menunjukkan bahwa waktu pemulihan rata-
rata pada kelompok remdesivir adalah 11 hari dibandingkan
dengan 15 hari pada kelompok plasebo (P <0,001), dan mortalitas
14 hari berturut-turut adalah 7,1 dan 11,9% pada kelompok
remdesivir dan plasebo. Para peneliti optimis mengenai
penggunaan remdesivir untuk pengobatan COVID-19, meskipun
uji klinis lebih lanjut diperlukan untuk memberikan bukti yang
kuat.
Lopinavir/ritonavir
Lopinavir/Ritonavir, sejenis penghambat replikasi virus,
digunakan untuk pasien SARS [115] dan mungkin efektif untuk
infeksi SARS-CoV-2. Sebuah uji coba label terbuka, terkontrol,
acak baru-baru ini [116] termasuk 199 pasien dengan
COVID-19 dan menunjukkan bahwa waktu perbaikan klinis
antara kelompok lopinavir-ritonavir dan kelompok perawatan
standar tidak berbeda (HR = 1,31, CI 95%: 0,95 hingga 1,80).
Selain itu, mortalitas 28 hari serupa pada kedua kelompok,
sementara efek samping gastrointestinal lebih umum pada
pasien COVID-19 yang diobati dengan lopinavir/ritonavir pada
400/100 mg dua kali sehari. Uji coba menunjukkan hasil yang
mengecewakan dengan lopinavir/ritonavir. Namun, pasien
dalam penelitian ini berada pada tahap akhir infeksi dan
kerusakan jaringan sudah muncul, sedangkan penghambat
replikasi virus lebih efektif pada infeksi awal, yang mungkin
menjelaskan ketidakefektifan pengobatan. Selain itu, Baden
dkk. [117] juga menunjukkan bahwa konsentrasi obat yang
digunakan pada pasien gagal menghambat replikasi virus dan
kedua kelompok bersifat heterogen, yang dapat
menyebabkan kesimpulan yang tidak akurat. Oleh karena itu,
uji klinis acak buta berkualitas tinggi di masa depan harus
dilakukan untuk memeriksa kemanjuran lopinavir/ritonavir
terhadap COVID-19.
Terapi imunomodulator
Ada banyak perhatian baru-baru ini pada penggunaan deksametason,
tocilizumab dan anakinra untuk COVID-19. Di sebuah
percobaan PEMULIHAN besar [118], 2100 pasien COVID-19
terdaftar untuk mengevaluasi kemanjuran deksametason
Yangdkk. Jurnal Virologi (2020) 17:117
untuk perawatan. Anehnya, itu menunjukkan bahwa
deksametason mampu mengurangi kematian hingga sepertiga
pada pasien rawat inap dengan komplikasi parah. Deksametason,
steroid yang murah dan banyak tersedia, memiliki efek yang
begitu besar dalam menurunkan angka kematian pasien COVID-19
dan diharapkan dapat menjadi obat yang efektif dan terjangkau
untuk pengobatan. Tocilizumab, penghambat reseptor IL-6
pertama memiliki efek signifikan pada pengobatan pasien
COVID-19. Sebuah pelajaran [119] menunjukkan bahwa
tocilizumab meningkatkan hasil klinis pada pasien yang parah dan
kritis dan telah direkomendasikan untuk digunakan pada pasien
COVID-19 yang parah di Cina. Baru-baru ini, beberapa uji coba
terkontrol secara acak sedang diluncurkan, yang akan
memberikan pengetahuan yang lebih komprehensif tentang
penggunaan tocilizumab pada pasien COVID-19. Sebuah studi
retrospektif [120] dengan 29 pasien COVID-19 menemukan bahwa
fungsi pernapasan membaik di antara 72% pasien COVID-19
setelah menggunakan anakinra dosis tinggi. Studi lain [121] yang
mendaftarkan 8 pasien COVID-19 parah dengan limfohistiositosis
hemofagositik sekunder juga menunjukkan manfaat fungsi
pernapasan setelah mengambil anakinra. Namun, uji coba
terkontrol secara acak bir diperlukan untuk memverifikasi
kemanjuran dan keamanan anakinra pada pengobatan pasien
COVID-19.
Imunoterapi spesifik
Vaksinasi
Vaksin COVID-19 termasuk vaksin asam nukleat (termasuk
vaksin mRNA, vaksin DNA), vaksin rekayasa genetika
rekombinan (protein recombinant), vaksin inaktif, vaksin
vektor virus influenza yang dilemahkan, dan vaksin vektor
adenovirus belum dieksplorasi.122,123]. Dihadapkan
dengan infeksi SARS-CoV-2, para peneliti ilmiah global
meningkatkan pengembangan vaksin. Glikoprotein virus
corona adalah target vaksin potensial untuk SARS-CoV dan
MERS-CoV. Karena kurangnya penelitian imunologi pada
SARS-CoV-2 dan kesamaannya dengan SARS-CoV, sebagian
besar penelitian menggunakan informasi kekebalan SARS-
CoV untuk membantu pengembangan vaksin SARS-CoV-2.
Epitop sel limfosit T sitotoksik dan epitop sel B pada
permukaan SARS-CoV-2 adalah target potensial untuk
vaksin SARS-CoV-2 [124]. Beberapa peneliti berpendapat
bahwa seluruh protein S atau protein S1 yang
mengandung RBD merupakan antigen yang dapat
digunakan untuk pengembangan vaksin.125]; namun,
beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa vaksin
yang menargetkan antibodi terhadap epitop linier S2
mungkin lebih efektif, karena ketidakcocokan genetik yang
menyebabkan antibodi turunan SARS-CoV tidak efektif
dibandingkan dengan subunit S1 [126].
Setelah merebaknya SAR-CoV-2, setidaknya 37 perusahaan
biofarmasi atau institusi akademik telah menggunakan
berbagai platform termasuk mRNA, DNA, vektor adenoviral,
dan protein rekombinan untuk dikembangkan.
Halaman 12 dari 17
vaksin pencegahan [125]. Di Cina, 5 vaksin (1 untuk
vaksin vektor adenovirus, 4 untuk vaksin tidak aktif)
sedang dalam uji klinis fase II. Baru-baru ini, Zhu et al. [
127] menerbitkan hasil klinis pertama yang
menginspirasi dari vaksin pada manusia. Dalam uji
coba fase 1 peningkatan dosis, pusat tunggal, label
terbuka, non-acak, dari vaksin COVID-19 vektor Ad5 ini,
semua 108 peserta menunjukkan respons imun setelah
vaksinasi. Dari hari ke-14 pascavaksinasi, respons sel T
spesifik yang cepat ditemukan dan puncak imunitas
humoral terhadap SARS-CoV-2 muncul pada hari ke-28
pascavaksinasi. Ini menunjukkan bahwa vaksin
COVID-19 vektor Ad5 layak untuk dieksplorasi lebih
lanjut. Selain itu, vaksin berbasis asam nukleat
merupakan strategi paling maju dalam pengembangan
vaksin patogen baru. Dengan perbaikan terbaru dalam
stabilitas dan efisiensi translasi protein dan optimalisasi
sistem pengiriman seperti nanopartikel lipid (LNPs),128
,129]. Namun, respon imun berbahaya yang dimediasi
oleh vaksin, waktu dan biaya penelitian dan
pengembangan, ketersediaan produksi skala besar,
dan kepemilikan dan pengelolaan vaksin semuanya
akan menjadi tantangan besar yang perlu diatasi, dan
penguatan kerjasama internasional sangat penting
untuk mempercepat penelitian untuk mencapai tujuan.
mengembangkan vaksin virus corona baru.
Imunitas pasif
Injeksi antibodi monoklonal penting untuk
pencegahan jangka pendek dari infeksi virus dan
digunakan sebagai pengobatan yang efektif pada
infeksi virus. Antibodi monoklonal SARS
menargetkan protein S RBD pada amplop SARS-CoV.
RBD pada SARS-CoV-2 dan SARS-CoV menunjukkan
homologi, mendorong spekulasi bahwa antibodi
monoklonal SARS efektif melawan COVID-19. Sebuah
studi sebelumnya menentukan bahwa antibodi
monoklonal SARS CR3022 yang terikat pada RBD
SARS-CoV-2 dan epitop CR3022 pada RBD SARS-
CoV-2 tidak tumpang tindih dengan situs pengikatan
ACE2. Diyakini bahwa CR3022 — baik sendiri atau
dalam kombinasi dengan antibodi penetralisir
lainnya — dapat bertindak sebagai kandidat terapi
untuk pencegahan dan pengobatan infeksi SARS-
CoV-2. Namun,130]. Sangat penting untuk
mengembangkan antibodi monoklonal baru yang
secara khusus dapat mengikat RBD SARS-CoV-2.
Untuk pasien dengan perkembangan penyakit yang cepat, terapi plasma
pasif adalah pengobatan yang efektif. WHO merekomendasikan
penggunaan plasma atau serum pemulihan untuk mengobati COVID-19
ketika vaksin atau obat antivirus yang efektif telah tersedia
Yangdkk. Jurnal Virologi (2020) 17:117
tidak tersedia. Di Cina, terapi plasma imun efektif secara klinis
untuk pasien dengan COVID-19 yang parah.131]. Namun, uji
klinis acak [132] mendaftarkan 103 pasien dengan COVID-19
yang parah atau mengancam jiwa dan menunjukkan bahwa
dibandingkan dengan kelompok pengobatan standar, tidak
ada kemajuan dalam waktu untuk perbaikan klinis dalam 28
hari setelah terapi plasma konvalesen. Studi ini dihentikan
lebih awal dan merupakan studi open-label, yang mungkin
kurang bertenaga untuk mengeksplorasi perbedaan hasil.
Penelitian selanjutnya diharapkan dapat memberikan evaluasi
yang lebih akurat.
Peningkatan yang bergantung pada antibodi umum terjadi
pada berbagai virus [133] dan ini adalah fokus untuk desain
vaksin dan imunisasi pasif. Baik antibodi penetralisir spesifik-
SARS-CoV dan MERS-CoV RBD dapat memediasi efek
peningkatan yang bergantung pada antibodi [134]. Apakah
SARS-CoV-2 menunjukkan efek peningkatan yang bergantung
pada antibodi masih harus diselidiki.
Terapi sel
Terapi sel diharapkan muncul sebagai cara baru untuk
melawan SARS-CoV-2; memang, proyek terapi sel induk
untuk COVID-19 telah didirikan di Cina
(ChiCTR2000030020). Sel punca mesenkim memiliki
efek imunomodulator berdasarkan lokasinya di tempat
inflamasi, mengatur sitokin terkait inflamasi dan
mengurangi inflamasi.135]. Melalui sitokin parakrin,
mereka diharapkan dapat menghambat badai sitokin
dan respons imun yang luar biasa yang disebabkan
oleh SARS-CoV-2. Akibatnya, sel epitel alveolus dan sel
endotel vaskular terlindungi. Sel NK juga dapat
meningkatkan kekebalan manusia dan memberikan
efek antivirus yang efektif. Baru-baru ini, Food and
Drug Administration menyetujui penggunaan sel punca
mesenkim untuk mengobati pasien COVID-19 yang
parah dan uji klinis sel punca mesenkim dalam
pengobatan COVID-19 juga telah diluncurkan di
Inggris. Namun, sel punca mesenkim dan sel NK masih
memiliki jalan panjang sebelum digunakan secara rutin
di klinik.
Kesimpulan
Wabah COVID-19 yang disebabkan oleh SARS-CoV-2 telah
mendapat banyak perhatian dunia. Hingga 17 Juni 2020,
kasus infeksi SARS-CoV-2 telah terjadi di sebanyak 216
negara, wilayah atau wilayah, dan total 8.061, 550 kasus
telah dikonfirmasi; para ilmuwan sekarang berkonsentrasi
pada penelitian virus untuk pemahaman yang
komprehensif dan untuk pengembangan langkah-langkah
pencegahan dan manajemen. Di sini, kami merangkum
perbedaan antara SARS-CoV-2 dan SARS-CoV berkaitan
dengan klasifikasi, komposisi asam amino dan struktur
protein, serta karakteristik epidemiologis dan patologis.
Mekanisme patogen dari
Halaman 13 dari 17
SARS-CoV-2 juga telah dibahas. Berdasarkan keahlian
kami, kami telah berfokus pada CVD pada pasien
dengan COVID-19 dan cedera miokard serta VTE yang
disebabkan oleh SARS-CoV-2. Sementara itu, informasi
obat dan terapi potensial termasuk TCM, klorokuin dan
hidroksiklorokuin, remdesivir, lopinavir/ritonavir dan
terapi imunomodulator, serta imunoterapi spesifik dan
terapi sel telah dirangkum.
Singkatan
COVID-19:Penyakit virus corona 2019; ORFs : Buka bingkai bacaan; nsps: Protein
nonstruktural; RBD: Domain pengikatan reseptor; ACE2: Enzim pengubah
angiotensin2; WHO: Organisasi Kesehatan Dunia; R0: Nomor reproduksi dasar;
ARDS: Sindrom gangguan pernapasan akut; IFN: Interferon; IL: Interleukin; CVD:
Penyakit kardiovaskular; VTE: Tromboemboli vena; TCM: Pengobatan tradisional
Tiongkok
ucapan terima kasih
Tak dapat diterapkan.
Kontribusi penulis
Konseptualisasi, Yicheng Yang, Wei Zhao dan Zhiqiang Xiao; validasi, Xiaoen He,
Zhiran Qin, Jianghai Yu dan Qing Hua Wu; menulis—persiapan draf asli, Yicheng
Yang, Zhiqiang Xiao dan Bo Sun; menulis—ulasan dan penyuntingan, Jingxiu Yao,
Wei Zhao dan Bao Zhang; akuisisi pendanaan, Wei Zhao dan Bao Zhang. Para
penulis membaca dan menyetujui naskah akhir.
Pendanaan
Penelitian ini didanai oleh [Program Litbang Kunci Nasional China] di bawah Hibah
[nomor 2018YFC1602206]; [proyek utama Program Sains dan Teknologi Yangjiang]
di bawah Hibah [nomor 2019010]; [Proyek utama Program Sains dan Teknologi
Guangzhou] di bawah Hibah [nomor 201803040006] dan [proyek utama Program
Sains dan Teknologi Guangzhou] di bawah Hibah [nomor 2018B020207006].
Ketersediaan data dan bahan Tak
dapat diterapkan.
Persetujuan etika dan persetujuan untuk berpartisipasi Tak
dapat diterapkan.
Persetujuan untuk publikasi Tak
dapat diterapkan.
Kepentingan yang bersaing
Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan yang bersaing.
Detail penulis
1Laboratorium Kunci Negara Penyakit Kardiovaskular, Rumah Sakit Fuwai, Pusat Nasional
untuk Penyakit Kardiovaskular, Akademi Ilmu Kedokteran Tiongkok dan Perguruan Tinggi
Kedokteran Serikat Peking, Beijing 100037, Tiongkok.2Laboratorium Kunci Penelitian
Penyakit Tropis Provinsi Guangdong, Sekolah Kesehatan Masyarakat, Universitas
Kedokteran Selatan, Guangzhou 510515, Cina.3Departemen kedokteran klinis, universitas
Zhengzhou, 100 Science Avenue, Zhengzhou 450001, Cina.4Kolese Kedokteran Klinis
Kedua, Universitas Kedokteran Selatan, Guangzhou 510515, Tiongkok.5Rumah Sakit Yang
Jiang, Yangjiang 510515, Provinsi Guangdong, Cina.
Diterima: 6 April 2020 Diterima: 23 Juni 2020
Referensi
1. Li G, Fan Y, Lai Y, Han T, Li Z, Zhou P, Pan P, Wang W, Hu D, Liu X, dkk.
Infeksi virus corona dan respons imun. J Med Virol. 2020;92:424–32.
2. Jin Y, Yang H, Ji W, Wu W, Chen S, Zhang W, Duan G. Virologi, Epidemiologi,
Patogenesis, dan Pengendalian COVID-19. Virus. 2020;12.
3. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H, Wang W, Song H, Huang B, Zhu N,
dkk. Karakterisasi genom dan epidemiologi novel 2019
Yangdkk. Jurnal Virologi (2020) 17:117
coronavirus: implikasi untuk asal virus dan pengikatan reseptor. Lancet
(London, Inggris). 2020;395:565–74.
4. Woo PCY, Lau SKP, Lam CSF, Lau CCY, Tsang AKL, Lau JHN, Bai R, Teng JLL,
Tsang CCC, Wang M, dkk. Penemuan tujuh novel coronavirus mamalia dan
burung dalam genus deltacoronavirus mendukung coronavirus kelelawar
sebagai sumber gen alphacoronavirus dan betacoronavirus dan coronavirus
burung sebagai sumber gen gammacoronavirus dan
deltacoronavirus. J Viral. 2012;86:3995–4008.
5. Cui J, Li F, Shi ZL. Asal dan evolusi coronavirus patogen. Mikrobiol
Nat Rev. 2019;17:181–92.
6. Mahase E. Coronavirus covid-19 telah membunuh lebih banyak orang daripada gabungan SARS
dan MERS, meskipun tingkat kematian kasusnya lebih rendah. BMJ (Penelitian klinis ed).
2020;368:m641.
7. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, Zhao X, Huang B, Shi W, Lu
R, dkk. Novel Coronavirus dari Pasien Pneumonia di China, 2019. N
Engl J Med. 2020;382:727–33.
8. Liu J, Zheng X, Tong Q, Li W, Wang B, Sutter K, Trilling M, Lu M, Dittmer U, Yang
D. Aspek yang tumpang tindih dan terpisah dari patologi dan patogenesis
dari virus corona patogen manusia yang muncul SARS-CoV , MERS-CoV, dan
2019-nCoV. J Med Virol. 2020;92(5):491–4.
9. Lancet T. Munculnya pemahaman tentang 2019-nCoV.Lancet (London, Inggris).
2020;395:311.
10. Xu X, Chen P, Wang J, Feng J, Zhou H, Li X, Zhong W, Hao P. Evolusi virus
corona baru dari wabah Wuhan yang sedang berlangsung dan pemodelan
protein lonjakannya untuk risiko penularan pada manusia. Sains Cina Ilmu
kehidupan; 2020.
11. Horton R. Offline: pelajaran awal wabah 2019-nCoV. Lancet (London,
Inggris). 2020;395:322.
12. Zhou P, Yang X, Wang X, Hu B, Zhang L, Zhang W, Si H, Zhu Y, Li B, Huang
C, dkk. Wabah pneumonia yang terkait dengan virus corona baru yang
kemungkinan berasal dari kelelawar. Alam. 2020.
13. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S,
Schiergens TS, Herrler G, Wu NH, Nitsche A, dkk. Masuknya Sel SARS-CoV-2
Tergantung pada ACE2 dan TMPRSS2 dan Diblokir oleh Inhibitor Protease yang
Terbukti Secara Klinis. Sel. 2020.
14. Wang Q, Zhang Y, Wu L, Niu S, Song C, Zhang Z, Lu G, Qiao C, Hu Y,
Yuen KY, dkk. Struktur, Fungsi, dan Antigenisitas Spike Glikoprotein
SARS-CoV-2. Sel. 2020.
15. Klenk HD, Garten W. Protease sel inang mengendalikan patogenisitas virus. Tren
Mikrobiol. 1994; 2:39–43.
16. Steinhauer DA. Peran pembelahan hemaglutinin untuk patogenisitas virus influenza. Ilmu
pengetahuan virus. 1999;258:1–20.
17. Bungkus D, Wang N, Corbett KS, Tukang Emas JA, Hsieh CL, Abiona O, Graham
BS, McLellan JS. Struktur Cryo-EM dari lonjakan 2019-nCoV dalam
konformasi prefusi. Sains (New York, NY). 2020;367:eabb2507.
18. Yan R, Zhang Y, Guo Y, Xia L, Zhou Q. Dasar struktural untuk pengakuan 2019-
nCoV oleh ACE2 manusia. bioRxiv. 2020;956946.
19. Chan J, Kok K, Zhu Z, Chu H, To K, Yuan S, Yuen K. Karakterisasi genomik novel
coronavirus patogen manusia 2019 diisolasi dari pasien dengan pneumonia
atipikal setelah mengunjungi Wuhan. Munculnya Mikroba Menginfeksi.
2020;9:221–236.
20. Gordon DE, Jang GM, Bouhaddou M, Xu J, Obernier K, White KM, O'Meara MJ, Rezelj
VV, Guo JZ, Swaney DL, dkk. Peta interaksi protein SARS-CoV-2 mengungkapkan
target untuk penggunaan kembali obat. Alam; 2020.
21. Tang X, Wu C, Li X, Song Y, Yao X, Wu X, Duan Y, Zhang H, Wang Y, Qian Z, dkk.
Tentang asal dan evolusi lanjutan dari SARS-CoV-2. Natl Sci Rev. 2020;7:1012–
3.
22. Su YC, Anderson DE, Young BE, Zhu F, Linster M, Kalimuddin S, Low JG, Yan
Z, Jayakumar J, Sun L, dkk. Penemuan penghapusan 382-nt selama evolusi
awal SARS-CoV-2. bioRxiv. 2020;2020.2003.2011:987222.
23. Luk HKH, Li X, Fung J, Lau SKP, Woo PCY. Epidemiologi molekuler, evolusi dan
filogeni coronavirus SARS. Menginfeksi Genet Evol. 2019;71:21–30.
24. Li X, Zai J, Zhao Q, Nie Q, Li Y, Foley BT, Chaillon A. Sejarah evolusi, inang hewan
perantara potensial, dan analisis lintas spesies SARS-CoV-2. J Med Virol; 2020.
25. Du Z, Xu X, Wu Y, Wang L, Cowling BJ, Meyers LA. Interval Serial COVID-19 di antara
Kasus Terkonfirmasi yang Dilaporkan Publik. Emerg Infect Dis. 2020;26.
26. Lai CC, Shih TP, Ko WC, Tang HJ, Hsueh PR. Sindrom pernapasan akut
parah coronavirus 2 (SARS-CoV-2) dan penyakit coronavirus-2019
(COVID-19): epidemi dan tantangannya. Agen Antimikroba Int J
2020:105924.
Halaman 14 dari 17
27. Lam TT-Y, Shum MH-H, Zhu HC, Tong YG, Ni XB, Liao YS, Wei W, Cheung
WY-M, Li WJ, Li LF, dkk: Identifikasi coronavirus terkait 2019-nCoV di
Malaya trenggiling di Cina selatan. bioRxiv 2020:
2020.2002.2013.945485.
28. Xiao K, Zhai J, Feng Y, Zhou N, Zhang X, Zou JJ, Li N, Guo Y, Li X, Shen X,
dkk. Isolasi coronavirus terkait SARS-CoV-2 dari trenggiling Malaya.
Alam; 2020.
29. Penularan Lu C, Liu X, Jia Z. 2019-nCoV melalui permukaan mata tidak boleh
diabaikan. Lancet (London, Inggris); 2020.
30. Guan W, Ni Z, Hu Y, Liang W, Ou C, He J, Liu L, Shan H, Lei C, Hui DSC,
dkk. karakteristik klinis penyakit coronavirus 2019 di Cina.
N Engl J Med; 2020.
31. Nishiura H, Linton NM, Akhmetzhanov AR. Klaster Awal Infeksi Novel
Coronavirus (2019-nCoV) di Wuhan, Tiongkok Konsisten dengan
Penularan Substansial dari Manusia ke Manusia. J Clin Med. 2020;9.
32. Sun SH, Chen Q, Gu HJ, Yang G, Wang YX, Huang XY, Liu SS, Zhang NN, Li XF,
Xiong R, dkk. Model tikus dari infeksi SARS-CoV-2 dan
patogenesis. Mikroba Inang Sel; 2020.
33. ES A: Potensi transmisi feses SARS-CoV-2: bukti terkini dan implikasinya bagi
kesehatan masyarakat. Jurnal internasional penyakit menular : IJID :
publikasi resmi Masyarakat Internasional untuk Penyakit Menular 2020,
95:363–370.
34. [Karakteristik epidemiologi dari wabah penyakit coronavirus baru 2019
(COVID-19) di Tiongkok]. Zhonghua liu xing bing xue za zhi = Zhonghua
liuxingbingxue zazhi 2020, 41:145–151.
35. CM P, LM C, YH G, CO B: Membandingkan intervensi nonfarmasi untuk
mengatasi epidemi yang muncul. Proc Natl Acad Sci USA 2017,
114:4023–4028.
36. Stadler K, Masignani V, Eickmann M, Becker S, Abrignani S, Klenk HD, Rappuoli
R. SARS--mulai memahami virus baru. Mikrobiol Nat Rev. 2003;1:09–218.
37. Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, Ren R, Leung KSM, Lau
EHY, Wong J, dkk. Dinamika Penularan Awal di Wuhan, China,
Pneumonia yang Terinfeksi Novel Coronavirus. Jurnal kedokteran
New England; 2020.
38. Riou J, Althaus CL. pola penularan awal coronavirus novel Wuhan 2019 dari
manusia ke manusia (2019-nCoV), Desember 2019 hingga Januari 2020.
Pengawasan Euro : buletin Europeen sur les maladies transmissibles = buletin
penyakit menular Eropa. 2020;25.
39. Liu Y, Gayle AA, Wilder-Smith A, Rocklöv J. Jumlah reproduksi COVID-19 lebih
tinggi dibandingkan dengan coronavirus SARS. Jurnal kedokteran perjalanan;
2020.
40. Yang Y, Lu Q, Liu M, Wang Y, Zhang A, Jalali N, Dean N, Longini I,
Halloran ME, Xu B, dkk: Fitur epidemiologis dan klinis dari wabah
virus corona baru 2019 di Cina. medRxiv 2020:2020.2002.
2010.20021675.
41. Hellewell J, Abbott S, Gimma A, Bosse NI, Jarvis CI, Russell TW, Munday JD,
Kucharski AJ, Edmunds WJ, Pusat Pemodelan Matematika Kelompok Kerja
Penyakit Menular COVID-19, Funk S, Eggo RM. Kelayakan pengendalian
wabah COVID-19 dengan isolasi kasus dan kontak.
Kesehatan Lancet. 2020;8:e488-e496.
42. Chen T, Rui J, Wang Q, Zhao Z, Cui J, Yin L. Model matematika untuk
mensimulasikan transmisibilitas berbasis fase dari virus corona baru.
Penyakit menular kemiskinan. 2020;9:24.
43. Venkataraman T, Frieman MB. Peran pensinyalan reseptor faktor pertumbuhan epidermal
(EGFR) dalam fibrosis paru yang diinduksi virus corona SARS. Resolusi Antivir
. 2017;143:142–150.
44. Munster VJ, Koopmans M, van Doremalen N, van Riel D, de Wit E. Virus corona baru
yang muncul di China - pertanyaan kunci untuk penilaian dampak. n
Inggris J Med. 2020;382:692–694.
45. Forster P, Forster L, Renfrew C, Forster M. Analisis jaringan filogenetik genom
SARS-CoV-2. Proc Natl Acad Sci US A. 2020;117:9241–9243.
46. Nicholls JM, Poon LL, Lee KC, Ng WF, Lai ST, Leung CY, Chu CM, Hui PK, Mak
KL, Lim W. Patologi paru dari sindrom pernapasan akut parah yang fatal.
Lancet (London, Inggris). 2003;361:1773–1778.
47. Ding Y, Wang H, Shen H, Li Z, Geng J, Han H, Cai J, Li X, Kang W, Weng D,
dkk. Patologi klinis sindrom pernapasan akut parah (SARS): laporan
dari Cina. J Pathol. 2003;200:282–289.
48. Bradley BT, Bryan A. muncul infeksi pernapasan: patologi penyakit
menular SARS, MERS, pandemi influenza, dan legionella. Semin Diagn
Pathol. 2019;36:152–159.
Yangdkk. Jurnal Virologi (2020) 17:117
49. Gu J, Gong E, Zhang B, Zheng J, Gao Z, Zhong Y, Zou W, Zhan J, Wang S,
Xie Z, dkk. Infeksi multi organ dan patogenesis SARS. J Exp Med.
2005;202:415–424.
50. Tian S, Hu W, Niu L, Liu H, Xu H, Xiao SY. Patologi paru pneumonia
SARS-COV-2 fase awal; 2020.
51. Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C, Liu S, Zhao P, Liu H, Zhu L, dkk.
Temuan patologis COVID-19 terkait dengan sindrom gangguan pernapasan
akut. Lancet Respir Med. 2020;S2213–2600(2220):30076–X.
52. Zhang H, Zhou P, Wei Y, Yue H, Wang Y, Hu M, Zhang S, Cao T, Yang C, Li
M, dkk. Perubahan Histopatologi dan Imunostaining SARS-CoV-2 di
Paru-Paru Pasien COVID-19. Sejarah penyakit dalam; 2020.
53. Fox SE, Akmatbekov A, Harbert JL, Li G, Quincy Brown J, Vander Heide RS.
patologi paru dan jantung pada pasien Afrika-Amerika dengan COVID-19: seri
otopsi dari New Orleans. Lancet Respir Med; 2020.
54. Wan Y, Shang J, Graham R, Baric RS, Li F. Pengakuan reseptor oleh novel
coronavirus dari Wuhan: Analisis berdasarkan studi struktural SARS
selama satu dekade. Jurnal virologi; 2020.
55. Verdecchia P, Cavallini C, Spanevello A, Angeli F. COVID-19: penyakit infeksi
ACE2centric? Hipertensi (Dallas, Texas : 1979); 2020.
56. Ratajczak MZ, Kucia M. Infeksi SARS-CoV-2 dan overaktivasi inflammasome
Nlrp3 sebagai pemicu "badai" sitokin dan faktor risiko kerusakan sel punca
hematopoietik. Leukemia; 2020.
57. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, dkk.
Gambaran klinis pasien yang terinfeksi novel coronavirus 2019 di Wuhan,
Cina. Lancet (London, Inggris). 2020;395:497–506.
58. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, Wang B, Xiang H, Cheng Z, Xiong Y,
dkk. Karakteristik Klinis 138 Pasien Rawat Inap Dengan Pneumonia Terinfeksi
Novel Coronavirus 2019 di Wuhan, China. JAMA; 2020.
59. McKechnie JL, Blish CA. Sistem kekebalan bawaan: berjuang di garis depan
atau mengipasi api COVID-19? Sel inang & mikroba; 2020.
60. YXiong Y, Liu Y, Cao L, Wang D, Guo M, Jiang A, Guo D, Hu W, Yang J, Tang
Z, dkk. Karakteristik transkriptomik cairan lavage bronchoalveolar dan sel
mononuklear darah perifer pada pasien COVID-19. Munculnya mikroba &
infeksi. 2020;9:761–770.
61. Mazzoni A, Salvati L, Maggi L, Capone M, Vanni A, Spinicci M, Mencarini J,
Caporale R, Peruzzi B, Antonelli A, dkk. Gangguan sitotoksisitas sel imun pada
COVID-19 yang parah bergantung pada IL-6.Jurnal investigasi klinis;2020.
62. Cifaldi L, Prencipe G, Caiello I, Bracaglia C, Locatelli F, De Benedetti F,
Strippoli R. Penghambatan sitotoksisitas sel pembunuh alami oleh
interleukin-6: implikasi untuk patogenesis sindrom aktivasi makrofag.
Arthritis & rematik (Hoboken, NJ).2015;67:3037–3046.
63. Chung M, Bernheim A, Mei X, Zhang N, Huang M, Zeng X, Cui J, Xu W, Yang
Y, Fayad ZA dkk. Fitur Pencitraan CT dari 2019 Novel coronavirus (2019-
nCoV). Radiologi. 2020: 200230.
64. Lei J, Li J, Li X, Qi X. CT Pencitraan pneumonia Novel coronavirus (2019-nCoV)
2019. Radiologi. 2020:20236.
65. Lian J, Jin X, Hao S, Cai H, Zhang S, Zheng L, Jia H, Hu J, Gao J, Zhang
Y, dkk. Analisis Gambaran Epidemiologi dan Klinis pada pasien
lansia Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) di luar Wuhan.
Penyakit menular klinis: publikasi resmi dari Infectious Diseases
Society of America;2020.
66. Li J, Wang X, Chen J, Zhang H, Deng A. Asosiasi Inhibitor Sistem Renin-Angiotensin Dengan
Tingkat Keparahan atau Risiko Kematian pada Pasien dengan Hipertensi yang dirawat di
Rumah Sakit karena Penyakit Coronavirus 2019 (COVID-19)
Infeksi di Wuhan, Cina.Kardiologi JAMA;2020.
67. Perkiraan Awal Prevalensi Kondisi Kesehatan Dasar yang Dipilih Di Antara
Pasien dengan Penyakit Coronavirus 2019 - Amerika Serikat, 12 Februari–28
Maret 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69:382–6.
68. Buckner FS, McCulloch DJ, Atluri V, Blain M, McGuffin SA, Nalla AK, Huang
ML, Greninger AL, Jerome KR, Cohen SA, dkk. fitur klinis dan hasil dari 105
pasien rawat inap dengan COVID-19 di Seattle,
Washington. Penyakit menular klinis: publikasi resmi dari
Infectious Diseases Society of America; 2020.
69. Mehra MR, Desai SS, Kuy S, Henry TD, Patel AN. penyakit kardiovaskular, terapi obat,
dan kematian pada Covid-19. N Engl J Med; 2020.
70. Li B, Yang J, Zhao F, Zhi L, Wang X, Liu L, Bi Z, Zhao Y. Prevalensi dan dampak
penyakit metabolisme kardiovaskular pada COVID-19 di Cina. Penelitian
klinis dalam kardiologi: jurnal resmi dari German Cardiac Society. 2020;
109:531–538.
71. Rodriguez-Morales AJ, Cardona-Ospina JA, Gutiérrez-Ocampo E, Villamizar-
Peña R, Holguin-Rivera Y, Escalera-Antezana JP, Alvarado-Arnez LE, Bonilla-
Halaman 15 dari 17
Aldana DK, Franco-Paredes C, Henao-Martinez AF, dkk. Fitur klinis,
laboratorium, dan pencitraan COVID-19: Tinjauan sistematis dan meta-
analisis. Travel Med Infeksi Dis. 2020;34:101623.
72. Tadic M, Cuspidi C, Mancia G, Dell'Oro R, Grassi G. COVID-19, hipertensi dan
penyakit kardiovaskular: Haruskah kita mengubah terapi?
Penelitian farmakologi. 2020;158:104906.
73. Aggarwal G, Cheruiyot I, Aggarwal S, Wong J, Lippi G, Lavie CJ, Henry BM, Sanchis-
Gomar F, dkk. Asosiasi Penyakit Kardiovaskular Dengan Penyakit Coronavirus
2019 (COVID-19) Keparahan: Analisis Meta. Curr Masalah Kardiol. 2020:100617.
74. Zhang J, Lu S, Wang X, Jia X, Li J, Lei H, Liu Z, Liao F, Ji M, Lv X, dkk. Apakah penyakit
kardiovaskular yang mendasari berdampak pada pasien rawat inap dengan
COVID-19? Jantung (British Cardiac Society); 2020.
75. Varikasuvu SR, Dutt N. penyakit kardiovaskular sebagai faktor risiko
perkembangan penyakit pada COVID-19: ukuran efek yang dikoreksi dan plot
hutan. Jurnal infeksi; 2020.
76. Chatterjee NA, Cheng RK. Penyakit kardiovaskular dan COVID-19: implikasi
untuk pencegahan, pengawasan, dan pengobatan. Jantung (British
Cardiac Society); 2020.
77. Guo T, Fan Y, Chen M, Wu X, Zhang L, He T, Wang H, Wan J, Wang X, Lu Z.
Implikasi Kardiovaskular dari Hasil Fatal Pasien Dengan Penyakit
Coronavirus 2019 (COVID-19). Kardiologi JAMA; 2020.
78. Li X, Xu S, Yu M, Wang K, Tao Y, Zhou Y, Shi J, Zhou M, Wu B, Yang Z, dkk. Faktor risiko
keparahan dan kematian pada pasien rawat inap COVID-19 dewasa di
Wuhan. Jurnal alergi dan imunologi klinis; 2020.
79. Shi S, Qin M, Shen B, Cai Y, Liu T, Yang F, Gong W, Liu X, Liang J, Zhao Q, dkk.
Asosiasi Cedera Jantung Dengan Kematian pada Pasien Rawat Inap
Dengan COVID-19 di Wuhan, Cina. Kardiologi JAMA; 2020.
80. Ni W, Yang X, Liu J, Bao J, Li R, Xu Y, Guo W, Hu Y, Gao Z. Cedera Miokard Akut di
Rumah Sakit Terkait dengan Semua Penyebab Kematian pada COVID-19. J Am
College Kardiol; 2020.
81. Aikawa T, Takagi H, Ishikawa K, Kuno T. Cedera miokard yang ditandai dengan
peningkatan troponin jantung dan kematian COVID-19 di rumah sakit: wawasan
dari meta-analisis. J Med Virol; 2020.
82. Li X, Guan B, Su T, Liu W, Chen M, Bin Waleed K, Guan X, Gary T, Zhu Z. Dampak
penyakit kardiovaskular dan cedera jantung pada kematian di rumah sakit pada
pasien dengan COVID-19: a tinjauan sistematis dan meta-analisis. Jantung (British
Cardiac Society); 2020.
83. Doughan AK, Harrison DG, Dikalov SI. Mekanisme molekuler disfungsi mitokondria
yang dimediasi angiotensin II: menghubungkan kerusakan oksidatif mitokondria
dan disfungsi endotel vaskular. Lingkaran Res. 2008;102:488–496.
84. Bourgonje AR, Abdulle AE, Timens W, Hillebrands JL, Navis GJ, Gordijn SJ,
Bolling MC, Dijkstra G, Voors AA, Osterhaus AD, dkk.
Angiotensinconverting enzyme-2 (ACE2), SARS-CoV-2 dan patofisiologi
penyakit coronavirus 2019 (COVID-19). J Pathol; 2020.
85. Crackower MA, Sarao R, Oudit GY, Yagil C, Kozieradzki I, Scanga SE,
Oliveira-dos-Santos AJ, da Costa J, Zhang L, Pei Y, dkk. Enzim pengubah
angiotensin 2 adalah pengatur penting fungsi jantung. Alam.
2002;417:822–828.
86. Oudit GY, Kassiri Z, Patel MP, Chappell M, Butany J, Backx PH, Tsushima RG, Scholey
JW, Khokha R, Penninger JM. Stres oksidatif yang dimediasi angiotensin II dan
peradangan memediasi kardiomiopati yang bergantung pada usia di
tikus nol ACE2. Kardiovaskular Res. 2007;75:29–39.
87. Coperchini F, Chiovato L, Croce L, Magri F, Rotondi M. Badai sitokin di
COVID-19: Tinjauan tentang keterlibatan sistem reseptor kemokin/
kemokin. Faktor Pertumbuhan Sitokin Rev; 2020.
88. Li L, Zhou Q, Xu J. Cedera miokard dan COVID-19: mekanisme yang mungkin. Ilmu
Kehidupan 2020;253:117723.
89. Wei J, Gao D, Wang H, Yan R, Liu Z, Yuan Z, Liu J, Chen M. Penurunan
mitokondria miokard pada penyakit miokard virus dan jendela reflektifnya
di sel perifer. PLoS Satu. 2014;9:e116239.
90. Li Y, Ge L, Yang P, Tang J, Lin J, Chen P, Guan X. Perawatan carvedilol memperbaiki
miokarditis yang diinduksi coxsackievirus B3 akut yang terkait dengan
pengurangan stres oksidatif. Eur J Pharmacol. 2010;640:112–116.
91. Durante W. Menargetkan stres retikulum endoplasma pada cedera jantung yang
diinduksi hipoksia. Vask Pharmacol. 2016;83:1–3.
92. Connors JM, Levy JH. COVID-19 dan implikasinya terhadap trombosis dan
antikoagulasi. Darah. 2020;135:2033–2040.
93. Al-Samkari H, KarpLeaf RS, Dzik WH, Carlson JC, Fogerty AE, Waheed A, Goodarzi
K, Bendapudi P, Bornikova L, Gupta S, dkk. COVID dan koagulasi: perdarahan dan
manifestasi trombotik dari infeksi SARS-CoV2. Darah; 2020.
Yangdkk. Jurnal Virologi (2020) 17:117
94. Middeldorp S, Coppens M, van Haaps TF, Foppen M, Vlaar AP, Müller MCA,
Bouman CCS, Beenen LFM, Kootte RS, Heijmans J, dkk. Insiden tromboemboli
vena pada pasien rawat inap dengan COVID-19. J Trombosis Hemostasis;
2020.
95. Llitjos JF, Leclerc M, Chochois C, Monsallier JM, Ramakers M, Auvray M,
Merouani K. Tingginya insiden kejadian tromboemboli vena pada pasien
COVID-19 berat antikoagulan. J Trombosis Hemostasis; 2020.
96. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, Arbous MS, Gommers DAMPJ, Kant KM,
Kaptein FHJ, van Paassen J, Stals MAM, Huisman MV, Endeman H.
Insiden komplikasi trombotik pada pasien ICU sakit kritis dengan
COVID-19. Tromb Res. 2020;191:145–147.
97. Cui S, Chen S, Li X, Liu S, Wang F. Prevalensi tromboemboli vena pada pasien
dengan pneumonia coronavirus novel yang parah. J Trombosis Hemostasis.
2020;18:1421–1424.
98. Han H, Yang L, Liu R, Liu F, Wu K, Li J, Liu X, Zhu C. Perubahan mencolok dalam
pembekuan darah pasien dengan infeksi SARS-CoV-2. Lab Kimia Klinik
Kedokteran; 2020.
99. Zhang J, Dong X, Cao Y, Yuan Y, Yang Y, Yan Y, Akdis CA, Gao Y. Karakteristik
klinis dari 140 pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2 di Wuhan, Cina. Alergi;
2020.
100. Liu X, Li Z, Liu S, Sun J, Chen Z, Jiang M, Zhang Q, Wei Y, Wang X, Huang Y, dkk.
Potensi efek terapeutik dari dipyridamole pada pasien yang sakit parah
dengan COVID-19. Acta pharmaceutica Sinica B; 2020.
101. Dong Y, Zhou H, Li M, Zhang Z, Guo W, Yu T, Gui Y, Wang Q, Zhao L, Luo S, dkk. Model
penilaian sederhana baru untuk memprediksi tingkat keparahan pasien dengan
infeksi SARS-CoV-2. Dis Muncul Lintas Batas; 2020.
102. Petrilli CM, Jones SA, Yang J, Rajagopalan H, O'Donnell L, Chernyak Y, Tobin KA,
Cerfolio RJ, Francois F, Horwitz LI. Faktor yang terkait dengan masuk rumah sakit
dan penyakit kritis di antara 5279 orang dengan penyakit coronavirus 2019 di New
York City: studi kohort prospektif. BMJ (Penelitian klinis ed). 2020;369:m1966.
103. Sun Y, Dong Y, Wang L, Xie H, Li B, Chang C, Wang F. Karakteristik dan faktor
prognostik keparahan penyakit pada pasien dengan COVID-19: Pengalaman
Beijing. J. Autoimun. 2020:102473.
104. Cummings MJ, Baldwin MR, Abrams D, Jacobson SD, Meyer BJ, Balough EM, Aaron JG,
Claassen J, Rabbani LE, Hastie J. Epidemiologi, perjalanan klinis, dan hasil orang
dewasa yang sakit kritis dengan COVID-19 di New York Kota: studi kohort prospektif.
Lancet (London, Inggris); 2020.
105. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, Xiang J, Wang Y, Song B, Gu X, dkk. Perjalanan
klinis dan faktor risiko kematian pasien dewasa rawat inap dengan COVID-19 di
Wuhan, Cina: studi kohort retrospektif. Lancet (London, Inggris). 2020;395:1054–
1062.
106. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, Haverich A, Welte T, Laenger F,
Vanstapel A, Werlein C, Stark H, Tzankov A, dkk. Endotelialitis Vaskular Paru,
Trombosis, dan Angiogenesis pada Covid-19. Bahasa Inggris Baru
Kedokteran; 2020.
107. Thachil J, Agarwal S. Memahami spektrum koagulopati COVID-19.
Anestesi; 2020.
108. Luo L, Jiang J, Wang C, Fitzgerald M, Hu W, Zhou Y, Zhang H, Chen S. Analisis
obat-obatan herbal yang digunakan untuk pengobatan COVID-19. Acta
Pharm Sin B. 2020.
109. Hu K, Guan W, Bi Y, Zhang W, Li L, Zhang B, Liu Q, Song Y, Li X, Duan Z, dkk.
Khasiat dan Keamanan Kapsul Lianhuaqingwen, sebuah repurposed
Ramuan Cina, pada Pasien dengan penyakit Coronavirus 2019: Uji coba
terkontrol acak multisenter, prospektif. Fitomedika. 2020:153242.
110. Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, Liu X, Zhao L, Dong E, Song C,
dkk. Aktivitas Antivirus In Vitro dan Proyeksi Desain Dosis Optimal
Hydroxychloroquine untuk Pengobatan Pernafasan Akut Parah
Sindrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Menginfeksi Dis; 2020.
111. Mehra MR, Ruschitzka F, Patel AN. Retraksi-Hydroxychloroquine atau
chloroquine dengan atau tanpa makrolida untuk pengobatan
COVID-19: analisis registri multinasional. Lanset. 2020;395:1820.
112. Martinez MA. Senyawa dengan potensi terapeutik terhadap virus corona pernapasan
baru 2019. Agen Antimikroba Kemother. 2020;64:e00399–20.
113. Wang Y, Zhang D, Du G, Du R, Zhao J, Jin Y, Fu S, Gao L, Cheng Z, Lu Q, dkk.
Remdesivir pada orang dewasa dengan COVID-19 parah: uji coba multisenter acak,
tersamar ganda, terkontrol plasebo. Lancet (London, Inggris). 2020; 395:1569–
1578.
114. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC,
Hohmann E, Chu HY, Luetkemeyer A, Kline S. Remdesivir untuk pengobatan
Covid-19 - laporan awal. N Engl J Med; 2020.
Halaman 16 dari 17
115. Chu C, Cheng V, Hung I, Wong M, Chan K, Chan K, Kao R, Poon L, Wong C,
Guan Y, dkk. peran lopinavir/ritonavir dalam pengobatan SARS: temuan
virologi dan klinis awal. dada. 2004;59:252–256.
116. Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, Ruan L, Lagu B, Cai Y, Wei M, dkk. Uji coba
Lopinavir-Ritonavir pada Orang Dewasa yang dirawat di Rumah Sakit dengan Covid-19 yang
parah. N Engl J Med. 2020;382:1787–1799.
117. Baden LR, Rubin EJ. Covid-19 - pencarian terapi yang efektif. N Engl J Med.
2020;382:1851–2.
118. Ledford H. Terobosan Coronavirus: deksametason adalah obat pertama yang terbukti
menyelamatkan nyawa. BERITA. [https://www.nature.com/articles/d41586-020-01824-5].
119. Xu X, Han M, Li T, Sun W, Wang D, Fu B, Zhou Y, Zheng X, Yang Y, Li X, dkk.
Pengobatan efektif pasien COVID-19 parah dengan tocilizumab. Proc Natl
Acad Sci US A. 2020;117:10970–10975.
120. Cavalli G, De Luca G, Campochiaro C, Della-Torre E, Ripa M, Canetti D, Oltolini
C, Castiglioni B, Tassan Din C, Boffini N, dkk. Blokade interleukin-1 dengan
anakinra dosis tinggi pada pasien dengan COVID-19, sindrom gangguan
pernapasan akut, dan hiperinflamasi: studi kohort retrospektif. Reumatologi
Lancet. 2020;2:e325-e331.
121. Dimopoulos G, de Mast Q, Markou N, Theodorakopoulou M, Komnos A,
Mouktaroudi M, Netea MG, Spyridopoulos T, Verheggen RJ, Hoogerwerf J, dkk.
Respons Anakinra yang Menguntungkan Pada Pasien Covid-19 Parah Dengan
Limfohistiositosis Hemofagositik Sekunder. Mikroba Inang Sel; 2020.
122. Lu S. Pengembangan vaksin yang tepat waktu untuk melawan SARS-CoV-2. Munculnya Mikroba
Menginfeksi. 2020;9:542–4.
123. Callaway E. Perlombaan untuk vaksin coronavirus: panduan grafis. Alam.
2020;580:576–7.
124. Baruah V, Bose S. Imunoinformatika-dibantu identifikasi epitop sel T dan sel B
di glikoprotein permukaan 2019-nCoV. J Med Virol. 2020;92:495.
125. Prompetchara E, Ketloy C, Palaga T. Tanggapan kekebalan terhadap
COVID-19 dan vaksin potensial: Pelajaran dari epidemi SARS dan MERS.
Imunol Alergi Pac J Asia. 2020;38:1–9.
126. Ahmed SF, Quadeer AA, McKay MR. Identifikasi awal target vaksin
potensial untuk virus corona COVID-19 (SARS-CoV-2) berdasarkan studi
imunologi SARS-CoV. Virus. 2020;12.
127. Zhu FC, Li YH, Guan XH, Hou LH, Wang WJ, Li JX, Wu SP, Wang BS, Wang Z, Wang L,
dkk. Keamanan, tolerabilitas, dan imunogenisitas vaksin COVID-19 vektor adenovirus
tipe-5 rekombinan: peningkatan dosis, label terbuka, uji coba pertama pada manusia
yang tidak diacak. Lancet (London, Inggris); 2020.
128. Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, Weissman D. vaksin mRNA - era baru dalam
vaksinologi. Penemuan Narkoba Nat Rev. 2018;17:261–279.
129. Maruggi G, Zhang C, Li J, Ulmer JB, Yu D. mRNA sebagai Teknologi Transformatif
Pengembangan Vaksin untuk mengendalikan penyakit menular. Mol Ada.
2019;27:757–72.
130. Tian X, Li C, Huang A, Xia S, Lu S, Shi Z, Lu L, Jiang S, Yang Z, Wu Y, Ying T. Pengikatan
kuat protein lonjakan virus corona baru 2019 oleh manusia spesifik virus corona
SARS antibodi monoklonal. Munculnya Mikroba Menginfeksi. 2020;9:382–385.
131. Zhang L, Liu Y. Intervensi Potensial untuk Novel Coronavirus di Tiongkok:
Tinjauan Sistematis. Jurnal virologi medis; 2020.
132. Li L, Zhang W, Hu Y, Tong X, Zheng S, Yang J, Kong Y, Ren L, Wei Q, Mei H, dkk.
Pengaruh Terapi Plasma Konvalesen terhadap Waktu ke Klinis
Peningkatan pada Pasien Dengan COVID-19 yang Parah dan
Mengancam Jiwa: Uji Klinis Acak. JAMA; 2020.
133. Yang Y, Lyu T, Zhou R, He X, Ye K, Xie Q, Zhu L, Chen T, Shen C, Wu Q, dkk.
Efek Antivirus dan Antitumor dari Partikel/ Genom yang Mengganggu
Cacat dan Mekanismenya. Mikrobiol Depan. 2019;10:1852.
134. Wan Y, Shang J, Sun S, Tai W, Chen J, Geng Q, He L, Chen Y, Wu J, Shi Z, dkk.
Mekanisme Molekuler untuk Peningkatan Entri Coronavirus yang
Bergantung Antibodi. J Viral. 2020;94 e02015.
135. Kong T, Park JM, Jang JH, Kim CY, Bae SH, Choi Y, Jeong YH, Kim C, Chang SW,
Kim J, dkk. Efek imunomodulator dari sel punca turunan CD200-positif
manusia pada fase awal stroke. Exp Mol Med. 2018;50:e425.
136. Wu JT, Leung K, Leung GM. Memproyeksikan dan memperkirakan potensi penyebaran
wabah 2019-nCoV di dalam dan luar negeri yang berasal dari Wuhan, Tiongkok:
sebuah studi pemodelan. Lancet (London, Inggris). 2020;395:689–697.
137. Giandhari J, Pillay S, Wilkinson E, Tegally H, Sinayskiy I, Schuld M,
Lourenço J, Chimukangara B, Lessells RJ, Moosa Y, dkk. Penularan
awal SARS-CoV-2 di Afrika Selatan: Laporan epidemiologi dan
filogenetik. medRxiv. 2020.
138. Chow CC, Chang JC, Gerkin RC, Vattikuti S. Prediksi global infeksi SARS-CoV2 yang
tidak dilaporkan dari kasus COVID-19 yang diamati. medRxiv; 2020.
Yangdkk. Jurnal Virologi (2020) 17:117 Halaman 17 dari 17

139. Davies NG, Kucharski AJ, Eggo RM, Gimma A, Edmunds WJ. Efek intervensi
nonfarmasi pada kasus COVID-19, kematian, dan permintaan layanan rumah sakit
di Inggris: studi pemodelan. Kesehatan Masyarakat Lancet; 2020.
140. Organisasi Kesehatan Dunia: Situasi wabah penyakit Coronavirus (COVID-19) [
https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019].
141. Sharma A, Tiwari S, Deb MK, Marty JL. Sindrom Pernafasan Akut Parah
Coronavirus 2 (SARS-CoV-2): Sebuah pandemi global dan strategi perawatan.
Agen Antimikroba Int J. 2020;106054.
142. COVID-19, Australia: laporan epidemiologi 16 (minggu pelaporan hingga 23:59 AEST
17 Mei 2020). Kecerdasan penyakit menular. 2018;2020:44.
143. Undela K, Gudi SK. Asumsi untuk perbedaan tingkat fatalitas kasus
penyakit coronavirus (COVID-19) di seluruh dunia. Eur Rev Med Pharmacol
Sci. 2020;24:5180–2.

Catatan Penerbit
Springer Nature tetap netral sehubungan dengan klaim yurisdiksi dalam
peta yang diterbitkan dan afiliasi institusional.