Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

91
Diabetes mellitus
Jennifer Trujillo dan Stuart Haines

KONSEP UTAMA
Diabetes Mellitus (DM) merupakan penyakit gangguan metabolisme. Meskipun ada banyak
penyebab etiologi, defek pada sekresi insulin, kerja insulin (sensitivitas), atau keduanya
menyebabkan peningkatan glukosa darah serta perubahan metabolisme lemak dan
protein.
DM merupakan penyebab utama penyakit mata dan ginjal. Pasien DM memiliki risiko
tinggi untuk kejadian KV, gagal jantung, dan penyakit aterosklerotik.
Dua klasifikasi yang paling umum dari DM adalah tipe 1 (insulin absolut)
defisiensi) dan tipe 2 (defisiensi insulin relatif karena disfungsi sel ditambah
dengan resistensi insulin). Mereka berbeda dalam presentasi klinis, patofisiologi,
dan pendekatan pengobatan.
Prevalensi DM tipe 2 telah meningkat dua kali lipat di seluruh dunia selama 40 tahun terakhir.
Ini telah dikaitkan dengan peningkatan yang mengkhawatirkan dalam
prevalensi obesitas karena berkurangnya aktivitas fisik dan peningkatan
konsumsi kalori.
Diagnosis diabetes dibuat dengan menggunakan salah satu kriteria berikut: (1)
glukosa plasma puasa (FPG) 126 mg/dL (7,0 mmol/L) (2) hemoglobin A1C
(A1C) 6,5% (0,065; 48 mmol/mol Hb); (3) kadar glukosa plasma acak 200 mg/
dL (11,1 mmol/L) ditambah dengan gejala klasik diabetes; atau (4) glukosa
plasma 2 jam 200 mg/dL (11,1 mmol/L) selama tes toleransi glukosa oral
(OGTT) 75 g. Diagnosis menggunakan kriteria 1-3 memerlukan dua hasil tes
abnormal dari sampel yang sama atau dalam dua sampel uji terpisah.

Tujuan terapi pada DM adalah untuk mencapai kontrol glikemik yang optimal (berdasarkan
usia, kondisi komorbiditas, dan preferensi pasien), mengurangi timbulnya dan
perkembangan komplikasi terkait diabetes, secara agresif mengatasi faktor risiko
CV, dan meningkatkan kualitas hidup.
Kontrol glikemik intensif mencegah timbulnya dan memperlambat perkembangan
komplikasi mikrovaskuler (misalnya, neuropati, retinopati, dan
nefropati).
Pengetahuan tentang pola makan pasien dan tingkat aktivitas serta
sifat farmakologis dari agen antihiperglikemik sangat penting untuk membuat
rencana perawatan individual yang mencapai kontrol glikemik yang optimal,
menghindari hipoglikemia, dan meminimalkan efek samping.
Metformin adalah obat pilihan dan, jika tidak ada kontraindikasi atau
intoleransi, harus dimasukkan dalam rejimen pengobatan untuk sebagian besar pasien
dengan DM tipe 2 karena efektivitasnya, risiko rendah hipoglikemia, efek positif atau
netral pada berat badan, dampak positif potensial pada risiko CV, dan biaya rendah.

DM tipe 2 sering membutuhkan penggunaan beberapa agen terapeutik

(terapi kombinasi) termasuk antihiperglikemik oral dan injeksi untuk mencapai dan
mempertahankan kontrol glikemik yang optimal. Penurunan persisten fungsi sel
dari waktu ke waktu sering memerlukan penyesuaian berkala dan perubahan
terapi.
Terapi insulin diperlukan pada DM tipe 1. insulin basal-bolus intensif
terapi atau terapi infus insulin subkutan terus menerus (alias pompa insulin) pada
individu termotivasi lebih mungkin untuk mencapai kontrol glikemik yang optimal.
Terapi basal-bolus termasuk insulin kerja panjang untuk mengatasi glukosa puasa dan
insulin kerja cepat untuk cakupan waktu makan. Penggunaan terapi tambahan dalam
kombinasi dengan insulin pada pasien dengan konsentrasi glukosa yang tidak terkontrol
atau tidak menentu dapat dibenarkan.
Manajemen agresif faktor risiko CV pada DM diperlukan untuk mengurangi
kejadian CV dan kematian. Ini termasuk berhenti merokok, penggunaan
terapi antiplatelet serta statin potensi sedang atau tinggi pada kebanyakan
pasien dengan DM, dan pengobatan hipertensi.
Kontrol tekanan darah yang baik pada pasien diabetes tidak hanya menurunkan
risiko retinopati dan nefropati, tetapi juga kejadian CV.
Strategi pencegahan DM tipe 1 belum berhasil. Untuk pasien
pada risiko tinggi, DM tipe 2 dapat ditunda atau dicegah dengan melakukan latihan aerobik
secara teratur, menurunkan berat badan, mengurangi lemak makanan, dan meningkatkan
asupan serat. Kebiasaan gaya hidup tersebut dapat menurunkan risiko DM tipe 2 hingga 60%.
Meskipun saat ini tidak ada obat yang disetujui FDA untuk mencegah diabetes, beberapa telah
terbukti menunda timbulnya diabetes pada pasien berisiko tinggi.
 Kelambanan berulang oleh praktisi untuk mengintensifkan pengobatan ketika pasien
tidak memenuhi tujuan pengobatan disebut inersia terapeutik. Beberapa faktor
berkontribusi terhadap inersia terapeutik. Ini adalah masalah umum dan di antara
kontributor utama dari hasil yang buruk. Diabetes adalah kondisi kronis yang memerlukan
perubahan pengobatan berkala untuk mencapai dan mempertahankan tujuan glikemik.
Manajemen diri pasien, perilaku gaya hidup terapeutik, dan
penggunaan obat adalah komponen yang sama pentingnya dari rencana
perawatan setiap pasien. Tim interprofessional termasuk dokter (perawatan primer,
ahli endokrin, dokter mata), dokter gigi, ahli gizi, perawat, apoteker, ahli penyakit
kaki, pekerja sosial, spesialis kesehatan perilaku, dan pendidik diabetes bersertifikat
(CDE) bekerja sama dapat membantu orang dengan DM dalam mencapai hasil
kesehatan yang optimal.

Aktivitas Pembelajaran Terlibat Prakelas

Pilihan 1: Buat tabel yang mencantumkan semua produk insulin saat ini tersedia
di pasar. Tabel Anda harus menyertakan analog insulin dan produk kombinasi. Atur
tabel Anda menjadi subbagian dengan produk insulin dengan durasi aktivitas
terpendek muncul pertama kali dan produk dengan durasi aktivitas terpanjang
muncul terakhir. Untuk setiap produk, buat daftar nama generik, nama merek,
pabrikan, rute pemberian, waktu mulainya aktivitas, dan durasi aktivitas. Terakhir,
tunjukkan apakah produk tersebut terutama digunakan untuk mengontrol glukosa
darah waktu makan (misalnya, insulin prandial), glukosa darah puasa (misalnya,
insulin basal), atau keduanya.
Tabel Anda harus memiliki header berikut:

Pilihan 2: Buat tabel yang mencantumkan semua produk noninsulin saat ini
disetujui untuk mengobati diabetes tipe 2. Tabel Anda harus menyertakan produk
kombinasi. Atur tabel Anda menjadi subbagian berdasarkan kelas obat (misalnya, semua
sulfonilurea harus muncul dalam satu subbagian, semua inhibitor SGLT-2 harus
 muncul di bagian lain, dll.). Untuk setiap produk, buat daftar nama generik, nama
merek, pabrikan, rute pemberian, pengurangan A1C yang diantisipasi, dan efek
samping utama yang perlu diingatkan kepada pasien. Terakhir, tunjukkan apakah
produk tersebut terutama digunakan untuk mengontrol glukosa darah waktu makan,
glukosa darah puasa, atau keduanya.
Tabel Anda harus memiliki header berikut:

PENGANTAR
Diabetes mellitus (DM) adalah kelompok beragam gangguan metabolisme yang semua
memiliki peningkatan glukosa darah (BG) kronis sebagai fitur yang menentukan. Selain
hiperglikemia, DM dikaitkan dengan metabolisme lemak dan protein yang abnormal. Tanpa
pengobatan yang efektif, DM dapat menyebabkan komplikasi akut seperti ketoasidosis
diabetik (KAD) dan sindrom hiperglikemik hiperosmolar (HHS). Hiperglikemia kronis dapat
menyebabkan kerusakan pembuluh darah dan saraf, mengakibatkan komplikasi
mikrovaskuler, makrovaskuler, dan neuropatik. DM adalah masalah di seluruh dunia, secara
signifikan berdampak pada orang dan
sistem perawatan kesehatan di negara-negara berpenghasilan rendah, menengah, dan tinggi.1
Lebih dari 442 juta orang dewasa di seluruh dunia sekarang hidup dengan DM dan prevalensinya
meningkat hampir dua kali lipat selama 30 tahun terakhir. Menurut Pusat Pengendalian dan
Pencegahan Penyakit, sedikit lebih dari 30 juta orang Amerika, termasuk
lebih dari 12% orang dewasa, menderita DM.2 Sementara 1,5 juta kasus baru DM didiagnosis di
Amerika Serikat setiap tahun, satu dari empat orang Amerika dengan DM tidak menyadari bahwa
mereka memilikinya. Sementara angka-angka ini mengejutkan, jumlah orang dewasa dengan
pradiabetes jauh lebih besar—lebih dari 84 juta di Amerika Serikat saja. Pradiabetes adalah suatu
kondisi BG abnormal yang tidak cukup tinggi untuk memenuhi ambang batas yang
mendefinisikan diabetes tetapi sering berkembang menjadi diagnosis. Total biaya medis langsung
dan tidak langsung untuk merawat penderita DM di Amerika Serikat
Negara bagian adalah $ 245 miliar pada tahun 2012. Rata-rata orang dengan DM menghabiskan $
13.700 pada tahun 2014 untuk perawatan medis, jumlah yang hampir dua setengah kali lebih besar
daripada jumlah yang dihabiskan oleh orang tanpa DM. DM adalah penyebab kematian ketujuh di
Amerika Serikat dan di antara penyebab utama penyakit ginjal stadium akhir, amputasi ekstremitas
bawah, dan kebutaan. Akhirnya, orang dengan DM berada pada risiko yang jauh lebih besar untuk
penyakit CV (misalnya, infark miokard, stroke iskemik).2 Penatalaksanaan DM yang optimal secara
substansial menurunkan risiko komplikasi, meningkatkan harapan hidup, dan meningkatkan
kualitas hidup.

EPIDEMIOLOGI
Sebagian besar pasien dengan DM diklasifikasikan menjadi salah satu dari dua
kategori: DM tipe 1 dan DM tipe 2.3 Pasien dengan DM tipe 1 mengalami defisiensi
insulin absolut. Pasien dengan DM tipe 2 memiliki berbagai tingkat disfungsi sel yang
sering disertai dengan resistensi insulin. Wanita yang menderita diabetes selama
kehamilan diklasifikasikan sebagai diabetes gestasional (GDM). Jenis diabetes yang
kurang umum disebabkan oleh cacat genetik, kerusakan pankreas, gangguan
endokrin, dan obat-obatan. MelihatTabel 91-1.

TABEL 91-1 Klasifikasi Diabetes Mellitussebuah

 DM tipe 1 menyumbang 5% hingga 10% dari semua kasus DM dan paling sering disebabkan
kerusakan autoimun sel pankreas.5 Prevalensi autoimunitas sel pada suatu
populasi berhubungan langsung dengan kejadian DM tipe 1. Misalnya, di Swedia
dan Finlandia 3% hingga 4,5% dari populasi memiliki autoantibodi sel pulau (ICA)
yang bersirkulasi dan ini terkait dengan insiden tertinggi DM tipe 1 di dunia: 22
hingga 35 per 100.000 orang. Prevalensi DM tipe 1 di seluruh dunia meningkat
tetapi penyebabnya tidak sepenuhnya
dipahami.6
Penanda autoimunitas sel dapat ditemukan pada banyak orang dewasa dengan diabetes.5
Varian dari DM tipe 1 disebut diabetes autoimun laten orang dewasa (LADA). Pasien-pasien
ini sering memiliki respon yang buruk terhadap agen oral dan membutuhkan terapi insulin
lebih cepat daripada kebanyakan pasien dengan DM tipe 2. DM tipe 1 idiopatik adalah bentuk
diabetes nonautoimun yang sering terlihat pada pasien keturunan Afrika dan Asia. Pasien-
pasien ini mengalami periode hiperglikemia berat tetapi hanya membutuhkan terapi insulin
sebentar-sebentar.
DM tipe 2 menyumbang 90% hingga 95% dari semua kasus DM. Prevalensi
DM tipe 2 di Amerika Serikat sekitar 12,1% pada orang dewasa dan terus meningkat.2
Risiko mengembangkan DM tipe 2 meningkat seiring bertambahnya usia dan sangat bervariasi di antara

kelompok ras dan etnis.7 Jika dibandingkan dengan orang-orang keturunan Eropa,
penduduk asli Amerika, Amerika Latin/Hispanik, Afrika Amerika, Asia Amerika, dan
Kepulauan Pasifik lebih mungkin mengembangkan DM tipe 2. Sementara prevalensi
DM tipe 2 meningkat dengan bertambahnya usia, gangguan ini semakin didiagnosis
pada masa remaja dan dewasa muda. Hal ini kemungkinan disebabkan oleh
meningkatnya kejadian obesitas dan kurangnya aktivitas fisik secara teratur. Genetika
memainkan peran penting dalam perkembangan DM tipe 2. Sebagian besar kasus DM
tipe 2 tampak poligenik.
Insiden GDM meningkat dan, antara tahun 2007 dan 2010,
diperkirakan terjadi pada 9% dari semua kehamilan di Amerika Serikat.8 Kebanyakan wanita
menjadi normoglikemik setelah kehamilan; namun, hingga 50% dari wanita ini
mengembangkan DM tipe 2 di kemudian hari.9

Bentuk DM lain yang kurang umum (1% -2%) terjadi melalui berbagai
mekanisme.3 Maturity-onset diabetes of the young (MODY) dan diabetes neonatal adalah
bentuk DM yang diturunkan yang disebabkan oleh mutasi gen tunggal yang spesifik.
Gangguan endokrin, terutama akromegali dan sindrom Cushing, biasanya menyebabkan
hiperglikemia. Penyakit yang melukai atau menghancurkan pankreas seperti cystic
fibrosis, pankreatitis, dan kanker pankreas dapat merusak sel dan mengganggu sekresi
insulin. Beberapa obat juga dapat menyebabkan hiperglikemia dengan
mengganggu sekresi insulin, meningkatkan resistensi insulin, atau keduanya.4

ETIOLOGI DAN PATOFISIOLOGI

Diabetes mellitus disebabkan oleh gangguan sekresi insulin, glukagon, dan
hormon lainnya dan menghasilkan karbohidrat dan lemak yang tidak normal.
metabolisme.5,7 Hal ini sering dibarengi dengan resistensi insulin, terutama pada mereka
yang menderita DM tipe 2. Dalam banyak kasus, etiologi yang mendasari gangguan ini
kompleks dan kurang dipahami.
Setelah mengkonsumsi makanan, konsumsi karbohidrat meningkatkan konsentrasi
glukosa plasma dan merangsang pelepasan hormon incretin dari usus dan
pelepasan insulin dari sel pankreas.7 Hiperinsulinemia yang dihasilkan (1) menekan
produksi glukosa hepatik, (2) menekan pelepasan glukagon, dan (3) memicu
pengambilan glukosa oleh jaringan perifer. Lebih dari 75% dari total pembuangan
glukosa tubuh terjadi di jaringan, termasuk otak dan saraf perifer, yang tidak
memerlukan insulin. Pengambilan glukosa otak terjadi pada tingkat yang sama selama
periode makan dan puasa. Sisa 25% metabolisme glukosa terjadi di hati dan otot,
jaringan yang membutuhkan insulin untuk meningkatkan pengambilan glukosa ke
dalam sel. Selama periode puasa, sekitar 85% glukosa diproduksi oleh hati dan sisanya
oleh ginjal.
Meskipun jaringan lemak hanya bertanggung jawab untuk sebagian kecil dari total tubuh

pembuangan glukosa, memainkan peran penting dalam homeostasis glukosa.7 Insulin

memberikan efek antilipolitik yang kuat, mengurangi kadar asam lemak bebas plasma (FFA).
Peningkatan kadar FFA menghambat pengambilan glukosa oleh otot dan merangsang
glukoneogenesis hati. Konsentrasi FFA yang lebih rendah menghasilkan peningkatan
pengambilan glukosa di otot dan secara tidak langsung mengurangi produksi glukosa hati.
Glukagon diproduksi oleh pankreas α sel dan disekresikan dalam puasa
negara.7 Glukagon merangsang produksi glukosa hati dan glikogenolisis. Glukagon
dan sekresi insulin berhubungan erat. Sekresi yang tepat dari kedua hormon
diperlukan untuk menjaga konsentrasi glukosa plasma dalam kisaran normal.
MelihatTabel 91-2.

TABEL 91-2 Faktor Risiko Diabetes Tipe 2

Diabetes Tipe 1
Sebelumnya disebut diabetes tergantung insulin, DM tipe 1 adalah hasil dari
penghancuran autoimun sel pankreas.5 DM tipe 1 diyakini diprakarsai
oleh paparan pemicu lingkungan secara genetik
individu yang rentan.10 Ada hubungan antara penanda genetik yang diketahui saat ini untuk
autoimunitas dan perkembangan DM tipe 1. Namun, autoimunitas sel berkembang pada
kurang dari 10% individu yang rentan secara genetik dan berkembang menjadi DM tipe 1
dalam waktu kurang dari 1%. Di sisi lain, autoimunitas sel , termasuk ICA, hadir pada saat
diagnosis pada 90% individu. Diabetes tipe 1 paling sering berkembang pada masa kanak-
kanak atau dewasa muda; Namun, itu dapat terjadi pada usia berapa pun. Anak-anak dan
remaja biasanya memiliki tingkat penghancuran sel yang lebih cepat dan lebih mungkin
mengalami DKA. Orang dewasa dapat mempertahankan sekresi insulin yang cukup untuk
mencegah ketoasidosis selama berbulan-bulan atau bertahun-tahun; bentuk DM tipe 1 yang
progresif lambat ini kadang-kadang disebut sebagai LADA.

Beberapa polimorfisme genetik telah dikaitkan dengan perkembangan DM

tipe 1 termasuk alel human leukocyte antigens (HLA) kelas II tertentu pada
kromosom 6.10 Beberapa varian genetik dikaitkan dengan risiko lebih tinggi terkena
DM tipe 1 (misalnya, DRB1*03-DQB1*0201, DRB1*04-DQB1*302, dan HLA-B*39) tetapi
yang lain tampak protektif (misalnya, DRB1*1501-DQA1*0102- DQB1*0602).
Predisposisi genetik untuk perkembangan DM tipe 1 juga telah dikaitkan dengan
polimorfisme tertentu di wilayah gen insulin pada kromosom 11. Gen lain termasuk
PTPN22, IL2RA, dan CTLA-4 mungkin juga berperan pada beberapa individu. Namun,
perlu dicatat bahwa penanda genetik hanya ada pada 30% hingga 50% pasien dengan
DM tipe 1. Selain itu, hanya 50% kembar monozigot dan sekitar 10% kembar dizigotik
yang mengembangkan DM tipe 1. Dengan demikian, mutasi genetik saja tidak
memprediksi atau menjelaskan etiologi penyakit.

Agar DM tipe 1 berkembang, individu yang rentan secara genetik harus

terpapar pada pemicu yang memulai proses autoimun dan penghancuran
sel pankreas.10 Melihat Gambar 91-1. Namun, belum diketahui secara pasti apa faktor
pemicunya. Beberapa pemicu telah terlibat, termasuk paparan dini terhadap susu sapi,
kurang menyusui, bakteri usus (yaitu, mikrobioma usus), dan virus tertentu (misalnya,
enterovirus dan rotavirus). Meskipun defisiensi vitamin D lebih sering terjadi pada pasien
yang mengembangkan DM tipe 1, tidak jelas apakah hubungan tersebut kausal atau
hanya sebuah asosiasi.

GAMBAR 91-1 Perjalanan klinis diabetes mellitus tipe 1. (Diadaptasi dari Kaufman
ER. Manajemen Medis Diabetes Tipe 1. edisi ke-6 Alexandria, VA:
Asosiasi Diabetes Amerika; 2012.)

Proses autoimun dimediasi oleh makrofag dan limfosit T

dengan autoantibodi yang bersirkulasi terhadap berbagai antigen sel .10 Antibodi yang
paling sering terdeteksi terkait dengan DM tipe 1 adalah autoantibodi sel pulau (ICA).
Antibodi lain dapat dibentuk untuk insulin, asam glutamat dekarboksilase 65 (GAD65),
antigen-2 terkait insulinoma (IA-2), dan transporter seng 8 (ZnT8). Antibodi ini umumnya
dianggap sebagai penanda penyakit daripada mediator penghancuran sel . Penanda ini
telah digunakan untuk mengidentifikasi individu yang berisiko terkena DM tipe 1 dan
mungkin berguna sebagai tes skrining untuk memulai strategi pencegahan penyakit.
Gangguan autoimun lainnya seperti tiroiditis Hashimoto, penyakit Graves, penyakit
Addison, vitiligo, dan sariawan celiac lebih sering terjadi pada pasien dengan DM tipe 1.

Pada banyak pasien yang mengembangkan DM tipe 1 ada periode praklinis yang panjang
di mana penanda autoimunitas dapat dideteksi.10 Autoimunitas sel dapat
mendahului diagnosis DM tipe 1 hingga 13 tahun. Autoimunitas berkurang pada
beberapa individu atau berkembang menjadi kegagalan sel absolut pada orang lain.
Hiperglikemia terjadi ketika 60% hingga 90% sel telah dihancurkan. Setelah
diagnosis awal, kadang-kadang ada periode remisi sementara yang disebut fase
"bulan madu" di mana dosis insulin dapat dikurangi atau ditarik sebelum
penghancuran sel lanjutan yang memerlukan terapi penggantian insulin seumur
hidup.
Amylin adalah hormon yang disekresikan bersama dari sel pankreas dengan
insulin. Amylin juga kekurangan pada pasien dengan DM tipe 1 akibat penghancuran
sel . Amylin menekan sekresi glukagon yang tidak tepat, memperlambat
pengosongan lambung, dan menyebabkan rasa kenyang.

Diabetes tipe 2
Secara keliru disebut diabetes yang tidak tergantung insulin atau diabetes onset dewasa, DM tipe 2
adalah hasil dari disfungsi sel yang digabungkan dengan beberapa derajat insulin.
perlawanan.7 Seiring waktu, ada hilangnya sel secara progresif. Kebanyakan individu
dengan DM tipe 2 kelebihan berat badan atau obesitas. Adipositas perut merupakan
penyumbang utama resistensi insulin. Genetika memainkan peran penting dalam
perkembangan DM tipe 2 karena ada pola pewarisan yang kuat. Ratusan mutasi gen
telah dikaitkan dengan perkembangan DM tipe 2. Mayoritas mutasi genetik yang
terkait dengan DM tipe 2 tampaknya mempengaruhi perkembangan dan fungsi sel ,
sensitivitas sel terhadap kerja insulin, atau
perkembangan obesitas. Namun, tidak satu pun dari mutasi gen tunggal ini yang menunjukkan
hubungan yang kuat dengan DM tipe 2. Dengan demikian, DM tipe 2 kemungkinan besar bersifat
poligenetik, dengan lebih dari satu defek genetik yang berkontribusi terhadap patogenesisnya dan
beragam kombinasi gangguan yang berkontribusi terhadap perkembangannya pada populasi yang
berbeda.
Pada pasien dengan DM tipe 2, tekanan darah tinggi dan dislipidemia, yang ditandai dengan
trigliserida serum yang tinggi dan kadar kolesterol HDL yang rendah, merupakan kondisi
komorbiditas yang sangat sering terjadi. Peningkatan serum plasminogen activator inhibitor-1
(PAI-1), yang berkontribusi pada keadaan hiperkoagulasi, juga
umum. Ada beberapa faktor risiko untuk perkembangan DM tipe 2.11
Melihat Tabel 91-2.
Sebagian besar pasien yang mengalami DM tipe 2 memiliki kelainan multipel yang
berdampak pada regulasi glukosa plasma: (1) gangguan sekresi insulin; (2) defisiensi
dan resistensi terhadap hormon incretin; (3) resistensi insulin yang melibatkan otot, hati,
dan adiposit; (4) sekresi glukagon yang berlebihan; (5) peningkatan produksi glukosa
hepatik; (6) peningkatan regulasi kotransporter natrium-glukosa di ginjal;
(7) peradangan sistemik; dan (8) rasa kenyang berkurang.7 Melihat Gambar 91-2.
GAMBAR 91-2 Patofisiologi diabetes melitus tipe 2. Beberapa cacat yang dikenal sebagai
oktet menyenangkan. (Direproduksi, dengan izin, dari Defronzo RA. Kuliah Banting. Dari
tiga serangkai hingga oktet yang tidak menyenangkan: paradigma baru untuk
pengobatan diabetes mellitus tipe 2. Diabetes. 2009;58(4):773-95.)

Pankreas pada orang dengan sel yang berfungsi normal mampu menyesuaikan
sekresi insulin untuk mempertahankan kadar glukosa plasma normal. MelihatGambar
91-3. Pada nondiabetes, individu obesitas, insulin meningkat sebanding dengan
keparahan resistensi insulin dan glukosa plasma tetap normal. Oleh karena itu,
gangguan sekresi insulin diperlukan untuk perkembangan DM tipe 2. Pada tahap awal
disfungsi sel , pelepasan insulin fase pertama tidak mencukupi, mengakibatkan
gangguan toleransi glukosa (TGT). Insulin fase pertama melibatkan pelepasan insulin
yang disimpan dalam sel dan bertindak untuk "mempercepat" hati untuk asupan nutrisi.
Tanpa pelepasan insulin fase pertama yang tepat, insulin fase kedua harus
mengkompensasi beban karbohidrat postprandial berikutnya untuk menormalkan kadar
glukosa. Ketika pelepasan insulin tidak lagi cukup untuk menormalkan glukosa plasma,
disglikemia, termasuk pradiabetes dan diabetes,
terjadi. Pada pasien dengan DM tipe 2, massa dan fungsi sel keduanya berkurang. Kegagalan
sel bersifat progresif, dimulai bertahun-tahun sebelum diagnosis diabetes. Orang dengan DM
tipe 2 kehilangan sekitar 5% sampai 7% fungsi sel per tahun. Hilangnya sel secara progresif
kemungkinan disebabkan oleh beberapa faktor, termasuk (1) glukotoksisitas; (2) lipotoksisitas;
(3) resistensi insulin; (4) usia; (5) genetika; dan (6) defisiensi inkretin. Glukotoksisitas terjadi
ketika kadar glukosa kronis melebihi 140 mg/dL (7,8 mmol/L). Sel tidak mampu
mempertahankan sekresi insulin yang cukup dan, secara paradoks, melepaskan lebih sedikit
insulin ketika kadar glukosa meningkat.

GAMBAR 91-3 Perubahan metabolik dari waktu ke waktu selama perkembangan

diabetes mellitus tipe 2. Sekresi insulin dan sensitivitas insulin berhubungan, dan
sebagai individu menjadi lebih resisten insulin (dengan berpindah dari titik A ke titik B),
sekresi insulin meningkat. Kegagalan untuk mengkompensasi dengan meningkatkan
hasil sekresi insulin awalnya pada toleransi glukosa terganggu (IGT; titik C) dan akhirnya
pada DM tipe 2 (titik D). NGT, toleransi glukosa normal.
(Direproduksi, dengan izin, dari Kasper DL, Fauci AS, Hauser SL, Longo
DL, Jameson JL, Loscalzo J, eds. Prinsip Penyakit Dalam Harrison. edisi 19
New York: McGraw-Hill; 2015.)

Pada pasien dengan DM tipe 2, penurunan sekresi insulin postprandial adalah

akibat dari gangguan fungsi sel pankreas dan berkurangnya stimulus dari
hormon usus.7 Peran hormon usus dalam sekresi insulin paling baik ditunjukkan dengan
membandingkan respons terhadap beban glukosa oral versus infus glukosa intravena
(IV). Pada individu yang tidak menderita diabetes, 73% lebih banyak insulin
dilepaskan sebagai respons terhadap beban glukosa oral dibandingkan dengan
glukosa IV yang diberikan untuk meniru kadar glukosa plasma yang dicapai
selama beban glukosa oral. Peningkatan sekresi insulin sebagai respons
terhadap stimulus glukosa oral disebut sebagai "efek inkretin" dan merupakan
hasil dari hormon usus, dirangsang oleh asupan nutrisi oral (glukosa, lemak,
atau protein), yang memicu sekresi insulin fase pertama. . Pada pasien dengan
pasien tipe 2, "efek inkretin" ini tumpul. Sekresi insulin hampir setengah dari
yang terlihat pada individu tanpa diabetes. Dua hormon, glukagon-like
peptide-1 (GLP-1) dan glukosa-dependent insulinotropic polypeptide (GIP),
bertanggung jawab atas lebih dari 90% peningkatan sekresi insulin sebagai
respons terhadap makanan. Saat pasien berkembang dari normoglikemia
menjadi DM tipe 2, kadar GLP-1 menurun seiring dengan peningkatan nilai
glukosa.

GLP-1 disekresikan dari sel-L, ditemukan di usus distal dan usus besar
mukosa, sebagai respons terhadap makanan campuran.12 Karena konsentrasi GLP-1
meningkat dalam beberapa menit setelah konsumsi makanan, sinyal saraf dan kemungkinan
reseptor saluran gastrointestinal (GI) proksimal merangsang sekresi GLP-1. Kerja insulinotropik
GLP-1 bergantung pada glukosa, meningkatkan sekresi insulin hanya bila konsentrasi glukosa
lebih tinggi dari 90 mg/dL (5,0 mmol/L). Selain merangsang sekresi insulin, GLP-1 menekan
sekresi glukagon, memperlambat pengosongan lambung, dan meningkatkan rasa kenyang
sehingga mengurangi asupan makanan. Efek ini bergabung untuk membatasi kunjungan PPG.
GIP disekresikan oleh sel K di usus dan mungkin memiliki peran dengan sekresi insulin ketika
kadar glukosa mendekati normal. GIP juga dapat bertindak sebagai sensitizer insulin dalam
adiposit. Namun, GIP tidak berpengaruh pada sekresi glukagon, motilitas lambung, atau rasa
kenyang. Sementara defisiensi GLP-1 sering terjadi pada pasien dengan DM tipe 2, itu tidak
mungkin menjadi cacat utama. Sebagian kecil pasien memiliki defek gen faktor transkripsi 7-
like 2 (TCF7L2), yang dikaitkan dengan penurunan respons sel terhadap GLP-1 dan
kemungkinan berkontribusi pada risiko mereka terkena diabetes. GLP-1 dan GIP dengan cepat
diinaktivasi oleh dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), suatu enzim yang menghilangkan dua asam
amino Nterminal, dan waktu paruhnya kurang dari 10 menit.

Resistensi terhadap aksi insulin di hati berkontribusi secara signifikan terhadap

produksi glukosa hepatik yang berlebihan.7 Pada pasien dengan DM tipe 2 dengan
hiperglikemia puasa ringan sampai sedang (140-200 mg/dL, 7,8-11,1 mmol/L), produksi
glukosa hepatik basal meningkat sekitar 0,5 mg/kg/menit. Akibatnya, hati orang dengan
berat badan 80 kg dengan diabetes menghasilkan 35 g glukosa ekstra dalam semalam
dan menyebabkan hiperglikemia puasa. Selain itu, hati
secara tidak tepat melanjutkan keluaran glukosa hepatik setelah makan. Oleh
karena itu, pasien DM tipe 2 memiliki dua sumber glukosa dalam keadaan
postprandial, satu dari makanan dan yang lainnya dari produksi glukosa
lanjutan dari hati.
Otot rangka perifer adalah tempat utama pembuangan PPG.7 Sebagai respons
terhadap peningkatan fisiologis konsentrasi insulin plasma, ambilan glukosa ke otot
meningkat secara linier, stabil pada 10 mg/kg/menit. Pada pasien dengan DM tipe 2,
onset kerja insulin di otot tertunda dan ambilan glukosa di otot kaki berkurang 50%.
Gangguan sinyal insulin intraseluler (misalnya, sistem utusan sekunder) tidak normal
pada pasien dengan DM tipe 2 dengan gangguan di hampir setiap langkah aktivasi
karena resistensi insulin, lipotoksisitas, dan glukotoksisitas. Hiperinsulinemia
kompensasi yang diperlukan untuk mengatasi gangguan sinyal insulin dapat
mengaktifkan jalur alternatif melalui MAP kinase, yang mempercepat aterosklerosis.
Disfungsi mitokondria juga dapat berperan dalam resistensi insulin di jaringan otot.
Fungsi dan kepadatan mitokondria lebih rendah pada DM tipe 2.

Pada pasien dengan DM tipe 2, kadar FFA plasma puasa meningkat dan gagal
normal setelah konsumsi karbohidrat.7 FFA disimpan sebagai trigliserida
dalam adiposit dan berfungsi sebagai sumber energi penting selama
puasa. Insulin adalah inhibitor ampuh lipolisis dan menahan pelepasan
FFA dari adiposit dengan menghambat enzim lipase. Peningkatan
konsentrasi FFA plasma secara kronis dapat mengganggu sekresi insulin
dan menyebabkan resistensi insulin pada otot dan hati. Produk FFA
mengganggu beberapa langkah dalam kaskade pensinyalan insulin serta
meningkatkan apoptosis sel . Selain FFA yang meningkat, pasien dengan
DM tipe 2 mengalami peningkatan simpanan lemak intraseluler di otot
dan hati. Peningkatan kandungan lemak ini berkorelasi erat dengan
adanya resistensi insulin di jaringan ini.

Kenaikan berat badan menyebabkan resistensi insulin pada kebanyakan individu, tetapi tidak
semua. Syaratjaringan adiposa visceral (VAT) mengacu pada sel-sel lemak yang terletak di dalam
rongga perut dan termasuk jaringan adiposa omentum, mesenterika, retroperitoneal, dan
perinefrik. PPN berkorelasi erat dengan resistensi insulin dan distribusi lemak, daripada obesitas
semata, dan kemungkinan menjelaskan tingkat variabel
resistensi insulin terlihat pada individu obesitas.7 PPN mewakili 20% lemak pada pria dan 6%
lemak pada wanita. Obesitas sentral dapat dengan mudah dinilai menggunakan lingkar pinggang,
yang merupakan penanda pengganti yang baik untuk PPN. PPN memiliki tingkat lipolisis yang
lebih tinggi daripada lemak subkutan, menghasilkan peningkatan produksi FFA.
Asam lemak ini dilepaskan ke dalam sirkulasi portal dan mengalir ke hati, di mana
mereka merangsang produksi lipoprotein densitas sangat rendah. Mereka juga
meningkatkan risiko mengembangkan penyakit hati berlemak nonalkohol.
PPN juga menghasilkan sejumlah adipositokin, seperti faktor nekrosis jaringan α,
interleukin 6, angiotensinogen, PAI-1, dan resistin—semuanya berkontribusi terhadap
resistensi insulin, hipertensi, dan hiperkoagulabilitas.7 Sel-sel lemak juga memproduksi
adiponektin—suatu adipositokin yang meningkatkan sensitivitas insulin. Adiponektin
menurunkan produksi glukosa hati dan meningkatkan oksidasi asam lemak di otot.
Sayangnya, konsentrasi adiponektin berbanding terbalik dengan jumlah PPN.

Pasien DM tipe 2 gagal menekan glukagon sebagai respons terhadap makanan dan mungkin
bahkan memiliki peningkatan paradoks kadar glukagon.7 Beberapa faktor berkontribusi: (1)
resistensi/defisiensi GLP-1, (2) resistensi insulin, dan (3) defisiensi insulin. Biasanya,
peningkatan GLP-1 dan insulin setelah makan akan menekan sekresi glukagon. Dengan
demikian, hiperglukagonemia lebih lanjut berkontribusi pada produksi glukosa yang
berlebihan oleh hati.
Sembilan puluh persen glukosa yang disaring direabsorbsi di ginjal oleh sodium glucose
cotransporter-2 (SGLT-2), transporter berkapasitas tinggi dan afinitas rendah di
sel tubulus ginjal proksimal.13 10% sisanya direabsorbsi oleh sodium glucose
cotransporter-1 (SGLT-1). Pada orang sehat normal, ambang ginjal untuk
glukosuria berada pada nilai glukosa plasma sekitar 180 mg/dL (10,0 mmol/L).
Pada pasien dengan diabetes, ambang ginjal meningkat menjadi 220-240 mg/dL
(12,2-13,3 mmol/L) sebelum terjadi glukosuria. Alasan untuk reabsorpsi glukosa
yang lebih aktif oleh sel tubulus ginjal proksimal kemungkinan karena
peningkatan ekspresi reseptor SGLT-2. Peningkatan reabsorpsi glukosa di ginjal
lebih lanjut berkontribusi pada hiperglikemia.

Diabetes Gestasional
GDM berkembang selama kehamilan.14 Jika DM didiagnosis sebelum kehamilan, ini bukan
GDM, melainkan kehamilan dengan DM yang sudah ada sebelumnya. Perubahan hormon
selama kehamilan menyebabkan peningkatan resistensi insulin, dan GDM dapat terjadi jika
ibu tidak dapat meningkatkan sekresi insulin untuk mengkompensasi secara adekuat untuk
mempertahankan normoglikemia. Wanita yang mengembangkan GDM cenderung untuk
mengembangkan DM tipe 2. GDM dan DM tipe 2 kemungkinan besar memiliki penyebab
etiologi yang sama. Dalam kebanyakan kasus, intoleransi glukosa pertama kali muncul di
dekat awal trimester ketiga. Namun, penilaian risiko dan intervensi harus dimulai dari
kunjungan prenatal pertama. Deteksi itu penting, karena terapi akan
menurunkan morbiditas dan mortalitas perinatal.

Jenis Diabetes Lainnya

Maturity onset diabetes of young (MODY) ditandai dengan gangguan sekresi insulin sebagai
respons terhadap stimulus glukosa dengan insulin minimal atau tanpa insulin.
perlawanan.3 Pasien biasanya menunjukkan hiperglikemia ringan pada usia dini dan diagnosis
sering tertunda. Penyakit ini diturunkan dalam pola dominan autosomal dengan setidaknya enam
mutasi berbeda yang diidentifikasi hingga saat ini. MODY 2 dan 3 adalah yang paling umum.

PRESENTASI KLINIS Diabetes mellitus

Produksi molekul insulin mutan telah diidentifikasi dalam beberapa keluarga dan
juga menghasilkan intoleransi glukosa yang abnormal. Beberapa mutasi genetik
telah dijelaskan pada reseptor insulin dan berhubungan dengan resistensi insulin.
Resistensi insulin tipe A adalah sindrom klinis yang ditandai dengan akantosis
nigrikans, virilisasi pada wanita, ovarium polikistik, dan hiperinsulinemia. Antibodi
reseptor anti-insulin dapat memblokir pengikatan insulin. Ini telah disebut sebagai
resistensi insulin tipe B.

PRESENTASI KLINIS
Presentasi klinis dan gambaran DM tipe 1 dan DM tipe 2 berbeda. Meskipun DM tipe 1
dapat berkembang pada semua usia, kebanyakan pasien didiagnosis sebelum usia 20
tahun. Pasien dengan DM tipe 1 sering kurus atau kurus pada saat diagnosis. Dengan
tidak adanya pasokan insulin yang memadai, pasien dengan DM tipe 1 cenderung
berkembang menjadi ketoasidosis dan banyak yang awalnya datang dengan DKA. Pasien
dengan DM tipe 1 sering memiliki gejala pada hari atau minggu sebelum diagnosis.
Gejala-gejala ini sering termasuk sering buang air kecil (poliuria) karena diuresis osmotik
dari glukosuria, rasa haus yang berlebihan (polidipsia) karena dehidrasi, nafsu makan
meningkat (polifagia) dan penurunan berat badan karena kehilangan kalori. Kelelahan dan
kelesuan juga sering terjadi. Timbulnya gejala dapat dipicu oleh infeksi, trauma, atau stres
psikologis.
Sebaliknya, sebagian besar pasien dengan DM tipe 2 tidak menunjukkan gejala atau hanya
mengalami kelelahan ringan pada saat diagnosis. Banyak pasien yang kebetulan ditemukan
menderita DM tipe 2 berdasarkan hasil tes laboratorium rutin (misalnya, glukosa plasma atau A1C)
atau perkembangan komplikasi (misalnya, infark miokard, stroke, gangguan ginjal). Hiperglikemia
ringan kemungkinan terjadi selama bertahun-tahun sebelum diagnosis dan dengan demikian
menjelaskan mengapa komplikasi mikrovaskular dan makrovaskular sering muncul pada saat
diagnosis. Kebanyakan pasien dengan DM tipe 2 kelebihan berat badan atau obesitas dengan
rasio pinggang: pinggul yang tinggi. Banyak yang akan melaporkan memiliki kerabat tingkat
pertama dengan diabetes.

Diagnosa Diabetes
Diagnosis diabetes memerlukan penggunaan titik potong glikemik yang:
membedakan pasien dengan BG normal dari pasien dengan gangguan glukosa
puasa, gangguan toleransi glukosa, dan diabetes (Tabel 91-3 dan Tabel 91-4). Kriteria
diagnostik saat ini sedikit di atas titik potong ini. Titik potong dimaksudkan untuk
mencerminkan tingkat glukosa di atas komplikasi mikrovaskular
telah terbukti meningkat.3 Studi cross-sectional telah menunjukkan peningkatan yang
konsisten dalam risiko pengembangan retinopati pada tingkat FPG di atas 99 hingga
116 mg/dL (5,5-6,4 mmol/L), pada tingkat PPG 2 jam di atas 125 hingga 185 mg/dL
( 6,9-10,3 mmol/L), dan A1C di atas 5,9 hingga 6,0% (0,059-0,060; 41-42 mmol/mol Hb).

TABEL 91-3 Definisi Glikemia Normal dan Abnormal

TABEL 91-4 Kriteria Diagnosis Diabetes Mellitussebuah

Jika metode National Glycohemoglobin Standardization Program digunakan, A1C

adalah tes logis untuk diagnosis diabetes karena mengukur paparan glikemik selama
2 hingga 3 bulan terakhir, berbeda dengan pengukuran glukosa satu titik dalam satu
hari. Selain itu, pasien tidak perlu berpuasa dan A1C adalah
tes yang tersedia. A1C dari 6,0% menjadi 6,4% (0,06-0,064; 42-46 mmol/mol Hb)
menunjukkan peningkatan 10 kali lipat risiko diabetes, tetapi tidak secara konsisten
mengidentifikasi pasien dengan gangguan glukosa puasa atau gangguan toleransi
glukosa. Ada sedikit perbedaan ras dalam tingkat A1C normal. Sepertiga lebih sedikit
individu dengan diabetes diidentifikasi menggunakan ambang A1C 6,5% (0,065; 48
mmol/mol Hb) dibandingkan dengan FPG 126 mg/dL (7,0 mmol/L), namun penyedia
layanan mungkin lebih mungkin mendiagnosis diabetes dari A1C daripada dari tingkat
FPG yang tinggi. ADA terus merekomendasikan tiga kriteria glukosa lain untuk diagnosis
diabetes mellitus pada orang dewasa yang tidak hamil. MelihatTabel 91-4. Jika pasien
memiliki gejala hiperglikemia, konfirmasi ulang diagnosis tidak diperlukan.

Pengukuran serial, pada interval yang ditentukan dokter, dapat membantu

mengidentifikasi pasien yang bergerak menuju diabetes dan mereka yang stabil. Pasien yang
mengalami peningkatan kecil pada glukosa atau nilai A1C dari waktu ke waktu harus diikuti
dengan cermat karena kemungkinan besar pasien ini akan berkembang menjadi DM.
Pengukuran A1C dapat dipengaruhi oleh anemia dan beberapa hemoglobinopati, yang
memerlukan penggunaan salah satu kriteria glukosa plasma pada individu ini. Informasi lebih
lanjut tentang gangguan uji A1C dapat ditemukan di: http://www.ngsp.org/interf.asp.

Skrining untuk Diabetes

Mengingat komplikasi jangka panjang yang terkait dengan DM dan dampak potensial yang
dapat ditimbulkan oleh intervensi dini pada hiperglikemia dan hasil yang memburuk, upaya
untuk menyaring pasien yang berisiko untuk gangguan FPG dan perkembangan diabetes
direkomendasikan. Skrining dimulai dengan mengidentifikasi pasien yang berisiko terkena
diabetes dan, setelah diidentifikasi, mendorong pasien untuk mendapatkan pengukuran FPG
dan A1C untuk menentukan apakah pasien mengalami hiperglikemia.

Diabetes Tipe 1
Prevalensi DM tipe 1 rendah pada populasi umum. Karena timbulnya
gejala akut pada kebanyakan individu, skrining untuk DM tipe 1 di
anak-anak tanpa gejala atau orang dewasa tidak dianjurkan.3 Skrining untuk
status autoantibodi sel pada anggota keluarga berisiko tinggi mungkin tepat.
Namun, skrining tersebut hanya direkomendasikan dalam konteks uji klinis untuk
pencegahan DM tipe 1.
Diabetes tipe 2
ADA merekomendasikan skrining untuk DM tipe 2 pada orang dewasa tanpa gejala yang
kelebihan berat badan (BMI 25 kg/m2 atau 23 kg/m2 di Asia-Amerika) dan memiliki at
setidaknya satu faktor risiko lain untuk pengembangan DM tipe 2.3 Melihat Tabel 91-2. Risiko DM
tipe 2 meningkat seiring bertambahnya usia, dan semua orang dewasa, bahkan mereka yang tidak
memiliki faktor risiko, harus diskrining setiap 3 tahun mulai dari usia 45 tahun. Tes skrining yang
direkomendasikan adalah FPG, A1C, atau tes toleransi glukosa oral 2 jam (OGTT). Waktu optimal
antara tes skrining tidak diketahui dan mungkin bijaksana untuk menyaring pasien dengan
beberapa faktor risiko setiap tahun.

Anak-anak dan Remaja

Meskipun kurangnya bukti klinis untuk mendukung pengujian luas anak-anak untuk DM tipe 2,
jelas bahwa lebih banyak anak dan remaja yang mengembangkan DM tipe 2. ADA
merekomendasikan skrining kelebihan berat badan (didefinisikan sebagai BMI> 85 persentil
untuk usia dan jenis kelamin, berat badan untuk tinggi> 85 persentil, atau berat badan > 120%
dari ideal) pemuda yang memiliki setidaknya satu dari faktor risiko berikut: riwayat keluarga
tipe 2 DM pada kerabat tingkat pertama dan kedua; Penduduk asli Amerika, Afrika Amerika,
Amerika Hispanik, dan Asia/Kepulauan Pasifik Selatan; mereka yang memiliki tanda atau
kondisi yang berhubungan dengan resistensi insulin (misalnya, akantosis nigrikans, hipertensi,
dislipidemia); atau riwayat ibu dengan diabetes atau GDM
selama masa kehamilan anak.3 Skrining sebaiknya dilakukan setiap 3 tahun sekali dimulai pada
usia 10 tahun atau pada awal pubertas jika terjadi pada usia yang lebih muda.

Diabetes Gestasional
Penilaian risiko GDM harus dilakukan pada kunjungan prenatal pertama. Karena tingginya
prevalensi obesitas dan DM yang tidak terdiagnosis, wanita dengan berbagai faktor risiko
untuk DM tipe 2 harus diuji sesegera mungkin.3 Semua wanita, bahkan jika tes skrining
awal pada kunjungan prenatal pertama negatif, harus menjalani tes pada usia kehamilan
24 hingga 28 minggu. Skrining untuk GDM dapat dilakukan dengan salah satu dari dua
cara: (1) strategi satu langkah menggunakan OGTT 75 g puasa, atau (2) strategi dua
langkah yang dimulai dengan tes beban glukosa 50 g tanpa puasa (GLT) . Dengan standar
75-g OGTT, diagnosis GDM dikonfirmasi ketika nilai glukosa puasa, 1 jam, 2 jam, dan/atau
3 jam lebih besar atau sama dengan nilai batas. Jika 50 g GLT tidak puasa dilakukan, tes
toleransi glukosa 100 g puasa harus dilakukan jika nilai 1 jam meningkat. MelihatTabel
91-5.

TABEL 91-5 Skrining dan Diagnosis Diabetes Mellitus Gestasional

 (GDM)

PENDEKATAN PENGOBATAN UMUM

Evaluasi Awal
Selama kunjungan awal, evaluasi medis lengkap harus diselesaikan untuk mengkonfirmasi
diagnosis, mengklasifikasikan jenis diabetes, mengevaluasi komplikasi atau kondisi
komorbiditas potensial, dan meninjau perawatan sebelumnya dan faktor risiko pada pasien
yang sudah mapan. Riwayat medis, keluarga, dan sosial masa lalu harus diambil serta
penggunaan obat, kepatuhan, tolerabilitas, dan penggunaan
teknologi diabetes. Skrining untuk kondisi psikososial, kebutuhan pendidikan
manajemen diri, dan hipoglikemia harus dilakukan. Pemeriksaan fisik menyeluruh
(termasuk tinggi badan, berat badan, BMI, tekanan darah, palpitasi tiroid, dan
pemeriksaan kaki) dan evaluasi laboratorium (termasuk A1C, profil lipid, tes fungsi
hati, kreatinin serum, dan eGFR) harus dilakukan. Risiko ASCVD 10 tahun
skor juga harus dihitung.15,16

Tujuan Terapi
Tujuan utama terapi DM adalah untuk mencegah atau menunda
perkembangan komplikasi mikro dan makrovaskular jangka panjang termasuk retinopati,
neuropati, penyakit ginjal diabetik, dan ASCVD. Tujuan tambahan terapi adalah untuk
meringankan gejala hiperglikemia, meminimalkan hipoglikemia dan efek samping lainnya,
meminimalkan beban pengobatan, dan mempertahankan kualitas hidup. Ini membutuhkan
kontrol glikemik serta kontrol komorbiditas dan faktor risiko CV. Kontrol glikemik telah
menunjukkan manfaat dalam mengurangi komplikasi jangka panjang, tetapi kontrol yang
terlalu intensif juga menyebabkan hasil yang buruk. Dengan demikian, target glikemik harus
bersifat individual untuk setiap pasien dan harus didasarkan pada pertimbangan yang
seimbang antara bukti uji klinis dan spesifik pasien.
faktor.16,17

Bukti untuk Mendukung Kontrol Glikemik Intensif

Percobaan pertama untuk mengevaluasi apakah kontrol glikemik yang baik dapat mencegah atau
menunda komplikasi terkait diabetes adalah Diabetes Complications and Control Trial.
(DCCT) yang dilakukan pada pasien DM tipe 1.18 Pasien dalam kelompok studi diobati
dengan terapi intensif—tiga atau lebih suntikan insulin setiap hari atau pompa insulin,
dengan seringnya perubahan terapi insulin berdasarkan hasil pemantauan glukosa
darah (SMBG) sendiri ditambah seringnya kontak dengan profesional kesehatan; atau
terapi konvensional—satu atau dua suntikan insulin per hari. Setelah 6,5 tahun,
retinopati, neuropati, dan nefropati berkurang secara signifikan pada kelompok
intensif, tetapi hipoglikemia simtomatik dan berat secara signifikan lebih sering
terjadi. Tindak lanjut jangka panjang dari peserta percobaan menunjukkan
pengurangan komplikasi makrovaskular serta pengurangan komplikasi mikrovaskular
yang persisten, meskipun perbedaan dalam A1C
nilai antara kelompok perlakuan menghilang dari waktu ke waktu.19,20
The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) selanjutnya dilakukan
untuk mengevaluasi pertanyaan yang sama tetapi pada pasien dengan DM tipe 2.
Peneliti merekrut 5.102 pasien antara tahun 1977 dan 1991
diikuti selama rata-rata 10 tahun untuk menentukan dampak kontrol glikemik intensif versus
konvensional pada kejadian komplikasi jangka panjang pada pasien dengan DM tipe 2 yang
baru didiagnosis. Hasil penelitian menunjukkan bahwa kelompok kontrol glikemik intensif
(menggunakan sulfonilurea dan insulin) mencapai A1C sebesar 7,0% (0,070; 53 mmol/mol Hb)
dibandingkan dengan 7,9% (63 mmol/mol Hb) pada kelompok konvensional. Ini diterjemahkan
ke dalam pengurangan sederhana namun signifikan (12%) pada komplikasi terkait diabetes,
yang sebagian besar disebabkan oleh pengurangan 25% pada komplikasi mikrovaskular. Ada
juga penurunan 16% dalam kejadian ASCVD pada kelompok intensif, tetapi ini tidak mencapai
statistik
makna.21 Kontrol glukosa intensif menggunakan metformin sebagai terapi awal menurunkan
risiko komplikasi terkait diabetes sebesar 32%, kematian terkait diabetes sebesar 42%, dan
semua penyebab kematian sebesar 36% dibandingkan dengan konvensional.
pengobatan dalam kelompok pasien yang kelebihan berat badan.22 Dalam studi tindak lanjut
UKPDS jangka panjang, manfaat mikrovaskular dari kontrol glukosa awal bertahan 10 tahun
setelah akhir percobaan asli dan penurunan jangka panjang yang signifikan pada infark
miokard (MI) dan semua penyebab kematian muncul dalam kontrol glukosa intensif.
lengan.23

Tiga studi skala besar tambahan dilakukan setelah UKPDS untuk membandingkan
efek dari berbagai intensitas kontrol glikemik pada risiko komplikasi makrovaskular.
Studi ini dilakukan pada pasien dengan DM tipe 2 lanjut yang berisiko tinggi untuk
ASCVD. Studi Action to Control CV Risk in Diabetes (ACCORD) (n=10.251) menunjukkan
bahwa kadar A1C yang lebih rendah (rata-rata mencapai A1C 6,4% vs 7,5% [0,064 vs
0,075; 46 vs 58 mmol/mol Hb]) mengurangi risiko beberapa komplikasi mikrovaskular
tetapi tidak mengurangi risiko komplikasi makrovaskular . Risiko hipoglikemia secara
signifikan lebih tinggi pada kelompok perawatan intensif. Yang paling penting,
penelitian ini dihentikan lebih awal karena peningkatan kematian pada kelompok
perawatan intensif.24 Tindakan dalam Diabetes dan Penyakit Vaskular: studi Preterax
dan Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) (n=11,140) juga
tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam hasil ASCVD antara dua tingkat
kontrol glikemik (rata-rata dicapai A1C 6,3% vs 7,0% [0,063 vs 0,070; 45 vs 53 mmol/
mol Hb]) tetapi menunjukkan bahwa semakin intensif kontrol glukosa mengurangi
komplikasi mikrovaskular.25 Percobaan Diabetes Urusan Veteran (VADT; n=1,791) juga
menyarankan pengurangan komplikasi mikrovaskular tetapi tidak ada penurunan
yang signifikan dalam hasil ASCVD dengan kontrol glikemik yang lebih intensif (6,9% vs
8,5% [0,069 vs 0,085; 52 vs 69 mmol/mol Hb).26 Berdasarkan hasil penelitian tersebut
secara agregat, pengendalian glukosa yang lebih ketat memerlukan pengobatan yang
lebih intensif dan dapat meningkatkan risiko hipoglikemia berat saat terapi insulin.
digunakan. Manfaat dan risiko jangka pendek dan jangka panjang harus dipertimbangkan
dengan cermat saat menetapkan target glikemik intensif.

Target Glikemik
Berdasarkan bukti klinis bahwa kontrol glikemik mengurangi komplikasi
mikrovaskular dan juga memiliki manfaat jangka panjang dalam mengurangi
komplikasi makrovaskular, beberapa organisasi, termasuk ADA dan AACE,
merekomendasikan target pengganti untuk kontrol glikemik. Standar Perawatan
ADA menunjukkan bahwa A1C < 7% (0,07; 53 mmol/mol Hb) masuk akal untuk
kebanyakan orang dewasa yang tidak hamil. Kisaran target FPG 80 hingga 130 mg/
dL (4,4 dan 7,2 mmol/L) dan target PPG <180 mg/dL (10,0 mmol/L) (1-2 jam setelah
awal makan) sesuai dengan Target A1C <7% (0,07; 53 mmol/mol
Hb).17 Pedoman AACE lebih agresif dan menunjukkan bahwa A1C 6,5%
(0,065; 48 mmol/mol Hb) optimal jika dapat dicapai dengan cara yang
aman dan terjangkau. Target FPG <110 mg/dL (6,1 mmol/L) dan target PPG
2 jam <140 mg/dL (7,8 mmol/L) sesuai dengan rekomendasi ini
(Tabel 91-6).27

TABEL 91-6 Rekomendasi Target Glikemik di Berbagai Populasi

 Target glikemik, bagaimanapun, harus individual berdasarkan faktor spesifik pasien
dan potensi risiko dan manfaat pengobatan. Idealnya, target glikemik harus ditetapkan
pada saat diagnosis dan harus ditinjau dan dievaluasi kembali pada setiap kunjungan. Bila
memungkinkan, keputusan ini harus dibuat dalam kolaborasi dengan pasien. Faktor
pasien atau penyakit yang perlu dipertimbangkan meliputi: risiko terkait pengobatan
termasuk hipoglikemia dan efek samping lainnya, durasi penyakit, harapan hidup,
komorbiditas, komplikasi vaskular yang sudah ada,
sikap pasien dan upaya pengobatan yang diharapkan, sumber daya, dan sistem pendukung.
Sementara A1C <7% (0,07; 53 mmol/mol Hb) direkomendasikan untuk sebagian besar pasien,
tujuan yang lebih ketat (seperti <6,5% [0,065; 48 mmol/mol Hb]) mungkin sesuai untuk
beberapa pasien jika dapat dicapai tanpa efek samping yang signifikan, terutama
hipoglikemia. Pasien tersebut mungkin lebih muda, dengan harapan hidup yang panjang,
dengan durasi diabetes yang singkat, mereka yang diobati hanya dengan modifikasi gaya
hidup atau metformin, atau mereka yang tidak memiliki penyakit penyerta yang signifikan.
Tujuan yang kurang ketat (seperti <8% [0,08; 64 mmol/mol Hb]) mungkin sesuai untuk pasien
yang lebih tua atau yang memiliki harapan hidup terbatas, durasi diabetes yang lama, riwayat
hipoglikemia berat, komorbiditas serius yang luas. atau komplikasi lanjut. Tujuan A1C yang
lebih tinggi mungkin juga sesuai untuk pasien yang tetap sulit untuk mencapai tujuan
meskipun pendidikan, pemantauan, dan terapi obat yang tepat. Bagi mereka yang diobati
dengan rejimen pengobatan yang kompleks, terutama yang termasuk insulin, risiko mencoba
mencapai tujuan glikemik yang ketat mungkin lebih besar daripada manfaatnya.

Sasaran A1C yang lebih tinggi harus dipertimbangkan pada remaja dan anak-anak serta
pasien >65 tahun (Tabel 91-6).28 Target A1C < 7,5% (0,075; 58 mmol/mol Hb) masuk akal
untuk lansia yang sehat, sedangkan target A1C < 8,0% (0,080; 64 mmol/mol Hb) atau <
8,5% (0,085; 69 mmol/mol Hb) ) harus dipertimbangkan untuk mereka yang memiliki
penyakit kronis, gangguan aktivitas hidup sehari-hari, gangguan kognitif, atau yang
tinggal di fasilitas perawatan jangka panjang. Dokter harus mempertimbangkan untuk
menyesuaikan rentang target FPG dan PPG agar sesuai dengan target A1C yang lebih
tinggi.

TERAPI NONFARMAKOLOGI
Terapi nonfarmakologis seperti terapi nutrisi medis (MNT),
aktivitas fisik, dan pendidikan manajemen diri diabetes (DSME) adalah landasan
pengobatan untuk semua pasien dengan diabetes.

Terapi Nutrisi Medis

MNT adalah pendekatan medis berbasis bukti untuk mengobati diabetes melalui penggunaan
rencana nutrisi yang disesuaikan secara individual. Tidak ada “diet diabetes” yang
terstandarisasi dan juga tidak ada distribusi makronutrien yang ideal; Oleh karena itu,
perencanaan makan harus bersifat individual. Sangat penting bahwa pasien memahami
hubungan timbal balik antara asupan karbohidrat, obat-obatan, berat badan, dan kontrol
glukosa. Rencana makan sehat yang moderat dalam kalori dan karbohidrat dan
rendah lemak jenuh (yaitu, kurang dari 7% dari total kalori) dengan semua vitamin dan mineral
penting yang direkomendasikan. Beberapa bukti menunjukkan bahwa diet gaya Mediterania
yang kaya akan lemak tak jenuh tunggal dan poli-tak jenuh mungkin memiliki manfaat glukosa
dan CV dan dapat dipertimbangkan.29
Penurunan berat badan atau pemeliharaan berat badan merupakan elemen penting pada banyak
pasien dengan DM tipe 2. Tujuan penurunan berat badan awal minimal 5% harus ditargetkan pada
semua pasien yang kelebihan berat badan atau obesitas melalui pembatasan kalori. Strategi untuk
mengurangi kalori termasuk mengurangi porsi dan frekuensi asupan makanan, mengurangi kalori
kosong, menambahkan gula dan lemak padat, meningkatkan makanan padat nutrisi (misalnya, sayuran
nonpati), menggunakan metode memasak rendah kalori, dan melacak asupan kalori. Membantu pasien
mengadopsi perilaku makan yang lebih sehat yang
menyebabkan penurunan berat badan yang berkelanjutan dari waktu ke waktu lebih penting daripada diet tertentu.29

Penghitungan karbohidrat adalah komponen berharga lain dari perawatan diabetes. Jumlah
yang tepat (gram) dan jenis karbohidrat masih kontroversial. Untuk individu dengan DM tipe 1,
fokusnya lebih pada pengaturan fisiologis pemberian insulin. Bagi mereka pada dosis tetap insulin
waktu makan, asupan karbohidrat yang konsisten dianjurkan untuk meningkatkan kontrol
glukosa dan meminimalkan hipoglikemia. Bagi mereka yang menggunakan rejimen dosis insulin
yang fleksibel (misalnya, mencocokkan dosis insulin dengan jumlah asupan karbohidrat),
penghitungan karbohidrat yang akurat untuk menentukan dosis insulin waktu makan diperlukan.
Untuk pasien dengan DM tipe 2, penghitungan karbohidrat lebih fokus pada diet seimbang
dengan asupan karbohidrat moderat setiap kali makan untuk meminimalkan pengeluaran
glukosa. Asupan karbohidrat dari sayuran, buah-buahan, kacang-kacangan, biji-bijian, produk
susu, dan yang tinggi serat lebih disukai. Minuman yang dimaniskan dengan gula dan makanan
dengan tambahan gula harus dihindari. Masalah keuangan dan budaya makanan juga harus
dipertimbangkan. Cegah waktu tidur dan camilan di antara waktu makan, tetapkan tujuan yang
realistis, tentukan apa yang ingin diubah pasien, dan tindak lanjuti untuk melihat bagaimana dan

apakah perubahan itu terjadi.29

Aktivitas fisik
Kebanyakan pasien dengan diabetes mendapat manfaat dari aktivitas fisik secara teratur. Latihan
aerobik meningkatkan sensitivitas insulin, sedikit meningkatkan kontrol glikemik pada sebagian besar
individu, mengurangi risiko CV, berkontribusi pada penurunan atau pemeliharaan berat badan, dan
meningkatkan kesejahteraan. Pasien harus memilih aktivitas yang mereka sukai dan kemungkinan
besar akan dilakukan secara berkala. Mulailah berolahraga secara perlahan pada pasien yang
sebelumnya tidak banyak bergerak. Tidak jelas apakah pasien tanpa gejala harus diskrining untuk
ASCVD sebelum memulai rejimen olahraga. Pemutaran adalah
wajar pada pasien dengan penyakit lama (lebih dari atau sama dengan 10 tahun),
beberapa faktor risiko CV, penyakit mikrovaskular (terutama penyakit ginjal), atau bukti
penyakit aterosklerotik. Jika pasien memiliki hipertensi yang tidak terkontrol, neuropati
otonom, kaki insensate, atau retinopati proliferatif, pembatasan aktivitas yang
direkomendasikan direkomendasikan. Sasaran aktivitas fisik mencakup setidaknya 150
menit per minggu latihan intensitas sedang (50% -70% denyut jantung maksimal) yang
tersebar setidaknya 3 hari seminggu dengan tidak lebih dari 2 hari di antara aktivitas.
Selain itu, latihan ketahanan/kekuatan dianjurkan setidaknya dua kali seminggu selama
pasien tidak mengalami proliferatif.
retinopati diabetik.29

Edukasi dan Dukungan Manajemen Diri Diabetes

(DSME/S)
Kontrol diabetes jangka panjang yang konsisten membutuhkan pasien untuk memiliki
pemahaman yang baik tentang penyakit mereka dan berpartisipasi dalam strategi manajemen
diri rutin untuk mengendalikannya. Semua pasien harus ditawarkan akses ke program pendidikan
dan dukungan manajemen diri diabetes (DSME/S). Ada empat waktu kritis untuk mengevaluasi
kebutuhan DSME/S: saat diagnosis, setiap tahun, kapan
faktor rumit muncul, dan ketika transisi dalam perawatan terjadi.29 American
Association of Diabetes Educators (AADE) telah mengidentifikasi tujuh perilaku
perawatan diri yang dapat ditargetkan melalui DSME/S. Perilaku tersebut meliputi
makan sehat, aktif, memantau, minum obat, memecahkan masalah, mengurangi
risiko, dan koping yang sehat.30 Pasien harus terlibat dalam proses pengambilan
keputusan dan prosesnya harus kolaboratif. Tekankan bahwa komplikasi dapat dicegah
atau diminimalkan dengan kontrol glikemik yang baik dan pengelolaan faktor risiko
ASCVD. Teknik wawancara motivasi telah terbukti efektif. Secara singkat, ini melibatkan
mengajukan pertanyaan terbuka yang mendorong pasien untuk mengidentifikasi dan
mengakui hambatan yang menghalangi pencapaian tujuan kesehatan, dan kemudian
bekerja untuk mengatasinya dengan bimbingan pendidik.
Profesional kesehatan dengan pelatihan formal dan pengalaman dalam pendidikan
diabetes dapat disertifikasi. Pendidik diabetes bersertifikat (CDE) harus
mendokumentasikan pengalaman mereka dalam memberikan pendidikan pasien dan
lulus ujian sertifikasi. Peningkatan jumlah perawat, apoteker, ahli gizi, dan dokter
menjadi CDE. Program pendidikan diabetes formal sering mempekerjakan beberapa
profesional kesehatan termasuk CDE. Program pendidikan diabetes terakreditasi dapat
menerima pembayaran melalui Medicare dan paket asuransi kesehatan swasta. AADE
dan ADA mengakreditasi program pendidikan diabetes. Dia
harus dicatat, bagaimanapun, bahwa CDE tidak cukup untuk memberikan pendidikan yang
memadai kepada semua pasien diabetes. Profesional perawatan kesehatan harus
berpengalaman dalam kebutuhan pendidikan yang berkaitan dengan diet, aktivitas fisik,
dan perilaku perawatan diri lainnya untuk memberikan pendidikan dan penguatan strategi
manajemen penting ini. Terakhir, pasien harus disarankan untuk tidak merokok, dan
konseling berhenti merokok harus menjadi komponen rutin perawatan diabetes.

TERAPI FARMAKOLOGI

Insulin
Insulin yang diproduksi secara endogen dipecah dari peptida proinsulin yang lebih besar
di sel menjadi peptida insulin aktif dan peptida C yang tidak aktif. Semua sediaan insulin
yang tersedia secara komersial hanya mengandung peptida insulin aktif dan diproduksi
serta diproduksi secara eksklusif menggunakan teknologi DNA rekombinan. Insulin
“manusia” (NPH, regular) adalah insulin manusia yang diturunkan dari DNA rekombinan,
sedangkan analog insulin memiliki substitusi asam amino dalam molekul insulin yang
mengubah onset atau durasi kerja. Sebagian besar produk insulin diberikan secara
subkutan untuk pengelolaan diabetes kronis, kecuali insulin manusia inhalasi yang
merupakan bubuk kering insulin reguler DNA rekombinan manusia yang dihirup dan
diserap melalui jaringan paru. Keuntungan utama insulin dibandingkan agen
antihiperglikemik lainnya adalah dapat mencapai berbagai target glukosa dan dosisnya
dapat disesuaikan secara individual berdasarkan kadar glikemik. Kerugiannya termasuk
risiko hipoglikemia, kebutuhan akan suntikan, penambahan berat badan, dan beban
pengobatan.
Insulin tersedia dalam beberapa konsentrasi yang mengandung 100 unit/mL (U-
100), 200 unit/mL (U-200), 300 unit/mL (U-300), atau 500 unit/mL (U-500). Konsentrasi insulin
yang paling umum digunakan adalah U-100. Konsentrat insulin yang mengandung lebih dari
100 unit/mL dapat dipertimbangkan untuk individu yang memerlukan dosis insulin yang
lebih besar untuk mengontrol diabetes mereka.
Farmakokinetik dan farmakodinamik produk insulin dicirikan oleh awitan,
puncak, dan durasi kemunculan dan aksi (lihat ). Tabel 91-7 dan Gambar 91-4).
Penyerapan insulin dari depot subkutan tergantung pada beberapa faktor,
termasuk sumber insulin, konsentrasi insulin, aditif untuk preparat insulin
(misalnya, seng dan protamin), aliran darah ke daerah tersebut (penggosokan
daerah injeksi, peningkatan suhu kulit, dan latihan otot di dekat tempat suntikan
dapat meningkatkan penyerapan), dan tempat suntikan. Perut memberikan
penyerapan insulin yang paling konsisten.
TABEL 91-7 Farmakodinamik Sediaan Insulin
GAMBAR 91-4 Profil farmakokinetik insulin yang tersedia saat ini.

Insulin basal, juga disebut insulin latar belakang, mengacu pada insulin yang bekerja lebih lama
yang mengatur kadar BG di antara waktu makan dengan menekan produksi glukosa hepatik dan
mempertahankan kadar glikemik mendekati normal dalam keadaan puasa. Insulin bolus mengacu
pada insulin kerja pendek atau cepat yang mencakup makanan (juga disebut insulin prandial) atau
perjalanan glikemik (juga disebut insulin koreksi). Insulin basal adalah formulasi insulin awal yang
disukai dan paling nyaman pada pasien dengan DM tipe 2 sedangkan pasien dengan DM tipe 1
memerlukan kombinasi insulin basal.
dan insulin bolus untuk mencapai kontrol glikemik yang memadai.31,32
Pilihan insulin basal termasuk NPH, detemir, glargine U-100, glargine U-300, degludec U-100,
atau degludec U-200. Dari perspektif farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD), NPH adalah insulin
basal yang paling tidak ideal karena memiliki puncak yang berbeda dan durasi kerja kurang dari 24
jam (lihatGambar 91-4). Meskipun dapat diberikan sekali sehari pada beberapa pasien dengan DM
tipe 2, biasanya diberikan dua kali sehari. Detemir juga memiliki puncak dan sering berlangsung
kurang dari 24 jam, tetapi memiliki profil yang lebih ideal dibandingkan dengan NPH. Ini dapat
diberikan sekali sehari pada beberapa pasien tetapi harus diberikan dua kali sehari pada dosis
rendah (kurang dari 0,3 unit/kg). insulin glargine
U-100 menawarkan profil yang sedikit lebih baik; itu dianggap tanpa puncak dan biasanya dapat
diberikan sekali sehari. Agen yang bekerja lebih lama (glargine U-300 dan degludec) tidak memiliki
puncak dan durasi aksi yang lebih lama dibandingkan dengan glargine U-100 dan detemir. Mereka
diberikan sekali sehari (lihatGambar 91-4). Penting untuk mempertimbangkan apakah perbedaan
PK/PD ini diterjemahkan menjadi perbedaan yang bermakna secara klinis dalam hasil pasien.
Bukti uji klinis menunjukkan bahwa semua insulin basal dapat mencapai penurunan A1C yang
serupa jika diberi dosis dan dititrasi dengan benar; tetapi insulin basal yang bekerja lebih lama
memiliki risiko hipoglikemia yang lebih rendah, terutama hipoglikemia nokturnal, dan dapat
mengakibatkan variabilitas glukosa yang lebih sedikit. Namun biayanya lebih mahal, sehingga
manfaat dan risikonya perlu dipertimbangkan pada tingkat spesifik pasien.

Pilihan insulin bolus termasuk insulin kerja pendek reguler, kerja cepat (aspart, lispro, dan
glulisine), dan insulin ultra-cepat (insulin manusia inhalasi dan insulin kerja cepat aspart
[Fiasp]). Mirip dengan insulin basal, profil PK/PD dari insulin bolus telah meningkat dari waktu
ke waktu dengan insulin kerja cepat yang menawarkan onset yang lebih cepat dan durasi kerja
yang lebih pendek dibandingkan dengan insulin reguler dan insulin ultra-cepat yang
menawarkan onset yang lebih cepat. Agen kerja cepat dan ultra-cepat mungkin lebih mirip
dengan pelepasan insulin endogen prandial. Ini mungkin lebih relevan untuk pasien dengan
DM tipe 1, di mana terapi bertujuan untuk meniru fungsi pankreas yang mengeluarkan insulin
dengan cepat setelah makan. Insulin kerja cepat memiliki risiko hipoglikemia yang sedikit lebih
rendah dibandingkan dengan insulin biasa; Namun, kemanjuran dapat dicapai dengan semua
insulin prandial dan perbedaan biaya dapat menjadi substansial. Oleh karena itu, ketika
memilih insulin bolus,
evaluasi khusus pasien tentang manfaat dan risiko harus dilakukan.31,32
U-500 insulin reguler dicadangkan untuk digunakan pada pasien dengan resistensi insulin yang
ekstrim. Paling sering diberikan dua atau tiga kali sehari. Untuk menghindari kesalahan pengobatan,
dianjurkan untuk meresepkan U-500 reguler dalam perangkat pena atau menggunakan jarum suntik
U-500 jika mengeluarkan U-500 reguler dalam botol.
Berbagai produk insulin pra-campuran, yang mengandung komponen basal dan prandial,
juga tersedia dan dapat menawarkan alternatif bagi pasien yang memerlukan lebih sedikit
suntikan atau rejimen yang lebih sederhana. Namun, produk-produk ini dibatasi oleh
formulasi campuran tetapnya yang dapat membuat penyesuaian rejimen dosis menjadi sulit.

Meskipun hiperinsulinemia endogen dan resistensi insulin telah dikaitkan

dengan peningkatan risiko CV, terapi insulin eksogen belum dikaitkan dengan
peningkatan hasil CV yang merugikan di beberapa klinis skala besar.
uji coba.18,21,33

Efek samping yang paling umum dilaporkan dengan insulin adalah hipoglikemia. Dia
lebih umum pada pasien pada rejimen terapi insulin intensif. Pasien DM tipe 1 lebih
banyak mengalami kejadian hipoglikemik jika dibandingkan dengan pasien DM tipe 2
yang menggunakan insulin. Dalam studi UKPDS, persentase pasien DM tipe 2 yang
membutuhkan bantuan pihak ketiga karena hipoglikemik berat
reaksi adalah 2,3%.21 Dalam studi DCCT, kontrol glikemik intensif meningkatkan risiko
hipoglikemia berat tiga kali lipat bila dibandingkan dengan konvensional
terapi pada pasien DM tipe 1.18 Penggunaan insulin dikaitkan dengan peningkatan risiko rawat
inap pada orang dewasa yang lebih tua berdasarkan data pengawasan kesehatan masyarakat.34
Insulin juga menyebabkan kenaikan berat badan yang bergantung pada dosis, yang terutama terjadi pada
lemak tubuh. Penambahan berat badan dapat diminimalkan dengan menggunakan strategi penggantian insulin
fisiologis atau menggabungkan terapi insulin dengan obat lain yang mengurangi kenaikan berat badan atau
mendorong penurunan berat badan.

Insulin dapat menyebabkan reaksi di tempat suntikan termasuk kemerahan, nyeri,

gatal, urtikaria, edema, dan peradangan. Pemberian insulin secara subkutan dapat
menyebabkan lipoatrofi (depresi pada kulit) atau lipohipertrofi (pembesaran atau
penebalan jaringan) pada beberapa pasien. Lipohipertrofi disebabkan oleh suntikan
berulang ke tempat suntikan yang sama. Karena tindakan anabolik insulin, lemak
menumpuk di tempat suntikan dan penyerapan di tempat ini menjadi bervariasi.
Lipoatrofi, sebaliknya, disebabkan oleh antibodi insulin atau reaksi tipe alergi yang
menghancurkan lemak di tempat suntikan. Memutar tempat suntikan secara rutin
mencegah masalah ini berkembang dan, ketika lipodistrofi terdeteksi, tempat suntikan
harus dihindari.
Kekhawatiran telah dikemukakan tentang potensi risiko kanker dengan insulin glargine,
tetapi hasil uji coba bertentangan. Sementara beberapa penelitian menggunakan data
administratif telah menemukan hubungan antara insulin glargine dan
kanker, meta-analisis lain dan studi prospektif belum.33
Inhalasi insulin manusia dapat menyebabkan batuk dan infeksi saluran pernapasan
atas dan penggunaannya pada penyakit paru obstruktif kronik dan asma
dikontraindikasikan karena risiko bronkospasme. Penggunaan insulin inhalasi telah
dikaitkan dengan sedikit penurunan fungsi paru dan pasien harus menjalani tes
spirometri yang dilakukan pada awal, 6 bulan, dan setiap tahun sesudahnya. Jika
penurunan 20% atau lebih dalam volume ekspirasi paksa dalam 1 detik diamati, insulin
inhalasi harus dihentikan.
Insulin terdegradasi di hati, otot, dan ginjal. Deaktivasi hati adalah 20% sampai 50%
dalam satu bagian melalui hati. Sekitar 15% sampai 20% metabolisme insulin terjadi di
ginjal. Ini mungkin menjelaskan persyaratan dosis insulin yang lebih rendah dan durasi
aktivitas yang lebih lama yang diamati pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir.
 Dosis insulin harus individual. Pada DM tipe 1, kebutuhan harian rata-rata untuk
insulin adalah 0,5 hingga 0,6 unit/kg, dengan sekitar 50% dikirim sebagai insulin basal,
dan 50% sisanya didedikasikan untuk cakupan makanan. Selama fase bulan madu,
mungkin turun menjadi 0,1 hingga 0,4 unit/kg. Selama penyakit akut atau dengan ketosis
atau keadaan resistensi insulin relatif, kebutuhan akan dosis yang lebih tinggi sering
terjadi. Pada DM tipe 2, dosis yang lebih tinggi diperlukan untuk pasien dengan resistensi
insulin yang signifikan. Dosis sangat bervariasi tergantung pada tingkat resistensi insulin
dan penggunaan obat antihiperglikemik secara bersamaan. Informasi lebih spesifik
tentang dosis insulin termasuk dalam bagian "Pendekatan Umum untuk Manajemen
Hiperglikemia".
Efektivitas insulin sangat tergantung pada penggunaan yang tepat. Pemilihan produk,
pendidikan dan pelatihan, dan penguatan sangat penting. Konseling harus mencakup
pemberian yang tepat (termasuk dosis, teknik injeksi, dan waktu injeksi), target glikemik,
SMGD, titrasi atau penyesuaian dosis, penyimpanan, dan pencegahan, deteksi, dan
pengobatan hipoglikemia. Setiap produk insulin unik dalam perangkat pengiriman yang
digunakan. Beberapa produk insulin tersedia dalam botol, perangkat pena sekali pakai, atau
kartrid pena, tetapi banyak insulin yang lebih baru hanya tersedia dalam perangkat pena.
Setiap produk perangkat pena memiliki jumlah, dosis injeksi maksimum, persyaratan
penyimpanan, dan kedaluwarsa yang berbeda. Insulin NPH dan semua sediaan insulin
berbasis suspensi harus dibalik atau digulung perlahan setidaknya 20 kali untuk
menghentikan insulin sepenuhnya sebelum setiap penggunaan. Pencampuran suspensi yang
tidak tepat sebelum pemberian dapat menyebabkan variabilitas glikemik. Apoteker harus
meninjau pedoman terbaru tentang teknik injeksi yang tepat dan informasi peresepan untuk
produk tertentu sebelum memberikan konseling kepada pasien dan memanfaatkan sumber
daya pendidikan pasien yang andal dan terkini untuk
memastikan informasi konseling yang spesifik dan akurat untuk produk.35,36

Biguanida
Metformin adalah satu-satunya biguanide yang tersedia di Amerika Serikat. Ini adalah oral dan
tersedia sebagai formulasi pelepasan segera yang diberi dosis dua kali sehari atau formulasi
pelepasan diperpanjang (XR) yang diberi dosis sekali atau dua kali sehari (Tabel 91- 8).
Manfaatnya dalam kaitannya dengan penurunan glukosa sangat kompleks dan belum
sepenuhnya dipahami. Pada tingkat sel, metformin mengaktifkan AMP kinase. Metformin telah
terbukti menurunkan produksi glukosa hepatik, namun tidak semua efeknya dapat dijelaskan
oleh mekanisme tersebut dan semakin banyak bukti mekanisme di usus. Selain itu, efek
metformin mungkin sebagian terkait dengan peningkatan sensitivitas insulin di jaringan
perifer (otot), yang memungkinkan peningkatan pengambilan glukosa ke dalam sel otot.
Metformin tidak memiliki efek langsung
pada sel , tetapi konsentrasi insulin berkurang karena peningkatan sensitivitas
insulin.37

TABEL 91-8 Rekomendasi Dosis untuk Obat Oral yang Digunakan untuk Mengobati
Diabetes Tipe 2
 Metformin merupakan obat pilihan pada pasien DM tipe 2 karena pengalaman yang luas,
efikasi tinggi, risiko hipoglikemia minimal, efek positif atau netral pada berat badan, potensi
dampak positif pada risiko CV, profil efek samping yang dapat dikelola, dan biaya rendah.
Pedoman pengobatan saat ini merekomendasikan memulai metformin sebagai
farmakoterapi lini pertama kecuali ada kontraindikasi atau intoleransi.31,32
Metformin secara konsisten mengurangi kadar A1C sebesar 1,5% menjadi 2,0% (0,015 dan
0,020; 16 dan 22 mmol/mol Hb) dan kadar FPG sebesar 60 hingga 80 mg/dL (3,3 hingga 4,4
mmol/L) pada pasien yang naif obat dengan nilai A1C sebesar sekitar 9% (0,09; 75 mmol/mol
Hb). Metformin tidak menyebabkan penambahan berat badan, dan sebenarnya dapat
menyebabkan penurunan berat badan (2-3 kg). Karena metformin tidak secara langsung
meningkatkan sekresi insulin dari pankreas, ia memiliki risiko hipoglikemia yang rendah.
Metformin juga memiliki efek positif pada beberapa komponen sindrom resistensi insulin.
Metformin menurunkan trigliserida plasma dan kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C)
sekitar 8% hingga 15% dan sedikit meningkatkan kolesterol lipoprotein densitas tinggi (HDL-C)
sebesar 2%.
Metformin mengurangi gabungan dari semua titik akhir terkait diabetes sebesar 32%, kematian
terkait diabetes sebesar 42%, dan semua penyebab kematian sebesar 36% pada subjek yang kelebihan
berat badan di UKPDS dibandingkan dengan pengobatan konvensional. Pengobatan intensif dengan
metformin juga secara signifikan lebih baik daripada pengobatan intensif dengan sulfonilurea atau
insulin dalam mengurangi titik akhir terkait diabetes, semua penyebab kematian, dan stroke. Namun,
meta-analisis belum mengkonfirmasi ini
manfaat.22,38,39 Metformin sering menyebabkan efek samping GI, termasuk diare,
ketidaknyamanan perut, dan/atau sakit perut. Efek samping ini biasanya tergantung dosis, bersifat
sementara, ringan, dan dapat diminimalkan dengan titrasi dosis lambat. Pasien harus
mengonsumsi metformin dengan atau segera setelah makan. Ketika memulai terapi, penting untuk
menggunakan dosis rendah, biasanya 500 mg diberikan dengan makanan terbesar, untuk
meminimalkan efek samping GI. Dosis kemudian ditingkatkan dengan penambahan 500 mg selama
beberapa minggu. Sekitar 5% sampai 10% pasien tidak dapat mentoleransi metformin meskipun
titrasi dosis lambat. Metformin pelepasan-panjang dapat mengurangi beberapa efek samping GI,
tetapi perbandingan head-to-head baru-baru ini antara metformin pelepasan-langsung versus
pelepasan-panjang tidak menemukan
perbedaan yang signifikan dalam tingkat efek samping GI.40
Metformin dapat menyebabkan rasa logam, karena metformin dalam sekresi saliva dan
dapat menurunkan vitamin B12 konsentrasi. Oleh karena itu, B12 tingkat atau
asam methylmalonic harus diukur setiap tahun atau jika kekurangan dicurigai. Neuropati
perifer, komplikasi mikrovaskular yang umum pada diabetes, dapat bermanifestasi atau
memburuk dengan B12 kekurangan. Vitamin B12 suplementasi oleh
sublingual, oral, atau injeksi dengan mudah mengobati kekurangan ini.

Kasus langka asidosis laktat telah dilaporkan dengan metformin, biasanya dalam
pengaturan penyakit parah atau cedera ginjal akut. Risiko tampaknya sangat kecil tetapi
dapat meningkat pada pasien dengan insufisiensi ginjal sedang sampai berat atau
keadaan hipoperfusi jaringan seperti gagal jantung kongestif akut, asupan alkohol yang
berlebihan, dan gangguan hati. Presentasi klinis asidosis laktat seringkali merupakan
gejala seperti flu yang tidak spesifik. Oleh karena itu diagnosis dibuat dengan konfirmasi
laboratorium kadar asam laktat yang tinggi dan asidosis.

Metformin dapat digunakan dalam kombinasi dengan terapi antihiperglikemik

lainnya dan sering dilanjutkan ketika terapi insulin dimulai. Dosis target metformin
adalah 1.000 mg dua kali sehari atau 2.000 mg setiap hari jika produk pelepasan
diperpanjang digunakan. Dosis efektif minimal metformin adalah 1.000 mg/hari (
Tabel 91-8). Sekitar 80% dari efek penurun glikemik dapat dilihat pada 1.500 mg
setiap hari.
Metformin diekskresikan melalui ginjal dan terakumulasi pada pasien dengan insufisiensi ginjal;
oleh karena itu, metformin dikontraindikasikan pada pasien dengan eGFR <
30 mL/menit/1,73 m2 dan harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan
insufisiensi ginjal ringan. Inisiasi metformin tidak dianjurkan pada pasien dengan
eGFR 30-45 mL/mnt/1,73 m2 tetapi dapat dilanjutkan dengan peningkatan
pemantauan fungsi ginjal; pengurangan dosis 50% dari dosis maksimal mungkin
dijamin.41–43 Karena risiko gagal ginjal akut ketika pewarna kontras IV digunakan
selama prosedur pencitraan, terapi metformin harus dihentikan mulai hari prosedur
dan dilanjutkan 2 hingga 3 hari kemudian, jika fungsi ginjal normal telah
didokumentasikan. Itu tidak perlu ditahan selama berhari-hari sebelum prosedur.

Sulfonilurea
Sulfonilurea adalah agen oral, tersedia dalam formulasi pelepasan segera atau pelepasan
diperpanjang, biasanya diberikan sekali atau dua kali sehari (Tabel 91-8). Mereka
meningkatkan sekresi insulin dengan mengikat reseptor sulfonilurea spesifik (SUR1)
pada sel pankreas. Pengikatan menutup K . yang bergantung pada adenosin trifosfat+
saluran, menyebabkan penurunan penghabisan kalium dan depolarisasi berikutnya
membran. Ca . yang bergantung pada tegangan+2 saluran terbuka dan memungkinkan fluks ke dalam

dari Ca+2. Peningkatan Ca . intraseluler+2 berikatan dengan calmodulin pada granula

sekretori insulin, menyebabkan translokasi granula sekretori insulin ke permukaan sel
dan mengakibatkan eksositosis granula insulin. Peningkatan sekresi insulin dari
pankreas berjalan melalui vena porta dan selanjutnya menekan fungsi hati
produksi glukosa.
Sulfonilurea diklasifikasikan sebagai agen generasi pertama dan generasi kedua.
Skema klasifikasi didasarkan pada potensi relatif. Agen generasi pertama (klorpropamid,
tolazamid, dan tolbutamida) memiliki potensi yang lebih rendah dibandingkan obat
generasi kedua (glyburide, glipizide, dan glimepiride), dan jarang digunakan karena risiko
efek samping yang lebih tinggi. Bila diberikan dalam dosis ekuipotensial, semua
sulfonilurea sama efektifnya dalam menurunkan BG. Rata-rata, efikasi penurun glukosa
dianggap tinggi dengan penurunan A1C 1,5% hingga 2% (0,015 dan 0,02; 16 dan 22
mmol/mol Hb) dan penurunan FPG 60 hingga 70 mg/dL (3,3 hingga 3,9 mmol/L) pada
pasien yang naif obat tetapi tergantung pada nilai dasar dan durasi diabetes.

Sulfonilurea adalah obat oral kedua yang paling banyak diresepkan untuk pengobatan
DM tipe 2. Namun, tempat mereka dalam terapi kontroversial. Berdasarkan rekam jejak
keamanan dan efektivitasnya yang luas, biaya rendah, dan rute pemberian oral, banyak
dokter merasa nyaman menggunakannya. Namun, banyak ahli diabetes serta organisasi
besar yang menerbitkan pedoman untuk manajemen diabetes tidak menganjurkan
penggunaan sulfonilurea atau menyarankan untuk berhati-hati karena risiko hipoglikemia
dan penambahan berat badan. Segera setelah sulfonilurea diambil, penurunan A1C yang
kuat terlihat, tetapi daya tahan jangka panjangnya buruk pada kebanyakan pasien.
Sulfonilurea menyebabkan takifilaksis pada efek sekresi insulinnya pada sel . Pengujian sel
secara in vitro telah melaporkan depolarisasi sel, yang mengakibatkan
ketidakmampuannya untuk mensekresi insulin. Apakah efek ini reversibel tidak jelas.
Secara klinis, ini dikenali dengan memburuknya A1C.

Sulfonilurea digunakan secara ekstensif dalam uji UKPDS dan ADVANCE, yang keduanya
menunjukkan pengurangan komplikasi mikrovaskular pada pasien yang menargetkan tujuan
glikemik yang lebih intensif.21,25 Hasil dari Program Diabetes Grup Universitas memunculkan
kekhawatiran awal tentang keamanan CV sulfonilurea, dengan tingkat penyakit arteri koroner yang
tercatat lebih tinggi pada pasien DM tipe 2 yang diberi tolbutamid dibandingkan dengan pasien
yang diberi insulin atau plasebo. Sejak itu, sebagian besar bukti menunjukkan bahwa penggunaan
sulfonilurea tidak meningkatkan hasil makrovaskular atau semua penyebab kematian
dibandingkan dengan pengobatan aktif lainnya.21,25,44,45
Efek samping sulfonilurea yang paling umum adalah hipoglikemia. Karena metabolit aktifnya,
glyburide memiliki risiko hipoglikemia yang lebih tinggi dibandingkan dengan sulfonilurea lainnya
sedangkan glipizide dan glimepiride memiliki risiko yang lebih rendah.45,46 Mereka yang melewatkan
makan, berolahraga dengan giat, atau menurunkan berat badan dalam jumlah besar lebih rentan
mengalami hipoglikemia. Dosis yang lebih rendah pada awalnya harus digunakan pada pasien berisiko
tinggi, sebagai tambahan, hipoglikemia pada sulfonilurea dosis rendah dapat
mendikte beralih ke terapi dengan risiko rendah hipoglikemia. Hipoglikemia berat
pada sulfonilurea memerlukan intervensi yang sama. Karena risiko hipoglikemia,
sulfonilurea harus dihindari atau digunakan dengan
sangat hati-hati pada orang dewasa yang lebih tua.28

Penambahan berat badan biasa terjadi pada sulfonilurea—biasanya 1 hingga 2 kg. Bila memungkinkan,
dokter harus menghindari penggunaan obat-obatan yang menyebabkan kenaikan berat badan

pasien yang kelebihan berat badan atau obesitas.47 Banyak pasien melaporkan memiliki alergi
sulfa, tetapi reaktivitas silang dengan sulfonilurea sangat jarang. Namun, jika pasien memiliki
riwayat reaksi tipe anafilaksis terhadap sulfa, mungkin yang terbaik adalah menggunakan kelas
obat yang berbeda.
Dosis awal, dosis biasa, dan dosis maksimum sulfonilurea dirangkum dalam Tabel
91-8. Sulfonilurea dengan durasi kerja yang lama atau dengan metabolit aktif harus
dihindari pada pasien yang lebih tua dan pasien dengan insufisiensi ginjal karena
risiko tinggi hipoglikemia; agen alternatif harus dipilih. Dalam kelas sulfonilurea,
glipizide mungkin menjadi alternatif yang paling aman. Dosis dapat dititrasi setiap 2
minggu sekali berdasarkan nilai FPG untuk mencapai tujuan glikemik. Dosis maksimal
glipizide pelepasan segera adalah 40 mg/hari, tetapi dosis efektif maksimalnya adalah
sekitar 15 sampai 20 mg/hari. Memang, dosis sulfonilurea yang efektif maksimal
biasanya 60% hingga 75% dari yang dinyatakan
dosis maksimum.31,48

Thiazolidinediones
Pioglitazone dan rosiglitazone adalah dua thiazolidinediones (TZD) yang saat ini disetujui FDA
untuk pengobatan DM tipe 2. Mereka adalah agen oral, dosis sekali sehari (Tabel 91-8). TZD
bekerja dengan mengikat reseptor aktivator proliferator peroksisom-γ (PPAR-γ), reseptor nuklir
yang sebagian besar terletak pada sel lemak dan sel vaskular. Aktivasi PPAR-γ mengubah
transkripsi beberapa gen yang terlibat dalam metabolisme glukosa dan lipid dan
keseimbangan energi. TZDs meningkatkan sensitivitas insulin pada otot, hati, dan jaringan
lemak. TZDs menyebabkan preadiposit untuk berdiferensiasi menjadi sel-sel lemak matang di
toko lemak subkutan. Sel lemak kecil lebih sensitif terhadap insulin dan lebih mampu
menyimpan FFA. Hal ini memungkinkan aliran FFA keluar dari plasma, lemak visceral, dan hati
ke dalam lemak subkutan, jaringan penyimpanan yang kurang resisten terhadap insulin.
Produk lemak intraseluler otot, yang berkontribusi terhadap resistensi insulin, juga menurun.
TZDs juga mempengaruhi adipokin (misalnya, angiotensinogen, faktor nekrosis jaringan-α,
interleukin 6, PAI-1), yang secara positif dapat mempengaruhi sensitivitas insulin, fungsi
endotel, dan peradangan. Dari catatan khusus, adiponektin berkurang dengan
obesitas dan diabetes, tetapi meningkat dengan terapi TZD, yang meningkatkan
fungsi endotel, sensitivitas insulin, dan memiliki efek antiinflamasi yang kuat.
memengaruhi.49

TZD dianggap sebagai agen lini kedua atau ketiga dan dapat digunakan dalam kombinasi dengan metformin dan obat lain yang biasa

diresepkan untuk DM tipe 2. TZD memiliki efikasi penurun glikemik yang tinggi dan mengurangi nilai A1C sekitar 1,0% hingga 1,5% (0,010

hingga 0,015; 11 hingga 22 mmol/mol Hb), kadar FPG sebesar 60 hingga 70 mg/dL (3,3 hingga 3,9 mmol/L) secara maksimal dosis, dan mereka

memiliki daya tahan tinggi dari waktu ke waktu. Onset penurun glikemik lambat dan efek maksimal mungkin tidak terlihat sampai 3 sampai 4

bulan terapi. Penting untuk menginformasikan pasien tentang fakta ini dan bahwa mereka tidak boleh menghentikan terapi bahkan jika

perubahan minimal pada tingkat BG pada awalnya terlihat. Pioglitazone secara konsisten menurunkan kadar trigliserida plasma sebesar 10%

sampai 20%, sedangkan rosiglitazone cenderung memiliki efek netral. Konsentrasi LDL-C cenderung meningkat dengan rosiglitazone 5%

sampai 15%, tetapi tidak meningkat secara signifikan dengan pioglitazone. Keduanya tampaknya mengubah partikel LDL kecil yang padat,

yang telah terbukti lebih aterogenik, menjadi partikel LDL yang besar dan ringan, yang mungkin kurang aterogenik. Kedua obat tersebut

meningkatkan HDL, meskipun pioglitazone dapat meningkatkannya lebih dari rosiglitazone. Algoritme ADA merekomendasikan TZD sebagai

pilihan pengobatan lini kedua yang potensial untuk DM tipe 2, terutama ketika biaya pengobatan menjadi perhatian utama atau bagi mereka

yang memiliki kebutuhan mendesak untuk menghindari hipoglikemia. Mereka dapat digunakan dalam kombinasi dengan metformin dan opsi

lini kedua lainnya. Algoritme ADA merekomendasikan TZD sebagai pilihan pengobatan lini kedua yang potensial untuk DM tipe 2, terutama

ketika biaya pengobatan menjadi perhatian utama atau bagi mereka yang memiliki kebutuhan mendesak untuk menghindari hipoglikemia.

Mereka dapat digunakan dalam kombinasi dengan metformin dan opsi lini kedua lainnya. Algoritme ADA merekomendasikan TZD sebagai

pilihan pengobatan lini kedua yang potensial untuk DM tipe 2, terutama ketika biaya pengobatan menjadi perhatian utama atau bagi mereka

yang memiliki kebutuhan mendesak untuk menghindari hipoglikemia. Mereka dapat digunakan dalam kombinasi dengan metformin dan opsi

lini kedua lainnya.31,32

Efek TZDs pada komplikasi makrovaskular masih kontroversial dan tidak serupa
antara rosiglitazone dan pioglitazone. Analisis Ameta yang diterbitkan pada tahun 2007
melaporkan tingkat infark miokard (MI) yang lebih tinggi dengan rosiglitazone
dibandingkan dengan plasebo atau obat diabetes lainnya.50 Hal ini mendorong
komunikasi keamanan dari FDA dan pembatasan resep untuk obat tersebut. Pembatasan
ini kemudian dihapus setelah evaluasi ulang data ditentukan tidak ada peningkatan
risiko. Percobaan prospektif, multisenter, label terbuka menemukan bahwa rosiglitazone
tidak lebih rendah dari pembanding metformin/sulfonilurea untuk semua hasil CV kecuali
gagal jantung.51,52 Atau, pioglitazone telah dikaitkan dengan manfaat yang terkait
dengan hasil makrovaskular. Dalam studi PROactive, tiga tahun pioglitazone 45 mg
menghasilkan penurunan yang signifikan dari gabungan semua penyebab kematian,
infark miokard nonfatal, atau stroke sebesar 16% pada pasien dengan DM tipe 2 yang
memiliki kejadian makrovaskular sebelumnya.53 Pioglitazone juga telah terbukti
mengurangi risiko stroke berulang, tetapi ini tidak terjadi pada populasi diabetes.

Efek samping dari TZDs termasuk edema, onset baru atau memburuknya
gagal jantung yang ada, penambahan berat badan, dan patah tulang. TZDs menyebabkan
retensi cairan karena vasodilatasi perifer dan peningkatan sensitisasi insulin di ginjal dengan
hasil peningkatan retensi natrium dan air ginjal. Efek yang dihasilkan termasuk edema perifer,
gagal jantung, hemodilusi hemoglobin dan hematokrit, dan penambahan berat badan. Edema
perifer dilaporkan pada 4% hingga 5% pasien yang menggunakan monoterapi TZD, tetapi
insidennya meningkat secara signifikan (lebih dari 15%) ketika TZD digunakan dalam
kombinasi dengan insulin. TZD dikontraindikasikan pada pasien dengan gagal jantung Kelas
III dan IV Asosiasi Jantung New York, dan harus sangat hati-hati digunakan pada pasien
dengan gagal jantung Kelas I dan II. Edema berhubungan dengan dosis dan jika tidak parah,
pengurangan dosis dapat memungkinkan kelanjutan terapi pada sebagian besar pasien.
Jarang, TZDs telah dilaporkan memperburuk edema makula mata. Penambahan berat badan
juga terkait dengan dosis dan merupakan hasil dari retensi cairan dan akumulasi lemak.
Kenaikan berat badan rata-rata bervariasi tetapi kenaikan berat badan 4 kg tidak jarang;
jumlah yang lebih tinggi dari kenaikan berat badan mungkin memerlukan penghentian terapi.

TZDs juga telah dikaitkan dengan peningkatan angka fraktur pada ekstremitas atas dan
bawah wanita pascamenopause. Risikonya mungkin berhubungan dengan efek TZDs pada sel
induk berpotensi majemuk dan shunting sel-sel baru menjadi lemak, bukan osteosit
serta mengubah osteoblas/osteoklas.54,55 Faktor risiko pasien untuk patah
tulang harus dipertimbangkan sebelum memilih TZD.
TZD juga telah dikaitkan dengan kanker kandung kemih. Tumor kandung kemih telah dicatat
pada model hewan pengerat menggunakan TZD. Analisis sementara studi observasional 10 tahun
dengan pioglitazone melaporkan kelebihan tiga kasus kanker kandung kemih per 10.000 pasien-
tahun pengobatan setelah 5 tahun penggunaan pioglitazone. Data sepuluh tahun
menggunakan database yang sama tidak menunjukkan hubungan.56,57 Studi berbasis populasi dan
prospektif lainnya juga melaporkan peningkatan risiko dengan pioglitazone. Risiko berlebih, jika ada,
tampaknya sebagian besar terjadi pada pria dan perokok, dan terkait dengan dosis dan durasi. TZD
tidak boleh digunakan pada pasien dengan kanker kandung kemih aktif dan manfaat serta risikonya
harus dipertimbangkan dengan cermat sebelum menggunakan pioglitazone pada pasien dengan
riwayat kanker kandung kemih.
Pasien anovulasi premenopause dapat melanjutkan ovulasi pada TZD karena
efek sensitisasi insulinnya. Pencegahan kehamilan dan kontrasepsi yang
memadai harus dijelaskan kepada semua wanita yang mampu hamil.
Dosis awal pioglitazone yang dianjurkan adalah 15 mg sekali sehari dan rosiglitazone
adalah 2 mg sekali sehari. Dosis dapat ditingkatkan setelah 3 hingga 4 bulan berdasarkan
respons terhadap pengobatan dan efek samping. Dosis maksimum dan dosis efektif
maksimum pioglitazone adalah 45 mg dan 8 mg sekali sehari untuk rosiglitazone (Tabel 91-8
). Untuk meminimalkan penambahan berat badan dan edema, yang terendah
dosis efektif harus digunakan. Jika efek samping terjadi dengan dosis yang lebih tinggi, dosis
harus dikurangi. Dosis yang lebih rendah dianjurkan bila digunakan dalam kombinasi dengan
insulin, dan edema dan penambahan berat badan harus dipantau dengan hati-hati.

Agonis Reseptor Peptida-1 Seperti Glukagon

Saat ini, tujuh GLP1-RA tersedia di Amerika Serikat. Enam di antaranya diberikan
secara subkutan dengan jadwal pemberian dosis mulai dari dua kali sehari hingga
sekali seminggu dan satu diberikan secara oral sekali sehari (Tabel 91-9). Kelas
meniru aksi GLP-1 endogen. Mereka merangsang sekresi insulin dari sel beta
pankreas dengan cara yang bergantung pada glukosa. Selain itu, selama
hiperglikemia, GLP-1 RA mengurangi kadar glukagon yang meningkat secara tidak
tepat, yang menghasilkan penurunan keluaran glukosa hepatik. Agen-agen ini juga
memiliki efek langsung pada lambung melalui sistem saraf otonom untuk
memperlambat pengosongan lambung, sehingga mengurangi pengeluaran
glukosa yang berhubungan dengan makanan. Selain itu, agen yang menembus
sawar darah otak meningkatkan rasa kenyang melalui sistem saraf pusat. Tindakan
ini menghasilkan pengurangan glukosa dan berat badan. GLP-1 RA juga berpotensi
mempertahankan fungsi sel beta pankreas dan melindungi terhadap apoptosis
yang diinduksi sitokin.

TABEL 91-9 Perbandingan Klinis Agonis Reseptor GLP-1

 GLP-1 RAs adalah pilihan pengobatan di beberapa titik dalam proses penyakit DM tipe 2 dan
dapat digunakan dalam kombinasi dengan banyak agen lain termasuk metformin, TZDs,
sulfonilurea, inhibitor SGLT-2, dan insulin basal. Mereka saat ini tidak direkomendasikan sebagai
agen lini pertama tetapi dapat digunakan sebagai monoterapi pada pasien yang tidak dapat
mentolerir atau menggunakan terapi lini pertama. Mereka direkomendasikan sebagai agen lini
kedua untuk banyak populasi pasien termasuk mereka yang memiliki ASCVD atau CKD, dan mereka
yang memiliki kebutuhan mendesak untuk menghindari hipoglikemia atau kebutuhan mendesak
untuk menghindari penambahan berat badan atau menginduksi penurunan berat badan. Mereka
tidak boleh digunakan dalam kombinasi dengan inhibitor DPP-4 karena mekanisme aksi yang
serupa. Sejumlah besar bukti menunjukkan efek menguntungkan dari kombinasi GLP-1 RA dan
insulin basal. Kemanjuran penurunan A1C dengan GLP1-RA dianggap tinggi tetapi tergantung pada
kontrol glikemik awal, terapi latar belakang, dan agen spesifik yang digunakan. GLP-1 RA juga
dapat menyebabkan penurunan berat badan. Penurunan berat badan rata-rata adalah sekitar 1-3
kg dengan GLP-1 RA tetapi sangat tergantung pada agen spesifik yang digunakan, dengan hasil uji
klinis bervariasi dari rata-rata kenaikan berat badan 0,3 kg hingga penurunan berat badan
sebanyak 6,5 kg.
Saat ini, GLP-1 RA yang tersedia meliputi dulaglutide, exenatide, exenatide XR, lixisenatide,
liraglutide, dan semaglutide (dalam formulasi injeksi dan oral). Beberapa perbedaan ada
dalam karakteristik masing-masing agen dalam kelas, termasuk struktur dan ukuran molekul,
waktu paruh, durasi aksi, kemampuan untuk menembus kompartemen jaringan yang
berbeda, dan homologi dengan GLP-1 asli, yang, pada gilirannya, mengarah pada perbedaan
klinis penting dalam kemanjuran, tingkat efek samping, jadwal dosis, dan dampak pada profil
glukosa (Tabel 91-9). Agen short-acting (exenatide dan lixisenatide) terutama menurunkan
kadar PPG, kemungkinan karena efeknya pada pengosongan lambung. Agen long-acting
(dulaglutide, liraglutide, exenatide XR, dan semaglutide) menurunkan FPG dan PPG, tetapi
menunjukkan efek yang lebih besar pada level FPG, karena waktu paruh yang lebih lama dan
supresi glukagon yang dihasilkan dalam semalam. Berdasarkan beberapa uji coba head-to-
head yang membandingkan GLP-1 RA spesifik satu sama lain, tampaknya liraglutide dan
semaglutide memiliki A1C dan kemanjuran penurun berat badan tertinggi sementara
exenatide
dan lixisenatide memiliki nilai terendah (Tabel 91-9).58,59
Percobaan hasil CV skala besar telah diselesaikan untuk exenatide XR, lixisenatide,
liraglutide, dan semaglutide. Baik lixisenatide dan exenatide XR menunjukkan keamanan
CV, tetapi tidak mengurangi tingkat kejadian CV yang merugikan utama (infark miokard,
stroke, atau kematian CV). Liraglutide, semaglutide, dan dulaglutide, bagaimanapun,
tidak hanya menunjukkan keamanan CV tetapi juga menunjukkan
keuntungan.60
 Dalam uji Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes (LEADER),
liraglutide secara signifikan mengurangi risiko kematian CV, infark miokard nonfatal, dan
stroke nonfatal sebesar 17% dibandingkan dengan plasebo pada pasien dengan DM tipe
2 pada risiko CV tinggi. Hasil ini didorong oleh penurunan yang signifikan dalam
kematian CV. Liraglutide juga mengakibatkan penurunan semua penyebab kematian dan
penurunan perkembangan penyakit ginjal. Karena hasil ini, liraglutide juga disetujui FDA
untuk mengurangi risiko CV yang merugikan
kejadian pada orang dewasa dengan DM tipe 2 dan penyakit CV didirikan.61
Dalam percobaan Semaglutide and Cardiovascular Outcomes pada Pasien dengan
Diabetes Tipe 2 (SUSTAIN-6), semaglutide (SC) secara signifikan mengurangi risiko kematian
CV, infark miokard nonfatal, dan stroke nonfatal sebesar 26% dibandingkan dengan plasebo
pada pasien dengan DM tipe 2. dan risiko CV tinggi. Ada juga penurunan yang signifikan pada
stroke nonfatal dengan semaglutide dibandingkan dengan plasebo dan penurunan
perkembangan penyakit ginjal. Tidak ada perbedaan yang signifikan
terlihat antara kelompok dalam kematian CV atau semua penyebab kematian.62

Efek samping yang paling umum yang terkait dengan GLP1-RA adalah GI di alam, termasuk
mual, muntah, dan diare. Efek samping ini tampaknya terkait dengan dosis sehingga titrasi dosis
dianjurkan. Mereka biasanya terjadi di awal perjalanan pengobatan, biasanya ringan di alam, dan
sementara. Pada sejumlah kecil pasien, efek samping GI cukup signifikan sehingga memerlukan
penghentian. Sediaan kerja panjang cenderung memiliki dampak yang lebih kecil pada
pengosongan lambung, dan dengan demikian risiko mual yang sedikit lebih rendah, dibandingkan
dengan agen kerja pendek. Pasien harus diinstruksikan untuk makan perlahan dan berhenti makan
saat kenyang jika tidak, mual dapat memburuk atau menyebabkan muntah.

GLP1-RA meningkatkan sekresi insulin dengan cara yang bergantung pada glukosa sebagai
respons terhadap asupan makanan; dengan demikian, risiko hipoglikemia rendah bila
dikombinasikan dengan metformin, inhibitor DPP-4, inhibitor SGLT-2, atau TZD. Namun, bila
dikombinasikan dengan sulfonilurea atau insulin, hipoglikemia dapat terjadi.
Pembentukan antibodi terhadap GLP1-RA dapat terjadi, yang berpotensi melemahkan efek
penurunan glikemik. Pembentukan antibodi lebih mungkin terjadi dengan agen berbasis
exendin-4 (exenatide, exenatide XR, dan lixisenatide) dibandingkan dengan agen lain. Reaksi di
tempat suntikan juga telah dilaporkan pada pasien yang memakai GLP-1 RA yang dapat
disuntikkan. Reaksi ini mungkin lebih sering terjadi pada pasien dengan titer antibodi tinggi.
Exenatide XR juga dapat menyebabkan nodul di tempat suntikan, kemungkinan karena
formulasinya. Hal ini dikemas dalam mikrosfer terbuat dari polimer biodegradable, yang
melepaskan obat selama interval waktu yang berkelanjutan. Mikrosfer dapat menyebabkan
nodul tempat suntikan yang digambarkan seukuran kacang polong, keras, subkutan, benjolan,
massa, atau indurasi. Reaksi hipersensitivitas,
termasuk anafilaksis dan angioedema, juga telah dilaporkan pada sebagian besar
GLP1-RA.
GLP-1 RA telah dikaitkan dengan kasus pankreatitis akut, tetapi tidak ada
hubungan sebab akibat yang ditetapkan. Sementara studi tambahan
diperlukan, harus dicatat bahwa (1) pasien dengan DM tipe 2 secara inheren
berisiko lebih tinggi untuk mengembangkan pankreatitis; (2) GLP1-RAs dapat
menutupi tanda-tanda awal pankreatitis, termasuk mual, muntah, dan sakit
perut; dan (3) penelitian besar tidak mengaitkan penggunaan GLP1-RA dengan
insiden pankreatitis akut yang lebih tinggi. Pada pasien dengan riwayat
pankreatitis, manfaat harus ditimbang terhadap potensi risiko. GLP1-RA tidak
boleh digunakan pada pasien dengan pankreatitis kronis. Jika seorang pasien
melaporkan sakit perut, mual, dan muntah berulang, yang terbaik adalah
menghentikan terapi sementara dan memastikan bahwa gejalanya bukan
merupakan tanda dari masalah mendasar yang lebih serius.

GLP1-RA kerja lama dikontraindikasikan pada pasien dengan riwayat karsinoma tiroid
meduler atau neoplasia endokrin multipel tipe 2 karena risiko karsinoma tiroid meduler.
Kontraindikasi ini didasarkan pada data model hewan pengerat yang melaporkan risiko
tumor sel C tiroid yang lebih tinggi tetapi belum terlihat pada manusia. Hewan pengerat
mungkin bukan model yang ideal untuk mempelajari efek ini karena mereka
mengekspresikan sejumlah besar reseptor GLP-1 pada sel-C tiroid. Ekspresi reseptor GLP-1
di tiroid manusia minimal. Hewan pengerat juga memiliki prevalensi awal yang lebih tinggi
dari tumor sel C dibandingkan dengan manusia. Tidak ada kontraindikasi pada pasien
dengan riwayat kanker tiroid jenis lain.
GLP-1 RA memerlukan pemberian subkutan ke perut, paha, atau lengan atas. Setiap
agen menggunakan perangkat pena injeksi unik dengan persyaratan administrasi yang
unik; pasien harus diinstruksikan tentang cara menggunakan produk tertentu yang telah
diresepkan. Agen short-acting memiliki persyaratan waktu tertentu dalam kaitannya
dengan makanan karena mekanisme mereka lebih ditargetkan untuk memperlambat
pengosongan lambung postprandially. Jika dosis exenatide atau lixisenatide terlewatkan,
sebaiknya tidak diminum setelah makan. Agen long-acting memiliki lebih banyak
fleksibilitas dengan waktu dosis dan dapat diambil setiap saat sepanjang hari, dengan atau
tanpa makanan. Semaglutide oral harus diminum 30 menit sebelum makanan pertama,
minuman atau obat lain hari itu dengan tidak lebih dari 4 ons air. Sebagian besar GLP-1 RA
(kecuali untuk exenatide XR) telah merekomendasikan dosis yang lebih rendah saat
memulai obat, diikuti dengan titrasi ke dosis yang lebih tinggi jika diperlukan untuk kontrol
glikemik. Ini untuk meminimalkan efek samping GI karena efek samping GI terkait dosis
dan sementara. Untuk sekali
agen mingguan, kondisi mapan dicapai pada 6 sampai 8 minggu. Untuk GLP1-RA yang
diberikan setiap minggu, jika satu dosis terlewatkan, harus diminum sesegera mungkin tetapi
tidak dalam waktu 3 hari dari dosis berikutnya. Berhati-hatilah saat memulai atau
meningkatkan dosis GLP-1 RA pada pasien dengan insufisiensi ginjal karena ada laporan kasus
cedera ginjal akut atau perburukan fungsi ginjal. Paling banyak terjadi pada pasien yang
mengalami mual, muntah, diare, atau dehidrasi. Exenatide
dan exenatide XR harus dihindari pada pasien dengan eGFR<30 mL/min/1.73 m2
dan lixisenatide harus dihindari pada pasien dengan eGFR <15 mL/min/1.73 m2.

Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor

Empat penghambat DPP-4 disetujui oleh FDA: sitagliptin, saxagliptin, linagliptin, dan
alogliptin, yang semuanya merupakan produk oral, sekali sehari. Agen-agen ini
menghambat enzim DPP-4 yang bertanggung jawab atas degradasi cepat GLP-1 dan GIP,
sehingga memperpanjang waktu paruh GLP-1 dan GIP yang diproduksi secara endogen.
Tingkat GLP-1 yang kekurangan pada pasien dengan tipe 2 DM. Karena agen-agen ini
memblokir hampir 100% aktivitas enzim DPP-4 selama setidaknya 12 jam, kadar GLP-1
fisiologis normal tercapai. Hal ini menyebabkan peningkatan sekresi insulin tergantung
glukosa dari pankreas dan pengurangan sekresi glukagon postprandial yang tidak sesuai,
menghasilkan kadar glukosa yang lebih rendah tanpa peningkatan hipoglikemia bila
digunakan sebagai monoterapi. Obat ini tidak mengubah pengosongan lambung dan
tidak menyebabkan mual atau memiliki efek yang signifikan pada rasa kenyang.

Penghambat DPP-4 memiliki efikasi penurun glukosa sedang, dengan penurunan rata-
rata A1C dari 0,5% menjadi 0,9% (0,005-0,009; 6 hingga 10 mmol/mol Hb) ketika
digunakan pada dosis maksimum. Inhibitor DPP-4 memiliki kurva dosis-respons yang
dangkal. Tidak ada perbedaan yang jelas dalam kemanjuran antara obat-obatan dalam
kelas. Inhibitor DPP-4 dianggap sebagai terapi lini kedua atau ketiga dalam algoritma
ADA, terutama ketika ada kebutuhan mendesak untuk meminimalkan hipoglikemia atau
penambahan berat badan, tetapi mereka memiliki kemanjuran penurunan A1C yang lebih
sedikit dibandingkan dengan kelas obat lini kedua lainnya. Keuntungan potensial dari
inhibitor DPP-4 termasuk dosis sekali sehari, pemberian oral, netralitas berat badan, risiko
hipoglikemia rendah, dan tolerabilitas yang baik. Mereka dapat digunakan pada orang
dewasa yang lebih tua dengan insufisiensi ginjal sedang sampai berat atau mereka di
mana tolerabilitas obat adalah prioritas.

Penghambat DPP-4 ditoleransi dengan sangat baik. Efek samping jarang terjadi tetapi
bisa termasuk hidung tersumbat dan berair; sakit kepala; atau pernafasan atas
infeksi saluran. Masalah keamanan yang muncul pasca-pasar dengan inhibitor DPP-4
termasuk gagal jantung, pankreatitis, dan nyeri sendi. Percobaan hasil CV dengan saxagliptin,
sitagliptin, linagliptin, dan alogliptin semuanya menunjukkan keamanan CV secara
keseluruhan dari agen ini, tanpa perbedaan yang signifikan dalam CV utama.
hasil dibandingkan dengan plasebo.60 Namun, peningkatan risiko rawat inap gagal
jantung dengan saxagliptin dibandingkan dengan plasebo dalam uji coba SAVOR-TIMI
mencapai signifikansi statistik, dan ada kecenderungan peningkatan rawat inap gagal
jantung dengan alogliptin dibandingkan dengan plasebo di EXAMINE.
uji coba.60,63 Karena temuan ini, informasi peresepan untuk saxagliptin dan alogliptin
mencakup informasi tentang peningkatan risiko rawat inap untuk gagal jantung, terutama
pada pasien dengan penyakit jantung atau ginjal yang ada. Pasien yang memakai obat ini
harus menghubungi profesional kesehatan mereka jika mereka mengembangkan tanda dan
gejala gagal jantung, dan penyedia harus mempertimbangkan untuk menghentikan
pengobatan pada pasien yang mengalami gagal jantung.
FDA juga telah mengeluarkan peringatan tentang risiko nyeri sendi yang parah dengan
inhibitor DPP-4. Peringatan ini didasarkan pada 33 kasus antara tahun 2006 dan 2013. Nyeri
sendi terjadi antara 1 hari hingga beberapa tahun setelah penggunaan awal, dan gejala
berkurang setelah penghentian inhibitor DPP-4. Pasien tidak boleh berhenti minum obat jika
gejala muncul tetapi harus menghubungi profesional kesehatan mereka.
Mirip dengan kelas GLP-1 RA, ada laporan peningkatan risiko pankreatitis dengan inhibitor
DPP-4, tetapi hubungan sebab akibat belum ditetapkan dan studi prospektif individu, besar,
belum menunjukkan peningkatan risiko. Analisis Ameta memang menunjukkan peningkatan
risiko pankreatitis yang kecil namun signifikan secara statistik dengan penggunaan inhibitor
DPP-4 dibandingkan dengan plasebo yang menunjukkan satu hingga dua kasus pankreatitis
akut untuk setiap 1.000 pasien yang dirawat selama 2 tahun. Dengan demikian, pankreatitis
tampaknya merupakan keamanan yang mapan namun langka
perhatian dengan agen-agen ini.64 Pasien harus diberitahu tentang risiko dan
pemantauan yang tepat harus dilakukan jika pasien mengalami tanda atau gejala
pankreatitis saat menggunakan inhibitor DPP-4.
DPP-4 memainkan peran penting untuk aktivasi sel T. Secara teoritis, penghambatan
DPP-4 dapat dikaitkan dengan reaksi imunologis yang merugikan. Sampai saat ini,
bagaimanapun, belum ada bukti perubahan yang relevan secara klinis dalam fungsi
kekebalan tubuh.
Tidak perlu melakukan titrasi dosis inhibitor DPP-4; Namun, penyesuaian dosis
ginjal diperlukan untuk alogliptin, saxagliptin, atau sitagliptin (Tabel 91-8).

Sodium-Glukosa Cotransporter-2 Inhibitor

Empat inhibitor SGLT-2 telah disetujui oleh FDA termasuk canagliflozin, dapagliflozin,
empagliflozin, dan ertugliflozin, yang semuanya merupakan produk oral, sekali sehari.
Inhibitor SGLT-2 mengurangi glukosa plasma dengan mencegah ginjal menyerap kembali
glukosa ke dalam aliran darah, yang menyebabkan peningkatan ekskresi glukosa dalam
urin. Dengan menghambat SGLT-2, ambang tubulus ginjal untuk reabsorpsi glukosa
diturunkan dan glukosuria terjadi pada tingkat konsentrasi glukosa plasma yang lebih
rendah. Penghambatan SGLT-2 menurunkan BG melalui mekanisme yang tidak
bergantung pada insulin dan memberikan efek penurunan glukosanya setiap kali glukosa
plasma meningkat. Dengan demikian, inhibitor SGLT-2 dapat menurunkan FPG dan PPG
dan efektif bahkan tanpa insulin absolut. Meskipun inhibitor SGLT-2 memblokir reabsorpsi
90% dari beban glukosa yang disaring, yang secara teoritis dapat mengakibatkan
hilangnya glukosa hingga 170 g/hari dalam urin, ekskresi glukosa urin (UGE) tidak melebihi
75 hingga 85 g/hari, karena SGLT-1 mulai mengkompensasi dan dapat menyerap kembali
hingga 30% hingga 40% dari beban glukosa yang disaring, saat bekerja pada kapasitas
maksimal. Jadi, ketika SGLT-2 dihambat, SGLT-1 secara instan dapat meningkatkan
reabsorpsi glukosanya dan menumpulkan efek glukosurik dari inhibitor SGLT-2.

Inhibitor SGLT-2 dianggap sebagai terapi lini kedua yang dapat ditambahkan ke metformin atau dapat digunakan dalam kombinasi dengan agen

lini kedua lainnya. Mereka saat ini tidak direkomendasikan sebagai agen lini pertama tetapi dapat digunakan sebagai monoterapi pada pasien yang

tidak dapat mentolerir atau menggunakan terapi lini pertama. Mereka direkomendasikan oleh pedoman ADA untuk banyak populasi pasien termasuk

mereka yang memiliki ASCVD atau CKD, mereka yang memiliki kebutuhan mendesak untuk menghindari hipoglikemia atau kebutuhan mendesak untuk

menghindari penambahan berat badan atau menginduksi penurunan berat badan. Mereka dianggap memiliki efektivitas penurun A1C menengah dan

mengurangi A1C sebesar 0,5% hingga 1% (0,005 hingga 0,01; 6 hingga 11 mmol/mol Hb). Mereka tampaknya lebih manjur pada pasien dengan tingkat

A1C awal yang lebih tinggi. Saat eGFR menurun, jumlah glukosa yang mencapai tubulus proksimal menurun; jadi, gangguan ginjal menurunkan

kemanjuran inhibitor SGLT-2. Peningkatan UGE menyebabkan hilangnya 200 hingga 300 kkal/hari (840 hingga 1300 kJ/hari), yang dapat berkontribusi

pada penurunan berat badan 1 hingga 5 kg. Penyaringan lebih banyak glukosa dalam urin juga menyebabkan efek diuresis osmotik yang dapat

mengakibatkan penurunan sederhana pada tekanan darah sistolik sebesar 3 hingga 4 mm Hg dan tekanan darah diastolik sebesar 1 hingga 2 mm Hg.

Karena mekanisme insulin-independen, inhibitor SGLT-2 tidak mungkin menyebabkan hipoglikemia kecuali dikombinasikan dengan obat-obatan seperti

sulfonilurea, meglitinida, atau insulin. Penyaringan lebih banyak glukosa dalam urin juga menyebabkan efek diuresis osmotik yang dapat

mengakibatkan penurunan sederhana pada tekanan darah sistolik sebesar 3 hingga 4 mm Hg dan tekanan darah diastolik sebesar 1 hingga 2 mm Hg.

Karena mekanisme insulin-independen, inhibitor SGLT-2 tidak mungkin menyebabkan hipoglikemia kecuali dikombinasikan dengan obat-obatan seperti

sulfonilurea, meglitinida, atau insulin. Penyaringan lebih banyak glukosa dalam urin juga menyebabkan efek diuresis osmotik yang dapat

mengakibatkan penurunan sederhana pada tekanan darah sistolik sebesar 3 hingga 4 mm Hg dan tekanan darah diastolik sebesar 1 hingga 2 mm Hg.

Karena mekanisme insulin-independen, inhibitor SGLT-2 tidak mungkin menyebabkan hipoglikemia kecuali dikombinasikan dengan obat-obatan seperti

sulfonilurea, meglitinida, atau insulin.

Uji coba hasil CV skala besar telah diselesaikan untuk empagliflozin,

canagliflozin, dan dapagliflozin. Baik empagliflozin dan canagliflozin menunjukkan
manfaat dalam mengurangi kejadian CV yang merugikan utama (miokard
infark, stroke, atau kematian CV).60 Dalam percobaan Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes,
dan Mortality in Type 2 Diabetes (EMPA-REG OUTCOME), empagliflozin secara signifikan
mengurangi risiko kematian CV, infark miokard nonfatal, dan stroke nonfatal sebesar 14%
dibandingkan dengan plasebo pada pasien dengan DM tipe 2 di risiko CV tinggi. Empagliflozin
juga mengurangi semua penyebab kematian sebesar 32% dan kematian akibat CV sebesar
38%. Karena hasil ini, empagliflozin juga disetujui FDA untuk mengurangi risiko kematian CV
pada orang dewasa dengan DM tipe 2 dan penyakit CV yang sudah mapan. Ada juga
penurunan yang signifikan dalam rawat inap gagal jantung dengan empagliflozin
dibandingkan dengan plasebo dan pengurangan
perkembangan penyakit ginjal.65
Dalam percobaan Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes
(CANVAS), canagliflozin mengurangi risiko kematian CV, infark miokard nonfatal, dan
stroke nonfatal sebesar 14% dibandingkan dengan plasebo pada pasien dengan DM tipe 2
dan risiko CV tinggi. Ada juga penurunan yang signifikan dalam rawat inap gagal jantung
dengan canagliflozin dibandingkan dengan plasebo dan pengurangan perkembangan
penyakit ginjal. Tidak ada perbedaan signifikan yang terlihat antara
kelompok dalam kematian CV atau semua penyebab kematian.66

Dalam percobaan Dapagliflozin dan Cardiovascular Outcomes pada Diabetes Tipe 2

(DECLARE-TIMI 58), dapagliflozin tidak lebih rendah (tetapi tidak lebih unggul)
dibandingkan dengan plasebo dalam hal hasil utama kematian CV, infark miokard
nonfatal, dan stroke nonfatal pada pasien dengan tipe 2 diabetes yang memiliki atau
berisiko ASCVD. Ada penurunan yang signifikan dalam rawat inap gagal jantung dengan
dapagliflozin dibandingkan dengan plasebo dan penurunan perkembangan penyakit
ginjal, tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan terlihat antara
kelompok dalam kematian CV atau semua penyebab kematian.67

Kelebihan glukosa dalam urin bertanggung jawab untuk menyebabkan mikotik genital
infeksi, efek samping yang paling umum dari inhibitor SGLT-2. Ada juga sedikit
peningkatan risiko infeksi saluran kemih. Infeksi urogenital (GU) lebih sering
terjadi pada wanita dan pria yang tidak disunat. Dalam uji klinis, infeksi GU
menyebabkan penghentian pada kurang dari 1% pasien; sebagian besar infeksi
GU diobati dan pasien dapat melanjutkan terapi SGLT-2. Pasien harus dididik
tentang tanda dan gejala infeksi GU dan pentingnya kebersihan pribadi yang
tepat.
Inhibitor SGLT-2 juga dapat menyebabkan poliuria, dehidrasi, pusing, atau hipotensi
karena efek diuresis osmotik. Hipotensi simtomatik dapat terjadi lebih sering pada
pasien dengan tekanan darah awal yang rendah atau eGFR kurang dari 60
mL/menit/1,73 m2. Penggunaan diuretik secara bersamaan dapat meningkatkan
risiko hipotensi ortostatik dan kelainan elektrolit. Pasien harus dipantau
hati-hati dan penyesuaian dosis atau terapi obat mungkin diperlukan. Orang dewasa yang lebih tua
dan pasien dengan penyakit ginjal kronis stadium 4 atau 5 bukanlah kandidat yang optimal untuk
inhibitor SGLT-2. Orang dewasa yang lebih tua biasanya memiliki fungsi ginjal yang berkurang dan,
karena mereka mungkin memiliki respons rasa haus yang buruk, mereka cenderung mengalami
dehidrasi. Mekanisme kerja dan diuresis osmotik dengan inhibitor SGLT-2 dapat mempengaruhi
beberapa tes laboratorium. LDL-C dan HDL-C sedikit meningkat dengan inhibitor SGLT-2.
Hemokonsentrasi dari diuresis dapat menyebabkan peningkatan hematokrit 2% sampai 3%.
Urinalisis akan selalu positif untuk glukosa karena mekanisme kerjanya.

Masalah keamanan lain yang telah diangkat sejak inhibitor SGLT-2 telah datang ke
pasar termasuk ketoasidosis, amputasi, patah tulang, dan gangren Fournier. Beberapa
kasus ketoasidosis telah dilaporkan dan meta-analisis menunjukkan peningkatan risiko
yang kecil, meskipun jumlah absolutnya kecil. Berbeda dengan gambaran khas DKA,
ketoasidosis terkait inhibitor SGLT-2 hadir secara unik, di mana kadar glukosa biasanya
tidak melebihi 250 mg/dL (13,9 mmol/L) karena peningkatan UGE. Sebagian besar kasus
terjadi pada pasien dengan DM tipe 1, yang saat ini tidak disetujui penggunaannya oleh
FDA. Pasien dengan defisiensi insulin (mereka dengan DM tipe 1, LADA, atau DM tipe 2
yang membutuhkan insulin) berada pada risiko tertinggi, terutama dalam pengaturan
penurunan penggunaan insulin, peningkatan kebutuhan insulin (penyakit akut atau
infeksi, pembedahan, trauma), atau asupan rendah karbohidrat atau dehidrasi. Pasien
harus terhidrasi dengan baik sebelum memulai pengobatan, menghentikan sementara
obat jika ditemukan penyakit serius, dan tidak boleh menurunkan dosis insulin secara
prospektif saat dimulai.
Canagliflozin dikaitkan dengan peningkatan risiko patah tulang dan amputasi ekstremitas
bawah dalam percobaan CANVAS. Banyak dari fraktur adalah fraktur distal dari ekstremitas
atas setelah jatuh, dan dengan demikian mungkin berhubungan dengan pusing dan
hipotensi ortostatik. Amputasi lebih sering terjadi pada pasien dengan neuropati perifer,
penyakit pembuluh darah perifer, atau amputasi sebelumnya, jadi kehati-hatian harus
digunakan pada populasi pasien ini ketika mempertimbangkan terapi inhibitor SGLT-2.

Penggunaan penghambat SGLT-2 telah dikaitkan dengan gangren Fournier, keadaan

darurat urologis yang langka yang ditandai dengan infeksi nekrotikans pada genitalia
eksterna, perineum, dan daerah perianal. Sampai saat ini, 55 kasus telah dilaporkan
dan, dengan demikian, kausalitas belum ditetapkan.68
Inhibitor SGLT-2 harus dimulai dengan dosis rendah. Status volume, efek
samping, dan fungsi ginjal harus dinilai. Dosis dapat dititrasi pada pasien yang
menoleransi obat dengan baik dan memerlukan kontrol glukosa tambahan.
Karena efek penurun glukosa dari obat-obat ini bergantung pada
fungsi ginjal, tidak dianjurkan untuk memulai atau melanjutkan terapi SGLT-2 untuk
tujuan penurunan glukosa ketika eGFR secara konsisten kurang dari 45
mL/menit/1,73 m2. Rekomendasi penggunaan dan dosis bervariasi antara agen
untuk pasien dengan eGFR antara 45 dan 60 mL/menit/1,73 m2 (Tabel 91-8).

-Inhibitor Glukosidase
Saat ini, ada dua α-glucosidase inhibitor yang disetujui oleh FDA, acarbose, dan
miglitol, keduanya diminum sebelum makan. α- Inhibitor glukosidase secara
kompetitif menghambat maltase, isomaltase, sukrase, dan glukoamilase di usus
kecil, menunda pemecahan sukrosa dan karbohidrat kompleks. Tidak ada
malabsorpsi nutrisi ini, tetapi hanya penundaan penyerapannya. Efek bersih dari
tindakan ini adalah untuk mengurangi kenaikan PPG. Degradasi usus distal dari
karbohidrat yang tidak tercerna oleh flora usus menghasilkan gas, CO2, dan
metana, serta produksi asam lemak rantai pendek,
yang dapat merangsang pelepasan GLP-1 dari sel-L usus.
Efek penurunan A1C dari α-glukosidase inhibitor sederhana. Konsentrasi PPG berkurang 40
hingga 50 mg/dL (2,2 hingga 2,8 mmol/L) sementara kadar FPG relatif tidak berubah. Pasien
yang mendekati target A1C dengan kadar FPG mendekati normal tetapi kadar PPG tinggi
adalah kandidat untuk terapi. Karena mekanismenya, efek samping GI termasuk perut
kembung, sakit perut, dan diare sangat umum dan membatasi penggunaannya. Karena efek
A1C yang sederhana dan tingginya tingkat efek samping yang tidak menyenangkan, ADA tidak
memasukkan kelas pada algoritme pengobatannya, tetapi algoritme AACE/ACE
menganggapnya sebagai opsi alternatif yang dapat digunakan ketika obat lain mungkin
dikontraindikasikan atau pasien mengalami intoleransi. Untuk menurunkan PPG secara efektif,
α-glukosidase inhibitor harus diminum tiga kali sehari dengan gigitan pertama setiap makan.

meglitinida
Meglitinida mirip dengan sulfonilurea, kecuali mereka memiliki onset yang lebih cepat dan
durasi kerja yang lebih pendek. Dengan mengikat ke situs yang berdekatan dengan reseptor
sulfonilurea, nateglinide dan repaglinide merangsang sekresi insulin dari sel pankreas.
Sebagai monoterapi, baik nateglinide dan repaglinide secara signifikan mengurangi
kunjungan PPG dan mengurangi A1C sekitar 0,8% hingga 1% (0,008 hingga 0,01; 9 hingga 11
mmol/mol Hb). Mirip dengan sulfonilurea, efek samping utamanya adalah hipoglikemia dan
penambahan berat badan. Karena kurangnya bukti klinis, peran mereka dalam terapi tidak
jelas. Mereka tidak direkomendasikan dalam algoritma ADA dan
dianggap sebagai pilihan yang kurang menguntungkan pada algoritma pengobatan AACE/ACE.
Nateglinide atau repaglinide harus diminum setiap kali makan, dimulai dengan dosis rendah, dan
dititrasi dari waktu ke waktu sampai kontrol glikemik tercapai. Agen ini dapat digunakan pada
pasien dengan insufisiensi ginjal dan dapat menjadi pilihan yang baik bagi mereka dengan jadwal
makan yang tidak menentu. Beberapa dosis harian dapat menurunkan kepatuhan.

Sequestrant Asam Empedu

Satu-satunya sekuestran asam empedu yang disetujui untuk pengobatan DM tipe 2 adalah
colesevelam, obat oral sekali sehari. Colesevelam bekerja di lumen usus untuk mengikat asam
empedu, menurunkan kumpulan asam empedu untuk reabsorpsi. Mekanisme penurunan
glukosa tidak jelas seperti perannya dalam pengobatan DM tipe 2. Kemanjuran penurunan
A1C sederhana. Colesevelam menurunkan kolesterol LDL-C pada pasien DM tipe 2 sebesar
12% hingga 16%. Colesevelam netral terhadap berat badan dan memiliki risiko hipoglikemia
yang rendah. Meskipun colesevelam menurunkan glukosa plasma dan LDL-C, belum terbukti
mencegah morbiditas atau mortalitas CV. Pasien dengan DM tipe 2 yang membutuhkan sedikit
pengurangan A1C serta tambahan penurun LDL-C dapat menjadi kandidat untuk agen ini.

Agonis Dopamin
Sementara bromokriptin telah digunakan untuk mengobati penyakit Parkinson dan
gangguan lainnya selama beberapa dekade, formulasi baru, bromokriptin mesilat, telah
disetujui FDA untuk pengobatan DM tipe 2. Bromokriptin yang digunakan untuk DM tipe 2
adalah formulasi pelepasan cepat dari agonis dopamin. Mekanisme pasti yang
meningkatkan kontrol glikemik tidak diketahui. Tingkat dopamin hipotalamus yang
rendah, terutama saat bangun, meningkat, yang dapat menurunkan tonus dan keluaran
simpatis. Efek ini berspekulasi untuk meningkatkan sensitivitas insulin hati dan
menurunkan output glukosa hati. Kemanjuran penurunan A1C sederhana dan perannya
dalam pengobatan DM tipe 2 tidak jelas.

Analog Amylin
Pramlintide adalah analog sintetik amylin, berbeda dari amylin oleh tiga asam amino. Ini
diberikan secara subkutan sebelum makan dan digunakan pada pasien yang saat ini diobati
dengan insulin. Pramlintide meniru aksi amylin, suatu neurohormon yang disekresikan dari sel
dengan insulin dan mengatur glukosa melalui tiga mekanisme kunci; mengurangi sekresi
glukagon, memperlambat pengosongan lambung, dan
meningkatkan rasa kenyang.

Pramlintide adalah agen noninsulin pertama yang disetujui untuk pasien dengan DM tipe 1.
Pramlintide efektif dalam menurunkan kadar PPG dan A1C dan dapat menjadi pilihan yang
menarik bagi beberapa pasien karena juga dapat menurunkan berat badan dan memungkinkan
dosis insulin waktu makan yang lebih rendah. Pramlintide menurunkan A1C sekitar 0,6% (0,006; 7
mmol/mol Hb) dan menghasilkan penurunan berat badan rata-rata 1,5 kg pada pasien dengan
DM tipe 2. Pada pasien dengan DM tipe 1, rata-rata penurunan
A1C adalah 0,4% hingga 0,5% (0,004 hingga 0,005; 5 hingga 6 mmol/mol Hb). Pramlintide
terutama digunakan pada pasien dengan DM tipe 1 sebagai terapi tambahan pada pasien yang
tidak mencapai tujuan PPG meskipun memaksimalkan dosis insulin waktu makan.
Efek samping yang paling umum yang terkait dengan pramlintide adalah GI. Mual
terjadi pada sekitar 20% pasien DM tipe 2 dan 40% hingga 50% pasien DM tipe 1. Muntah
atau anoreksia terjadi pada sekitar 10% pasien. Efek samping GI menurun dari waktu ke
waktu dan terkait dengan dosis, sehingga dianjurkan untuk memulai dengan dosis rendah
dan titrasi perlahan sesuai toleransi. Pramlintide sendiri tidak menyebabkan hipoglikemia,
tetapi bila digunakan pada pasien dengan insulin dapat terjadi hipoglikemia. Untuk
meminimalkan risiko hipoglikemia berat, dosis insulin waktu makan harus dikurangi
secara empiris 30% sampai 50% saat pramlintide dimulai.

Dosis pramlintide berbeda pada pasien DM tipe 1 dan DM tipe 2. Pada DM tipe 2, dosis
awal adalah 60 mcg sebelum makan dan dititrasi hingga dosis maksimum yang
direkomendasikan 120 mcg sebagaimana ditoleransi dan dibenarkan berdasarkan
konsentrasi PPG. Pada DM tipe 1, dosis dimulai pada 15 mcg sebelum makan dan dapat
dititrasi dengan peningkatan 15 mcg hingga maksimum 60 mcg sebelum setiap makan, jika
dapat ditoleransi.

PERLAKUAN
Diabetes tipe 2

Penatalaksanaan hiperglikemia pada pasien DM tipe 2 harus berpusat pada pasien,

menggunakan pengambilan keputusan bersama dan pendekatan bertahap. Pendekatan
pengobatan harus menekankan pada bukti yang meyakinkan, menghindari efek samping
yang tidak diinginkan, dan meminimalkan hipoglikemia dan penambahan berat badan.
Keputusan manajemen harus fokus pada dampak pada komorbiditas selain dampak pada
glikemia. Setelah diagnosis DM tipe 2, klinisi harus menilai karakteristik kunci pasien
termasuk gaya hidup saat ini, komorbiditas yang ada, karakteristik klinis termasuk A1C,
usia, berat badan, ada atau tidak adanya gejala, serta motivasi, preferensi budaya, tingkat
melek kesehatan, dan biaya.
keterbatasan. Target A1C spesifik pasien harus ditetapkan dan didiskusikan dengan
pasien.

Terapi Awal
Modifikasi gaya hidup yang komprehensif (terapi nutrisi medis [MNT], aktivitas fisik,
penurunan berat badan, berhenti merokok, dan dukungan psikologis) harus diterapkan
pada saat diagnosis dan diperkuat pada setiap kunjungan karena merupakan komponen
dasar dari manajemen diabetes. Untuk mencapai tujuan modifikasi gaya hidup, semua
pasien dengan DM tipe 2 harus ditawarkan akses ke program DSME/S yang sedang
berlangsung.
MNT harus mencakup peningkatan kualitas diet dan pembatasan kalori untuk penurunan berat
badan atau pemeliharaan berat badan. Tidak ada rasio spesifik makronutrien yang direkomendasikan
untuk DM tipe 2. Sebaliknya, pasien harus fokus pada pola makan yang mempromosikan makanan yang
menunjukkan manfaat kesehatan dan meminimalkan makanan yang terbukti membahayakan. Semua
pasien kelebihan berat badan atau obesitas harus didorong untuk berpartisipasi dalam program
manajemen gaya hidup intensif untuk menurunkan berat badan, dengan tujuan penurunan berat badan
awal 5%. Peningkatan aktivitas fisik harus didorong pada semua pasien dengan DM tipe 2 untuk
meningkatkan kontrol glikemik. Kebanyakan orang dewasa harus melakukan setidaknya 150 menit
aktivitas fisik aerobik intensitas sedang atau kuat yang tersebar selama seminggu dengan tidak lebih
dari 2 hari berturut-turut tanpa
aktivitas.29
Pasien dengan DM tipe 2 harus mempertimbangkan kuantitas, kualitas, dan waktu
asupan karbohidrat dalam makanan mereka sebagai strategi untuk meminimalkan kunjungan glukosa.
Pasien harus meningkatkan asupan karbohidrat dari sayuran, buah-buahan, kacang-kacangan, biji-
bijian, dan produk susu dan harus mengurangi makanan olahan, karbohidrat olahan (yaitu, makanan
yang dibuat dengan tepung putih atau gula) atau makanan/minuman tinggi
tambahan gula (misalnya, soda, permen).29 Jumlah karbohidrat harus dipertimbangkan,
meskipun bukti ilmiah untuk rekomendasi spesifik masih kurang. Materi edukasi seringkali
menganjurkan pasien untuk membatasi asupan karbohidrat tidak lebih dari 60-75 gram/
makan untuk pria, 45-60 gram/makan untuk wanita dan 15 gram/snack. Strategi yang lebih
mudah adalah membatasi biji-bijian/pati makanan menjadi seperempat piring berukuran 9
inci (23 cm). Asupan karbohidrat harus tersebar di semua makanan dan kudapan.

Selain modifikasi gaya hidup yang komprehensif, metformin harus

dimulai sebagai terapi lini pertama pada semua pasien yang tidak memiliki kontraindikasi
atau masalah tolerabilitas. Ini didasarkan pada kemanjuran, keamanan, tolerabilitas,
biaya, bukti klinis, dan pengalaman luas dengan obat ini. Metformin seharusnya
dimulai dengan dosis rendah dan dititrasi hingga dosis efektif maksimum dari waktu ke waktu untuk

meningkatkan tolerabilitas.31,32
Jika A1C awal pasien mendekati tujuan (misalnya, 7,5% [0,075; 58 mmol/mol
Hb]) dan pasien termotivasi untuk memulai modifikasi gaya hidup, klinisi
dapat mempertimbangkan pengobatan awal dengan gaya hidup saja.31 Karena efektivitas
sebagian besar obat oral jarang melebihi 1% (0,01; 11 mmol/mol Hb) pengurangan A1C,
dokter dapat mempertimbangkan untuk memulai dua obat (metformin ditambah agen
kedua) jika A1C awal pasien lebih dari 1,5% (0,015). ; 16 mmol/mol
Hb) lebih tinggi dari target A1C.32 Pengenalan dini insulin basal harus
dipertimbangkan pada pasien dengan kadar A1C yang sangat tinggi (>10% [0,10; 86
mmol/mol Hb), pasien dengan gejala hiperglikemia, atau pasien dengan bukti
katabolisme (misalnya, penurunan berat badan).32

Untuk menghindari inersia terapeutik, pengobatan harus dinilai ulang dan dimodifikasi
secara teratur. Pasien tidak memenuhi tujuan mereka harus dilihat setidaknya setiap 3
bulan. Mereka yang memenuhi tujuan mereka harus dilihat setidaknya setiap 6 bulan.
Pada titik penilaian ulang ini, tingkat A1C harus diambil, kepatuhan pengobatan harus
dievaluasi, dan rekomendasi gaya hidup harus diperkuat. Jika target glukosa belum
terpenuhi, terapi tambahan harus diberikan
ditambahkan.31,32

Penambahan Obat Secara Bertahap

DM tipe 2 adalah penyakit progresif, dan sebagian besar pasien akan
akhirnya membutuhkan terapi kombinasi. Pendekatan bertahap dianjurkan.
Untuk pasien yang telah maksimal dalam terapi metformin dan memiliki kadar
A1C di atas target, perlu ditambahkan agen antihiperglikemik lini kedua. Namun,
tidak ada agen lini kedua yang jelas yang harus digunakan. Standar Perawatan
ADA mengidentifikasi enam kelas obat untuk dipertimbangkan selain metformin:
inhibitor DPP-4, GLP-1 RA, inhibitor SGLT-2, sulfonilurea,
thiazolidinediones, dan insulin basal.31 Faktor spesifik pasien yang perlu dipertimbangkan
ketika memilih obat termasuk target A1C individual dan adanya komorbiditas spesifik
(misalnya, ASCVD, gagal jantung, CKD, obesitas). Faktor spesifik obat yang perlu
dipertimbangkan termasuk kemanjuran penurun glukosa, dampak pada komorbiditas lain,
dampak pada berat badan dan risiko hipoglikemia, profil efek samping, kemudahan
penggunaan, dan biaya (Tabel 91-10).31,32

TABEL 91-10 Pertimbangan Saat Memilih Farmakoterapi untuk Tipe 2.

Diabetes
Karena bukti dari uji hasil CV, inhibitor SGLT-2 atau GLP-1
RA dengan manfaat CV terbukti direkomendasikan sebagai agen menarik pada pasien
dengan ASCVD atau CKD didirikan. Saat ini, liraglutide (GLP-1 RA) dan empagliflozin
(SGLT-2 inhibitor) menunjukkan penurunan kejadian KV yang merugikan dan
mortalitas KV dan keduanya memiliki indikasi label untuk mengurangi kejadian KV.
Semaglutide (SC), dulaglutide (GLP-1RAs) dan canagliflozin (SGLT-2 inhibitor)
menunjukkan pengurangan efek samping utama CV tetapi tidak mengurangi CV
kematian.31 Di antara pasien dengan ASCVD, jika HF hidup berdampingan, inhibitor SGLT-2
dengan manfaat terbukti mengurangi perkembangan HF (empagliflozin, canagliflozin,
dapagliflozin) direkomendasikan. Pada pasien dengan CKD, dengan atau tanpa ASCVD,
inhibitor SGLT-2 dengan manfaat terbukti mengurangi perkembangan CKD (empagliflozin,
canagliflozin, dapagliflozin) direkomendasikan. TZD harus dihindari pada pasien dengan
gagal jantung. Jika target A1C tidak tercapai setelah 3 bulan terapi ganda atau jika pasien
tidak mentoleransi obat yang dipilih, maka tiga kali lipat
terapi dibenarkan dan obat dari kelas lain kemudian dapat ditambahkan.32
Pada mereka yang tidak memiliki ASCVD atau CKD, pertimbangan lain harus
dipertimbangkan. Jika ada kebutuhan mendesak untuk meminimalkan penambahan berat
badan atau mendorong penurunan berat badan, inhibitor GLP-1 RA atau SGLT-2 lebih
disukai. GLP-1 RA telah menunjukkan jumlah penurunan berat badan yang bervariasi
dalam studi klinis, dengan penurunan berat badan terbesar terlihat dengan semaglutide
diikuti oleh liraglutide, dulaglutide, exenatide, dan lixisenatide (Tabel 91-9). Jika terapi
ganda tidak mencapai kontrol glikemik, obat dari kelas lain dapat ditambahkan. Jika
inhibitor GLP-1 RA atau SGLT-2 tidak dapat digunakan, obat dengan bobot netral seperti
inhibitor DPP-4 dapat dipilih. Sulfonilurea, insulin, dan TZD tidak disukai dan harus
digunakan dengan hati-hati karena penambahan berat badan. Jika ada kebutuhan
mendesak untuk meminimalkan hipoglikemia, inhibitor DPP-4, GLP-1 RA, inhibitor SGLT-2,
atau TZD dapat ditambahkan ke metformin. Jika terapi ganda tidak mencapai kontrol
glikemik, obat dari kelas yang direkomendasikan berbeda dapat ditambahkan. Inhibitor
DPP-4 dan GLP-1 RA tidak boleh digunakan bersamaan karena aksi fisiologis yang serupa.
Insulin basal dan sulfonilurea tidak disukai dalam pengaturan ini karena meningkatkan
risiko hipoglikemia dan harus dipertimbangkan hanya jika perlu dan digunakan dengan
hati-hati.
meminimalkan biaya, sulfonilurea atau TZD dapat dipertimbangkan.32
Proses Perawatan Pasien untuk Penatalaksanaan Diabetes Mellitus

Collect
• Karakteristik pasien (misalnya, usia, ras, jenis kelamin, hamil)
• Karakteristik diabetes (misalnya, jenis, usia onset, presentasi awal)
• Komplikasi mikrovaskuler dan makrovaskuler
• Episode hipoglikemia, gejala, frekuensi, dan penyebab yang dicurigai
• Riwayat ketoasidosis diabetik (DKA) atau sindrom hiperglikemik hiperosmolar
(HHS)—frekuensi, tingkat keparahan, dan penyebab yang dicurigai
• Riwayat pasien (masa lalu medis, keluarga, sosial-kebiasaan diet, riwayat berat
badan, perilaku tidur, aktivitas fisik)
• Pengobatan saat ini (termasuk terapi komplementer dan alternatif)
dan perilaku minum obat (misalnya, kepatuhan, teknik injeksi)
• Perawatan diabetes sebelumnya, respons terhadap terapi, alasan penghentian
• Pendidikan diabetes dan nutrisi (saat ini terdaftar dan selesai)
• Hasil SMG dan perilaku manajemen diri
• Isu sosial dan budaya—preferensi, nilai, dan keyakinan; literatur kesehatan
• Pemeriksaan fisik: tinggi badan, berat badan, BMI, tekanan darah, detak jantung,
pemeriksaan kaki komprehensif

• Laboratorium (misalnya, glukosa, A1C, Scr, BUN, eGFR, panel lipid puasa,
rasio albumin/Cr urin, elektrolit serum)

Menilai
• Diagnosis dan klasifikasi (lihat Tabel 91-1, 91-3, dan 91-4)
• Komplikasi mikrovaskular dan makrovaskular dan kondisi komorbiditas
potensial
• Pencapaian A1C dan tujuan glikemik (lihat Tabel 91-6)
• Kesesuaian, efektivitas, keamanan/toleransi, beban pengobatan, biaya, dan
kepatuhan terhadap rejimen antihiperglikemik saat ini
• Pencapaian berat badan, gaya hidup, dan tujuan perilaku lainnya
• Pencapaian tujuan untuk komorbiditas (misalnya, tekanan darah, lipid,
nyeri neuropatik)
• Skrining untuk depresi, kecemasan, gangguan makan
• Skrining untuk masalah psikososial dan hambatan manajemen diri
diabetes

Rencana*

• Tetapkan A1C dan tujuan glikemik yang sesuai berdasarkan usia, komorbiditas, dan
faktor lainnya (lihat Tabel 91-6)
• Modifikasi gaya hidup yang disesuaikan (misalnya, diet, olahraga, manajemen berat badan)
• Regimen terapi obat termasuk agen antihiperglikemik spesifik, dosis,
rute, frekuensi, dan durasi; menentukan kelanjutan dan penghentian
terapi yang ada (lihatTabel 91-7, 91-8, 91-9, dan 91-10)
• Parameter pemantauan termasuk kemanjuran (misalnya, A1C, SMBG), keamanan
(efek samping spesifik obat, hipoglikemia), dan jangka waktu (lihat Tabel 91-10)

• Edukasi pasien (misalnya, tujuan pengobatan, pemberian obat, diet dan

modifikasi gaya hidup)
• Rujukan ke penyedia lain bila sesuai (misalnya, pendidik diabetes,
 ahli gizi terdaftar, profesional perawatan mata, ahli penyakit kaki, profesional
kesehatan mental)

Melaksanakan*

• Berikan pendidikan pasien mengenai semua elemen rencana perawatan

• Gunakan wawancara motivasi dan strategi pembinaan untuk memaksimalkan
kepatuhan

• Jadwalkan tindak lanjut termasuk kunjungan telehealth untuk memantau dan menyesuaikan
perawatan

Tindak lanjut: Pantau dan evaluasi

• Tentukan A1C dan pencapaian tujuan glikemik
• Adanya efek samping terkait obat (lihat Tabel 91-10)
• Kejadian/perkembangan/progresivitas komplikasi terkait diabetes
• Kepatuhan pasien terhadap rencana pengobatan menggunakan berbagai sumber informasi
* Berkolaborasi dengan pasien, perawat, dan profesional kesehatan lainnya.

Penambahan Obat Suntik

Pendekatan penggunaan insulin pada DM tipe 2 sangat berbeda dengan DM tipe 1. Orang dengan DM tipe 1
memulai rejimen insulin intensif segera setelah diagnosis dan memerlukan insulin basal dan prandial untuk
mencapai kontrol glikemik. Orang dengan DM tipe 2 sering dapat dikelola dengan obat oral selama bertahun-tahun
sebelum penambahan insulin diperlukan. Insulin direkomendasikan untuk pasien dengan hiperglikemia ekstrim
(A1C>10% [0,10; 86 mmol/mol Hb]) atau simtomatik. Jika tidak, GLP-1 RA lebih disukai daripada insulin oleh ADA
sebagai agen injeksi pertama. GLP-1 RA telah menunjukkan kemanjuran penurunan A1C yang sama atau superior
dibandingkan dengan insulin basal dan menyebabkan penurunan berat badan alih-alih penambahan berat badan
dengan risiko hipoglikemia yang rendah. Sebagian besar GLP-1 RA dimulai dengan dosis rendah dan dititrasi secara
perlahan untuk meningkatkan tolerabilitas. Jika penurunan glukosa tambahan diperlukan setelah dosis GLP-1 RA
dimaksimalkan, insulin basal dapat dimulai. Beralih ke kombinasi rasio tetap GLP-1 RA ditambah insulin basal dapat
dipertimbangkan juga. Insulin basal dimulai dengan dosis rendah (10 unit sekali sehari atau 0,1-0,2 unit/kg/hari) dan
dititrasi perlahan dari waktu ke waktu hingga kisaran target FPG. Banyak strategi titrasi digunakan dalam praktik
klinis. Metode yang umum adalah metode 3-0-3 dimana pasien memeriksa kadar FPG setiap hari selama 3 hari dan
menghitung Banyak strategi titrasi digunakan dalam praktik klinis. Metode yang umum adalah metode 3-0-3 dimana
pasien memeriksa kadar FPG setiap hari selama 3 hari dan menghitung Banyak strategi titrasi digunakan dalam
praktik klinis. Metode yang umum adalah metode 3-0-3 dimana pasien memeriksa kadar FPG setiap hari selama 3
hari dan menghitung
rata-rata dari ketiga bacaan tersebut. Jika rata-rata lebih besar dari 130 mg/dL (7,2 mmol/L) maka pasien meningkatkan dosis

sebanyak 3 unit. Pasien melanjutkan titrasi ini sampai mencapai target kadar FPG (yaitu, 80-130 mg/dL [4,4-7,2 mmol/L] untuk pasien

yang menargetkan A1C<7% [0,07; 53 mmol/mol Hb]) atau sampai mereka mencapai dosis insulin basal 0,7-1,0 unit/kg/hari. Jika

hipoglikemia yang tidak dapat dijelaskan terjadi, dosis diturunkan 3 unit. Jika target A1C tidak tercapai dengan mentitrasi insulin

basal secara maksimal, ini menunjukkan bahwa kadar PPG kemungkinan meningkat. Oleh karena itu, obat yang menurunkan PPG

dapat dipertimbangkan. GLP-1 RAs atau SGLT-2 inhibitor harus dipertimbangkan jika pasien belum memakainya. Insulin prandial

juga merupakan pilihan. Pendekatan bertahap dianjurkan saat memulai insulin prandial; dimulai dengan 4 unit atau 10% dari dosis

basal dengan makanan terbesar hari itu. Jika A1C < 8% (0,08; 64 mmol/mol Hb), dosis basal dapat diturunkan dengan jumlah yang

sama untuk menghindari hipoglikemia. Dosis harus dititrasi dari waktu ke waktu untuk mencapai target kadar PPG <180 mg/dL (10,0

mmol/L). Suntikan kedua atau ketiga dapat ditambahkan ke makanan lain jika diperlukan. Penambahan insulin prandial

membutuhkan lebih banyak SMBG dan pengetahuan serta kesadaran pasien tentang hubungan antara insulin dan karbohidrat. Ini

juga meningkatkan risiko hipoglikemia dan penambahan berat badan. Suntikan kedua atau ketiga dapat ditambahkan ke makanan

lain jika diperlukan. Penambahan insulin prandial membutuhkan lebih banyak SMBG dan pengetahuan serta kesadaran pasien

tentang hubungan antara insulin dan karbohidrat. Ini juga meningkatkan risiko hipoglikemia dan penambahan berat badan.

Suntikan kedua atau ketiga dapat ditambahkan ke makanan lain jika diperlukan. Penambahan insulin prandial membutuhkan lebih

banyak SMBG dan pengetahuan serta kesadaran pasien tentang hubungan antara insulin dan karbohidrat. Ini juga meningkatkan

risiko hipoglikemia dan penambahan berat badan.32

Penting untuk mengevaluasi kembali kesesuaian obat oral ketika pasien

memulai agen injeksi. GLP-1 RA dapat digunakan dalam kombinasi dengan
semua agen oral kecuali inhibitor DPP-4. Ketika insulin dimulai, metformin
harus dilanjutkan. TZD harus dihentikan atau dosisnya harus dikurangi.
Sulfonilurea harus dihentikan atau dosisnya harus dikurangi, terutama jika
insulin prandial dimulai. Inhibitor SGLT-2 dapat dilanjutkan, meskipun pasien
harus dididik tentang risiko inhibitor DKA dan DPP-4 dapat
dilanjutkan.32

Rekomendasi pedoman AACE

Beberapa organisasi lain seperti AACE juga menawarkan panduan untuk manajemen
hiperglikemia. Pedoman ADA dan AACE serupa, karena keduanya merekomendasikan
pendekatan bertahap untuk pengobatan, dengan modifikasi gaya hidup dan metformin
sebagai terapi lini pertama, diikuti dengan penambahan obat dari kelas lain. Pedoman
AACE merekomendasikan target A1C yang lebih agresif (<6,5% [0,065; 48 mmol/mol Hb])
untuk sebagian besar pasien. Terapi ganda direkomendasikan pada awalnya untuk setiap
pasien dengan A1C>7,5% (0,075; 58 mmol/mol Hb) dan insulin direkomendasikan untuk
pasien dengan A1C>9% (0,09; 75 mmol/mol Hb). Akhirnya, algoritma pengobatan AACE
mencantumkan obat dalam urutan:
preferensi dengan fokus pada meminimalkan hipoglikemia, penambahan berat badan, dan efek
samping lainnya.27

PERLAKUAN
Diabetes Tipe 1

Karena defisiensi absolut insulin endogen pada orang dengan tipe 1

DM, terapi insulin eksogen adalah persyaratan. Mencapai kontrol glikemik yang memadai
pada DM tipe 1 biasanya membutuhkan terapi insulin intensif. Regimen insulin intensif
dirancang untuk menyediakan insulin dengan cara yang meniru sekresi insulin fisiologis
normal.Gambar 91-5), dengan sekresi insulin basal yang konsisten sepanjang hari untuk
mengatur kadar glukosa pada malam hari dan di antara waktu makan (yaitu, insulin basal),
dan semburan insulin sebagai respons terhadap peningkatan glukosa setelah konsumsi
karbohidrat (yaitu, insulin prandial).

GAMBAR 91-5 Hubungan antara insulin dan glukosa selama sehari. Nilai glukosa darah
dalam mg/dL dapat dinyatakan dalam mmol/L dengan mengalikannya dengan 0,0555.

Standar Perawatan ADA menunjukkan bahwa kebanyakan orang dengan DM tipe 1

harus diobati dengan rejimen insulin intensif, baik injeksi harian ganda (MDI)
atau penggunaan infus insulin subkutan kontinu (CSII) melalui pompa insulin.31
Pilihan metode persalinan yang akan digunakan harus disesuaikan dengan
kebutuhan dan preferensi individu penderita DM tipe 1. Intensif
Terapi insulin adalah kompleks karena memerlukan beberapa suntikan atau bolus
pompa per hari selain insulin basal, pemantauan rutin, dan pengambilan keputusan
kolaboratif. Terapi yang paling berhasil diberikan dan disesuaikan berdasarkan
perubahan asupan nutrisi, kadar glukosa, stres, dan aktivitas fisik.

Contoh rejimen insulin intensif digambarkan dalam Gambar 91-6. Pendekatan MDI yang
umum adalah satu suntikan insulin kerja panjang (misalnya, insulin glargine U-100) untuk
menyediakan komponen basal dan tiga suntikan insulin kerja cepat (misalnya, insulin lispro
U-100) untuk menyediakan komponen prandial. Regimen ini menggunakan produk insulin
dengan sifat PK yang lebih ideal, tetapi biaya dapat menjadi penghalang. Pilihan yang lebih
murah terdiri dari dua suntikan insulin kerja menengah (misalnya, insulin NPH) dan dua
suntikan insulin kerja pendek (misalnya, insulin reguler). Namun, ADA Standards of Care
merekomendasikan bahwa sebagian besar individu dengan DM tipe 1 harus menggunakan
insulin kerja cepat sebagai lawan dari insulin biasa.
mengurangi risiko hipoglikemia.31
GAMBAR 91-6 Regimen insulin umum. (A) Regimen insulin multikomponen yang terdiri
dari satu injeksi insulin kerja lama (^detemir, glargine, degludec) untuk memberikan
cakupan glikemik basal dan tiga suntikan insulin kerja cepat (*aspart, lispro, glulisine)
untuk memberikan cakupan glikemik untuk masing-masing makanan. (B) Regimen
insulin terdiri dari dua suntikan insulin kerja menengah (NPH) dan insulin kerja cepat
(*aspart, lispro, glulisine [garis merah solid]), atau insulin reguler kerja pendek (garis
putus-putus hijau). Hanya satu formulasi insulin kerja pendek yang digunakan. (C)
Pemberian insulin dengan alat infus insulin.
Tingkat insulin basal menurun pada malam hari dan meningkat sedikit sebelum
pasien bangun di pagi hari. Insulin kerja cepat (aspart, lispro, atau glulisine)
digunakan dalam pompa insulin. (Direproduksi, dengan izin, dari Lebovitz HE, ed.
Terapi untuk Diabetes Mellitus dan Gangguan Terkait. edisi ke-4 Alexandria, VA:
Asosiasi Diabetes Amerika; 2004.)

Terapi pompa insulin atau CSII menginfus insulin kerja cepat untuk memenuhi kebutuhan
insulin basal dan prandial. Pompa menginfus laju basal secara konstan sepanjang hari dan
memungkinkan pasien untuk memberikan dosis bolus menggunakan kalkulator dosis bolus
berdasarkan kadar glukosa saat ini, asupan karbohidrat, dan insulin di pesawat. Terapi pompa
insulin dapat memberikan kontrol glukosa yang lebih tepat dan memungkinkan lebih banyak
fleksibilitas dan penyesuaian yang tepat. Namun, CSII membutuhkan pendidikan dan dukungan
pasien yang signifikan dan baik MDI maupun CSII dapat mencapai kontrol glikemik yang baik.
Teknologi pompa insulin berkembang pesat dengan perangkat generasi baru memasuki pasar
secara teratur.
Saat memulai terapi insulin pada seseorang dengan DM tipe 1 yang baru didiagnosis,
dosis awal biasanya 0,4 hingga 1,0 unit/kg/hari dari total insulin. Dosis total insulin harian
kemudian dibagi untuk memberikan 50% sebagai insulin basal dan 50% sebagai insulin
prandial (didistribusikan di seluruh makanan). Sebagai contoh; pasien 80 kg dimulai pada
0,5 unit/kg/hari akan mulai dengan dosis harian total 40 unit. Dia awalnya dapat
diresepkan 20 unit insulin kerja panjang seperti insulin detemir atau glargine dan 7 unit
insulin kerja cepat, seperti insulin aspart, lispro, atau glulisine, dengan sarapan, makan
siang, dan makan malam. Dosis insulin kemudian akan disesuaikan berdasarkan data
SMGD.
Contoh di atas memberikan titik awal, tetapi tidak ada satu standar emas untuk memulai
insulin pada pasien dengan DM tipe 1. Idealnya, pasien dengan DM tipe 1 harus belajar
menghitung karbohidrat sehingga mereka dapat menyesuaikan dosis insulin prandial dengan
asupan karbohidrat mereka. Pasien juga harus SMGD sebelum makan atau menggunakan
CGM untuk mengevaluasi rejimen insulin dan membuat keputusan pengobatan. Dosis insulin
bolus dapat lebih baik secara individual dengan menggunakan rasio karbohidrat terhadap
insulin (rasio C:I) dan faktor koreksi (CF). Rasio C:I digunakan untuk memperkirakan berapa
gram karbohidrat yang akan dicakup oleh setiap unit insulin kerja cepat. Rasio C:I yang khas
untuk pasien dengan DM tipe 1 adalah 15:1, artinya 1 unit insulin kerja cepat akan mencakup
15 gram karbohidrat yang dicerna. C awal: Rasio I dapat diperkirakan dengan membagi 550
dengan total dosis insulin harian yang dikonsumsi pasien. Misalnya, jika seorang pasien
menggunakan total 40 unit insulin per hari, maka rasio C:I awalnya adalah 550/40 = 14:1.

CF digunakan untuk mengurangi kadar glukosa tinggi yang terdeteksi sebelum makan; itu adalah
jumlah yang diharapkan bahwa satu unit insulin akan menurunkan BG di bawah normal
keadaan. CF awal diperkirakan dengan membagi 1650 dengan total dosis harian. Misalnya,
jika seorang pasien menggunakan 40 unit insulin per hari, maka CF-nya akan menjadi
1650/40 = 41 (yang kemungkinan akan dibulatkan menjadi 40 untuk penggunaan yang
lebih mudah). Setelah pasien memiliki C:I dan CF, ia dapat menggunakan ini sebelum
makan untuk menghitung dosis insulin kerja cepat sebelum makan. Untuk contoh di atas,
jika pasien diharapkan untuk makan 60 gram karbohidrat, memiliki pembacaan glukosa
sebelum makan 200 mg/dL (11,1 mmol/L), dan target glukosa 100 mg/dL (5,6 mmol/L), ia
akan membutuhkan 7 unit insulin kerja cepat (60/14 = 4,3 unit untuk karbohidrat dan
100/40 = 2,5 unit untuk koreksi).
Penting untuk dicatat bahwa aturan 550 dan aturan 1650 untuk menghitung C:I dan CF tidak
dipelajari dengan baik dan, dalam praktik klinis, beberapa dokter menggunakan 500 bukannya 550 dan
yang lain menggunakan 1500 atau 1800 sebagai ganti 1650. Terlepas dari itu, perhitungan ini
memberikan nilai C:I dan CF awal yang harus dievaluasi ulang dan disesuaikan dari waktu ke waktu
berdasarkan data pemantauan glukosa.
Modifikasi gaya hidup berbeda antara DM tipe 1 dan DM tipe 2. Pasien dengan DM tipe 2 sering
didorong untuk “menghitung karbohidrat” sebagai cara untuk mencegah lonjakan glukosa setelah
makan. Ini melibatkan membatasi karbohidrat hingga 45-75 gram/makanan atau membatasi pati/
biji-bijian hingga seperempat piring berukuran 9 inci (23 cm). Pasien dengan DM tipe 1 menghitung
karbohidrat untuk mencocokkan dosis insulin prandial mereka dengan asupan karbohidrat
menggunakan rasio C:I. Agar berhasil, hal ini membutuhkan perkiraan kandungan karbohidrat
yang jauh lebih akurat daripada yang dibutuhkan untuk pengelolaan DM tipe 2.

Terapi Tambahan
Pramlintide adalah agonis amylin yang diindikasikan sebagai pengobatan tambahan pada
pasien dengan DM tipe 1 yang tidak mencapai target glikemik meskipun optimalisasi insulin
waktu makan. Pramlintide dibahas lebih rinci sebelumnya dalam bab ini. Dalam pengaturan
ini, pramlintide dapat meningkatkan kontrol glikemik dan meminimalkan penambahan berat
badan yang disebabkan oleh insulin. Namun, penggunaannya dibatasi oleh efek samping
seperti mual dan muntah, perbaikan glukosa sederhana, peningkatan suntikan dan biaya,
dan peningkatan risiko hipoglikemia. Beberapa obat lain telah digunakan secara off-label
dan/atau sedang dipelajari saat ini sebagai terapi tambahan pada DM tipe 1, termasuk
inhibitor SGLT-2 dan GLP-1 RA.

Pemantauan Glukosa
Serupa dengan pasien DM tipe 2, pasien harus dinilai ulang setiap 3 sampai 6
bulan (3 bulan jika tidak terkontrol dan 6 bulan jika terkontrol). A1C seharusnya
ditarik dan pengobatan harus disesuaikan sesuai kebutuhan.17
Pasien yang menjalani terapi insulin intensif harus SMGD setidaknya empat kali sehari; sebelum
makan dan sebelum tidur. Pasien juga harus melakukan tes sebelum berolahraga, sebelum melakukan
tugas-tugas penting seperti mengemudi, dan jika gejala hipoglikemia terjadi. SMGD sangat penting
selama masa penyakit penyerta untuk mendeteksi dan mencegah DKA. Pasien juga dapat mengambil
manfaat dari sesekali menguji 2 jam setelah makan.17
Monitor glukosa terus menerus melaporkan kadar glukosa interstisial secara real time dan
memberikan wawasan tentang tren glukosa. Perangkat ini dapat digunakan untuk dosis insulin
dan beberapa terintegrasi dengan pompa insulin. Penggunaan CGM dengan terapi insulin intensif
dapat menurunkan A1C dan menurunkan variabilitas glukosa pada pasien DM tipe 1. Pedoman
saat ini merekomendasikan CGM pada pasien dengan DM tipe 1 yang tidak memenuhi tujuan
glikemik. Mereka juga direkomendasikan pada pasien dengan ketidaksadaran hipoglikemia untuk
mendeteksi dan mencegah kejadian hipoglikemik dengan lebih baik.17

HIPOGLIKEMIA
Hipoglikemia adalah komplikasi umum dari beberapa obat diabetes termasuk insulin,
sulfonilurea, dan meglitinida dan faktor pembatas utama untuk kontrol glikemik yang
optimal. Hipoglikemia dapat berkisar dalam tingkat keparahan dan diklasifikasikan
sebagai level 1 (nilai peringatan hipoglikemia; 70 mg/dL [3,9 mmol/L]) yang mungkin tidak
menimbulkan gejala tetapi cukup rendah sehingga harus diobati dengan karbohidrat
kerja cepat dan dapat memerlukan penyesuaian dosis terapi penurun glukosa, level 2
(hipoglikemia signifikan secara klinis; <54 mg/dL [3,0 mmol/L]) yang cukup rendah untuk
menunjukkan hipoglikemia yang serius dan penting secara klinis, dan level 3 (hipoglikemia
berat) yaitu berhubungan dengan gangguan kognitif
membutuhkan bantuan eksternal untuk pemulihan dan dapat mengancam jiwa.17
Hipoglikemia dikaitkan dengan jatuh, cedera, kecelakaan kendaraan bermotor, penurunan
kualitas hidup, dan peningkatan risiko kejadian CV, perpanjangan QT, aritmia, dan
kematian. Hipoglikemia berulang meningkatkan risiko pengembangan demensia, dan
tingkat gangguan kognitif telah dikaitkan dengan frekuensi dan tingkat keparahan
hipoglikemia. Semua pasien yang memakai obat yang dapat menyebabkan hipoglikemia
harus dididik tentang pencegahan, deteksi, dan pengobatan hipoglikemia. SMGD sangat
penting untuk mendeteksi hipoglikemia dan mengambil tindakan yang tepat.

Pasien dapat datang dengan berbagai gejala selama episode hipoglikemia.

Gejala otonom awal dapat mencakup takikardia, palpitasi, berkeringat, tremor, dan
rasa lapar. Penting untuk dicatat bahwa beta-blocker dapat menutupi beberapa
gejala awal ini. Gejala neuroglikopenik sering terjadi
ketika BG <60 mg/dL (3,3 mmol/L) dan dapat mencakup gangguan kognitif, kebingungan,
perubahan perilaku, kemarahan, lekas marah, penglihatan kabur, sakit kepala, kejang,
dan kehilangan kesadaran. Penting bagi pasien untuk memantau sendiri BG mereka
ketika gejala muncul untuk memastikan bahwa glukosa <70 mg/dL (3,9 mmol/L).

Beberapa pasien mungkin mengalami ketidaksadaran hipoglikemia, yang didefinisikan sebagai

onset hipoglikemia tanpa gejala. Pasien-pasien ini tidak dapat mendeteksi gejala peringatan dini
hipoglikemia dan dengan demikian meningkatkan risiko untuk gejala sisa yang serius terkait dengan
hipoglikemia berat. Pasien dengan ketidaksadaran hipoglikemia biasanya adalah pasien dengan
penyakit yang sudah berlangsung lama, kontrol glikemik yang lebih ketat, dan sering mengalami
hipoglikemia. Pasien-pasien ini harus memeriksa kadar BG mereka sebelum melakukan aktivitas yang
mengharuskan mereka untuk waspada dan berorientasi (misalnya, mengemudi). CGM dapat sangat
membantu untuk mengidentifikasi kejadian hipoglikemik pada pasien dengan ketidaksadaran
hipoglikemia. Juga, peningkatan sementara target glukosa dapat membalikkan ketidaksadaran
hipoglikemia.
Pencegahan kejadian hipoglikemik merupakan komponen penting dari manajemen
diabetes. SMGD dapat membantu, tetapi mungkin tidak cukup sering untuk mengidentifikasi
hipoglikemia. CGM dapat sangat berguna dalam mencegah hipoglikemia karena memberikan
pasien tren glukosa yang dapat digunakan pasien untuk menyesuaikan keputusan
manajemen mereka sebelum menjadi hipoglikemik. Pasien harus dididik untuk memahami
situasi yang meningkatkan risiko hipoglikemia, termasuk menunda makan, selama atau
setelah berolahraga, atau puasa untuk tes atau prosedur darah.

Pengobatan hipoglikemia menentukan konsumsi karbohidrat. Glukosa

lebih disukai. Pasien harus dinasihati untuk membawa sumber glukosa kerja
cepat setiap saat. "Aturan 15" biasanya digunakan untuk mengajari pasien
perawatan yang tepat. Pertama, pasien harus SMGD untuk memastikan
glukosa < 70 mg/dL (3,9 mmol/L) dan kemudian menelan 15 gram
karbohidrat kerja cepat (1/2 cangkir [125 mL] susu, jus, atau soda, 1 sendok
makan madu, permen keras, jelly bean, atau tablet glukosa setara dengan
15 gram karbohidrat). Makanan yang mengandung protein atau lemak tidak
boleh digunakan secara akut untuk mengobati hipoglikemia karena
penyerapan glukosa yang tertunda. SMBG harus diulang dalam 15 menit;
jika glukosa <70 mg/dL (3,9 mmol/L), proses harus diulang. Setelah BG
dinormalisasi,
Jika pasien tidak sadar, glukosa atau glukagon IV (baik melalui rute
intramuskular atau intranasal) harus diberikan. Glukagon meningkatkan
glikogenolisis di hati dan dapat diberikan dalam situasi apa pun di mana IV
glukosa tidak dapat diberikan dengan cepat. Produk glukagon harus
diresepkan dan tersedia untuk semua pasien insulin yang memiliki
riwayat hipoglikemia berat atau berisiko tinggi untuk kejadian tersebut.
Keluarga dan teman dekat pasien harus dididik tentang persiapan dan
pemberian glukagon. Kit glukagon tradisional membutuhkan rekonstitusi
dan injeksi glukagon intramuskular. Diperlukan waktu 10 hingga 15 menit
agar injeksi mulai meningkatkan kadar glukosa dan pasien sering
muntah. Penting untuk memposisikan pasien menyamping dengan
kepala sedikit dimiringkan ke bawah untuk menghindari aspirasi. Dua
produk glukagon baru telah disetujui baru-baru ini yang dapat
memberikan pilihan yang lebih mudah untuk pemberian glukagon;

Akhirnya, dokter harus memantau hipoglikemia pada setiap kunjungan. Ini melibatkan
menanyakan pasien tentang frekuensi, tingkat keparahan, dan waktu kejadian hipoglikemik,
perlunya bantuan oleh pihak ketiga, atau kebutuhan untuk mengelola glukagon. Pasien yang
mengalami hipoglikemia yang sering atau berat harus dievaluasi ulang rejimen
pengobatannya dengan tujuan meminimalkan hipoglikemia.

KOMPLIKASI DAN KOMORBIDITAS

Mencapai kontrol glikemik yang baik penting untuk mengurangi risiko
komplikasi jangka panjang dan jangka panjang pada pasien DM tipe 1 atau tipe 2.15 Komplikasi
jangka pendek termasuk gejala buang air kecil yang berlebihan, kelelahan, dan penurunan
berat badan. Pada pasien yang rentan ketosis, peningkatan berkelanjutan BG di atas 200
hingga 300 mg/dL (11,1 hingga 16,7 mmol/L) dapat menyebabkan DKA, kondisi yang
berpotensi mengancam jiwa yang sering memerlukan rawat inap untuk menerima cairan dan
elektrolit IV. Bahkan pada pasien yang tidak rentan terhadap ketosis, periode glikemia buruk
yang berkepanjangan dapat menyebabkan HHS. Kontrol glikemik yang buruk dapat
menyebabkan peningkatan risiko infeksi jaringan lunak dan saluran kemih, bahkan dalam
jangka pendek. Komplikasi jangka panjang adalah akibat dari kerusakan pembuluh darah dan
jaringan. Komplikasi jangka panjang termasuk penyakit kardiovaskular aterosklerotik (ASCVD)
yang mengarah ke kejadian CV, nefropati yang sering mengakibatkan insufisiensi ginjal,
retinopati yang berpotensi menyebabkan kehilangan penglihatan, dan neuropati yang dapat
menyebabkan berbagai gejala yang melemahkan. Kombinasi kerusakan vaskular, disfungsi
saraf perifer, dan penurunan respon imun secara signifikan meningkatkan risiko amputasi jari
kaki, kaki, dan kaki pada pasien diabetes. Pria dengan diabetes lebih rentan mengalami
disfungsi ereksi. Singkatnya, diabetes dapat berdampak negatif pada hampir setiap sistem
organ di seluruh tubuh dan oleh karena itu sangat
pendekatan komprehensif untuk pemantauan pasien diperlukan.

Ketoasidosis diabetik
DKA adalah keadaan darurat medis yang sebenarnya.69 Pada pasien dengan DM tipe 1,
ketoasidosis biasanya dicetuskan oleh pasien yang mengabaikan insulin, atau penyakit akut
yang diikuti dengan peningkatan hormon kontra regulasi seperti kortisol, katekolamin,
glukagon, dan hormon pertumbuhan. Infeksi adalah penyebab umum DKA dan harus
dieksplorasi secara menyeluruh. Pasien dengan DKA mungkin waspada, pingsan, atau koma
pada presentasi. Nilai laboratorium diagnostik khas untuk DKA termasuk hiperglikemia,
asidosis anion gap, dan ketonemia atau ketonuria yang besar.

Pasien dengan DKA mengalami defisit cairan beberapa liter serta

defisit natrium dan kalium.69 Pemulihan volume intravaskular dengan salin normal,
diikuti dengan salin hipotonik untuk menggantikan air bebas, suplemen kalium, dan
insulin yang diberikan melalui infus IV terus menerus untuk mengembalikan status
metabolik pasien merupakan landasan terapi. Infus konstan insulin dosis tetap dan
pemberian glukosa IV ketika kadar BG menurun hingga kurang dari 250 mg/dL (13,9
mmol/L) lebih disukai daripada titrasi infus insulin berdasarkan kadar glukosa. Strategi
terakhir dapat menunda pembersihan ketosis dan memperpanjang pengobatan.
Koreksi glukosa yang cepat, penurunan lebih besar dari 75 sampai 100 mg/dL/jam
(4,2-5,6 mmol/L/jam), tidak dianjurkan karena telah dikaitkan dengan edema serebral,
terutama pada anak-anak. Infus insulin harus dilanjutkan sampai keton urin bersih
dan anion gap menutup. Insulin regular intramuskular atau insulin subkutan lispro
atau aspart yang diberikan setiap 1 sampai 2 jam dapat digunakan daripada infus
insulin pada pasien tanpa hipoperfusi. Insulin kerja panjang harus diberikan 1 sampai
3 jam sebelum menghentikan infus insulin. Pemantauan glukosa setiap jam di
samping tempat tidur dan pemantauan sering (setiap 2-4 jam) kalium sangat penting.

Pengobatan dengan bikarbonat untuk memperbaiki asidosis umumnya tidak diperlukan dan
mungkin berbahaya, terutama pada anak-anak.69 Perawatan kondisi medis yang
memicu juga penting. Perbaikan metabolisme dimanifestasikan oleh peningkatan
serum bikarbonat atau pH. Fosfor serum biasanya mulai tinggi dan turun ke tingkat
yang lebih rendah dari normal. Namun, mengganti fosfor adalah manfaat yang
dipertanyakan. Pemberian cairan saja akan mengurangi konsentrasi glukosa, sehingga
penurunan nilai glukosa tidak selalu berarti bahwa status metabolik pasien membaik.
Pasien dapat mengembangkan asidosis metabolik hiperkloremik dengan pengobatan
jika mereka telah diberikan volume besar
salin normal selama pengobatan mereka. Namun, ini tidak memerlukan perawatan
khusus. Lembar aliran sangat membantu untuk melacak terapi cairan dan insulin serta
parameter laboratorium pada pasien ini.

Keadaan Hiperglikemia Hiperosmoslar

HHS berpotensi mengancam jiwa komplikasi akut diabetes terkait dengan
konsentrasi glukosa yang sangat tinggi, biasanya lebih besar dari 400 mg/dL (22,2
mmol/L).69 Paling sering terjadi pada pasien yang lebih tua dengan DM tipe 2 atau pada pasien
yang lebih muda dengan hiperglikemia berkepanjangan dan dehidrasi atau insufisiensi ginjal yang
signifikan. Kadang-kadang, pasien dengan DM tipe 2 yang sebelumnya tidak terdiagnosis datang
dengan HHS. Pasien dengan DKA dan HHS memiliki gejala yang hampir sama tetapi biasanya
pasien dengan HHS memiliki glukosa plasma yang jauh lebih tinggi, osmolalitas serum yang
meningkat, dan sedikit atau tidak ada ketonuria atau ketonemia. HHS biasanya berkembang
selama beberapa hari hingga minggu, sedangkan DKA berkembang lebih cepat. Ketonemia yang
besar biasanya tidak terlihat karena sisa sekresi insulin menekan lipolisis. Namun, keton dari puasa
berkepanjangan mungkin ada. Infeksi atau penyakit medis lainnya adalah pemicu yang biasa.
Defisit cairan seringkali lebih besar dan konsentrasi BG lebih tinggi—kadang-kadang lebih besar
dari 1.000 mg/dL (55. 5 mmol/L)—pada pasien dengan HHS bila dibandingkan dengan pasien
dengan DKA. BG harus diturunkan secara bertahap dengan cairan hipotonik dan infus insulin dosis
rendah (1-2 unit/jam). Kematian tinggi dengan HHS.

Komplikasi Makrovaskular
Komplikasi makrovaskular adalah penyebab utama kematian pada orang dengan
diabetes. Risiko penyakit jantung koroner (PJK) dan stroke iskemik adalah dua hingga
empat kali lebih besar pada pasien diabetes jika dibandingkan dengan individu
tanpa diabetes.70 Penyakit CV merupakan penyebab utama kematian pada pasien DM.
Mengatasi faktor risiko CV—lipid, hipertensi, berhenti merokok, dan terapi antiplatelet—akan
mengurangi kejadian makrovaskular. ADA merekomendasikan terapi aspirin dosis rendah
(75-162 mg setiap hari) pada semua pasien yang telah mengalami ASCVD. Jika pasien alergi
terhadap aspirin, clopidogrel dapat digunakan. Peran terapi antiplatelet untuk pencegahan
utama kejadian CV pada pasien dengan diabetes tidak jelas. Sementara aspirin dosis rendah
mengurangi risiko kejadian vaskular, pada orang dewasa yang tidak memiliki ASCVD,
manfaatnya diimbangi dengan tingkat yang lebih tinggi.
risiko perdarahan besar.71 Beberapa pedoman praktik klinis merekomendasikan terapi
aspirin jika risiko 10 tahun kejadian CV lebih besar dari 20%.
 Pada pasien dengan diabetes dan ASCVD, penggunaan GLP1-RA atau
inhibitor SGLT2 harus sangat dipertimbangkan.72 Beberapa agen dalam
dua kelas obat ini telah ditunjukkan dalam uji klinis untuk mengurangi
risiko efek samping kardiovaskular utama pada pasien dengan riwayat
penyakit arteri koroner, infark miokard, stroke iskemik, atau penyakit
arteri perifer dan mereka yang berisiko sangat tinggi mengalami penyakit
jantung koroner. kejadian vaskular dengan beberapa faktor risiko ASCVD
selain diabetes. Inhibitor SGLT2, khususnya empagliflozin, canagliflozin,
dan dapagliflozin, secara signifikan mengurangi risiko rawat inap karena
gagal jantung. Oleh karena itu, kelas ini mungkin lebih disukai pada
pasien dengan gagal jantung yang sudah ada sebelumnya atau mereka
yang berisiko tinggi mengalami gagal jantung karena penyakit jantung
struktural.

Setelah infark miokard, terapi -blocker melindungi pasien dengan

diabetes dari kejadian PJK berulang, dan besarnya manfaat lebih besar dari
yang terlihat pada pasien tanpa diabetes.73 Sementara gejala adrenergik yang
dihasilkan oleh hipoglikemia (misalnya, takikardia, tremor) dapat ditutupi oleh
-blocker, berkeringat dan gejala neuroglikopenik tidak. Oleh karena itu, -blocker
tidak boleh dihindari pada pasien diabetes jika ada indikasi kuat untuk
menggunakannya.
Tekanan darah tinggi meningkatkan risiko mikrovaskuler dan
komplikasi makrovaskuler pada pasien DM.70 ADA merekomendasikan perubahan pola
makan, khususnya Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH), dan peningkatan
aktivitas fisik dilakukan untuk semua pasien yang tekanan darahnya melebihi 120/80 mm
Hg. Penurunan berat badan juga dianjurkan pada pasien yang kelebihan berat badan
atau obesitas. Terapi farmakologis, sebaiknya menggunakan kelas agen yang terbukti
mengurangi angka kejadian CV, harus dilakukan jika tekanan darah pasien yang
dikonfirmasi di kantor melebihi 140/90 mm Hg. Kombinasi dua obat harus digunakan jika
tekanan darah melebihi 160/100 mm Hg. Ambang batas dan target yang
direkomendasikan ADA untuk pengobatan sedikit berbeda dari yang direkomendasikan
oleh American College of Cardiology/American
Pedoman Asosiasi Jantung.74 Sementara data epidemiologi dan uji klinis mendukung target
tekanan darah kurang dari 130/80, penelitian yang menggunakan tekanan darah intensif
target sering dikecualikan pasien dengan diabetes.75 Studi ACCORD-BP gagal menemukan
manfaat yang signifikan ketika pasien dengan diabetes dan ASCVD atau beberapa faktor
risiko CV diobati dengan target BP sistolik kurang dari 120 mm Hg ketika
dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan target 130 hingga 140 mm Hg.76 ADA
pedoman menyarankan bahwa target yang lebih rendah, seperti 130/80 mm Hg, mungkin sesuai
pada pasien dengan risiko tinggi kejadian CV tetapi tidak memberikan rekomendasi grade A
karena kurangnya data berkualitas tinggi pada pasien dengan diabetes.
ACE inhibitor dan ARB sering digunakan sebagai pengobatan farmakologis awal
untuk tekanan darah tinggi pada pasien diabetes karena efeknya yang baik.
didokumentasikan CV dan efek perlindungan ginjal.70 Namun, diuretik thiazide dan CCB
juga telah terbukti meningkatkan hasil pada pasien dengan diabetes. Kebanyakan pasien
memerlukan beberapa agen, rata-rata tiga, untuk mencapai tujuan BP. Dengan demikian,
diuretik dan penghambat saluran kalsium sering digunakan dalam kombinasi dengan ACE
inhibitor atau ARB. Untuk informasi lebih lanjut mengenai pengobatan hipertensi pada
pasien diabetes, lihatBab 30, “Hipertensi.”
Terapi statin intensitas tinggi direkomendasikan pada semua pasien dengan diabetes dan
ASCVD yang sudah ada sebelumnya.70 Dengan tidak adanya ASCVD, statin intensitas sedang
harus diresepkan untuk semua pasien dengan DM tipe 1 atau tipe 2 di atas usia 40. Pada
pasien yang lebih muda dari 40 tahun, terapi statin intensitas sedang dapat
tepat jika pasien memiliki beberapa faktor risiko CV.77 Manfaat statin untuk
pencegahan utama kejadian CV pada pasien dengan diabetes adalah:
didirikan dalam Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS).78
Pasien dengan diabetes dan tidak ada ASCVD yang terdokumentasi secara acak diberikan
atorvastatin 10 mg setiap hari atau plasebo. Percobaan dihentikan lebih awal karena kejadian
CV utama berkurang 37% pada pasien yang diobati dengan atorvastatin. Data dari Heart
Protection Study (HPS) juga menegaskan manfaat terapi statin. Simvastatin 40 mg setiap hari
mengurangi risiko kejadian CV utama pada pasien dengan diabetes hampir 25% bila
dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan plasebo. Terapi statin dianjurkan terlepas
dari lipid dasar atau kadar LDL-C. Karena statin dapat menyebabkan cacat lahir, statin hanya
boleh digunakan pada wanita usia subur yang tidak ingin hamil dan menggunakan bentuk
kontrasepsi yang dapat diandalkan.

Setelah statin dimulai untuk pengurangan risiko CV, peningkatan trigliserida yang
nyata (≥500 mg/dL [5,65 mmol/L]) mungkin memerlukan terapi tambahan. Pasien
dengan hipertrigliseridemia yang nyata berada pada risiko pankreatitis. Dalam
keadaan ini, fibrat (misalnya, fenofibrat), asam lemak omega-3, atau niasin dapat
digunakan untuk menurunkan trigliserida serum.79 Penggunaan rutin obat untuk
mengatasi hipertrigliseridemia pada pasien dengan diabetes dengan peningkatan awal
kurang dari 500 mg/dL (5,65 mmol/L) masih kontroversial. Fenofibrate Intervention and
Event Lowering in Diabetes (FIELD) dilakukan pada pasien dengan DM tipe 2 dan gagal
menunjukkan manfaat CV dari fenofibrate 200 mg setiap hari bila dibandingkan dengan
plasebo. Dalam analisis subkelompok, subjek tanpa ASCVD pada awal
tampaknya memiliki penurunan yang signifikan dalam kejadian CV. Namun, kelompok lipid
dari studi ACCORD juga mengevaluasi penggunaan fenofibrate dan tidak secara signifikan
menurunkan kejadian CV. Niasin dalam kombinasi dengan statin gagal meningkatkan hasil CV
pada pasien dengan diabetes juga.
Penyakit arteri perifer adalah komplikasi makrovaskular potensial lain yang terkait
dengan diabetes, yang sering berkontribusi pada ulkus kaki dan tungkai
amputasi.70 Klaudikasio dan ulkus kaki yang tidak sembuh-sembuh sering terjadi pada pasien
DM tipe 2. Berhenti merokok, terapi statin, kontrol glikemik yang baik, dan terapi antiplatelet
adalah strategi penting dalam mengobati penyakit arteri perifer. Cilostazol mungkin berguna
pada pasien tertentu untuk mengurangi gejala.
Operasi revaskularisasi dapat dipertimbangkan; Namun, penyakit pembuluh darah kecil yang tidak
dapat dilewati sering terjadi pada diabetes. Jika pasien mengalami lesi kaki, deteksi dini,
debridement, dan alas kaki yang tepat sangat penting untuk mencegah kehilangan kaki atau
anggota tubuh. Untuk lesi yang lebih lanjut, cangkok kulit, penyembuhan luka topikal, dan
perawatan hiperbarik mungkin diperlukan. Pemeriksaan kaki selama setiap pertemuan tatap muka
dengan pasien dan tes monofilamen gaya 10 gram Semmes-Weinstein tahunan untuk menilai
hilangnya sensasi pelindung dapat digunakan untuk mengidentifikasi pasien berisiko tinggi yang
memerlukan evaluasi lebih lanjut, perawatan pediatrik rutin, dan pemeriksaan lebih dekat.
menindaklanjuti.

Komplikasi Mikrovaskular
Komplikasi mikrovaskular terkait erat dengan kontrol glikemik, dan upaya untuk
meningkatkan glikemia secara signifikan mengurangi risiko pengembangan ini
komplikasi dan memperlambat perkembangannya.80 Komplikasi mikrovaskular memiliki
banyak bentuk tetapi paling sering bermanifestasi sebagai kerusakan pada ginjal, mata,
dan saraf perifer.

Nefropati
Diabetes mellitus, khususnya DM tipe 2 ditambah dengan hipertensi, termasuk di antara
penyebab utama penyakit ginjal stadium akhir di Amerika Serikat.80 Albuminuria
merupakan penanda kerusakan ginjal dan prediktor kuat penyakit ginjal stadium akhir
pada pasien DM tipe 1. Pada DM tipe 2, adanya albuminuria merupakan faktor risiko yang
kuat untuk penyakit makrovaskular tetapi merupakan prediktor yang lebih lemah untuk
penyakit ginjal stadium akhir. ADA merekomendasikan skrining albuminuria pada saat
diagnosis pada orang dengan DM tipe 2. Pada DM tipe 1, proteinuria jarang terjadi
sebelum pubertas. Skrining individu dengan DM tipe 1 harus dimulai dengan pubertas dan
setelah durasi penyakit 5 tahun. Ada tiga metode untuk menilai
albuminuria: (1) kumpulan spot acak, lebih disukai kehampaan pagi pertama; (2) koleksi
berjangka waktu 24 jam; dan (3) pengumpulan waktunya (misalnya, 4 atau 10 jam semalam).
Albuminuria sedikit meningkat pada spesimen urin tempat didefinisikan sebagai rasio 30
hingga 299 mg/g (3,4-33,8 mg/mmol) albumin:kreatinin dan albuminuria nyata didefinisikan
sebagai rasio 300 mg/g (33,9 mg/mmol) . Koleksi berjangka waktu tidak praktis untuk
dilakukan tetapi lebih akurat daripada koleksi tempat acak. Untuk koleksi berjangka waktu,
albuminuria sederhana didefinisikan sebagai 30 hingga 300 mg/24 jam atau tingkat ekskresi
albumin 20 hingga 200 mcg/menit. Ada variabilitas harian yang signifikan dalam ekskresi
protein urin. Oleh karena itu, kecuali hasilnya benar-benar positif, albuminuria harus
dikonfirmasi pada setidaknya dua dari tiga sampel selama 3 sampai 6 bulan. Selain itu, ketika
menilai protein urin, kondisi yang dapat menyebabkan peningkatan sementara protein urin
atau ekskresi albumin harus disingkirkan. Kondisi ini termasuk olahraga yang intens, infeksi
saluran kemih baru-baru ini, hipertensi, hiperglikemia jangka pendek, gagal jantung, dan
penyakit demam akut.

Kontrol glukosa dan tekanan darah penting untuk mencegah dan memperlambat
perkembangan nefropati.80 ACE inhibitor dan ARB dapat memperlambat perkembangan
penyakit ginjal pada pasien diabetes. Namun, menggunakan kombinasi agen untuk
memblokir sistem renin-angiotensin-aldosteron-misalnya menggunakan ACE inhibitor
dengan ARB, penghambat reseptor aldosteron, atau inhibitor renin langsung-belum terbukti
meningkatkan hasil dan dapat meningkatkan efek samping. Diuretik sering diperlukan karena
keadaan pasien yang mengalami peningkatan volume dan direkomendasikan sebagai terapi
lini kedua. ADA saat ini merekomendasikan tujuan tekanan darah kurang dari 140/90 mm Hg
pada pasien dengan nefropati tetapi target tekanan darah yang lebih rendah (misalnya,
kurang dari 130/80), jika dapat dicapai tanpa beban yang tidak semestinya atau efek samping,
mungkin diinginkan. . Tiga atau lebih antihipertensi sering dibutuhkan untuk mencapai
tekanan darah tujuan. Inhibitor SGLT2, khususnya empagliflozin, canagliflozin, dan
dapagliflozin, secara signifikan mengurangi perkembangan CKD. Oleh karena itu, golongan
ini lebih diutamakan pada pengobatan DM tipe 2 pada pasien PGK, khususnya pada pasien
PGK
yang memiliki eGFR 30–60 mL/mnt/1,73m2 atau albumin urin:kreatinin > 30
mg/g.

Retinopati
Retinopati diabetik disebabkan oleh iskemia pada mikrosirkulasi di mata
ditambah dengan pelepasan faktor pertumbuhan vaskular yang tidak tepat.80 Pasien dengan
diabetes harus menjalani pemeriksaan mata dilatasi rutin untuk mengevaluasi retina sepenuhnya.
ADA merekomendasikan pasien dengan DM tipe 1 dan pasien dengan
retinopati yang sudah mapan harus dilihat oleh dokter mata atau dokter mata yang terlatih
dalam penyakit mata diabetik. Retinopati latar belakang dini dapat pulih dengan kontrol
glikemik yang lebih baik dan kontrol tekanan darah yang optimal. Retinopati yang lebih lanjut
tidak akan sepenuhnya pulih dengan peningkatan glikemia. Pengurangan agresif BG dapat
memperburuk retinopati secara akut. Fotokoagulasi laser telah meningkatkan pelestarian
penglihatan dan direkomendasikan pada pasien dengan edema makula dan retinopati
proliferatif. Terapi faktor pertumbuhan endotelial anti-vaskular (VEGF) intravitreal juga telah
terbukti sangat efektif untuk pelestarian penglihatan. Baik bevacizumab, yang digunakan di
luar label, dan ranibizumab adalah antibodi monoklonal anti-VEGF. Aflibercept adalah reseptor
umpan VEGF. Orang dengan diabetes juga memiliki tingkat katarak dan glaukoma sudut
terbuka yang lebih tinggi.

Sakit saraf
Neuropati pada penderita diabetes dapat bermanifestasi sebagai: (1) neuropati perifer,
(2) neuropati otonom, dan/atau (3) neuropati fokal.80 Neuropati perifer distal, simetris, merupakan
komplikasi tersering pada pasien DM tipe 2 di poliklinik rawat jalan. Parestesia, panas atau dingin yang
dirasakan, mati rasa, atau nyeri adalah gejala yang dominan. Kaki terlibat jauh lebih sering daripada
tangan karena kerusakan saraf perifer pada awalnya mempengaruhi serabut saraf yang lebih panjang
dan berkembang ke proksimal. Upaya untuk meningkatkan kontrol glikemik adalah strategi pengobatan
utama dan dapat meringankan beberapa gejala. Jika neuropati terasa menyakitkan, pengobatan
simtomatik dapat digunakan, tetapi tidak akan mengubah perjalanan neuropati. Tidak ada obat yang
terbukti lebih unggul dari yang lain untuk menghilangkan nyeri neuropatik, dan pemilihan pengobatan
harus didasarkan pada efek samping, biaya, dan kenyamanan. Pengobatan dengan antidepresan
trisiklik dosis rendah (sebaiknya nortriptyline atau desipramine), duloxetine, gabapentin, pregabalin,
venlafaxine, capsaicin topikal, dan tramadol dapat dipertimbangkan. Jika ini tidak berhasil, pasien harus
dirujuk ke klinik nyeri atau ahli saraf untuk evaluasi lebih lanjut. Duloxetine dan pregabalin disetujui FDA
untuk pengobatan nyeri neuropatik yang terkait dengan neuropati perifer diabetik. Untuk pasien yang
terutama mati rasa dan nyeri minimal, obat-obatan tidak efektif. Meskipun demikian, pasien ini berisiko
tinggi mengalami ulserasi kaki. Untuk pasien yang terutama mati rasa dan nyeri minimal, obat-obatan
tidak efektif. Meskipun demikian, pasien ini berisiko tinggi mengalami ulserasi kaki. Untuk pasien yang
terutama mati rasa dan nyeri minimal, obat-obatan tidak efektif. Meskipun demikian, pasien ini berisiko
tinggi mengalami ulserasi kaki.

Neuropati otonom berdampak pada saraf otonom dan dapat menyebabkan

takikardia saat istirahat, hipotensi ortostatik, sembelit kronis, gastroparesis, disfungsi
ereksi, anhidrosis, intoleransi panas, keringat gustatory, kulit kering, dan
ketidaksadaran hipoglikemik.81 Gastroparesis dapat menjadi komplikasi DM yang
parah dan melemahkan. Peningkatan kontrol glikemik, penghentian obat
yang memperlambat motilitas lambung, dan penggunaan metoklopramid atau eritromisin dosis
rendah dapat membantu. Sayangnya, takifilaksis terhadap terapi obat berkembang dalam
beberapa hari atau minggu. Alat pacu jantung lambung dapat dipertimbangkan jika gejalanya
parah dan persisten. Domperidone juga dapat dipertimbangkan. Meskipun tidak disetujui untuk
digunakan di Amerika Serikat, domperidone tersedia di banyak negara lain dan dapat diminta
melalui FDA untuk penggunaan yang penuh kasih. Diare diabetes paling sering terjadi pada malam
hari. Penyakit celiac, insufisiensi eksokrin, dan pertumbuhan bakteri usus yang berlebihan harus
disingkirkan. Diare diabetik sering berespon terhadap pemberian antibiotik selama 10 sampai 14
hari seperti doksisiklin atau metronidazol. Dalam kasus yang lebih tidak responsif, octreotide dapat
digunakan.

Jika pasien mengembangkan hipotensi ortostatik, agen antihipertensi harus dihentikan

dan asupan natrium diet harus diliberalisasi. Beberapa pasien mungkin memerlukan
pengobatan farmakologis untuk hipotensi ortostatik dengan mineralokortikoid (misalnya,
fludocortisone) atau agen agonis adrenergik (misalnya, midodrine). Dalam kasus yang parah,
hipertensi terlentang mungkin ekstrem, mengharuskan pasien tidur dalam posisi duduk atau
setengah terlentang. Pasien dengan neuropati otonom jantung memiliki risiko lebih tinggi
untuk MI diam dan kematian jantung mendadak.

Disfungsi ereksi sering terjadi pada diabetes, dan pengobatan awal harus
mencakup uji coba salah satu penghambat fosfodiesterase tipe 5 (misalnya, sildenafil)
sebelum dirujuk.80 Orang dengan diabetes sering membutuhkan dosis tertinggi obat ini untuk
mencapai respon yang memadai. Disfungsi sudomotor dapat menyebabkan berkurangnya
keringat dan kulit kering dan pecah-pecah. Penggunaan krim dan salep yang menghidrasi sangat
dibutuhkan. Neuropati otonom juga dapat menyebabkan keringat gustatory setelah makan. Jika
berkeringat berlebihan, dapat diobati dengan antiperspiran atau obat antikolinergik.
Ketidaksadaran hipoglikemik mengharuskan pasien untuk menghindari hipoglikemia, karena
tubuh secara perlahan akan meningkatkan kadar glikemik yang akan mengaktifkan sinyal otonom.

Neuropati fokal paling sering terjadi pada pasien yang lebih tua dengan diabetes yang tidak
terkontrol. Neuropati saraf kranial III, IV, dan VI, serta Bell's palsy, menghasilkan gejala yang cukup
dramatis tetapi perjalanannya biasanya sembuh sendiri—pemulihan sebagian atau seluruhnya
terjadi dalam beberapa minggu hingga bulan. Amiotrofi diabetik, yang ditandai dengan nyeri dan
kelemahan otot paha proksimal, bisa sangat melemahkan. Sindrom terowongan karpal, yang
disebabkan oleh jebakan saraf radial di pergelangan tangan, juga lebih sering terjadi pada
penderita diabetes, dan sindrom terowongan tarsal dapat menyebabkan parestesia kaki.
POPULASI KHUSUS

Pradiabetes dan Mencegah DM Tipe 2

Pradiabetes, seperti namanya, adalah kondisi yang sering mendahului perkembangan
diabetes.3 Pasien dengan pradiabetes tidak memiliki peningkatan yang nyata
BG tetapi glukosa puasa terganggu (100-125 mg/dL [5,6-6,9 mmol/L]) atau toleransi
glukosa abnormal (140-199 mg/dL [7,8-11,0 mmol/L] 2 jam setelah menelan beban
karbohidrat 75 g ) dan seringkali A1C meningkat (5,7%-6,4% [0.057-0.064; 39-46 mmol/
mol Hb]). Tak satu pun dari pembacaan abnormal ini cukup tinggi untuk memenuhi
kriteria diagnostik diabetes. Satu dalam tiga
orang dewasa di Amerika Serikat memiliki pradiabetes.2 Kebanyakan pasien dengan pradiabetes
kelebihan berat badan atau obesitas dan banyak secara bersamaan memiliki tekanan darah tinggi dan
dislipidemia. Ini adalah populasi pasien yang penting untuk diidentifikasi karena mereka berisiko tinggi
akhirnya mengembangkan DM tipe 2.
Mengingat bahwa pradiabetes sering berkembang, ada minat yang signifikan
dalam menggunakan cara nonfarmakologis dan farmakologis untuk mencegah atau menunda
timbulnya DM tipe 2. Penurunan berat badan, aktivitas aerobik secara teratur, peningkatan asupan
serat, dan pembatasan konsumsi lemak adalah empat pilar gaya hidup baik untuk pengobatan
maupun pencegahan DM tipe 2. Program Pencegahan Diabetes (DPP) adalah uji klinis penting yang
menunjukkan bahwa penurunan berat badan yang sederhana dan aktivitas fisik yang teratur secara
dramatis mengurangi risiko pengembangan DM tipe 2.
pada pasien dengan IGT.82 Pasien yang ditugaskan ke kelompok intervensi gaya hidup
berjalan 30 menit per hari 5 hari per minggu dan kehilangan rata-rata 8 pon (3,6 kg)
selama studi 2,8 tahun. Perubahan gaya hidup ini menghasilkan pengurangan 58%
dalam risiko pengembangan DM tipe 2 bila dibandingkan dengan kelompok
perawatan biasa (5% per tahun vs 11% per tahun). Intervensi diet dan olahraga efektif
tanpa memandang usia atau berat badan awal. Kelompok ketiga penelitian mengacak
pasien untuk menerima metformin 850 mg dua kali sehari. Para pasien di kelompok
metformin menerima perawatan biasa dan tidak terlibat dalam perubahan gaya hidup
yang intensif. Penggunaan metformin menyebabkan, rata-rata, penurunan berat
badan 4 pon (1,8 kg) dan mengurangi risiko pengembangan DM tipe 2 sebesar 31%
bila dibandingkan dengan perawatan biasa. Individu yang lebih muda dan kelebihan
berat badan yang menggunakan metformin mengalami pengurangan terbesar.

Beberapa obat lain juga telah terbukti menunda atau mencegah diabetes.
Rosiglitazone dan pioglitazone mengurangi risiko pengembangan DM tipe 2 sebesar 60%
hingga 70% pada pasien dengan gangguan toleransi glukosa.83,84 Acarbose mengurangi
risiko pengembangan DM tipe 2 sebesar 25% dalam studi STOP NIDDM dan mungkin sangat
berguna pada pasien yang mengonsumsi diet tinggi karbohidrat bertepung seperti nasi.
GLP1-RA, liraglutide, juga telah terbukti memperlambat perkembangan menjadi DM tipe 2,
mengurangi risiko sebesar 80% pada pasien obesitas yang memakai
obat untuk menurunkan berat badan.85 Insulin glargine mengurangi risiko
pengembangan DM tipe 2 sekitar 30% pada pasien dengan pradiabetes.
Angiotensinconverting enzyme inhibitor (ACEi) atau angiotensinogen receptor blocker
(ARB) juga telah terbukti menurunkan risiko pengembangan DM tipe 2 sebesar 25%.
dalam analisis gabungan dari beberapa studi CV besar.86 Mengingat bahwa banyak pasien
dengan pradiabetes secara bersamaan memiliki tekanan darah tinggi, ACEi atau ARB
sebaiknya digunakan pada populasi ini untuk mengobati hipertensi.
Sayangnya, metode farmakologis untuk "mencegah" diabetes tidak menyembuhkan melainkan
menunda timbulnya diabetes dengan menggeser kurva. Tidak ada agen farmakologis yang saat ini
disetujui FDA untuk pencegahan DM tipe 2. Mengingat biaya yang relatif rendah dan profil
keamanan jangka panjang yang menguntungkan, metformin, dalam hubungannya dengan
perubahan gaya hidup, direkomendasikan oleh ADA untuk menunda timbulnya diabetes pada
pasien dengan pradiabetes, terutama mereka dengan BMI> 35
kg/m2, mereka yang berusia <60 tahun, dan wanita dengan riwayat GDM.87 Liraglutide adalah pilihan yang
menarik untuk menurunkan berat badan pada pasien obesitas dengan pradiabetes.

Anak-anak dan Remaja dengan DM Tipe 2

Insiden dan prevalensi DM tipe 2 semakin meningkat pada masa remaja.88
Obesitas dan kurangnya aktivitas fisik adalah kemungkinan penyebabnya, tetapi kerentanan
genetik bawaan juga merupakan faktor yang mendasarinya. Mengingat bahwa anak-anak
berpotensi hidup dengan diabetes selama beberapa dekade dan bahwa garis waktu untuk
komplikasi mikrovaskuler meniru orang dewasa dengan diabetes, upaya luar biasa harus
dilakukan untuk membantu anak dan keluarga mengadopsi perubahan gaya hidup yang
menormalkan BG. Satu-satunya agen oral yang disetujui FDA untuk pengobatan DM tipe 2
pada anak-anak (10-16 tahun) adalah metformin dan, mirip dengan pedoman orang dewasa,
beberapa ahli merekomendasikan penggunaan rutin tanpa adanya kontraindikasi. Sayangnya,
daya tahan respons terhadap monoterapi metformin relatif buruk. Liraglutide juga baru-baru
ini disetujui untuk digunakan pada anak-anak (10 tahun ke atas). Sulfonilurea juga umum
digunakan. TZD meningkatkan kontrol glikemik ketika ditambahkan ke terapi metformin
tetapi saat ini tidak disetujui FDA untuk digunakan pada anak-anak. Sedangkan inhibitor
DPP-4 merupakan pilihan yang menarik karena tidak menyebabkan hipoglikemia golongan ini
obat belum cukup dipelajari pada anak-anak. Terapi insulin terus menjadi standar
perawatan ketika tujuan glikemik tidak dapat dicapai atau dipertahankan dengan
monoterapi metformin. MelihatTabel 91-6 untuk tujuan pengobatan pada anak-anak
dan remaja.

Orang tua
Hampir satu dari empat orang dewasa di atas usia 65 tahun menderita diabetes dan sedikit lebih dari
setengahnya memiliki pradiabetes. Orang dewasa yang lebih tua, terutama mereka yang memiliki disabilitas
fungsional dan gangguan kognitif, kurang mampu mengadopsi gaya hidup sehat

perilaku dan lebih mungkin untuk mengalami efek samping dari obat-obatan.28 Pedoman
ADA merekomendasikan pendekatan yang berpusat pada pasien dan ada beberapa faktor
yang harus dipertimbangkan ketika merawat orang dewasa yang lebih tua. Jumlah dan
keparahan kondisi komorbiditas, disfungsi ginjal, kemampuan untuk melakukan
perawatan diri, status gizi, dukungan sosial, risiko jatuh, dan harapan hidup semua harus
mempengaruhi tujuan glikemik dan pemilihan pengobatan. MelihatTabel 91-6. ADA
merekomendasikan tujuan A1C 7,5% (0,075; 58 mmol/mol Hb) untuk orang dewasa yang
lebih tua sehat yang memiliki fungsi kognitif utuh tetapi tujuan yang kurang ketat A1C
8,0% (0,080; 64 mmol/mol Hb) atau 8,5% (0,085; 69 mmol/mol Hb) masuk akal pada
mereka yang memiliki penyakit kronis multipel atau yang bergantung secara fungsional.
Namun, kontrol glikemik tidak boleh santai sejauh menyebabkan gejala hiperglikemia
atau risiko pengembangan DKA atau HHS. Tujuan terapeutik lain yang berkaitan dengan
pengelolaan tekanan darah dan dislipidemia untuk mencegah perkembangan atau
perkembangan penyakit ginjal dan CV
komplikasi harus juga disesuaikan dengan keadaan khusus pasien.28
Orang dewasa yang lebih tua sering mengalami perubahan persepsi hipoglikemia dan
mungkin tidak mengalami gejala adrenergik (misalnya, tremor, gelisah, palpitasi) karena
hilangnya fungsi saraf otonom terkait usia.28 Jadi gejala neuroglikopenik (misalnya, perubahan
status mental, perubahan kepribadian) mungkin merupakan indikasi pertama BG pasien
rendah. Untuk alasan ini, pengobatan DM yang berlebihan harus dihindari dan de-eskalasi
harus sangat dipertimbangkan jika terjadi hipoglikemia berat atau sering. Orang dewasa yang
lebih tua di fasilitas perawatan jangka panjang sangat rentan terhadap hipoglikemia.

Sementara penurunan fungsi ginjal dapat menghalangi penggunaan metformin pada beberapa orang
dewasa yang lebih tua, dosis yang lebih rendah dapat digunakan jika digabungkan dengan pemantauan yang
lebih sering (misalnya, setiap 3 bulan) fungsi ginjal ketika filtrasi glomerulus diperkirakan.

rate (eGFR) secara konsisten di atas 30 mL/min/1,73 m2.28 Kemanjuran penghambat SGLT-2 menurun
seiring dengan penurunan fungsi ginjal, sehingga orang dewasa yang lebih tua biasanya
memiliki respons yang berkurang terhadap kelas agen ini. Inhibitor SGLT-2 juga dapat
meningkatkan frekuensi buang air kecil dan menyebabkan perubahan tekanan darah
ortostatik, meningkatkan risiko jatuh.
Sulfonilurea, terutama agen yang bekerja lebih lama seperti glyburide dan chlorpropamide,
lebih mungkin menyebabkan hipoglikemia dan harus dihindari. Risiko yang lebih tinggi dari fraktur
ekstremitas distal dari jatuh telah didokumentasikan dengan canagliflozin serta TZDs. TZD sering
menyebabkan retensi cairan dan meningkatkan risiko gagal jantung kongestif. Penghambat DPP-4
umumnya ditoleransi dengan baik dan tidak menyebabkan hipoglikemia. Demikian pula,α
-glukosidase inhibitor umumnya aman dan juga dapat digunakan. GLP-1 RA tidak mungkin
menyebabkan hipoglikemia dan kemungkinan akan menghasilkan penurunan berat badan
sederhana, yang dapat menguntungkan pada individu yang kelebihan berat badan. Namun, pasien
yang lebih tua mungkin lebih rentan terhadap efek samping GI. Regimen insulin sederhana
menggunakan dosis insulin basal harian tunggal dapat digunakan pada orang dewasa yang lebih
tua, terutama jika kontrol glikemik yang ketat bukanlah tujuannya. Baik GLP-1 RA dan terapi insulin
mengharuskan pasien memiliki keterampilan motorik dan ketajaman visual yang memadai untuk
memberikan dosis sendiri.

Wanita hamil
Prevalensi DM telah meningkat secara signifikan di antara wanita selama
tahun-tahun reproduksi.14 Pada wanita dengan DM tipe 1 atau tipe 2, diskusi tentang
keluarga berencana dan mencapai kontrol glikemik yang baik sebelum kehamilan sangat
penting. Organogenesis sebagian besar selesai dalam 8 minggu pertama kehamilan—
jauh sebelum kontrol glikemik yang baik dapat dicapai tanpa adanya perencanaan
prakonsepsi. Sayangnya, malformasi kongenital mayor akibat kontrol glukosa yang
buruk pada trimester pertama kehamilan tetap menjadi penyebab utama kematian dan
morbiditas serius pada bayi dari ibu dengan DM. Selama perencanaan prakonsepsi,
semua obat harus ditinjau keamanannya. Teratogen yang diketahui, seperti ACE inhibitor
dan statin, harus dihentikan dan, jika pengobatan masih diperlukan, dianjurkan alternatif
yang tepat.
GDM didiagnosis selama kehamilan dan semua wanita harus diskrining untuk
GDM antara minggu ke 24 dan 28 kehamilan. MelihatTabel 91-5. Hasil buruk
yang terkait dengan GDM termasuk cacat lahir, keguguran, persalinan seksio
sesarea, preeklamsia/eklampsia ibu, persalinan prematur, neonatus.
hipoglikemia, distosia bahu, cedera lahir, dan hiperbilirubinemia.14
Terapi nutrisi medis untuk meminimalkan fluktuasi luas pada BG adalah sangat
penting. Upaya pendidikan yang intensif biasanya diperlukan. Wanita hamil tanpa
DM mempertahankan konsentrasi glukosa plasma antara 50 dan 130 mg/dL
(2,8 dan 7,2 mmol/L). Normoglikemia adalah tujuan, dan kegagalan untuk
mempertahankan ini meskipun intervensi diet akan memerlukan penggunaan obat-
obatan. Tujuan selama terapi adalah untuk menjaga glukosa puasa kurang dari 95 mg/dL
(5,3 mmol/L), dan kadar glukosa plasma 1 jam postprandial kurang dari 140 mg/dL (7,8
mmol/L) atau glukosa plasma 2 jam postprandial. kadar kurang dari 120 mg/dL (6,7
mmol/L). MelihatTabel 91-6. Ketosis juga harus dihindari sebisa mungkin.
Demikian pula, pada pasien yang sudah ada sebelumnya DM tipe 1 atau tipe 2 yang hamil,
sebelum makan, sebelum tidur, dan SMGD semalam harus kurang dari 95 mg/dL (5,7 mmol/L)
dengan PPG puncak kurang dari 140 mg/dL. (7,8 mmol/L). Sementara A1C selama kehamilan
idealnya antara 6% dan 6,5% (0,06 dan 0,065; 42 dan 48 mmol/mol Hb), SMBG harus digunakan
untuk memandu terapi karena memberikan informasi harian tentang kontrol glikemik. Pada
wanita dengan DM tipe 2 yang dikendalikan dengan modifikasi gaya hidup saja, konversi ke
insulin seringkali diperlukan segera setelah kehamilan dikonfirmasi. Pasien yang sebelumnya
diobati dengan insulin mungkin perlu mengintensifkan rejimen untuk mencapai tujuan
terapeutik yang lebih ketat yang direkomendasikan selama kehamilan. Ini mungkin
memerlukan penggunaan rejimen yang lebih rumit ditambah dengan penghitungan dan
penyesuaian karbohidrat yang dipandu oleh SMGD. Sementara NPH tetap menjadi insulin
basal yang direkomendasikan untuk digunakan selama kehamilan, detemir insulin tampaknya
aman. Terapi pompa insulin dapat dipertimbangkan. Pada pasien dengan motivasi tinggi, CSII
dapat mencapai kontrol glikemik yang sangat baik dan disesuaikan secara rutin selama
kehamilan.
Pada wanita dengan DM tipe 2 atau GDM, metformin dan glyburide telah
dipelajari sebagai alternatif terapi insulin.14 Keduanya tampak efektif berdasarkan hasil uji
coba terkontrol acak kecil dan meta-analisis. Namun, kejadian buruk yang jarang atau jarang
terjadi pada janin sulit dibedakan dari data ini. Glyburide tidak terdeteksi dalam serum tali
pusat bayi mana pun dalam satu penelitian, sedangkan metformin melintasi plasenta. Studi
lebih lanjut pada populasi pasien yang lebih besar diperlukan sebelum merekomendasikannya
secara rutin, tetapi pada pasien yang kompleksitas insulinnya terlalu sulit atau menolak
insulin, penggunaan glyburide atau metformin dibenarkan. Pasien dengan GDM harus
dievaluasi sekitar 6 minggu setelah melahirkan untuk memastikan bahwa normoglikemia telah
kembali. Risiko seumur hidup untuk berkembangnya DM tipe 2 adalah 30% sampai 50%,
membuat skrining berkala pada wanita dengan riwayat GDM diperlukan.

Pasien dengan HIV

Pasien yang hidup dengan HIV berada pada risiko yang lebih tinggi untuk mengembangkan DM
tipe 2. Risiko ini mungkin terkait dengan infeksi HIV, infeksi penyerta seperti hepatitis C, dan
obat yang sering digunakan untuk mengobati HIV dan penyakit penyertanya. Pentamidin, biasa digunakan untuk
Pneumocystis carinii infeksi pneumonia, merupakan toksin sel dan dapat menyebabkan beberapa pasien
mengalami hipoglikemia akibat pelepasan insulin yang diikuti oleh hiperglikemia. Megestrol, digunakan sebagai
perangsang nafsu makan, dapat memiliki efek seperti glukokortikoid dan menyebabkan hiperglikemia pada
beberapa pasien. Inhibitor protease, yang digunakan untuk mengelola HIV, dapat memperburuk sensitivitas
insulin, menurunkan kemampuan sel untuk mensekresi insulin, dan memperburuk lipotoksisitas. Penggunaan
stavudine jangka panjang juga meningkatkan risiko terkena diabetes. Redistribusi lemak dari subkutan ke
kompartemen visceral dari pengobatan atau infeksi HIV yang disebabkan oleh obat-obatan atau infeksi HIV juga
meningkatkan risiko terkena diabetes. Metformin adalah obat pilihan untuk pasien HIV karena penambahan berat
badan dapat diminimalkan. Stavudine, AZT, dan ddI dapat menyebabkan laktatemia, terutama pada penggunaan
jangka panjang. Mungkin disarankan untuk memeriksa kadar laktat pada pasien yang menggunakan obat ini
sebelum menggunakan metformin. Jika kadar laktat lebih besar dari dua kali normal, terapi alternatif harus
dipertimbangkan. Jika kelebihan adipositas visceral dicatat, TZD yang mendistribusikan kembali lemak ke jaringan
adiposa subkutan dan menyebabkan apoptosis lemak visceral dapat dipertimbangkan. Obat-obatan yang
mendorong penurunan berat badan juga harus dipertimbangkan. Interaksi obat-obat yang signifikan juga dapat
terjadi. Obat-obatan yang mendorong penurunan berat badan juga harus dipertimbangkan. Interaksi obat-obat
yang signifikan juga dapat terjadi. Obat-obatan yang mendorong penurunan berat badan juga harus
dipertimbangkan. Interaksi obat-obat yang signifikan juga dapat terjadi.

Pasien Rawat Inap

Pasien dengan diabetes sering dirawat di rumah sakit karena penyakit akut atau
prosedur pembedahan. Selama dirawat di rumah sakit, pasien diabetes lebih
mungkin mengalami hiperglikemia, karena stres fisiologis dan psikologis, serta
hipoglikemia, karena asupan makanan dan obat yang tidak dapat diprediksi.
salah urus.89 Pendekatan terstruktur untuk perawatan pasien direkomendasikan dan harus
mencakup rangkaian pesanan standar untuk insulin dan pengelolaan hipoglikemia. Jika pasien
dengan diabetes belum menjalani A1C dalam 3 bulan sebelumnya, itu harus dipesan. Terapi
insulin direkomendasikan untuk pasien dengan DM tipe 2 jika pembacaan BG terus-menerus
lebih besar dari 180 mg/dL (10,0 mmol/L). Sebagian besar pasien yang menggunakan agen
antidiabetik oral perlu beralih ke terapi insulin untuk mencapai kontrol glikemik yang
memadai selama rawat inap. Adalah bijaksana untuk menghentikan metformin pada semua
pasien karena kontraindikasi sering terjadi pada pasien rawat inap. Manfaat dan risiko obat
antihiperglikemik lainnya pada pasien rawat inap yang sakit akut masih belum jelas dan
sebagian besar ahli merekomendasikan untuk tidak menggunakannya secara rutin. Ketika
insulin diresepkan, pasien harus menerima dosis terjadwal insulin basal kerja panjang yang
dilengkapi dengan insulin kerja pendek atau cepat untuk makan dan untuk mengobati
episode hiperglikemia. Mengandalkan
hanya pada rejimen insulin "sliding-skala", yang menahan insulin ketika BG lebih rendah
dari ambang batas yang telah ditentukan, harus dihindari karena mereka terkenal
mengakibatkan fluktuasi BG yang luas dan tidak mengurangi risiko hipoglikemia.
Manajemen diri pasien dari terapi insulin, termasuk CSII, di rumah sakit sesuai untuk
pasien tertentu yang mahir dalam memperkirakan kebutuhan insulin berdasarkan asupan
karbohidrat dan memiliki keterampilan kognitif dan fisik yang diperlukan untuk mengelola
insulin sendiri dan melakukan SMGD selama mereka tinggal di rumah sakit .

Tujuan terapi pada sebagian besar pasien yang dirawat di rumah sakit adalah untuk mempertahankan

BG antara 140 dan 180 mg/dL (7,8 hingga 10,0 mmol/L).89 Tujuan yang lebih ketat mungkin
sesuai pada pasien tertentu yang dapat dipantau secara memadai, dan penyesuaian terapi
dapat diterapkan dengan cepat untuk mengurangi risiko hipoglikemia. Satu studi
mendokumentasikan penurunan mortalitas setelah MI pada pasien dengan DM tipe 2 yang
menerima infus insulin IV untuk mempertahankan konsentrasi glukosa mendekati normal.
Perbaikan kematian serupa telah didokumentasikan di beberapa pengaturan unit perawatan
intensif menggunakan infus insulin IV untuk mempertahankan kontrol glukosa yang ketat.
Namun, uji coba Normoglikemia dalam Evaluasi Perawatan Intensif-Survival Menggunakan
Glucose Algorithm Regulation (NICE-SUGAR)
gagal menemukan manfaat dari kontrol glikemik yang ketat di pengaturan ICU.90 Banyak
protokol untuk infus insulin IV saat ini tersedia dan dokter harus menggunakan protokol
yang sudah ada jika infus insulin IV digunakan. Keakuratan perangkat point of care (POC)
untuk mengukur glukosa plasma telah dipertanyakan dan perbedaan besar antara sampel
plasma kapiler, vena, dan arteri telah diamati pada pasien dengan perfusi perifer yang
buruk di pengaturan ICU. FDA kini telah menetapkan kriteria terpisah dengan standar
yang lebih ketat untuk pengukur glukosa POC yang ditujukan untuk penggunaan di
rumah sakit.
Perencanaan pemulangan harus dimulai segera setelah masuk rumah sakit menggunakan proses
terstruktur untuk membuat rencana transisi yang disesuaikan dari pengaturan perawatan akut

kembali ke rumah atau pengaturan perawatan lainnya.89 Rencana tersebut harus dengan
jelas mengomunikasikan perubahan pengobatan, hasil tes, dan kebutuhan perawatan
tindak lanjut. Selama rawat inap, CDE atau dokter dengan pelatihan dan pengalaman
serupa harus menilai pemahaman pasien mengenai diagnosis diabetes, tujuan glikemik,
nutrisi, pemberian obat, pembuangan jarum suntik, serta kemampuan untuk melakukan
pemantauan diri, dan mengenali dan mengobati hipoglikemia. Hampir sepertiga pasien
yang mengalami hiperglikemia selama rawat inap baru didiagnosis diabetes dan akan
memerlukan perawatan lanjutan. Perencanaan pemulangan harus mencakup
penjadwalan janji tindak lanjut sebelum pemulangan dan mengkomunikasikan ringkasan
pemulangan sesegera mungkin kepada:
tim perawatan primer pasien.
Pasien yang memerlukan pembedahan mungkin mengalami perburukan glikemia yang
serupa dengan yang dirawat di rumah sakit karena penyakit medis. Stres akut
meningkatkan hormon kontraregulasi. Terapi harus individual berdasarkan jenis DM, sifat
prosedur pembedahan, terapi sebelumnya, dan kontrol metabolik sebelum prosedur.
Pasien yang menggunakan obat oral mungkin perlu dialihkan sementara ke insulin untuk
mengontrol BG. Pada pasien yang membutuhkan insulin, dosis insulin terjadwal atau infus
insulin kontinu lebih disukai. Untuk pasien yang dapat makan segera setelah operasi,
kelanjutan insulin basal diperlukan. Pendekatan lama dengan memberikan setengah dari
NPH pagi biasa pasien atau dosis insulin basal dengan dekstrosa 5% dalam air secara
intravena dapat diterima, dengan dimulainya kembali insulin terjadwal, mungkin pada
dosis yang dikurangi, dalam hari pertama. Pasien yang menerima terapi insulin basal-
bolus dapat terus menerima dosis insulin kerja lama mereka yang biasa sambil menahan
dosis bolus sebelum makan sampai pasien makan. Untuk pasien yang membutuhkan
periode yang lebih lama tanpa nutrisi oral setelah operasi besar, seperti pencangkokan
bypass arteri koroner dan operasi perut besar, insulin infus IV kontinu lebih disukai.
Namun, kontrol glukosa perioperatif "ketat" belum terbukti meningkatkan hasil.
Penggunaan infus insulin IV telah terbukti mengurangi infeksi luka dalam sternum pasca
operasi pada pasien setelah pencangkokan bypass arteri koroner. Metformin harus
dihentikan sementara setelah operasi besar sampai jelas bahwa pasien stabil secara
hemodinamik dan fungsi ginjal normal didokumentasikan.

Pasien yang Sakit Akut

Penyakit self-limited akut jarang menimbulkan masalah utama bagi pasien dengan DM tipe 2 tetapi
menetapkan rencana hari sakit dapat menghindari kunjungan perawatan darurat dari dehidrasi. Pasien
DM tipe 2 harus lebih sering melakukan SMGD, terutama jika mereka mengonsumsi obat-obatan yang
dapat menyebabkan hipoglikemia. Manajemen hari sakit untuk
pasien dengan DM tipe 1 lebih menantang.91 Sementara asupan kalori umumnya menurun
ketika orang merasa sakit, sensitivitas insulin sering menurun. Jadi pasien sering
membutuhkan jumlah insulin yang lebih besar untuk mengontrol BG selama periode penyakit
akut. Pasien DM tipe 1 sebaiknya meningkatkan frekuensi SMGD, memeriksa keton urin, dan
mengkonsumsi 120 sampai 150 g karbohidrat per hari. Pasien harus melanjutkan rejimen
insulin mereka yang biasa dan menggunakan insulin kerja cepat tambahan berdasarkan hasil
SMGD. Insulin tambahan mungkin diperlukan jika ketonuria berkembang. Tes keton harus
dilakukan jika dua kali pembacaan glukosa plasma berturut-turut di atas 250 mg/dL (13,9
mmol/L) atau jika terjadi muntah, karena ini mungkin merupakan tanda ketosis. Larutan gula
dan elektrolit, seperti minuman olahraga, dapat
digunakan untuk mempertahankan hidrasi dan menyediakan elektrolit jika ada kehilangan GI atau
urin yang signifikan. Mereka juga menyediakan glukosa untuk menjaga pasien dari
mengembangkan hipoglikemia. Namun, jika BG tetap meningkat secara konsisten, pasien harus
menghindari minuman manis dan meningkatkan asupan cairan bebas gula.

EVALUASI HASIL PASIEN

Kontrol glikemik dapat diukur dengan beberapa cara.92 Pengukuran plasma dan BG
yang dikumpulkan selama periode puasa dan postprandial dapat digunakan untuk
menentukan status glikemik pasien saat ini. Tes glikemia ini paling berguna untuk
mendeteksi hipoglikemia, membuat penyesuaian dalam terapi insulin, dan
menentukan pola glikemik pasien sepanjang hari. A1C adalah standar emas untuk
menentukan kontrol glikemik keseluruhan selama 2 hingga 3 bulan sebelumnya dan
berkorelasi dengan risiko berkembangnya banyak komplikasi jangka panjang yang
terkait dengan diabetes. Fruktosamin, yang mengukur jumlah glikasi pada protein
plasma seperti albumin, adalah tes glikemia yang dapat berguna pada pasien dengan
perubahan umur sel darah merah atau hemoglobinopati. Fruktosamin mengukur
kontrol glukosa selama 2 hingga 3 minggu sebelumnya. Sayangnya, fruktosamin tidak
dapat diandalkan seperti A1C dan korelasi antara pengukuran fruktosamin dan
komplikasi risiko diabetes tidak diketahui. Dengan demikian, tujuan glikemik
berdasarkan fruktosamin belum ditetapkan.

Sementara tujuan glikemik yang direkomendasikan oleh ADA dan AACE ini adalah target
umum yang berguna, tujuan pengobatan perlu disesuaikan secara individual. Sasaran A1C yang
kurang ketat sesuai pada pasien dengan riwayat hipoglikemia berat, harapan hidup terbatas,
komplikasi atau komorbiditas mikro/makrovaskular lanjut, dan pada pasien yang lemah,
menderita demensia, atau memiliki sumber daya sosial atau keuangan yang terbatas. Tujuan yang
kurang ketat juga harus ditetapkan untuk anak-anak yang lebih kecil. Sebaliknya, tujuan glikemik
yang lebih agresif sesuai pada pasien yang berusia dewasa muda atau setengah baya, baru
didiagnosis, dan menggunakan perawatan yang tidak mungkin menyebabkan hipoglikemia.

Glukosa darah yang dipantau sendiri (SMBG) adalah alat penting yang memberikan
kesempatan untuk menyesuaikan obat, asupan makanan, atau aktivitas fisik ketika nilai
SMBG diperoleh. SMBG meningkatkan keamanan dengan memungkinkan pasien untuk
mendeteksi hipoglikemia sehingga dapat diobati. Secara umum, frekuensi SMGD harus
sesuai dengan seberapa sering perubahan obat diperlukan untuk mencapai kontrol glikemik
serta risiko hipoglikemia. SMGD yang sering diperlukan untuk mencapai konsentrasi BG
yang mendekati normal jika insulin digunakan. SMBG memberdayakan
pasien untuk membuat penyesuaian sehari-hari dalam dosis insulin prandial dan digunakan untuk
menentukan apakah dosis korektif insulin diperlukan. Bahkan pada pasien yang tidak
menggunakan terapi insulin, SMGD dapat berguna untuk melihat bagaimana perubahan diet atau
olahraga berdampak pada BG. Selain itu, pembacaan SMBG diperlukan untuk memeriksa
keakuratan beberapa CGM. Untuk pasien dengan DM tipe 1, SMGD biasanya dilakukan empat
sampai enam kali per hari-sebelum asupan makanan dan aktivitas fisik serta sebelum tidur.
Frekuensi optimal SMGD pada pasien dengan DM tipe 2 pada agen oral tidak diketahui dan
perannya kontroversial. SMGD harian pada pasien dengan DM tipe 2 mungkin berguna pada
pasien yang secara aktif menggunakan informasi untuk membuat perubahan perilaku gaya hidup
mereka dan selama beberapa minggu setelah perubahan pengobatan.

Pengujian lokasi alternatif yang dilakukan pada telapak tangan, lengan bawah, atau paha tidak
terlalu menyakitkan dibandingkan mengambil sampel darah dari sampel ujung jari, tetapi hanya
beberapa strip tes BG yang dirancang untuk pengujian lokasi alternatif. Situs alternatif cenderung
memiliki lebih sedikit ujung saraf daripada ujung jari dan mungkin lebih nyaman bagi pasien. Penting
untuk dicatat bahwa pembacaan glukosa yang diperoleh dari situs alternatif akan tertinggal di belakang
darah kapiler ujung jari selama 20 hingga 30 menit. Oleh karena itu, pengujian situs alternatif tidak
disarankan dalam situasi apa pun di mana tindakan segera akan diperlukan berdasarkan pembacaan
glukosa, seperti pengujian hipoglikemia atau ketika BG berubah dengan cepat, seperti setelah makan.

Memilih meteran yang tepat tergantung pada ketangkasan pasien, ketajaman

penglihatan, biaya meteran dan strip, dan fitur yang diinginkan. Cakupan asuransi sering
mempengaruhi pilihan meteran. Ketika pasien pertama kali mendapatkan glukometer baru,
penting untuk mendemonstrasikan metode yang tepat dan meminta pasien melakukan teknik
tersebut. Setiap meter memiliki spesifikasi hematokrit, elevasi, dan toleransi suhu untuk
pengoperasian yang optimal.
Penggunaan CGM telah menjadi semakin umum dan membantu pada pasien yang
menggunakan terapi insulin intensif atau CSII. CGM mengukur glukosa interstisial,
yang tertinggal di belakang SMBG kapiler ujung jari. CGM dapat sangat berguna pada
pasien dengan episode hipoglikemia yang sering, ketidaksadaran hipoglikemik, dan
hipoglikemia nokturnal. CGM dapat digunakan untuk mengidentifikasi pola glukosa
dan mengevaluasi pasien dengan hasil A1C yang lebih tinggi atau lebih rendah dari
yang diharapkan. Beberapa CGM harus dikalibrasi menggunakan pembacaan SMBG
setelah penyisipan sensor baru dan secara berkala setelahnya. Sebuah sensor baru
harus ditempatkan setiap 7 sampai 14 hari. ADA saat ini merekomendasikan bahwa
CGM dipertimbangkan pada orang dewasa dengan DM tipe 1 yang setidaknya berusia
25 tahun dan mereka yang lebih muda dari 25 tahun yang dapat menunjukkan
kepatuhan terhadap penggunaannya.
dosis insulin berdasarkan hasil.

Kepatuhan dan Kegigihan Obat

Meskipun armamentarium pilihan pengobatan, sebagian besar pasien gagal mencapai tingkat A1C
target. Salah satu faktor utama yang berkontribusi terhadap diabetes yang tidak terkontrol adalah
kepatuhan dan ketekunan pengobatan yang buruk. Kontributor utama kepatuhan termasuk
kemanjuran yang dirasakan, hipoglikemia, penambahan berat badan, kompleksitas pengobatan,
kenyamanan, biaya, keyakinan pasien tentang obat-obatan, dan kepercayaan pada
penyedia layanan kesehatan.93 Oleh karena itu, sangat penting untuk menilai kepatuhan dan hambatan
kepatuhan pada setiap kunjungan dan mengikutsertakan pasien dalam proses pengambilan keputusan.
Menyederhanakan rejimen pengobatan dapat meningkatkan kepatuhan dan kontrol glikemik. Produk
kombinasi dosis tetap dapat menjadi salah satu cara untuk menyederhanakan pengobatan

dan telah terbukti meningkatkan kepatuhan dan kontrol glikemik.94,95 Produk

kombinasi yang tersedia saat ini untuk pengobatan DM tipe 2 tercantum di: Tabel
91-11.

TABEL 91-11 Produk Kombinasi yang Tersedia untuk Diabetes Tipe 2

Inersia terapeutik
Faktor lain yang berkontribusi terhadap diabetes yang tidak terkontrol adalah inersia terapeutik,

yang didefinisikan sebagai kegagalan untuk memulai atau mengintensifkan terapi pada waktu yang
tepat sesuai dengan pedoman klinis berbasis bukti. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa
seringkali diperlukan waktu bertahun-tahun sebelum pengobatan diintensifkan pada pasien dengan
diabetes yang tidak terkontrol. Ada beberapa alasan untuk inersia terapeutik termasuk hambatan di
tingkat pasien, penyedia, dan sistem. Mengingat risiko perkembangan atau perkembangan komplikasi
terkait diabetes selama penundaan pengobatan, sangat penting bahwa dokter memerangi inersia
terapeutik dengan memantau pasien secara rutin dengan
DM dan melakukan tindakan pada mereka yang tidak mencapai target terapeutik.96

KESIMPULAN
Diabetes mellitus adalah sekelompok gangguan metabolisme heterogen yang semuanya
telah meningkatkan BG sebagai kriteria diagnostik yang menentukan. Mencapai kontrol glikemik
yang baik, meskipun penting, hanyalah salah satu bahan untuk hasil kesehatan yang optimal pada
pasien dengan diabetes. Rencana perawatan yang komprehensif harus mencakup tidak hanya
strategi farmakologis dan nonfarmakologis untuk menurunkan BG tetapi juga metode untuk
menyaring, mencegah, dan mengelola komplikasi mikrovaskular dan makrovaskular. Set Data dan
Informasi Pemberi Kerja Rencana Kesehatan Saat Ini (HEDIS), ukuran kinerja yang dilaporkan
setiap tahun oleh Komite Nasional untuk Jaminan Kualitas (NCQA), mengakui bahwa perawatan
berkualitas untuk pasien diabetes harus mengatasi glikemia, kontrol tekanan darah, dan
direkomendasikan
ujian penyaringan.11 Diabetes adalah penyakit seumur hidup dan pasien dengan
diabetes membutuhkan dukungan berkelanjutan melalui pendekatan perawatan
berbasis tim interprofessional. Penyesuaian diet, olahraga, dan terapi farmakologis
sering diperlukan. Kelambanan klinis harus dihindari dan intensifikasi pengobatan
harus dilaksanakan jika tujuan pengobatan belum terpenuhi. Pasien harus menerima
perawatan tindak lanjut setiap 3 bulan tetapi tindak lanjut yang lebih sering mungkin
diperlukan jika perubahan pengobatan telah dilakukan. A1C harus diukur setiap 3
sampai 6 bulan, bahkan pada pasien yang stabil pada rejimen terapeutik dan
memenuhi tujuan pengobatan. Profil lipid puasa harus diperoleh sebagai bagian dari
penilaian awal dan untuk menentukan apakah terapi statin telah cukup mengurangi
kolesterol LDL. Melakukan pemeriksaan kaki pada setiap kunjungan tatap muka dan
melakukan pemeriksaan mata dilatasi setidaknya setahun sekali juga penting. Orang
dengan diabetes harus menerima vaksin influenza setiap tahun dan vaksin
pneumokokus dan seri vaksin hepatitis B sesuai rekomendasi Pusat Pengendalian dan
Pencegahan Penyakit. Mengidentifikasi dan mengurangi risiko CV khususnya tekanan
darah tinggi dan penggunaan tembakau—sangat penting. Memanfaatkan catatan
kesehatan elektronik terintegrasi, catatan kemajuan standar, dan lembar alur dapat
membantu dokter menentukan apakah pasien telah memenuhi standar perawatan ini.
Seperti banyak penyakit kronis, kepatuhan terhadap rekomendasi diet, aktivitas fisik,
dan obat-obatan merupakan tantangan bagi kebanyakan pasien. Tindak lanjut yang
sering, pendidikan pasien,