Diterjemahkan dari bahasa Afrikans ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

nutrisi
Tinjauan

Sitidin 5kan-Diphosphocholine (Citicoline): Bukti

Peran Neuroprotektif pada Glaukoma
Stefano Gandolfi1, Giorgio Marchini2, Aldo Caporossi3, Gianluca Scuderi4 , Livia Tomasso5
dan Andrea Brunoro5,*
1 Unit Oftalmologi, Departemen Ilmu Biologi, Bioteknologi dan Terjemahan, Universitas Parma, Via
Gramsci, 14, 43126 Parma, Italia; stefano.gandolfi@unipr.it Unit Oftalmologi, Departemen Ilmu Saraf,
2 Biomedis dan Gerakan, Universitas Verona, P. le LA Scoro, 10, 37134 Verona, Italia;
giorgio.marchini@univr.it
3 Unit Oftalmologi, Universitas Katolik Hati Kudus, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli,
Roma, Italia., Largo F. Vito 1, 00168 Roma, Italia; aldo.caporossi@unicatt.it
4 Unit Oftalmologi, St. Rumah Sakit Andrea, Departemen NESMOS, Universitas Roma “Sapienza”, Via di
Grottarossa 1035/1039, 00189 Roma, Italia; gianluca.scuderi@uniroma1.it
5 Bausch & Lomb IOM spa Viale Martesana 12, 20090 Vimodrone (MI), Italia; livia.tomasso@bausch.com
* Korespondensi: andrea.brunoro@bausch.com ; Telp.: + 39-02-27407331

---- -
Diterima: 6 Februari 2020; Diterima: 16 Maret 2020; Diterbitkan: 18 Maret 2020 ---

Abstrak:Glaukoma, satu set heterogen dari neuropati optik degeneratif progresif yang ditandai dengan
hilangnya sel ganglion retina (RGCs) dan defisit bidang visual khas yang dapat berkembang menjadi
kebutaan, adalah penyakit neurodegeneratif yang melibatkan struktur otak okular dan visual. Meskipun
peningkatan tekanan intraokular (TIO) tetap menjadi faktor risiko paling penting yang dapat
dimodifikasi dari glaukoma sudut terbuka primer (POAG) dan merupakan target terapi utama dalam
mengobati glaukoma, faktor lain yang mempengaruhi perjalanan penyakit terlibat dan mencapai target
TIO yang optimal tidak menghentikan perkembangan glaukoma, karena bidang visual terus
menyempit. Selain TIO yang dikelola, pelindung saraf mungkin bermanfaat dengan memperlambat
perkembangan glaukoma dan memperbaiki cacat visual. Citicoline (sitidin 5kan-diphosphocholine)
adalah senyawa endogen alami yang telah diselidiki sebagai agen terapi baru untuk pengelolaan
glaukoma. Citicoline telah menunjukkan aktivitas dalam berbagai penyakit neurodegeneratif sentral,
dan bukti eksperimental menunjukkan ia melakukan neuromodulator dan peran neuroprotektif pada
sel saraf, termasuk RGC, terkait dengan peningkatan fungsi visual, perluasan bidang visual dan manfaat
sentral bagi pasien. Ulasan ini bertujuan untuk secara kritis meringkas bukti saat ini untuk sifat
neuroprotektif citicoline pada glaukoma.

Kata kunci: citicoline; glaukoma; neurodegenerasi; pelindung saraf; ganglion retina

sel; suplementasi

1. Perkenalan

Glaukoma adalah kumpulan heterogen dari neuropati optik degeneratif progresif dengan karakteristik
umum yang mencakup hilangnya sel ganglion retina (RGCs) dan defisit bidang visual khas yang dapat
berkembang menjadi kebutaan.1,2].
Prevalensi global dari bentuk yang paling umum, glaukoma sudut terbuka primer (POAG), adalah
sekitar 3,1%, dibandingkan dengan sekitar 0,5% untuk glaukoma sudut tertutup primer (PACG) [3]. Pria
agak lebih mungkin memiliki POAG daripada wanita, seperti juga orang-orang keturunan Afrika
dibandingkan dengan orang Eropa [3]. Prevalensi POAG paling tinggi di Afrika (4,2%), sedangkan PACG
paling banyak di Asia (1,1%). Beban glaukoma bersifat global; data dari berbasis populasi yang kuat

Nutrisi2020,12, 793; doi: 10.3390 / nu12030793 www.mdpi.com/journal/nutrients

Nutrisi2020,12, 793 2 dari 17

model prevalensi memprediksi bahwa akan ada antara 76 dan 79 juta orang berusia di atas 40 tahun terkena
glaukoma pada tahun 2020 dan 112 juta pada tahun 2040, sebagian dijelaskan oleh peningkatan pesat populasi yang
menua di seluruh dunia [3].
Glaukoma adalah penyebab utama kebutaan ireversibel di seluruh dunia [1,4,5]. Secara global, pada tahun 2010,
glaukoma merupakan penyebab kebutaan pada 2,1 juta (6,6%) dari 32,4 juta orang buta di dunia dan menyebabkan
gangguan penglihatan sedang hingga berat pada 4,2 juta dari 191 juta orang dewasa dengan gangguan penglihatan.
5].
Meskipun peningkatan tekanan intraokular (TIO), juga dikenal sebagai hipertensi okular, dianggap
sebagai faktor risiko paling penting yang dapat dimodifikasi dari POAG dan tetap menjadi target terapi utama
dalam mengobati glaukoma, faktor lain yang dapat mengubah perjalanan penyakit juga terlibat, dan
mengontrol TIO tidak menghentikan perkembangan glaukoma [6,7]. Misalnya, sebuah studi retrospektif yang
dilakukan di Departemen Oftalmologi dari Rumah Sakit Universitas rujukan di Swedia mengungkapkan bahwa,
setelah durasi rata-rata dari diagnosis 12 tahun, kebutaan monokular terjadi pada 42,2% dan kebutaan
binokular pada 16,4% dari 592 pasien yang meninggal antara 2006 dan 2010 [8]. Analisis tren jangka panjang
dalam kehilangan penglihatan terkait glaukoma menunjukkan bahwa faktor risiko selain TIO penting dalam
patogenesis kerusakan saraf terkait glaukoma.8,9].
Penyakit yang tidak terdeteksi atau tanpa gejala adalah bagian utama dari rangkaian glaukoma, dan
sebagian besar pasien dengan glaukoma tetap tidak terdiagnosis.10]. Oleh karena itu, deteksi dini selama
pemeriksaan oftalmologi rutin penting untuk mengidentifikasi subjek yang berisiko sebelum gejala muncul.1],
di mana inisiasi intervensi efektif yang tepat waktu sebelum kehilangan penglihatan berlanjut adalah
kebutuhan yang tidak terpenuhi, karena pengobatan farmakologis saat ini terutama disediakan untuk pasien
dengan glaukoma simtomatik [6]. Akibatnya, neuropati optik glaukoma dan gangguan penglihatan sudah ada
setelah pengobatan dimulai. Pendekatan pengobatan saat ini terdiri dari terapi farmakologis, laser, dan
prosedur bedah, yang bertujuan untuk mengurangi peningkatan TIO ke tingkat yang mengurangi kerusakan
saraf optik lebih lanjut, tetapi tidak sepenuhnya menghentikan perkembangan kerusakan visual.1,11]. Analog
prostaglandin topikal (latanoprost, tafluprost, travoprost, dll.) biasanya dianggap sebagai perawatan medis
pilihan pertama untuk menurunkan TIO karena dosis sekali sehari dan profil efek samping sistemik yang
menguntungkan; Agen lini kedua termasuk -blocker topikal (timolol, betaxolol, levobunolol, dll.), inhibitor
karbonat anhidrase (dorzolamide, brinzolamide), antagonis selektif 2-adrenergik (brimonidine, apraclonidine)
dan agonis kolinergik topikal (carbachol, pilocarpine).1]. Obat-obat ini menurunkan TIO dengan menurunkan
produksi akuos, mengurangi resistensi aliran keluar, atau kombinasi keduanya.
Sejumlah terapi baru untuk pengelolaan glaukoma telah diselidiki atau sedang diselidiki. Ini
termasuk ligan purinergik, aktivator saluran KATP, aktivator PI3K / Akt, antagonis glutamat,
antioksidan, gas (termasuk oksida nitrat, karbon monoksida, dan hidrogen sulfida), inhibitor sintase
oksida nitrat, senyawa steroid non-glukokortikoid, cannabinoid, reseptor dopamin dan serotonin
ligan, faktor neurotropik, inhibitor histone deacetylase, RNA interferensi kecil, inhibitor Rho-kinase,
dan citicoline [12,13]. Dari jumlah tersebut, inhibitor Rho-kinase dan agen donor NO baru-baru ini
telah disetujui pada glaukoma. Di sisi lain, citicoline (cytidine 5kan-diphosphocholine) —senyawa
yang terjadi secara alami (endogen) — telah dipelajari dalam oftalmologi selama 30 tahun, dan
didukung oleh bukti dari percobaan in vitro, in vivo, hewan, klinis dan terkontrol secara acak dalam
literatur yang diterbitkan. Citicoline, yang dimetabolisme dalam tubuh menjadi cytidine dan
choline, aktif dalam jalur biosintetik fosfolipid membran sel dan mampu meningkatkan kadar
neurotransmiter di sistem saraf pusat (SSP).11,14]. Citicoline telah menunjukkan kemanjuran dalam
pengobatan gangguan kognitif dan perilaku pada pasien usia lanjut dengan gangguan otak kronis
dan telah menunjukkan aktivitas pada stroke, penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, dan cedera
otak traumatis.14].
Makalah ini akan meninjau bukti sifat neuroprotektif citicoline pada glaukoma.
Nutrisi2020,12, 793 3 dari 17

2. Patofisiologi Glaukoma

Glaukoma adalah neuropati optik degeneratif kompleks multifaktorial yang ditandai dengan kematian
RGC dan kehilangan penglihatan lapang pandang perifer dan sentral yang ireversibel.1,2]. Diskusi mendalam
tentang patofisiologi glaukoma berada di luar cakupan artikel ini, dan pemahaman tentang patogenesis
glaukoma dan faktor-faktor yang berkontribusi terhadap perkembangannya masih belum lengkap.2].
Meskipun tingkat TIO terkait dengan kematian RGC, kerusakan saraf dapat berlanjut bahkan ketika tekanan
dipantau dan diobati; neuropati optik glaukoma juga terbukti pada individu dengan TIO dalam kisaran normal.
2].
Pada model hewan dengan glaukoma yang diinduksi secara eksperimental sepihak, kerusakan saraf
pusat terbatas pada sisi mata glaukoma.15,16]. Kerusakan lapisan retina terdalam dapat muncul pada
awal riwayat alami glaukoma, sebelum timbulnya defek lapang pandang.17], dan diikuti oleh gangguan
terkait degenerasi transsinaptik pada jalur visual pascaretina, khususnya pada tingkat nukleus
genikulatum lateral [15,18-20]. Oleh karena itu, berdasarkan model eksperimental, diusulkan bahwa
glaukoma dapat dianggap sebagai penyakit yang melibatkan tidak hanya struktur okular tetapi juga
integritas struktur otak visual yang terganggu.
Telah dibuktikan pada model hewan glaukoma, bahwa jumlah dan volume neuron relai, yang
bertanggung jawab untuk memproyeksikan ke korteks visual, berkurang hanya di nukleus genikulatum
lateral mata yang terkena glaukoma.16,18]. Meskipun peningkatan TIO dikaitkan dengan ukuran,
kepadatan, dan jumlah neuron di nukleus genikulatum lateral, kerusakan terjadi bahkan dengan
hipertensi intraokular tingkat sedang.18]. Perubahan degeneratif pada nukleus genikulatum lateral,
atrofi saraf optik intrakranial, dan penipisan korteks visual juga telah diamati pada manusia,
menunjukkan bahwa perubahan saraf pusat terkait erat dengan perkembangan penyakit dan kerusakan
papila optik.21].
Namun demikian, bukti dari model hewan menunjukkan bahwa kematian RGC adalah peristiwa patologis
penting dalam glaukoma: hipertensi intraokular menyebabkan stres dan ketegangan pada struktur posterior
mata, mengakibatkan kerusakan mekanis terkait kompresi dan deformasi pada akson RGC. dan gangguan
transportasi aksonal [1]. RGC yang rusak pada gilirannya bertanggung jawab atas degenerasi sekunder sel
saraf yang berdekatan di lingkungan mikro ekstraseluler melalui proses degenerasi trans-sinaptik, yang terjadi
pada awal perjalanan glaukoma, dan tidak terkait dengan peningkatan TIO saja.11,22,23]. Terlepas dari
gangguan utama, jalur pamungkas adalah proses kematian sel terprogram (apoptosis) yang dimediasi
mitokondria yang mengakibatkan percepatan kematian RGC.11,23] Apoptosis sel ganglion retina diakui
sebagai manifestasi awal kematian sel pada glaukoma, dan sebuah penelitian pada pasien dengan glaukoma
menemukan bahwa hingga 36% RGC mungkin hilang sebelum tes lapangan normal dapat membedakan defek
lapang pandang [24].
Seperti yang dibahas, peningkatan TIO saja tidak sepenuhnya menjelaskan hilangnya RGC, dan
sejumlah peristiwa dapat menyatu untuk menginduksi degenerasi RGC, termasuk gangguan
mikrosirkulasi, kerusakan iskemia / reperfusi, stres oksidatif dan / atau nitrosatif, deprivasi faktor
pertumbuhan neurotropik, disfungsi mitokondria, aktivasi autoimunitas, dan neurotoksisitas yang
diinduksi glutamat (eksitotoksisitas glutamat) sebagai bagian dari urutan kejadian patologis yang
mengarah ke neuropati optik.2,6,11,25-28].
Pengetahuan yang berkembang tentang etiopatogenesis glaukoma dan perlunya pengobatan dini yang
efektif untuk menghentikan perkembangan cacat visual telah mendorong penelitian ke dalam pendekatan
terapeutik baru.

3. Perlindungan Saraf pada Glaukoma

Beberapa jalur biokimia dan target farmakologis telah diselidiki untuk peran neuroprotektif
potensial dalam glaukoma. Glutamat adalah neurotransmitter rangsang yang menonjol di retina,
serta di otak, dan reseptor glutamat diakui sebagai target farmakologis utama obat neuroprotektif.
RGC mengekspresikan berbagai reseptor glutamat; dalam kondisi apoptosis, aktivasi reseptor
glutamat yang tidak terkontrol dapat menyebabkan pelepasan dalam jumlah besar
Nutrisi2020,12, 793 4 dari 17

ke daerah ekstraseluler [6,12,25]. Dalam keadaan ini, glutamat bertindak sebagai neurotoksin,
mengakibatkan neurodegenerasi sekunder dengan hilangnya RGC dan kerusakan sel retina lainnya
secara terus menerus.6,11,12]. Jalur kematian RGC yang diusulkan dan dugaan mekanisme aksi agen
neuroprotektif ditunjukkan pada Gambar1.

Gambar 1.Usulan jalur kematian sel ganglion retina (RGC) dan dugaan mekanisme aksi agen
neuroprotektif. TIO, tekanan intraokular; NMDA, n-metil-D-aspartat; NOS, sintase oksida nitrat; RGC,
sel ganglion retina.

Pendekatan terapeutik yang secara langsung menargetkan neuron memiliki potensi untuk mencegah, memblokir, menunda,
atau mengurangi kematian RGC terkait glaukoma, berbeda dengan strategi penurunan TIO yang bertujuan untuk secara tidak
langsung memberikan perlindungan saraf dengan mengurangi kerusakan primer.11]. Agen neuroprotektif potensial dapat berfungsi
baik dengan meningkatkan rangsangan kelangsungan hidup dan / atau dengan menghambat sinyal neurotoksik, dan, lebih umum,
dengan menargetkan mekanisme yang bertanggung jawab untuk memicu kaskade apoptosis.11]. Misalnya, memblokir kaskade
eksitotoksisitas glutamat dengan mengganggu pelepasan glutamat atau menghambat reseptor glutamat mungkin merupakan
strategi neuroprotektif yang menjanjikan.11].
Target potensial lain untuk perlindungan saraf termasuk situs yang terlibat dalam mempromosikan
kelangsungan hidup RGC (termasuk sel Müller, astrosit, dan mikrovaskular retina) dan menurunkan regulasi
mekanisme lain yang dianggap bertindak sebagai pemicu kaskade apoptosis (stres oksidatif, disfungsi
mitokondria, protein salah lipat, dan aktivasi astrosit dan mikroglia) [11,12].

4. Peran Citicoline sebagai Agen Neuroprotektif

4.1. Peran Kolin dalam Gangguan Retina

Seperti dicatat, citicoline dimetabolisme menjadi kolin, amina kuaterner, dan sitidin, nukleosida
pirimidin, yang terlibat dalam sintesis fosfatidilkolin dan fosfatidiletanolamin otak. Di antara
mekanisme potensial yang terlibat dalam patogenesis glaukoma, gangguan metabolisme kolin
pada glaukoma lanjut dan kelainan kolinergik kortikal telah terlibat dalam degenerasi glaukoma.29
]. Kolin adalah nutrisi penting dan komponen penting dari membran sel, dan dengan demikian
sangat penting untuk fungsi seluler.26,30]. Sebagai prekursor neurotransmitter asetilkolin, itu
adalah komponen dasar dalam sintesis membran saraf utama fosfolipid, fosfatidilkolin, penting
untuk memastikan integritas struktural dan memfasilitasi baik sinyal sel dan transportasi melintasi
membran sel.30]. Yang relevan dengan makalah ini, pensinyalan kolinergik terlibat dalam fungsi
neurokognitif, neurofisiologi visual, dan interaksi dengan neuron, termasuk RGCs.31].
Spektroskopi resonansi magnetik nuklir (NMR) telah digunakan untuk analisis sistematis non-invasif dari
jalur metabolisme yang dapat mengidentifikasi biomarker terkait penyakit dan mengarah pada pemahaman
yang lebih baik tentang patofisiologi keadaan penyakit. Dalam oftalmologi, NMR mengungkapkan penurunan
kadar kolin relatif terhadap kreatinin (Cho: Cr) di korteks visual dalam model eksperimental
Nutrisi2020,12, 793 5 dari 17

glaukoma [32] (hipertensi yang diinduksi pada tikus betina Sprague Dawley), menunjukkan bahwa disfungsi
sistem kolinergik dalam jalur visual mungkin merupakan komponen yang relevan dari mekanisme patofisiologi
yang terlibat dalam glaukoma. Tidak ada perbedaan signifikan lainnya dalam metabolit yang diidentifikasi.
Temuan ini telah didukung oleh penelitian pada pasien dengan glaukoma. Bahkan, menggunakan spektroskopi
proton NMR, Zhang et al. menemukan penurunan yang signifikan dalam rasio Cho: Cr dan, di samping itu, N-
asetil-aspartat (NAA): Cr di daerah geniculocalcarine dan lurik lobus oksipital pada pasien dengan glaukoma
primer, menunjuk ke proses neurodegeneratif yang sedang berlangsung di penyakit [33], berpotensi terkait
dengan defisiensi kolin pada jaringan otak.
Meskipun pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi pentingnya Cho:Cr di korteks visual
sebagai penanda noninvasif untuk glaukoma, disfungsi sistem kolinergik mendukung pentingnya suplementasi
dengan sumber kolin, seperti citicoline, pada penyakit glaukoma. Dalam hal ini, suplementasi dengan citicoline
telah menunjukkan manfaat yang signifikan pada pasien dengan glaukoma.34-43].
Implikasi kesehatan masyarakat potensial dari kekurangan nutrisi penting ini, atau tidak menerima
cukup kolin dalam makanan, baru-baru ini mulai diperiksa [44]. Kekurangan kolin diperkirakan
berdampak pada berbagai sistem tubuh, berkontribusi terhadap defisit sistem saraf dan saraf serta
gangguan pada hati, ginjal, pankreas, dan otot.30]. Meskipun signifikansi ini untuk perkembangan
glaukoma atau penyakit neurodegeneratif lainnya belum sepenuhnya dipahami, ini menunjukkan jalur
penelitian yang produktif.
Sumber kolin makanan yang baik termasuk telur (khususnya kuning telur), daging organ (misalnya, hati),
kacang-kacangan (misalnya, kedelai), dan bibit gandum (daftar lengkap tersedia diwww.ars.usda.gov/
ARSUserFiles/ 80400525 / Data / Kolin / Choln02.pdf). Asupan kolin cenderung menurun seiring bertambahnya
usia, dan ada variasi yang signifikan dalam kebutuhan diet individu untuk kolin. Selain itu, asupan rata-rata
dalam populasi menunjukkan variasi yang cukup besar [30,44], dan polimorfisme genetik tampaknya
bertanggung jawab atas perbedaan kebutuhan diet untuk kolin [44]. Sekitar 50% dari populasi mungkin
memiliki polimorfisme genetik yang meningkatkan kebutuhan kolin.44-46].
Menggunakan definisi tingkat asupan yang memadai untuk kolin yang ditetapkan oleh Institut
Kedokteran AS pada tahun 1998, Vennemann et al. menemukan bahwa asupan kolin rata-rata populasi Eropa
di bawah tingkat yang direkomendasikan [47], dan Wallace et al. memperkirakan bahwa sekitar 90% dari
populasi AS memiliki asupan kolin yang kurang optimal.48,49]. Namun, definisi asupan yang memadai untuk
Kolin sekarang diperdebatkan, dan mungkin tidak cukup mencerminkan kebutuhan Kolin yang sebenarnya.
Oleh karena itu, sulit untuk menarik kesimpulan tentang kecukupan asupan kolin di sebagian besar kelompok
populasi [47]. Citicoline adalah sumber diet kolin dan sitidin dan, dalam hal kebutuhan kolin meningkat,
suplementasi dengan citicoline dapat dipilih sebagai pilihan yang lebih aman dan lebih efektif [50].
Bioavailabilitas jaringan kolin dari citicoline — yang melebihi 90% dengan rute oral dan parenteral [51,52] —
Tampaknya lebih unggul daripada kolin bebas [53]. Selain itu, tampaknya tidak ada data tentang efek
suplementasi kolin pada fisiologi mata atau gangguan retina, berbeda dengan literatur yang diterbitkan yang
menunjukkan bioavailabilitas dan manfaat suplementasi citicoline pada glaukoma dan penyakit mata lainnya.
Konfirmasi defisiensi citicoline, atau peningkatan kebutuhan citicoline pada pasien yang berisiko
mengembangkan glaukoma, merupakan penelitian tambahan yang selanjutnya dapat meningkatkan
pemahaman tentang patofisiologi penyakit.

4.2. Sifat Neuroprotektif Citicoline

Patofisiologi penyakit neurodegeneratif sentral mungkin juga melibatkan, antara lain, mekanisme
eksitotoksisitas, kerusakan akibat stres oksidatif, efek apoptosis, dan jalur inflamasi. Citicoline adalah
senyawa neuroprotektif dengan potensi untuk secara langsung menyelamatkan RGC atau menetralisir
efek merugikan dari berbagai faktor toksik yang telah dipelajari. Sedangkan untuk kolin, citicoline
merupakan prekursor neurotransmitter asetilkolin dan komponen membran saraf lainnya, dan bertindak
sebagai perantara dalam sintesis fosfatidilkolin.11,26,30,31]. Citicolin kelas farmasi, atau cytidine 5kan
-difosfokolin, secara kimiawi identik dengan metabolit alami [26,54].
Nutrisi2020,12, 793 6 dari 17

Karena retina dapat dianggap sebagai bagian dari SSP, telah dikemukakan bahwa glaukoma
memiliki kesamaan dengan penyakit neurodegeneratif sentral kronis lainnya.6]. Selain itu, efek
suplementasi citicoline pada fungsi sentral telah diselidiki pada beberapa penyakit neurodegeneratif.
Pada penyakit Parkinson, citicoline mengurangi efek samping levodopa, dan memiliki efek hemat
levodopa, menunda hilangnya efikasi.55,56].
Ada bukti bahwa citicoline memiliki efek positif pada gangguan kognitif dan perilaku pada pasien
usia lanjut dengan gangguan kognitif yang terkait dengan gangguan otak kronis pada otak, seperti
penyakit Alzheimer.57-59]. Manfaat dalam hal memori, waktu reaksi, perhatian, kejernihan, konsentrasi,
perilaku, fungsi sentral global, dan kesejahteraan umum telah dilaporkan. Sebuah tinjauan sistematis
Cochrane Database, yang mengidentifikasi 14 percobaan yang mencakup 1051 pasien dengan gangguan
kognitif vaskular dan demensia pikun, mengkonfirmasi efek positif citicoline pada memori dan perilaku [
60].
Pada stroke iskemik, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa pemberian citicoline selain manajemen
medis biasa untuk stroke akut dapat meningkatkan fungsi otak dan mengurangi penurunan kognitif pasca stroke.61-
63], khususnya menghasilkan hasil yang lebih baik dalam fungsi perhatian-eksekutif dan orientasi temporal,
dibandingkan dengan kontrol [64]. Pemberian citicoline dalam waktu lama aman dan tampaknya meningkatkan
neurogenesis dan perbaikan saraf, terutama pada pasien yang lebih tua dengan stroke yang tidak terlalu parah yang
tidak diobati dengan aktivator plasminogen jaringan rekombinan.63].
Citicoline telah terbukti memiliki efek menguntungkan pada sejumlah gangguan penglihatan. Pada ambliopia,
citicoline, dengan atau tanpa patching, meningkatkan ketajaman visual.65-69] dan sensitivitas kontras dan potensi
yang ditimbulkan secara visual (VEP) [69]. Demikian pula, citicoline meningkatkan ketajaman visual, VEP, dan respons
pola electroretinogram (PERG) pada pasien dengan neuropati optik iskemik non-arteritik (model neurodegenerasi
manusia) [70,71]. Selanjutnya, bukti dari beberapa studi praklinis dan klinis menunjukkan bahwa citicoline memiliki
potensi aktivitas neuroprotektif atau neurorestoratif yang bermanfaat pada glaukoma.

4.3. Bukti Eksperimental

Angka2menunjukkan struktur kimia citicoline.

Gambar 2.Struktur kimia cytidine 5kan-difosfokolin (citicoline), menunjukkan molekul sitidin di

sebelah kiri dan molekul difosfokolin di sebelah kanan.

Pada penyerapan atau setelah pemberian parenteral, citicoline mengalami hidrolisis cepat
menjadi cytidine-5kan-monofosfat dan fosfokolin, yang dipahami lebih lanjut didefosforilasi oleh
fosfatase menjadi kolin dan sitidin sebelum melintasi sawar darah-otak, di mana kolin dimasukkan
ke dalam membran sel sitoplasma dan mitokondria dan fraksi fosfolipid mikrosomal [25,72]. Studi
serapan citicoline berlabel radioaktif oleh rute intravena (IV) atau oral pada hewan pengerat
mengkonfirmasi peningkatan kadar fosfolipid, terutama fosfatidilkolin dan sphingomyelin, di otak
dalam lima jam pertama setelah pemberian citicoline, yang terus meningkat selama 48 jam
berikutnya. H [72]. Secara bersamaan, fraksi sitidin dari citicoline diintegrasikan ke dalam
nukleotida sitidin dan asam nukleat di otak.
Nutrisi2020,12, 793 7 dari 17

Secara eksperimental, citicoline oral telah terbukti mengaktifkan biosintesis fosfatidilkolin dan
fosfolipid struktural lain dari membran saraf, meningkatkan metabolisme otak dan meningkatkan
pelepasan neurotransmiter di SSP, termasuk norepinefrin dan dopamin.72]. Sebagai prekursor
asetilkolin (Gambar3), ia berpartisipasi dalam beberapa proses neurokimia yang relevan dan
meningkatkan kadar dopamin di otak dan retina [72].

Gambar 3.Hubungan antara citicoline dan metabolisme kolin, fosfolipid serebral dan asetilkolin. Ah,
asetilkolin; CTP, fosfokolin cytidylyltransferase.

Citicoline memediasi peristiwa neurodegeneratif dengan mengurangi eksitotoksisitas glutamat dan

stres oksidatif, meningkatkan pelepasan neurotransmiter seperti norepinefrin (noradrenalin) dan
dopamin, meningkatkan kadar neurotropin, memperbaiki defisit transpor aksonal, meningkatkan fungsi
mitokondria termasuk sintesis kardiolipin, memulihkan integritas membran, dan [14,31].
Citicoline mencegah akumulasi jaringan asam lemak bebas yang diinduksi iskemia, menghasilkan efek
antiapoptosis dan neuroprotektif.25,72]. Efek antiapoptosis citicoline telah dipostulasikan terkait dengan mekanisme
kematian sel yang bergantung pada mitokondria, bersama dengan kemampuan untuk mendukung regenerasi akson.
73]. Secara khusus, dalam kultur retina hewan pengerat dan model hewan glaukoma, citicoline menginduksi efek
antiapoptosis pada kematian sel yang bergantung pada mitokondria, meningkatkan kadar dopamin retina,
menetralkan penipisan lapisan serat saraf retina, dan mendorong regenerasi neurit (ditinjau dalam Parisi et al., 2018 [
52]). Selanjutnya, studi in vitro pada sel retina menunjukkan bahwa citicoline mungkin memiliki aktivitas
neuroprotektif dengan menghalangi kaskade eksitotoksisitas yang menyebabkan kematian sel yang dimediasi
glutamat.74,75] dan mengurangi efek proapoptosis dan kehilangan sinaps [76].
Pengaruh citicoline dalam mencegah kematian sel yang dimediasi glutamat diselidiki dalam satu penelitian yang
menggunakan sel-sel granul serebelar tikus yang diobati dengan citicoline. Pengecualian trypan blue dan uji aktivitas
dehidrogenase laktat menunjukkan bahwa citicoline menyebabkan pengurangan tergantung dosis dan waktu dalam
eksitotoksisitas yang diinduksi glutamat [74]; citicoline mengurangi jumlah sel apoptosis lebih dari 80%. Kematian sel
lebih dari setengahnya ketika citicoline ditambahkan enam hari sebelum eksitotoksisitas glutamat diinduksi, tetapi
kurang dari 20% ketika citicoline ditambahkan bersamaan dengan glutamat. Studi kedua memeriksa apakah citicoline
memiliki aktivitas neuroprotektif terhadap retinal yang diinduksi asam kainic
Nutrisi2020,12, 793 8 dari 17

kerusakan pada vitreous mata tikus (asam kainat adalah analog dari glutamat). Ada kehilangan sel yang
signifikan di lapisan inti dalam dan lapisan pleksiform dalam retina pada hari 1, 3, dan 7 setelah injeksi asam
kainic [75]. Pada titik waktu yang sama, tidak ada perubahan signifikan dalam ketebalan retina atau
imunoreaktivitas kolin asetiltransferase dan tirosin hidroksilase di retina terdeteksi setelah pengobatan
dengan citicoline, sedangkan imunoreaktivitas kolin asetiltransferase dan tirosin hidroksilase hampir
menghilang setelah tujuh hari injeksi asam kainic. Namun, pengobatan berkepanjangan (7 hari) dengan
citicoline secara signifikan melemahkan pengurangan ketebalan retina dan imunoreaktivitas, mendukung efek
neuroprotektif pada kerusakan retina karena neurotoksisitas yang diinduksi glutamat.
Efek neuroprotektif citicoline terhadap efek toksik hiperglikemia berkepanjangan pada retina
diperiksa oleh Zerbini et al. pada model tikus diabetes tipe 1 [77]. Setelah delapan bulan diabetes yang
diinduksi, ada pengurangan ketebalan lapisan koroid dan retina, termasuk lapisan serat saraf retina,
kompleks sel ganglion, dan sel ganglion / lapisan pleksiform dalam, pada tikus diabetes versus kontrol.
Namun, tidak ada penipisan yang signifikan pada lapisan retina yang sesuai pada tikus diabetes yang
diobati dengan citicoline [77], menyarankan tindakan neuroprotektif.
Sebuah triad yang merangkum aktivitas biokimia dan biologis citicoline pada neurodegenerasi telah
diusulkan [31]:
(1) Citicoline melindungi akson yang tidak rusak — aktivitas neuroprotektif (misalnya, pengurangan
neurotoksisitas yang diinduksi glutamat).
(2) Citicoline menyelamatkan sebagian neuron yang rusak — aktivitas neurorestoratif (misalnya, membran
reintegrasi neuron yang rusak).
(3) Bukti dari studi in vitro mendukung kemampuan citicoline untuk meregenerasi neuronal
sel — aktivitas regeneratif (misalnya, biosintesis komponen struktural membran sel).
Hidrolisis cepat citicoline menjadi katabolit kolinergik dan pirimidinergik yang tersedia untuk digunakan
oleh berbagai jalur metabolisme berkontribusi terhadap kurangnya toksisitas akut dan kronis, yang telah
dikonfirmasi dalam berbagai penelitian pada hewan dan manusia.52,72]. Faktanya, dosis mematikan median
(LD50) citicoline IV pada model hewan (4150 hingga 4600 mg / kg) kira-kira 44 kali lebih tinggi daripada dosis
kolin IV yang setara.52], menunjukkan bahwa pemberian citicoline memiliki konsekuensi metabolik potensial
yang berbeda dengan kolin eksogen. Dengan cara yang sama, LD50 oral teoretis dari citicoline diperkirakan
berkisar antara 20.000–30.000 mg/kg, sedangkan kisaran dosis terapeutik pada manusia adalah antara 500 dan
2000 mg/kg.52]. Seperti yang diulas oleh Secades pada tahun 2016, dengan pengecualian intoleransi
pencernaan ringan dan eksitabilitas atau kegelisahan sesekali dalam beberapa hari pertama pengobatan,
keamanan dan tolerabilitas citicoline dinilai sangat baik dan bebas dari efek samping serius pada individu sehat
dan pasien berbagai usia dan dengan gangguan penyerta yang berbeda [72]. Namun, sementara keamanan
citicoline sebagian besar disepakati, penting juga untuk dicatat bahwa ketidakpatuhan dalam terapi
farmakologis harian untuk TIO dapat mengakibatkan lonjakan yang mengarah pada memburuknya sensitivitas
retina dan penipisan lapisan serat saraf retina.
Dukungan untuk peran neuroprotektif untuk citicoline dalam neurodegenerasi glaukoma telah datang
dari sejumlah studi in vitro dan in vivo, menggunakan kultur sel retina dan model hewan glaukoma, serta dari
uji klinis yang telah menunjukkan bahwa citicoline memiliki potensi untuk memperbaiki glaukoma. kerusakan
atau kehilangan penglihatan (Tabel1dan2).
Efek neuromodulator dari citicoline dalam melindungi sel-sel saraf seperti RGCs telah ditunjukkan pada
retina kelinci.78]. Evaluasi kadar katekolamin retina menunjukkan bahwa hewan yang diobati dengan citicoline
mengalami peningkatan kadar dopamin dibandingkan dengan hewan yang diobati dengan kendaraan.
Citicoline merangsang densitas RGC yang terhubung dengan colliculus superior pada model hewan
penghancur saraf optik, bersama-sama dengan bukti efek antiapoptosis, yang dimediasi oleh peningkatan
ekspresi protein antiapoptosis, Bcl-2 [79].
Selain itu, berbagai penelitian telah mengkonfirmasi karakteristik keamanan yang menguntungkan dari
citicoline in vivo model neurodegenerasi retina (ditinjau dalam Roberti et al., 2015 [11]).
Meja1memberikan ringkasan percobaan in vitro dan in vivo citicoline dalam model kerusakan retina,
menunjukkan efek neuroprotektif dan neuroregeneratif.
Nutrisi2020,12, 793 9 dari 17

Tabel 1.Ringkasan studi eksperimental mengevaluasi efek citicoline pada sel ganglion retina in vitro
dan pada model hewan glaukoma.

Penulis Desain Studi Konsentrasi Citicoline Ukuran Hasil

Kultur sel retina
Oshitari dkk., 2002 [73]
Matteucci dkk., 2014 [76]
pewarnaan TUNEL dan
0,01–10μ.M dikultur selama penilaian jumlah neurit yang
Retina tikus berbudaya
9 hari beregenerasi pada RGC
yang rusak
10, 100 dan 1000μ.M selama 96 jam dan Analisis apoptosis dan
24 jam sebelumnya imunostaining dan
diinduksi glutamat analisis morfometrik
Retina tikus yang dikultur
penghinaan eksitotoksik dan glutamat- dan
kerusakan sel saraf yang dipicu diinduksi hiperglikemia
glukosa tinggi kerusakan RGC

Model hewan
Kontrol kasus di albino administrasi IP dari
Rejdak dkk., 2002 [78] Kadar katekolamin retina
kelinci 50 mg/kg dua kali sehari

Ketebalan lapisan retina dan

Kasus-kontrol pada orang dewasa
Park dkk., 2005 [75]
Tikus Sprague-Dawley
administrasi IP dari
ekspresi ChAT dan TH setelah
500 mg / kg dua kali selama 1, 3,
kerusakan retina yang
dan 7 hari setelah injeksi KA
diinduksi KA

administrasi IP dari Kepadatan RGC dan

Kontrol kasus pada tikus dewasa
Schuettauf dkk., 2006 [79] 1g/kg/hari dan ekspresi
Brown Norwegia
300 mg/kg/hari protein antiapoptosis Bcl-2

Model tikus diabetes Aplikasi topikal tetes Ketebalan lapisan retina

Zerbini dkk., 2015 [77]
tipe 1 mata 2% dan ketebalan koroid
CHAT, kolin asetiltransferase; IP, intraperitoneal; KA, asam kainic (analog glutamat); RGC, sel ganglion retina; TH, tirosin
hidroksilase; TUNEL, pelabelan ujung nick end dUTP-biotin yang dimediasi deoxynucleotidyl transferase.

4.4. Bukti dari Studi Klinis

Citicolin oral dan intramuskular (IM) telah terbukti meningkatkan fungsi retina dan konduksi saraf di sepanjang
jalur visual pada pasien dengan glaukoma.38,41]. Penggunaan citicoline untuk mengobati POAG pertama kali
dilaporkan pada tahun 1989 oleh Pecori Giraldi et al., Yang menggambarkan efek neurotropik yang menguntungkan
pada bidang visual pasien yang diobati dengan citicoline IM.40]. Semua pasien dalam penelitian mereka memiliki
defek perimetrik glaukoma meskipun TIO terkontrol dengan baik. Pengobatan dengan citicoline IM 1 g setiap hari
selama 10 hari secara signifikan meningkatkan kondisi perimetrik di sebagian besar mata, berdasarkan pengurangan
area skotoma dan penurunan defek perimetri rata-rata. Efek yang menguntungkan bergantung pada pengobatan dan
dipertahankan setidaknya selama tiga bulan; efek yang menguntungkan kembali diperoleh pada perawatan ulang [40
], menyarankan bahwa pemberian citicoline harus diulang secara berkala untuk efek yang optimal. Ini adalah
konfirmasi pertama bahwa suplementasi citicoline dapat secara positif mengubah kerusakan saraf optik glaukoma.
Dalam studi lanjutan oleh peneliti yang sama, efek perlindungan dari siklus berulang terapi citicoline (1 g IM selama
15 hari, setiap 6 bulan) dalam mencegah perkembangan defisit perimetrik dipertahankan selama 10 tahun masa
tindak lanjut [43]. Citicoline mengurangi fraksi yang memperburuk bidang visual (≤.10% vs.≥.50% pada pasien yang
diobati vs. kontrol,P=0,007), dan secara signifikan meningkatkan sensitivitas retina (P<0,05), yang tetap stabil selama
pengobatan [43].
Studi terkontrol plasebo lainnya telah menunjukkan respon retina dan kortikal pada pasien dengan
glaukoma yang diobati dengan dua bulan citicoline IM, dengan peningkatan lebih lanjut dari fungsi visual
ketika pengobatan diulang setelah periode washout.39]. TIO dikendalikan oleh -blocker topikal pada kedua
kelompok perlakuan. Manfaat dipertahankan setelah delapan tahun masa tindak lanjut ketika pasien ini
melanjutkan pengobatan dengan citicoline IM dalam siklus 2 bulan pengobatan diikuti dengan 4 bulan wash-
out [36]. Peningkatan parameter VEP dan PERG yang dicapai dengan siklus pengobatan awal menurun selama
periode wash-out, tanpa kembali ke tingkat dasar, dan lebih ditingkatkan dengan siklus berikutnya (P<0,01 vs.
dasar dan plasebo). Data ini menunjukkan potensi citicoline untuk menstabilkan atau meningkatkan fungsi
visual glaukoma dalam hubungannya dengan terapi antihipertensi okular konvensional.
Nutrisi2020,12, 793 10 dari 17

Namun, terapi IM tidak mungkin menjadi rute pemberian yang disukai untuk pasien dengan penyakit
kronis seperti glaukoma. Pemberian citicoline oral, yang tampaknya memiliki efek samping minimal, dianggap
lebih disukai karena meningkatkan kepatuhan sambil mempertahankan manfaat sentral yang tidak diberikan
oleh pemberian topikal.6,25], dan mungkin lebih baik daripada rute pemberian alternatif dalam
memperlambat atau mencegah degenerasi saraf pusat.
Sebuah studi klinis oleh Rejdak et al. adalah yang pertama menyelidiki kemanjuran citicoline dengan
pemberian oral; pasien diobati dengan tablet yang mengandung 500 mg bahan aktif, diberikan dua kali sehari
selama dua kursus dua mingguan [41]. Citicoline menormalkan VEP dibandingkan dengan baseline pada 62%
mata glaukoma, dengan latensi VEP berkurang dari 123,5 ms menjadi 119,9 ms (P<0,001) dan amplitudo VEP
meningkat dari 6,56μ.V ke 7,88μ.V (P<0,05).
Sebuah studi oleh Parisi et al. yang membandingkan citicoline oral (1600 mg / hari) dan IM (1000 mg / hari)
selama dua periode pengobatan 60 hari pada pasien glaukoma dengan cacat penglihatan sedang menemukan
perbaikan yang dievaluasi secara objektif pada fungsi retina dan konduksi saraf di sepanjang jalur visual untuk kedua
rute administrasi [38], mengkonfirmasi kemanjuran citicoline dengan rute oral yang disukai. Regresi parsial terjadi
setelah dua, 120 hari periode washout, menunjukkan bahwa suplementasi lanjutan diperlukan untuk
mempertahankan potensi efek neuroprotektif citicoline pada glaukoma. Perpanjangan pengobatan hingga durasi
delapan tahun menstabilkan atau lebih meningkatkan disfungsi visual glaukoma.38].
Citicoline oral tampaknya memiliki aktivitas neuroprotektif pada pasien dengan POAG kronis.34]. Pasien
dengan glaukoma sudut terbuka kronis diobati dengan citicoline oral 500 mg setiap hari atau plasebo selama
tiga siklus 60 hari yang dipisahkan oleh periode washout selama 30 hari. Amplitudo VEP rata-rata meningkat
pada akhir setiap siklus perawatan dan mengalami regresi sedang pada akhir setiap periode washout. Waktu
retinokortikal juga berkurang secara signifikan selama pengobatan citicoline. Amplitudo VEP dan waktu
retinocortical tetap tidak berubah pada kelompok plasebo [34].
Bukti lain untuk manfaat jangka panjang citicoline dengan pemberian oral, telah ditunjukkan pada pasien
dengan POAG progresif meskipun TIO terkontrol.35,80]. Citicoline oral 500 mg setiap hari dalam siklus periode
4 bulan yang dipisahkan oleh pembersihan 2 bulan secara signifikan memperlambat laju perkembangan
glaukoma selama studi 2 tahun. Pada awal, semua pasien mengalami penurunan progresif (setidaknya 1 dB /
tahun) parameter bidang visual dalam tiga tahun sebelumnya, dan TIO terkontrol hingga <18 mmHg. Tingkat
perkembangan glaukoma berkurang secara signifikan selama pengobatan dengan rata-rata 0,15±0,3 dB /
tahun pada akhir studi (P=0,01). Kemanjuran citicoline oral dalam memperlambat perkembangan glaukoma
juga didukung oleh hasil penelitian selama 2 tahun yang mengevaluasi baik fungsional (perimetri putih-putih
standar otomatis (SAP)) dan morfologis (optical coherence tomography (OTC))). parameter pada 60 pasien
dengan glaukoma POAG [80]. Yang menarik, efeknya berkembang perlahan seiring waktu, dan menjadi
berbeda secara signifikan dibandingkan dengan kontrol hanya setelah lebih dari satu tahun pengobatan,
menunjukkan bahwa terapi yang diperpanjang diperlukan untuk mencapai hasil yang bermakna secara klinis.
Pada 18 bulan, deviasi rata-rata nilai rata-rata SAP secara signifikan lebih tinggi pada kelompok citicoline,
dibandingkan dengan kontrol, dan tetap stabil dari waktu ke waktu, sedangkan nilai terus menurun pada
kelompok kontrol. Ketebalan lapisan serat saraf retina dan ketebalan kompleks sel ganglion juga meningkat
secara signifikan dengan terapi citicoline.
Citicoline yang diberikan melalui rute topikal sebagai obat tetes mata juga telah terbukti meningkatkan
fungsi retina dan konduksi saraf di sepanjang jalur visual.37,42,81]. Setelah pengobatan topikal citicoline,
peningkatan respons bioelektrik retina dan aktivitas bioelektrik korteks visual ditunjukkan oleh peningkatan
amplitudo PERG dan pemendekan waktu implisit VEP, masing-masing. Efek pada parameter visual serupa
dengan yang diamati dengan citicoline oral. Namun, formulasi tetes mata memerlukan peningkat penetrasi
untuk memastikan kadar citicoline yang cukup dalam vitreous, yang meningkatkan kemungkinan efek
samping, berbeda dengan citicoline yang diberikan secara oral, di mana efek sampingnya minimal atau tidak
ada.6]. Pemberian citicoline secara oral juga memberikan manfaat utama yang tidak dapat diberikan oleh
bentuk topikal. Selain itu, menambahkan obat lain dalam formulasi tetes mata tidak ideal dan dapat
mengganggu kepatuhan.
Nutrisi2020,12, 793 11 dari 17

Meja 2.Ringkasan studi klinis mengevaluasi efek citicoline pada pasien glaukoma.

Penulis Desain Studi Studi Populasi Administrasi dan Dosis Jadwal Perawatan Menindaklanjuti Ukuran Hasil
Pengurangan dalam
daerah skotoma
Pecori Giraldi dkk., (pusat komputerisasi)
Kelompok OAG (sebuah=30) IM 1 gr/hari 10 hari 3 bulan
1989 [40] perimetri) dan penurunan
berarti cacat (otomatis
perimetri)
2 siklus 60 hari dengan
Plasebo buta ganda OAG (sebuah=40)
Parisi dkk., 1999 [39] IM 1 gr/hari washout 120 hari 360 hari Parameter VEP dan PERG
dikendalikan - 3 dB> MD <−6 dB
Titik
Perawatan 15 hari Bidang visual memburuk
Virno dkk., 2000 [43] Kontrol kasus OAG (sebuah=23) IM 1 gr/hari diulang setiap 10 tahun (peningkatan non-persepsi
6 bulan untuk 20 siklus luas> 500 mm2)
14 hari 2 hari
Rejdak dkk., 2003 [41] Kelompok OAG (sebuah=21 mata) Oral 1 gr/hari 56 hari Parameter VEP
washout (2 siklus)
Siklus 60 hari dengan
OAG (sebuah=30)
Parisi V, 2005 [36] Kontrol kasus IM 1 gr/hari 120 hari pencucian 8 tahun Parameter VEP dan PERG
- 3 dB> MD <−6 dB
(14 siklus)
OAG (sebuah=60) IM 1 gr/hari 60 hari 120 hari
Parisi dkk., 2008 [38] Kontrol kasus 360 hari Parameter VEP dan PERG
- 2 dB> MD <−14 dB Oral 1600 mg / hari washout (2 siklus)
Kemajuan OAG 120 hari 60 hari Tingkat bidang visual
Ottobelli dkk., 2013 [35] Kelompok retrospektif Oral 500 mg / hari 2 tahun
(sebuah=41) washout (4 siklus) kemajuan
OAG (sebuah=34) Intraokular (mata topikal)
Roberti dkk., 2014 [42] Kontrol kasus 60 hari 90 hari Parameter VEP dan PERG
- 3 dB> MD <−12 dB tetes) 3 tetes / hari
OAG (sebuah=56) Intraokular (mata topikal) 120 hari 60 hari dari
Parisi dkk., 2015 [37] Kontrol kasus 180 hari Parameter VEP dan PERG
MD> 10 dB tetes) 3 tetes / hari penghanyutan

OAG (sebuah=60) 120 hari 60 hari

Lanza dkk., 2019 [80] Kontrol kasus Oral 500 mg / hari 2 tahun Parameter SAP dan OCT
MD 6,51 dB washout (4 siklus)
IM, intramuskular; MD, deviasi rata-rata; OAG, glaukoma sudut terbuka; OCT, optical coherence tomography (OCT); PERG, pola elektroretinogram; SAP, perimetri putih-putih otomatis standar; VEP,
potensi membangkitkan visual.
Nutrisi2020,12, 793 12 dari 17

Ringkasan uji klinis citicoline pada pasien dengan glaukoma disajikan pada Tabel2. Data yang
dilaporkan dalam tabel mendukung hipotesis bahwa citicoline memiliki efek neuroprotektif,
neurorestoratif, dan neuroregeneratif pada sistem visual.
Seperti yang telah dibahas, citicoline menunjukkan toksisitas yang dapat diabaikan.6,11,14,25], dan kurangnya
efek samping akut dan kronis berkontribusi pada otorisasi sebagai suplemen makanan di Uni Eropa (UE) dan Amerika
Serikat. Di UE, persetujuan untuk citicoline adalah sebagai bahan makanan baru dalam suplemen makanan dan
makanan diet untuk tujuan medis khusus (Keputusan 2014/423 / UE). Selanjutnya, citicoline telah disetujui oleh
Kementerian Kesehatan Italia sebagai suplemen makanan diet untuk tujuan medis khusus pada pasien glaukoma
sehubungan dengan manfaatnya yang ditunjukkan pada subjek ini.

5. Diskusi

Peningkatan TIO tetap menjadi faktor risiko utama yang dapat dimodifikasi dan target terapi penting
pada glaukoma, salah satu patologi optik neurodegeneratif paling umum yang menyebabkan kebutaan
ireversibel. Namun, faktor risiko selain TIO diketahui terlibat dalam memodulasi perjalanan penyakit dari
penyakit yang kompleks dan multifaktorial ini, yang patofisiologinya tidak sepenuhnya dipahami. Terapi
hipotensi okular saja tidak cukup untuk mengatasi kehilangan RGC dan penurunan progresif lapang pandang
yang merupakan karakteristik penyakit glaukoma.2], dan hipotesis bahwa faktor selain TIO campur tangan
dalam patogenesis glaukoma didukung oleh analisis tren jangka panjang dalam kebutaan terkait glaukoma
dalam studi kohort berbasis populasi [8,9]. Oleh karena itu, selain terapi konvensional, ada kebutuhan untuk
modalitas pengobatan tambahan untuk neuropati glaukoma yang mengatasi kerusakan akibat glaukoma
dengan merawat seluruh jalur visual sentral dan mempromosikan pelindung saraf dan regenerasi saraf.

Intervensi dini sangat penting untuk meminimalkan kerusakan berkelanjutan pada bidang visual yang
akan muncul karena hilangnya RGC yang sudah ada pada diagnosis glaukoma. Dalam hal ini, beberapa strategi
terapeutik telah diselidiki, di antaranya senyawa alami dan bahan makanan baru untuk tujuan medis khusus,
citicoline, telah menunjukkan potensi sifat pelindung saraf yang bermanfaat pada glaukoma dan gangguan
penglihatan lainnya dalam studi yang mewakili data penelitian selama beberapa dekade.
Seperti halnya dengan patofisiologi penyakit neurodegeneratif sentral, mekanisme glaukoma melibatkan
eksitotoksisitas glutamat, kerusakan akibat stres oksidatif, efek apoptosis, dan jalur inflamasi.11]. Citicoline telah
menunjukkan aktivitas dalam pengobatan pasien dengan gangguan kognitif dan perilaku yang berhubungan dengan
gangguan otak kronis, dan pada stroke, penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, dan cedera otak traumatis [14,25,31].
Memang, manfaat utama yang sama yang dipelajari pada pasien dengan penyakit neurodegeneratif juga relevan
untuk pasien dengan glaukoma, yang sebagian besar berusia lanjut, dengan potensi untuk meningkatkan tidak hanya
fungsi visual tetapi juga fungsi kognitif. Selain data dari studi eksperimental pada penyakit neurodegeneratif yang
beragam ini, dan semakin meningkat pada pasien dengan glaukoma, ada bukti bahwa citicoline mungkin memiliki
aktivitas neuroenhancement, neuroprotektif, dan neurorestoratif.31]. Memang, citicoline tampaknya menjadi senyawa
dengan potensi untuk secara langsung menyelamatkan RGC dengan memblokir kaskade eksitotoksisitas yang
mengarah pada kematian sel yang dimediasi glutamat sambil mengurangi kerusakan oksidatif dan meningkatkan
fungsi mitokondria.
Mekanisme dimana citicoline mencapai efek yang menguntungkan termasuk perannya
sebagai prekursor neurotransmitter asetilkolin dan komponen membran saraf lainnya, yang
mengarah ke peningkatan pelepasan neurotransmitter di SSP, dan tindakannya sebagai perantara
dalam sintesis fosfatidilkolin, penting untuk integritas membran RGCs [30]. Dengan cara ini,
citicoline dapat mencegah kerusakan membran pada neuron dan menghambat apoptosis yang
terjadi pada proses neurodegeneratif.
Efek potensial citicoline dalam melindungi RGC dari neurodegenerasi, meningkatkan fungsi retina
yang memburuk dan konduksi saraf di sepanjang jalur visual, mempromosikan pembalikan kerusakan
RGC, mendukung regenerasi akson, dan melindungi akson yang tidak rusak pada glaukoma sangat
menjanjikan. Studi lebih lanjut pada model hewan dan uji klinis harus dilakukan untuk memberikan:
Nutrisi2020,12, 793 13 dari 17

wawasan tambahan tentang efek citicoline pada penyakit glaukoma, dan untuk menyelidiki apakah
suplementasi citicoline memiliki aplikasi pencegahan yang lebih luas pada populasi yang lebih umum.

6. Kesimpulan

Meskipun bukti langsung defisiensi citicoline pada pasien dengan penyakit glaukoma saat ini kurang, efek
menguntungkan dari suplementasi citicoline pada glaukoma dan pendaftarannya sebagai suplemen makanan
diet untuk tujuan medis khusus menunjukkan bahwa citicoline dapat dianggap sebagai molekul yang
menjanjikan untuk strategi neuroprotektif pada glaukoma. Ini didukung oleh literatur penelitian eksperimental
dan manusia pada penyakit neurodegeneratif dan gangguan visual lainnya di mana perubahan fungsional
dan / atau morfologis RGC terjadi.

Kontribusi Penulis:Konseptualisasi, metodologi: AB dan LT; validasi, analisis formal: LT dan GS; penulisan-
persiapan draft asli: AB, LT dan GS; penulisan-review dan pengeditan: GM, SG, AC dan GS Semua penulis telah
membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.
Pendanaan:Publikasi artikel ini didukung oleh Bausch and Lomb.
Ucapan terima kasih:Dukungan penulisan diberikan oleh Ray Hill, seorang penulis medis independen, atas nama
Health Publishing and Services Srl dan didanai oleh Bausch and Lomb, Italia.

Konflik kepentingan:AB dan LT adalah karyawan Bausch and Lomb, Italia. Penulis lain menyatakan tidak ada konflik
kepentingan. Para penyandang dana tidak memiliki peran dalam desain makalah; dalam tinjauan pustaka dan pemilihan atau
interpretasi data; dalam penulisan naskah, atau dalam keputusan untuk menerbitkan makalah.

Referensi
1. Jonas, JB; Aung, T.; Bourne, RR; Bron, AM; Ritch, R.; Panda-Jonas, S. Glaukoma.Lanset2017,390, 2183–2193. [
CrossRef]
2. Weinreb, RN; Aung, T.; Medeiros, FA Patofisiologi dan pengobatan glaukoma: Sebuah tinjauan.JAMA 2014,
311, 1901–1911. [CrossRef]
3. Tham, YC; Li, X.; Wong, TY; Quigley, HA; Aung, T.; Cheng, CY Prevalensi global glaukoma dan proyeksi beban
glaukoma hingga 2040: Tinjauan sistematis dan meta-analisis.Oftalmologi2014, 121, 2081–2090. [CrossRef
] [PubMed]
4. Flaxman, SR; Bourne, RRA; Resnikoff, S.; Ackland, P.; Braithwaite, T.; Cicinelli, MV; Das, A.; Jonas, JB; Keeffe, J.;
Kempen, JH; dkk. Penyebab global kebutaan dan gangguan penglihatan jarak jauh 1990-2020:
Sebuah tinjauan sistematis dan meta-analisis.Bola Lancet. Kesehatan2017,5, e1221 – e1234. [CrossRef]
5. Bourne, RR; Taylor, SDM; Flaxman, SR; Keeffe, J.; Leasher, J.; Naidoo, K.; Pesudovs, K.; Putih, RA; Wong, TY;
Resnikoff, S.; dkk. Jumlah orang buta atau tunanetra oleh glaukoma di seluruh dunia dan di wilayah dunia
1990-2010: Sebuah meta-analisis.PLoS SATU2016,11, e0162229. [CrossRef] [PubMed]
6. Grieb, P.; Junemann, A.; Reka, M.; Rejdak, R. Citicoline: Makanan yang bermanfaat bagi pasien yang menderita atau
terancam glaukoma.Depan. Neurosci Penuaan.2016,8, 73. [CrossRef]
7. Rusciano, D.; Pezzino, S.; Mutolo, MG; Giannotti, R.; Librando, A.; Pescosolido, N. Neuroprotection pada glaukoma:
Perawatan lama dan baru yang menjanjikan.Adv. farmasi. Sci.2017,2017, 4320408. [CrossRef]
8. Peters, D.; Bengtsson, B.; Heijl, A. Risiko kebutaan seumur hidup pada glaukoma sudut terbuka.Saya. J. Oftalmol.
2013,156, 724–730. [CrossRef]
9. Malihi, M.; Moura Filho, ER; Hodge, LAKUKAN; Sit, AJ Tren jangka panjang dalam kebutaan terkait glaukoma di
Olmsted County, Minnesota.Oftalmologi2014,121, 134–141. [CrossRef]
10. Syekh, Y.; Yu, F.; Coleman, AL Beban glaukoma yang tidak terdeteksi dan tidak diobati di Amerika Serikat.Saya. J.
Oftalmol.2014,158, 1121-1129. [CrossRef]
11. Roberti, G.; Tanga, L.; Michelessi, M.; Quaranta, L.; Parisi, V.; Manni, G.; Aneh, F. Sitidin 5kan
-Diphosphocholine (Citicoline) pada glaukoma: Alasan penggunaannya, bukti saat ini dan perspektif masa
depan. Int. J. Mol. Sci.2015,16, 28401–28417. [CrossRef] [PubMed]
12. Bucolo, C.; Platania, CBM; Drago, F.; Bonfiglio, V.; Reibaldi, M.; Dapat terbang, T.; Uva, terapi M. Novel dalam
manajemen glaukoma.Curr. Neurofarmakol.2018,16, 978–992. [CrossRef] [PubMed]
13. Doozandeh, A.; Yazdani, S. Neuroprotection pada glaukoma.J. Mata Vis. Res.2016,11, 209–220. [CrossRef] [
PubMed]
Nutrisi2020,12, 793 14 dari 17

14. Medline Clark, WM; Warach, SJ; Pettigrew, LC Citicoline Monograph.Alternatif Med. Putaran.2008,13, 50–57.
15. Yucel, YH; Zhang, Q.; Gupta, N.; Kaufman, PL; Weinreb, RN Hilangnya neuron pada lapisan magnoseluler dan
parvoseluler dari nukleus genikulatum lateral pada glaukoma.Lengkungan. Oftalmol.2000,118, 378–384. [
CrossRef] [PubMed]
16. Yucel, YH; Zhang, Q.; Weinreb, RN; Kaufman, PL; Gupta, N. Atrofi neuron relai di lapisan magno- dan
parvoselular di nukleus genikulatum lateral pada glaukoma eksperimental.Selidiki. Oftalmol. Ikan. Sci.
2001,42, 3216–3222.
17. Parisi, V.; Miglior, S.; Manni, G.; Centofanti, M.; Bucci, MG Kemampuan klinis pola electroretinograms dan
potensi visual dalam mendeteksi disfungsi visual pada hipertensi okular dan glaukoma.Oftalmologi 2006,
113, 216–228. [CrossRef]
18. Weber, AJ; Chen, H.; Hubbard, WC; Kaufman, PL Eksperimental glaukoma dan ukuran sel, kepadatan, dan jumlah
dalam nukleus genikulatum lateral primata.Selidiki. Oftalmol. Ikan. Sci.2000,41, 1370–1379.
19. Yucel, YH; Zhang, Q.; Weinreb, RN; Kaufman, PL; Gupta, N. Pengaruh hilangnya sel ganglion retina pada magno-,
parvo-, jalur coniocellular di nukleus geniculate lateral dan korteks visual di glaukoma.Prog. Retin. Mata Res.
2003,22, 465–481. [CrossRef]
20. Gupta, N.; Yücel, YH Perubahan otak pada glaukoma.eur. J. Oftalmol.2003,13, S32 – S35. [CrossRef]
21. Gupta, N.; Ang, LC; Noel de Tilly, L.; Bidaisee, L.; Yücel, YH Glaukoma manusia dan degenerasi saraf di saraf
optik intrakranial, nukleus genikulatum lateral, dan korteks visual.sdr. J. Oftalmol.2006,90, 674–678. [
CrossRef] [PubMed]
22. Krisis, SD; Sappington, RM; Inman, DM; Horner, PJ; Calkins, DJ Aksonopati distal dengan persistensi struktural pada
neurodegenerasi glaukoma.Prok. Natal akad. Sci. Amerika Serikat2010,107, 5196–5201. [CrossRef] [PubMed]

23. Krisis, SD; Calkins, DJ Neurodegeneration pada glaukoma: Perkembangan dan mekanisme intraseluler yang bergantung
pada kalsium.ilmu saraf2011,176, 1–11. [CrossRef] [PubMed]
24. Kerrigan-Baumrind, LA; Quigley, HA; Tolong, AKU; Kerrigan, DF; Mitchell, RS Jumlah sel ganglion pada mata
glaukoma dibandingkan dengan tes lapang pandang ambang pada orang yang sama.Selidiki. Oftalmol. Ikan. Sci.
2000,41, 741–748. [PubMed]
25. Grieb, P.; Rejdak, R. Farmakodinamik citicoline relevan dengan pengobatan glaukoma.J. Neurosci. Res. 2002,
67, 143-148. [CrossRef] [PubMed]
26. Iulia, C.; Ruxandra, T.; Costin, LB; Liliana-Mary, V. Citicoline — Neuroprotektor dengan efek yang terbukti pada
penyakit glaukoma.ROM. J. Oftalmol.2017,61, 152–158.
27. Nucci, C.; Martucci, A.; Giannini, C.; Morron, LA; Bagetta, G.; Mancino, R. Agen neuroprotektif dalam
pengelolaan glaukoma.Mata2018,32, 938–945. [CrossRef]
28. Adornetto, A.; Russo, R.; Parisi, V. Neuroinflammation sebagai target terapi glaukoma.Regenerasi saraf. Res. 2019,
14, 391–394. [CrossRef]
29. Murphy, MC; Conner, IP; Teng, CY; Lawrence, JD; Safiullah, Z.; Wang, B.; Bilonick, RA; Kim, SG; Wolstein, G.;
Schuman, JS; dkk. Struktur retina dan aktivitas korteks visual terganggu sebelum kehilangan penglihatan klinis
pada glaukoma.Sci. Reputasi.2016,6, 31464. [CrossRef]
30. Sanders, LM; Zeisel, SH Kolin: Persyaratan diet dan peran dalam perkembangan otak.nutrisi Hari ini2007, 42, 181–
186. [CrossRef]
31. Faiq, MA; Wolstein, G.; Schuman, JS; Chan, KC Sistem saraf kolinergik dan glaukoma: Dari ilmu dasar hingga
aplikasi klinis.Prog. Retin. Mata Res.2019,72, 100767. [CrossRef] [PubMed]
32. Chan, KC; Jadi, KF; Wu, EX Proton spektroskopi resonansi magnetik mengungkapkan pengurangan kolin di
korteks visual dalam model eksperimental glaukoma kronis.Eks. Mata Res.2009,88, 65–70. [CrossRef] [
PubMed]
33. Zhang, Y.; Chen, X.; Wen, G.; Wu, G.; Zhang, X. Spektroskopi resonansi magnetik proton (1H-MRS) mengungkapkan
degenerasi area geniculocalcarine dan striate pada glaukoma primer.PLoS SATU2013,8, e73197. [CrossRef] [
PubMed]
34. Bubella, RM; Caritasebuah,S .; Badalamenti, R.; Bubella, DM Pasien neuroprotection dengan glaukoma kronis ad
golo aperto: Ruolo della citicolina dalam larutan oral.Ottica Fisiopatologica2011,16, 171–177.
35. Ottobelli, L.; Manni, GL; Centofanti, M.; Iester, M.; Allevena, F.; Rossetti, larutan oral L. Citicoline pada glaukoma:
Apakah ada peran dalam memperlambat perkembangan penyakit?Oftalmologi2013,229, 219–226. [CrossRef] [
PubMed]
Nutrisi2020,12, 793 15 dari 17

36. Parisi, V. Penilaian elektrofisiologi disfungsi visual glaukoma selama pengobatan dengan cytidine-5kan
-diphosphocholine (citicoline): Sebuah studi dari 8 tahun masa tindak lanjut.Dokter. Oftalmol.2005,110,
91-102. [CrossRef]
37. Parisi, V.; Centofanti, M.; Ziccardi, L.; Tanga, L.; Michelessi, M.; Roberti, G.; Manni, G. Pengobatan dengan tetes
mata citicoline meningkatkan fungsi retina dan konduksi saraf di sepanjang jalur visual pada glaukoma sudut
terbuka.Graefes Arch. klinik Eks. Oftalmol.2015,253, 1327–1340. [CrossRef]
38. Parisi, V.; Coppola, G.; Centofanti, M.; Aneh, F.; Angrisani, AM; Ziccardi, L.; Ricci, B.; Quaranta, L.; Manni, G.
Bukti peran neuroprotektif citicoline pada pasien glaukoma.Prog. Otak Res.2008,173, 541–554.

39. Parisi, V.; Manni, G.; Collacino, G.; Bucci, MG Cytidine-5kan-difosfokolin (citicoline) meningkatkan respons
retina dan kortikal pada pasien dengan glaukoma.Oftalmologi1999,106, 1126-1134. [CrossRef]
40. Pecori Giraldi, J.; Virno, M.; Covelli, G.; Grechi, G.; De Gregorio, F. Nilai terapeutik citicoline dalam
pengobatan glaukoma (penyelidikan perimetri terkomputerisasi dan otomatis).Int. Oftalmol.1989,13,
109-112. [CrossRef]
41. Rejdak, R.; Toczolowski, J.; Kurkowski, J.; Kaminski, ML; Rejdak, K.; Stelmasiak, Z.; Grieb, P. Pengobatan citicoline
oral meningkatkan fungsi jalur visual pada glaukoma.Med. Sci. Monit.2003,9, PI24 – PI28. [PubMed]
42. Roberti, G.; Tanga, L.; Parisi, V.; Sampalmieri, M.; Centofanti, M.; Manni, G. Sebuah studi pendahuluan peran
neuroprotektif tetes mata citicoline di neuropati optik glaukoma.India J. Oftalmol.2014,62, 549–553. [
CrossRef]
43. Virno, M.; Pecori-Giraldi, J.; Liguori, A.; De Gregorio, F. Efek perlindungan citicoline pada perkembangan cacat
perimetrik pada pasien glaukoma (studi perimetri dengan tindak lanjut 10 tahun).Acta Oftalmol. Pindai. pasokan
2000,78, 56–57. [CrossRef] [PubMed]
44. Zeisel, SH; da Costa, KA Kolin: Nutrisi penting untuk kesehatan masyarakat.nutrisi Putaran.2009,67, 615–623. [
CrossRef]
45. Zeisel, SH Kolin: Pendekatan nutrigenetik / nutrigenomik klinis untuk identifikasi fungsi dan kebutuhan diet.
Pendeta Dunia nutrisi Diet.2010,101, 73–83.
46. Zeisel, SH Genomik nutrisi: Mendefinisikan kebutuhan diet dan efek kolin.J. Nutr.2011,141, 531–534. [
CrossRef]
47. Vennemann, FB; Ioannidou, S.; Valsta, LM; Dumas, C.; Oke, MC; Wastafel, GB; Lindtner, O.; Virtanen, SM;
Tlustos, C.; D'Addezio, L.; dkk. Asupan makanan dan sumber makanan kolin pada populasi Eropa.sdr. J.
Nutr.2015,114, 2046–2055. [CrossRef] [PubMed]
48. Wallace, TC; Fulgoni, VL, III. Penilaian asupan kolin total di Amerika Serikat.Selai. Kol. nutrisi 2016,35,
108-112. [CrossRef]
49. Wallace, TC; Fulgoni, VL Asupan kolin biasa dikaitkan dengan konsumsi makanan telur dan protein di
Amerika Serikat.Nutrisi2017,9, 839. [CrossRef]
50. Synoradzki, K.; Grieb, P. Citicoline: Bentuk kolin yang unggul?Nutrisi2019,11, 1569. [CrossRef]
51. Agut, J.; Huruf, E .; Sacristan, A.; Ortiz, JA Ketersediaan hayati metil-14C CDP-kolin melalui rute oral.
Penelitian obat1983,33, 1045–1047.
52. Parisi, V.; Aneh, F.; Ziccardi, L.; Roberti, G.; Coppola, G.; Manni, G. Citicoline dan sel ganglion retina: Efek
pada morfologi dan fungsi.Curr. Neurofarmakol.2018,16, 919–932. [CrossRef] [PubMed]
53. Grieb, P. Citicoline dan Kesehatan Mata. DiBuku Pegangan Nutrisi, Diet, dan Mata, edisi ke-2 .; Preedy, V., Watson, R., Eds.;
Pers Akademik: London, Inggris, 2019; hal. 585–603.
54. Grieb, P. Sifat neuroprotektif dari citicoline: Fakta, keraguan dan masalah yang belum terselesaikan.Obat SSP2014,28,
185-193. [CrossRef] [PubMed]
55. Eberhardt, R.; Birbamer, G.; Gerstenbrand, F.; Rainer, E.; Traegner, H. Citicoline dalam pengobatan penyakit
Parkinson.klinik Ada.1990,12, 489–495. [PubMed]
56. Agnoli, A.; Ruggieri, S.; Denaro, A.; Bruno, G. Strategi baru dalam pengelolaan penyakit Parkinson:
Pendekatan biologis menggunakan prekursor fosfolipid (CDP-choline).Neuropsikobiologi1982,8, 289–296.
[CrossRef]
57. Cacabelos, R.; Caamano, J.; Gomez, MJ; Fernandez-Novoa, L.; Franco-Maside, A.; Alvarez, XA Efek terapi CDP-
kolin pada penyakit Alzheimer. Kognisi, pemetaan otak, hemodinamik serebrovaskular, dan faktor imun.
Ann. NY Acad. Sci.1996,777, 399–403. [CrossRef]
Nutrisi2020,12, 793 16 dari 17

58. Alvarez, XA; Mouzo, R.; Pichel, V.; Perez, P.; Laredo, M.; Fernandez-Novoa, L.; Corzo, L.; Zas, R.; Alcaraz, M.;
Detik, JJ; dkk. Studi terkontrol plasebo double-blind dengan citicoline pada pasien penyakit Alzheimer
genotipe APOE. Efek pada kinerja kognitif, aktivitas bioelektrik otak dan perfusi serebral.Metode
Temukan. Eks. klinik farmasi.1999,21, 633–644.
59. Franco-Maside, A.; Caamano, J.; Gomez, MJ; Cacabelos, aktivitas pemetaan R. Otak dan kinerja mental setelah
pengobatan kronis dengan CDP-kolin pada penyakit Alzheimer.Metode Temukan. Eks. klinik farmasi.1994, 16,
597–607.
60. Fioravanti, M.; Yanagi, M. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) untuk gangguan kognitif dan perilaku
yang terkait dengan gangguan otak kronis pada orang tua.Sistem Basis Data Cochrane. Putaran.2005. [
CrossRef]
61. Alvarez-Sabin, J.; Roman, GC Peran citicoline dalam perlindungan saraf dan perbaikan saraf pada stroke iskemik.
Ilmu Otak.2013,3, 1395–1414. [CrossRef]
62. Davalos, A.; Alvarez-Sabin, J.; Castillo, J.; Diez-Tejedor, E.; Ferro, J.; Martinez-Vila, E.; Serena, J.; Segura, T.;
Cruz, VT; Masjuan, J.; dkk. Citicoline dalam pengobatan stroke iskemik akut: Sebuah studi internasional,
acak, multicenter, terkontrol plasebo (percobaan ICTUS).Lanset2012,380, 349–357. [CrossRef]
63. Overgaard, K. Efek citicoline pada stroke iskemik akut: Sebuah tinjauan.J. Stroke Cerebrovasc. Dis.2014,23, 1764–
1769. [CrossRef] [PubMed]
64. Alvarez-Sabin, J.; Ortega, G.; Jacas, C.; Santamarina, E.; Maisterra, O.; Ribo, M.; Molina, C.; Quintana, M.; Roman, GC
Pengobatan jangka panjang dengan citicoline dapat memperbaiki gangguan kognitif vaskular pasca stroke.
serebrovask. Dis.2013,35, 146-154. [CrossRef] [PubMed]
65. Campos, EC; Bolzani, R.; Schiavi, C.; Baldi, A.; Porciatti, V. Cytidin-5kan-difosfokolin meningkatkan efek oklusi
paruh waktu pada ambliopia.Dokter. Oftalmol.1996,93, 247–263. [CrossRef]
66. Campos, EC; Schiavi, C.; Benedetti, P.; Bolzani, R.; Porciatti, V. Pengaruh citicoline pada ketajaman visual di
ambliopia: Hasil awal.Graefes Arch. klinik Eks. Oftalmol.1995,233, 307–312. [CrossRef]
67. Fresina, M.; Dickmann, A.; Salerni, A.; De Gregorio, F.; Campos, EC Pengaruh oral CDP-choline pada fungsi
visual pada pasien ambliopia muda.Graefes Arch. klinik Eks. Oftalmol.2008,246, 143–150. [CrossRef]
68. Pawar, PV; Mumbare, SS; Patil, MS; Ramakrishnan, S. Efektivitas penambahan citicoline untuk menambal dalam
pengobatan ambliopia sekitar kematangan visual: Sebuah uji coba terkontrol secara acak.India J. Oftalmol. 2014,
62, 124–129. [CrossRef]
69. Porciatti, V.; Schiavi, C.; Benedetti, P.; Baldi, A.; Campos, EC Cytidine-5kan-difosfokolin meningkatkan ketajaman visual,
sensitivitas kontras, dan potensi yang ditimbulkan secara visual dari subjek amblyopia.Curr. Mata Res.1998,17, 141-148.
[CrossRef]
70. Parisi, V.; Coppola, G.; Ziccardi, L.; Gallinaro, G.; Falsini, B. Sitidin-5kan-diphosphocholine (Citicoline): Sebuah studi
percontohan pada pasien dengan neuropati optik iskemik non-arteritik.eur. J. Neurol.2008,15, 465–474. [
CrossRef]
71. Parisi, V.; Barbano, L.; Di Renzo, A.; Coppola, G.; Ziccardi, L. Neuroenhancement dan pelindung saraf dengan
citicoline larutan oral pada neuropati optik iskemik non-arteritik sebagai model neurodegenerasi:
Sebuah studi percontohan acak.PLoS SATU2019,14, e0220435. [CrossRef]
72. Secades, JJ Citicoline: Tinjauan farmakologis dan klinis, pembaruan 2016.Putaran. saraf.2016,63, 1–73.
73. Oshitari, T.; Fujimoto, N.; Adachi-Usami, E. Citicoline memiliki efek protektif pada sel ganglion retina yang rusak
pada kultur retina tikus.laporan saraf2002,13, 2109–2111. [CrossRef] [PubMed]
74. Mir, C.; Kloset, J.; Aledo, R.; Durany, N.; Argemi, J.; Lozano, R.; Cervos-Navarro, J.; Casals, N. CDP-choline mencegah
kematian sel yang dimediasi glutamat di neuron granula serebelar.J. Mol. ilmu saraf.2003,20, 53–60. [CrossRef]

75. Taman, CH; Kim, YS; Tidak, HS; Cheon, EW; Yang, YA; Yoo, JM; Choi, WS; Cho, GJ Efek neuroprotektif citicoline
terhadap neurotoksisitas yang diinduksi KA di retina tikus.Eks. Mata Res.2005,81, 350–358. [CrossRef] [
PubMed]
76. Matteucci, A.; Varano, M.; Gaddini, L.; Mallozzi, C.; Vila, M.; Prici, F.; Malchiodi-Albedi, F. Neuroprotektif efek
citicoline dalam model in vitro neurodegenerasi retina.Int. J. Mol. Sci.2014,15, 6286–6297. [CrossRef]

77. Zerbini, G.; Bandello, F.; Lattanzio, R.; Gabellini, D.; Zucchiatti, saya.; Spinello, A.; Capuano, V.; Preziosa, C.;
Maestroni, S. Evaluasi in vivo struktur retina dan koroid pada model tikus diabetes tahan lama. Efek
pengobatan topikal dengan citicoline.J. Okul. Dis. Ada.2015,3, 1–8. [CrossRef]
Nutrisi2020,12, 793 17 dari 17

78. Rejdak, R.; Toczolowski, J.; Solski, J.; Duma, D.; Grieb, P. pengobatan Citicoline meningkatkan konten dopamin
retina pada kelinci.Res. Oftalmik2002,34, 146–149. [CrossRef]
79. Schuettauf, F.; Rejdak, R.; Thaler, S.; Bolz, S.; Lehaci, C.; Mankowska, A.; Zarnowski, T.; Junemann, A.; Zagorski, Z.;
Zrenner, E.; dkk. Citicoline dan lithium menyelamatkan sel ganglion retina setelah penghancuran saraf optik
parsial pada tikus.Eks. Mata Res.2006,83, 1128–1134. [CrossRef]
80. Lanza, M.; Gironi Carnevale, UA; Mele, L.; Bifani Sconocchia, M.; Bartollino, S.; Costagliola, C. Evaluasi morfologis
dan fungsional terapi citicoline oral pada pasien glaukoma sudut terbuka kronis: Sebuah studi percontohan
dengan tindak lanjut 2 tahun.Depan. farmasi.2019,10, 1117. [CrossRef]
81. Parisi, V.; Aneh, F.; Roberti, G.; Tanga, L.; Carnevale, C.; Ziccardi, L.; Manni, G. Peningkatan fungsi retina dan
konduksi saraf di sepanjang jalur visual yang disebabkan oleh pengobatan dengan tetes mata citicoline dalam
formulasi liposom pada glaukoma sudut terbuka: Sebuah studi elektrofungsional percontohan.Adv. Ada.2019,36
, 987–996. [CrossRef]

©2020 oleh penulis. Penerima Lisensi MDPI, Basel, Swiss. Artikel ini adalah artikel akses
terbuka yang didistribusikan di bawah syarat dan ketentuan lisensi Creative Commons
Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).