Pengaruh status epileptikus dan obat antiepilepsi pada ekspresi CYP2E1otak

Enzim metabolisme P450 diekspresikan dalam otak manusia dan hewan pengerat. Data terbaru
mendukung keterlibatan enzim ini dalam patofisiologi epilepsi. Namun, penentu ekspresi enzim
metabolik di otak epilepsi masih belum jelas. Dalam penelitian ini akan diuji hipotesis bahwa status
epileptikus atau paparan fenitoin atau fenobarbital dapat mempengaruhi ekspresi otak melalui
enzim metabolik CYP2E1.

Status epilepticus (SE) diinduksi pada tikus C57BL/6J oleh asam kainic sistemik. Ekspresi CYP2E1 otak
dievaluasi 18-24 jam setelah status sepileptikus melalui imunohistokimia. Pengaruh fenitoin,
karbamazepin dan fenobarbital pada ekspresi CYP2E1 dievaluasi secara in vivo atau dengan
menggunakan kultur organotipik hipokampus in vitro. Ekspresi CYP2E1 diselidiki dalam reseksi otak
dari kelompok resisten obat epilepsi dan kultur endotel manusia (EPI-EC).

Imunohistokimia menunjukkan peningkatan ekspresi CYP2E1 terbatas pada hipokampus CA2/3 dan
neuron hilar setelah Status Epilepticus berat pada tikus. Ekspresi CYP2E1 juga diamati pada interface
astrosit-vaskular. Analisis spesimen otak manusia mengungkapkan ekspresi CYP2E1 dalam neuron
dan sel endotel vaskular. CYP2E1 diekspresikan dalam sel endotel manusia dan diekspresikan secara
berlebihan oleh sel endotel manusia EPI-EC.

Ketika menganalisis efek paparan obat pada ekspresi CYP2E1, in vivo atau in vitro, telah ditemukan
bahwa etanol meningkatkan kadar CYP2E1 di otak dan hati. Pengobatan dengan fenitoin
menginduksi ekspresi CYP2E1 lokal di otak sedangkan pada karbamazepin atau fenobarbital, tidak
ada efek signifikan yang dihasilkan.

Data menunjukkan bahwa efek Status epilepticus akut pada ekspresi CYP2E1 otak terlokalisasi dan
spesifik. Paparan obat anti-epilepsi tertentu dapat berperan dalam menentukan ekspresi otak
CYP2E1. Penyelidikan tambahan diperlukan untuk sepenuhnya mengetahui penyebab ekspresi enzim
P450 seperti yang diamati pada otak manusia yang mengalami epilepsi.

Analisis imunohistokimia mengungkapkan ekspresi CYP2E1 di pembuluh darah kortikal dan sub-
daerah hipokampus yang dipilih. Western blot menunjukkan bahwa paparan fenitoin menghasilkan
peningkatan CYP2E1 khususnya di hipokampus tetapi tidak di hati. Paparan fenobarbital
menghasilkan perubahan terisolasi dalam ekspresi otak CYP2E1 yang dapat dideteksi oleh
imunohistokimia. Namun, hasil terakhir tidak disertai dengan peningkatan yang signifikan pada total
ekspresi CYP2E1 yang diukur dengan western blot. Carbamazepine tidak memprovokasi efek yang
signifikan pada ekspresi otak CYP2E1. Seperti dilaporkan sebelumnya, fenobarbital juga tidak
mempengaruhi tingkat CYP2E1 hati.

Apakah paparan etanol, fenitoin atau fenobarbital menginduksi ekspresi CYP2E1 menggunakan
kultur hipokampus kronis ? Ditemukan peningkatan ekspresi CYP2E1 setelah terpapar etanol dan,
pada tingkat lebih rendah, fenitoin. Adanya efek ketergantungan dosis dari pengobatan etanol dan
fenitoin. Fenobarbital tidak mengubah ekspresi CYP2E1.

Perubahan ekspresi otak CYP2E1 terjadi sebagai respons terhadap kondisi patologis. Misalnya,
peningkatan kadar CYP2E1 ditemukan di otak setelah iskemia serebral. Ekspresi CYP2E1 juga
ditambah astrosit sebagai respons terhadap faktor pro-inflamasi.

Ekspresi berlebih protein CYP2E1 terjadi di otak manusia epilepsi yang resistan terhadap obat.
Ekspresi berlebih CYP2E1 dalam kultur primer sel endotel yang berasal dari otak manusia TLE
dibandingkan dengan sel endotel otak manusia yang tersedia secara komersial. Secara keseluruhan,
data ini mendukung ekspresi CYP2E1 di otak epilepsi manusia. Apakah CYP2E1, atau enzim CYP
lainnya, secara langsung berpartisipasi dalam patofisiologi kondisi epilepsi dengan mengganggu
biotransformasi obat lokal masih harus dijelaskan sepenuhnya.

Berbagai peran ekspresi CYP2E1 otak

Enzim metabolisme CYP otak sebelumnya diketahui mengganggu biodistribusi obat di otak, terlibat
dalam proses detoksifikasi, atau dalam produksi neurotoksin. CYP otak juga dapat berperan dalam
resistensi obat di otak. Ekspresi CYP2E1 dianggap sebagai mekanisme penyebab sel-sel endotel
memproduksi radikal bebas setelah otak terpapar etanol. Reaktif oksigen Spesies yang diinduksi oleh
etanol berhubungan dengan ekspresi berlebih CYP2E1 di hipokampus dan kerusakan sel,
menunjukkan bahwa CYP2E1 memediasi efek toksik etanol pada neuron.

Fenobarbital, carbamazepine, dan levetiracetam tidak meningkatkan CYP2E1 pada hepatosit

manusia in vitro. Hasil menunjukkan tidak ada efek carbamazepine pada level CYP2E1 otak. Kadar
levetiracetam dalam darah tidak bergantung pada metabolisme P450 hati dan levetiracetam tidak
menghambat atau menginduksi enzim CYP hati.