Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Metabolomik (2019) 15:133

https://doi.org/10.1007/s11306-019-1601-7

KOMUNIKASI SINGKAT

Memprediksi respons terhadap lisinopril dalam mengobati hipertensi: studi percontohan

Brandon J. Sonn1,2,3· Jessica L.Saben1,6· Glenn McWilliams1· Shelby K. Shelton1· Hania K. Ratakan1·
Angelo D'Alessandro4· Andrew A. Monte1,2,3,5

Diterima: 28 Mei 2019 / Diterima: 27 September 2019

© Springer Science+Business Media, LLC, bagian dari Springer Nature 2019

Abstrak
pengantarHanya ~ 50% pasien hipertensi akan menanggapi pengobatan.
ObjektifStudi percontohan ini bertujuan untuk mengidentifikasi penanda klinis dan metabolit yang memprediksi respons terhadap lisinopril. Metode
Pasien hipertensi (n = 45) menerima lisinopril (10 mg) pada kunjungan awal mereka. Tekanan darah dievaluasi kembali satu minggu kemudian.
Responden terhadap lisinopril (n=19) ditentukan oleh penurunan 10% tekanan darah sistolik. Metabolit plasma dievaluasi dengan spektrometri
massa.
HasilIMT (p=0,009), LFG (p=0,015) dan 2-oksoglutarat dimasukkan dalam model regresi logistik untuk memprediksi respons terhadap
lisinopril.
KesimpulanKohort validasi lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi nilai prediktif dari penanda klinis dan metabolik ini.

Kata kunciHipertensi · Obat presisi · Obat pribadi · Lisinopril · ACE/ARB · 2-Oxoglutarate

1. Perkenalan (Bundy et al.2018). Angiotensin converting enzyme inhibitors

Pedoman American College of Cardiology dan American Heart
Association Hypertension (HTN) tahun 2017 memperkirakan bahwa
sekitar 45% orang dewasa Amerika Serikat menderita HTN
(ACEIs) adalah terapi lini pertama (Bundy et al.2018; Gu dkk.2012)
dan sepertiga dari semua pasien hipertensi menggunakan ACEI (Gu
et al.2012), namun tingkat respons terhadap terapi tetap rendah
(Gu et al.2012). Pendekatan pengobatan presisi untuk menyelidiki
respons individu terhadap ACEI dapat menjelaskan rekomendasi

Bahan pelengkap elektronikVersi online dari artikel ini ( resep yang dipersonalisasi untuk pasien hipertensi yang mengarah
https://doi.org/10.1007/s11306-019-1601-7) berisi materi pada respons yang lebih besar terhadap intervensi terapeutik.
tambahan, yang tersedia untuk pengguna resmi.
Penggunaan metabolomik untuk mengidentifikasi pola
* Jessica L. Saben
ekspresi molekul kecil dalam sistem biologis dan menjelaskan
jessica.saben@cuanschutz.edu
jalur terkait memiliki potensi untuk membantu
1
Departemen Kedokteran Darurat, Fakultas Kedokteran mengembangkan model obat presisi prediktif (Azad dan
Universitas Colorado, Gedung Leprino, Kampus Kotak Shulaev2018; Beger dkk.2016; Tzoulaki et al.2018). Misalnya,
B-215 Lantai 7, 12401 E. 17th Avenue, Aurora, CO 80045, AS
metabolomik telah digunakan untuk pasien septik fenotipe
2
Pusat Bioinformatika & Pengobatan Pribadi, Fakultas metabolik yang menanggapi pengobatan L-Carnitine, yang
Kedokteran Universitas Colorado, Aurora, CO, AS
mengarah ke pemahaman yang lebih mendalam tentang
3
mekanisme obat (Puskarich et al.2015). Selain itu, analisis
Sekolah Farmasi Skaggs, Universitas Colorado, Aurora,
metabolomik sampel pretreatment telah digunakan untuk
CO, AS
4
mengidentifikasi prediktor respons terhadap terapi yang
Departemen Biologi Struktural dan Biokimia, Inti
mengobati gangguan depresi mayor (Kaddurah-Daouk et al.
Metabolomik, Kampus Anschutz Universitas
Colorado, Aurora, CO, AS 2011) dan kanker serviks (Hou et al.2014). Sampai saat ini,
5 pendekatan metabolomik untuk mengidentifikasi biomarker
Pusat Obat & Racun Rocky Mountain, Otoritas Kesehatan
dan Rumah Sakit Denver, Denver, CO, AS respon terhadap ACEI masih kurang.
6 Tujuan dari studi percontohan ini adalah untuk mengevaluasi
Departemen Darurat, Universitas Colorado – Kampus
Medis Anschutz, Gedung 400, Q09-127,12469 E 17th Pl, variabel klinis dan penanda metabolomik yang dapat diprediksi
80045 Aurora, CO, USA

Vol.:(0123456789)
 133 Halaman 2 dari 6
tanggapan terhadap lisinopril dan untuk menyediakan data awal untuk desain
studi prospektif di masa depan tentang topik ini.
2 Metode
2.1 Desain studi
Ini adalah analisis sekunder dari percobaan orang tua yang
memeriksa efektivitas farmakogenomik metoprolol suksinat pada
pasien hipertensi (NCT02293096). Lihat Metode Tambahan untuk
detailnya. Pasien berusia antara 18 dan 89 tahun dengan HTN yang
tidak terkontrol (> 140/90 mmHg) didaftarkan. Tekanan darah
dievaluasi pada awal dan tindak lanjut [median (IQR): 8 hari (7, 12)]
melalui manset tiup otomatis setelah 10 menit duduk di ruangan
yang tenang dengan asisten peneliti. Pada awal, sampel plasma
dikumpulkan sebelum pasien menerima ACEI (lisinopril, 10 mg
setiap hari). Pasien yang menanggapi terapi lisinopril dengan
setidaknya 10% penurunan tekanan darah sistolik (SBP) pada
kunjungan tindak lanjut mereka didefinisikan sebagai "penanggap".
Semua yang lain didefinisikan sebagai "non-responden". Parameter
klinis dan daftar semua obat saat ini dikumpulkan pada awal. Hari
dan waktu dosis terakhir lisinopril dicatat pada tindak lanjut. Semua
subjek melaporkan kepatuhan untuk menggunakan lisinopril saat
follow-up dan 70% dari kohort memiliki pengukuran BP follow-up
yang dilakukan dalam satu paruh waktu dari dosis lisinopril terakhir
mereka. Catatan diet tidak disertakan.
2.2 Ekstraksi dan identifikasi metabolit
Kami membandingkan sampel plasma provokatif awal.
Sampel disiapkan untuk metabolisme kromatografi cair MS
(UHPLC-MS) kinerja sangat tinggi dengan cara berikut (lihat
Metode Tambahan untuk perincian). Metabolit polar
diekstraksi dari plasma dalam buffer lisis/ekstraksi sedingin
es (metanol: asetonitril: air 5:3:2) pada pengenceran 1:25.
Sebelum ekstraksi, standar berlabel isotop ditambahkan
pada konsentrasi biologis yang diharapkan ke buffer lisis
untuk kuantisasi absolut. Sampel diaduk (30 menit, 4 °C)
dan disentrifugasi (18.213×g, 10 menit, 4 °C). Metabolit non-
polar diekstraksi dari plasma dalam metanol dingin dengan
pengenceran 1:10. Sampel divorteks, diinkubasi pada suhu
-20 °C selama 30 menit, dan disentrifugasi (18.213 g, 10
menit, 4 °C). Pelet protein dibuang. Supernatan diencerkan
1:1 menggunakan 10 mM amonium dan disimpan di
− 80 °C sebelum analisis metabolisme.
Ekstrak plasma disuntikkan ke dalam sistem UHPLC Thermo
Vanquish (San Jose, CA, USA) digabungkan ke spektrometer
massa Thermo Q Exactive dengan ionisasi elektrospray
(Bremen, Jerman). Metabolit polar dipisahkan pada kolom
Kinetex C18 (150×2.1 mm, 1.7 µm—Phenomenex, Torrance, CA,
USA) pada suhu 45 °C menggunakan metode gradien 5 menit
13
BJ Sonn dkk.
(Nemkov dkk.2019) pada 450 µl/menit dan fase gerak (A: air/0,1%
asam format; B: asetonitril/0,1% asam format) untuk mode ion
positif. Metabolit non-polar dipisahkan pada kolom Acquity HSS T3
(150×2.1 mm, 1.8 µm—Waters, Milford, MA, USA) pada suhu 45 °C
menggunakan metode gradien tujuh belas menit (Reisz et al.2019)
pada 300 µl/menit (kecuali jika disebutkan) dan fase gerak yang
mengandung IPA (isopropanol, A: 72:25 H2O: ACN 5 mM NH4OAc, B:
50:45:5 IPA:ACN:H2O 5 mM NH4OAc) untuk mode ion negatif. Lihat
Metode Tambahan untuk detailnya. Kontrol kualitas dihasilkan dari
alikuot ekstrak yang dikumpulkan dan dijalankan setiap 15 analisis
untuk mengontrol variabilitas teknis, sebagaimana dinilai oleh
koefisien variasi. Metabolit diidentifikasi dan divalidasi seperti yang
dijelaskan sebelumnya (Nemkov et al.2015,2017). Data metabolisme
yang dilaporkan dalam makalah ini tersedia melaluihttps://
www.ebi.ac.uk/metabolights/andID studi: MTBLS1021.
2.3 Analisis statistik metabolomik
Analisis tertarget yang diawasi dari data metabolomik
dilakukan menggunakan Metaboanalyst (Versi 4.0) untuk
mengidentifikasi perbedaan yang signifikan dalam intensitas
puncak metabolit antara responden dan non-responden. Tes t
independen dengan koreksi perbandingan berganda
Bonferroni, perubahan lipatan, plot gunung berapi, dan plot
kuadrat terkecil parsial dengan analisis diskriminan (PLS-DA)
dibuat setelah transformasi logaritma umum. Perubahan lipat
dihitung dari intensitas puncak yang tidak diubah antara
responden dan non-responden. Lipat perubahan setidaknya
perbedaan dua kali lipat di mana p <0,05 dianggap signifikan.
Plot PLS-DA mengidentifikasi dan memperhitungkan
perbedaan metabolisme antar kelompok berdasarkan
komponen individu. Pengujian permutasi digunakan untuk
memvalidasi silang model PLS-DA.
2.4 Analisis statistik variabel klinis
Uji Mann-Whitney U digunakan untuk mengidentifikasi variabel
klinis berkelanjutan yang signifikan dan uji Chi square digunakan
untuk mengidentifikasi variabel klinis kategori yang signifikan.
Metabolit signifikan dan variabel klinis diselidiki bersama
menggunakan uji regresi logistik multinomial untuk memprediksi
respons terhadap lisinopril. Koreksi Bonferroni digunakan untuk
menjelaskan beberapa perbandingan. Semua analisis statistik
diselesaikan di SPSS untuk Windows (Build 1.0.0.1174).
3. Hasil dan Pembahasan
3.1 Pengelompokan peserta dan karakteristik klinis
Dari total populasi peserta (n = 45), 19 subjek (42,2%)
didefinisikan sebagai responden terapi lisinopril di
Memprediksi respons terhadap lisinopril dalam mengobati hipertensi: studi percontohan
kunjungan tindak lanjut mereka [median% penurunan
SBP (IQR): − 16,5% (− 20,4%, − 14,0%) vs. − 4,8% (− 7,0%,
2,3%) responden vs.p<0,001]. Penurunan absolut
tekanan arteri rata-rata antara kunjungan awal dan
tindak lanjut juga berbeda secara signifikan antara
kelompok responden dan non-responden [penurunan
median (IQR): − 18,9 mmHg (− 22,3, − 13,6) vs. − 1,45
mmHg (− 6.7, 3.8), masing-masing responden vs non-
responder, p<0,001].
Dengan memperhitungkan kekuatan yang dicapai dalam
penelitian ini, perbedaan signifikan dalam demografi pasien,
tekanan darah awal, status merokok atau status diabetes
antara kelompok responden dan non-responden tidak dapat
dikonfirmasi. Responden dan non-responden tidak berbeda
dalam jumlah hari penggunaan lisinopril antara baseline dan
follow-up atau waktu sejak dosis lisinopril terakhir saat follow-
up. Beberapa subjek menggunakan obat antiHTN lain pada
kunjungan awal mereka (4 responden vs 5 non-responden),
namun dalam populasi pasien kami, kami tidak menemukan
korelasi yang signifikan antara respons lisinopril dan apakah
seseorang menggunakan obat antiHTN lain atau tidak.
Demikian pula, kami tidak mengamati adanya korelasi antara
respon lisinopril dan apakah subjek menggunakan NSAID atau
steroid atau tidak.
BMI adalah ukuran paling umum dari adipositas seluruh tubuh.
Saat BMI mendekati tingkat obesitas, curah jantung, stimulasi
sistem saraf simpatis, dan aktivitas sistem renin-angiotensin-
aldosteron (Vaneckova et al. 2014) juga meningkat, mendorong
perkembangan HTN. Pada populasi yang kelebihan berat badan/
obesitas ini, responden memiliki BMI lebih rendah daripada non-
responden [median (IQR): 28,1 kg/m2(26,6, 33,4) vs. 32,9 kg/m2
(29.2, 37.3), responden vs non-responder, dengan hormat,p<0,05].
Dalam kohort percontohan kami, tidak ada perbedaan dalam dosis
berbasis berat badan (BMI/dosis) antara responden dan non-
responden. Kelompok validasi yang lebih besar dapat dengan lebih
percaya diri menyimpulkan kurangnya perbedaan ini.
Responden juga memiliki GFR yang lebih rendah [92 ml/menit/1,73 m3
(76, 110) vs. 101 ml/mnt/1,73 m3(92, 119), responden vs non-
responden, dengan hormat,p<0,05] daripada non-penanggap,
meskipun GFR tetap dalam kisaran klinis normal. Lisinopril tidak
dimetabolisme setelah penyerapan dan diekskresikan tidak
berubah, oleh karena itu peningkatan ekskresi ginjal (GFR lebih
tinggi) diperkirakan terkait dengan penurunan ketersediaan
lisinopril dan penurunan respons. Memeriksa kadar lisinopril dalam
penelitian selanjutnya dapat memverifikasi mekanisme GFR yang
diusulkan pada respons terhadap lisinopril.
3.2 Metabolit plasma dasar
Dari kohort percontohan ini, analisis metabolisme mengidentifikasi
201 metabolit yang ada di kedua kelompok. PLS-DA dari metabolit
yang diwakili menyumbang hampir 50% dari
Halaman 3 dari 6 133
perbedaan metabolisme antara populasi studi
responden dan non-responder (Gbr. 1).1sebuah). Dari
metabolit yang diwakili, 10 diekspresikan secara
berbeda (p <0, 05) antara responden dan non-
responden (Gbr.1c–e).
Dari catatan, sejumlah metabolit yang terlibat dalam pengaturan
tekanan darah dan kesehatan pembuluh darah secara keseluruhan telah
diidentifikasi. Asam butanoat meningkat pada responden (FC: 2.30, p =
0.041), yang merupakan agonis langsung dari reseptor berpasangan G-
protein (GPCR), reseptor asam hidroksikarboksilat 2 (HCA2) (Offermanns
et al.2011) untuk menginduksi vasodilatasi (Blad et al.2011) dan
menghambat aktivitas aterosklerotik (Blad et al.2011). Selain itu, kadar
sphingosine 1-phosphate (S1P, FC: 2.61, p = 0.032) dan prekursor S1P,
sphingosine (FC: 5.20, p = 0.033), meningkat pada responden
dibandingkan dengan non-responden. Sinyal S1P melalui GPCR untuk
mengatur angiogenesis (Swan et al.2010), stabilitas vaskular (Swan et al.
2010), dan permeabilitas vaskular (Swan et al. 2010). Akhirnya,
peningkatan kadar produk peroksidasi lipid, asam 9-oksononanoat (FC:
2.17, p = 0.020), dapat mengindikasikan peningkatan aktivasi fosfolipase
A2 (PLA2) yang disekresikan (Ren et al.2013) dan penurunan lipogenesis
de novo hati (Shinsuke Minamoto1988) pada responden. Secara
bersama-sama, peningkatan kehadiran metabolit yang terlibat dalam
mengatur tekanan darah dan kesehatan pembuluh darah pada individu
hipertensi yang menanggapi terapi lisinopril mungkin menunjukkan
bahwa subjek ini memiliki mesin untuk mengatur tekanan darah mereka
sedangkan mereka yang tidak menanggapi kurang baik diposisikan
untuk mengatur tekanan darah mereka. melakukannya.
Responden juga memiliki kadar 2-oksoglutarat yang relatif lebih
rendah (2-OXO, FC: 0,46, p=0,017). 2-OXO adalah perantara dalam
siklus Krebs dan memainkan peran utama dalam jalur metabolisme
karbon dan nitrogen, dapat menjadi penanda untuk merasakan
status nutrisi seluler, dan memiliki peran pensinyalan seluler.
Tingkat sirkulasi 2-OXO meningkat setelah periode latihan
berkepanjangan atau intermiten dan kelaparan seluler (Lewis et al.
2010) dan dapat bertindak sebagai antioksidan (Liu et al. 2018).
Mempertimbangkan bahwa tingkat 2-OXO yang lebih tinggi telah
dikaitkan dengan gagal jantung kronis (Chen et al.2014) dan bahwa
HTN merupakan faktor risiko gagal jantung kronis, ini bisa menjadi
indikasi bahwa non-penanggap memiliki tingkat penyakit
kardiovaskular yang lebih lanjut.
3.3 Validasi silang analisis metabolisme
Kuantisasi absolut dari subset metabolit (n = 23 metabolit,
Tabel Tambahan 1) digunakan untuk memvalidasi silang
temuan metabolomik. Plot gunung berapi dari data
kuantisasi absolut (Gbr.2a) menunjukkan bahwa hanya satu
dari metabolit yang diuji, 2-OXO, yang signifikan dengan
nilai p dan perubahan lipat. Meskipun keduanya mutlak
(Gbr.2b: perbedaan median 3,59 µM) dan konsentrasi
normal (Gambar.2c: perbedaan median 0,68 µM)
13
 133 Halaman 4 dari 6
Gambar 1Perbedaan metabolisme plasma antara responden dan
nonresponden terhadap terapi lisinopril pada awal.sebuahAnalisis
komponen utama gambar 2D PLS-DA dari metabolit dalam sampel
plasma dari pasien sebelum memulai terapi lisinopril. Merah =
responden lisinopril, Hijau = non-responden lisinopril.b–fKuantitas relatif
menegaskan bahwa responden memiliki tingkat 2-OXO yang lebih
rendah pada awal dibandingkan dengan non-responden (p <0,05).
Pengujian permutasi (lihat Gambar Tambahan 1) untuk
memvalidasi model PLS-DA dan analisis daya selanjutnya (lihat
Gambar Tambahan 2) menunjukkan bahwa data ini tidak didukung
13
BJ Sonn dkk.
titasi intensitas puncak dari metabolit yang diekspresikan secara
berbeda antara responden dan non-responden. Responden (RS), n =19,
Non-Responder (NRS), n=26. Tanda (*) menunjukkan aPnilai <0,05, (**)
menunjukkan aPnilai <0,01
cukup untuk mengidentifikasi perbedaan signifikan yang lebih kecil
dari yang diamati (60 subjek diperlukan untuk tingkat kekuatan 0,8).
Namun, kurva ROC (Gambar Tambahan 3, AUROC = 0,69, p = 0,03)
menunjukkan bahwa 2-OXO dapat membuktikan
Memprediksi respons terhadap lisinopril dalam mengobati hipertensi: studi percontohan
Gambar 2Analisis kuantisasi absolut dari subset metabolit (n=23
metabolit)sebuahPlot gunung berapi dari data kuantisasi absolut dari
keseluruhan kohort lisinopril.b–cData kuantisasi absolut untuk 2-oxoglu-
menjadi biomarker signifikan yang memprediksi respons terhadap
lisinopril dengan validasi dan pengujian lebih lanjut.
3.4 Pemodelan prediktor efektivitas lisinopril
Analisis regresi logistik dari faktor klinis dan metabolit
dilakukan untuk mengidentifikasi model yang dapat
memprediksi respons terhadap lisinopril pada populasi
percontohan ini. Model selanjutnya meliputi GFR (p = 0,023),
log transformasi BMI (p = 0,009), dan log transformasi 2-
OXO (p = 0,015) tingkat kuantisasi absolut sebagai prediktif
Halaman 5 dari 6 133
tarate untuk yang aslibdan konsentrasi log-transformedc. Responden, n=19,
Non-Responder, n=26. Tanda (*) menunjukkan aPnilai <0,05
faktor. Model ini menunjukkan prediksi respons terhadap
lisinopril dengan Pseudo R-Square 0,278 dengan
signifikansi p <0,001.
Singkatnya, studi percontohan ini memberikan bukti awal yang
menunjukkan bahwa peningkatan GFR, 2-OXO dan BMI dapat
memprediksi respons yang buruk terhadap lisinopril dalam
pengobatan hipertensi. Memvalidasi kemampuan prediktif faktor
klinis dan metabolik ini dalam kohort yang lebih besar dapat
memberikan bukti lebih lanjut untuk kegunaan metabolisme dalam
meresepkan ACEI secara presisi.
13
 133 Halaman 6 dari 6
Kontribusi penulisAAM menyusun dan merancang penelitian. BJS, JLS, GM,
SS, HKF, AD, dan AAM melakukan percobaan. AD menyumbangkan reagen
atau alat analisis baru. BJS, JLS dan AD menganalisis data. BJS dan JLS menulis
naskahnya. Seluruh penulis telah membaca dan menyetujui manuskrip itu.
PendanaanStudi ini didanai oleh National Institutes of Health
(NIH R35GM124939, NIH K23 GM110516, dan NIH CCTSI UL1
TR001082)
Kepatuhan dengan standar etika
Konflik kepentinganTidak ada penulis yang memiliki konflik kepentingan untuk
diungkapkan.
Persetujuan etisSemua prosedur dilakukan sesuai dengan standar etika
dari komite penelitian kelembagaan (protokol COMIRB # 13-3174) dan
dengan deklarasi Helsinki 1964 dan amandemen selanjutnya. Informed
consent diperoleh dari semua peserta yang termasuk dalam penelitian.
Referensi
Azad, RK, & Shulaev, V. (2018). Teknologi metabolisme dan bio-
informatika untuk kedokteran presisi.Pengarahan dalam Bioinformatika.
https://doi.org/10.1093/bib/bbx170.
Beger, RD, Dunn, W., Schmidt, MA, Gross, SS, Kirwan, JA,
Cascante, M.,… Kelompok Tugas Farmakometabolomik-Masyarakat
Metabolomik, I. (2016). Metabolomik memungkinkan pengobatan
presisi: “Buku Putih, Perspektif Komunitas”.Metabolomik, 12(10),
149.https://doi.org/10.1007/s11306-016-1094-6. Blad, CC, Ahmed,
K., AP, IJ, & Offermanns, S. (2011). Biologis
dan peran farmakologis reseptor HCA.Kemajuan dalam
Farmakologi, 62,219–250.https://doi.org/10.1016/
B978-0-12-38595 2-5.00005-1.
Bundy, JD, Mills, KT, Chen, J., Li, C., Greenland, P., & He, J.
(2018). Memperkirakan asosiasi pedoman hipertensi 2017 dan 2014
dengan kejadian kardiovaskular dan kematian pada orang dewasa
kita: Analisis data nasional.JAMA Cardiol, 3(7), 572–581.https://
doi.org/10.1001/jamacardio.2018.1240.
Chen, PA, Xu, ZH, Huang, YL, Luo, Y., Zhu, DJ, Wang, P.,…
Xu, DL (2014). Peningkatan serum 2-oksoglutarat berhubungan dengan
pengeluaran energi miokard yang tinggi dan prognosis yang buruk pada
pasien gagal jantung kronis.Biochim Biophys Acta, 1842(11), 2120–2125.
https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2014.07.018. Gu, Q., Burt, VL, Dillon, CF,
& Yoon, S. (2012). Tren anti-
penggunaan obat hipertensi dan kontrol tekanan darah di antara
orang dewasa Amerika Serikat dengan hipertensi: Survei
Pemeriksaan Kesehatan dan Gizi Nasional, 2001 hingga 2010.
Sirkulasi, 126(17), 2105–2114.https://doi.org/10.1161/CIRCULATIO
NAHA.112.096156.
Hou, Y., Yin, M., Sun, F., Zhang, T., Zhou, X., Li, H.,… Li, K. (2014).
Pendekatan metabolomik untuk memprediksi respons terhadap
kemoterapi neoadjuvant pada pasien kanker serviks.Biosistem Mol,
10(8), 2126–2133.https://doi.org/10.1039/c4mb00054d. Kaddurah-
Daouk, R., Boyle, SH, Matson, W., Sharma, S., Matson, S.,
Zhu, H.,… Delnomdedieu, M. (2011). Metabotipe pretreatment sebagai
prediktor respons terhadap sertraline atau plasebo pada pasien rawat
jalan yang depresi: Bukti konsep.Transl Psikiatri, 1.https://doi. org/
10.1038/tp.2011.2.
13
BJ Sonn dkk.
Lewis, GD, Farrell, L., Kayu, MJ, Martinovic, M., Arany, Z.,
Rowe, GC,… Gerszten, RE (2010). Tanda tangan metabolik latihan
dalam plasma manusia.Sci Transl Med, 2(33), 33ra37.https://
doi.org/10.1126/scitranslmed.3001006.
Liu, S., Dia, L., & Yao, K. (2018). Fungsi antioksidan alfa-
ketoglutarat dan aplikasinya.Penelitian BioMed Internasional, 2018,
3408467.https://doi.org/10.1155/2018/3408467. Minamoto, S.,
Kanazawa, K., Ashida, H., & Natake, M. (1988). Memengaruhi
asam 9-oksononanoid yang diberikan secara oral pada lipogenesis
di hati tikus.Biochimica et Biofisika Acta, 959,199–204. Nemkov, T.,
D'Alessandro, A., & Hansen, KC (2015). Tiga menit
metode untuk analisis asam amino dengan UHPLC dan spektrometri
massa quadrupole orbitrap beresolusi tinggi.Asam Amino, 47(11), 2345–
2357.https://doi.org/10.1007/s00726-015-2019-9. Nemkov, T., Hansen,
KC, & D'Alessandro, A. (2017). Tiga menit-
metode ute untuk metabolomik kuantitatif throughput tinggi dan
eksperimen penelusuran kuantitatif jalur karbon dan nitrogen
pusat.Komunikasi Cepat dalam Spektrometri Massa, 31(8), 663–673.
https://doi.org/10.1002/rcm.7834.
Nemkov, T., Reisz, JA, Gehrke, S., Hansen, KC, & D'Alessandro,
A.(2019). Metabolomik throughput tinggi: Metode berbasis spektrometri
massa isokratik dan gradien. Dalam A. D'Alessandro (Ed.), Metabolomik
throughput tinggi(Vol. 1978). New York: Manusia. Offermanns, S.,
Colletti, SL, Lovenberg, TW, Semple, G., Bijaksana,
A., & AP, IJ (2011). Persatuan internasional farmakologi
dasar dan klinis. LXXXII: Nomenklatur dan klasifikasi
reseptor asam hidroksi-karboksilat (GPR81, GPR109A, dan
GPR109B).Tinjauan Farmakologi, 63(2), 269–290.https://
doi.org/10.1124/pr.110.003301.
Puskarich, MA, Finkel, MA, Karnovsky, A., Jones, AE, Trexel,
J., Harris, BN, dkk. (2015). Farmakometabolomik fenotipe
respons pengobatan l-karnitin pada pasien dengan syok
septik. Annals dari American Thoracic Society, 12(1), 46–56.
https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.201409-415OC.
Reisz, JA, Zheng, C., D'Alessandro, A., & Nemkov, T. (2019). Untar-
mendapatkan dan analisis lipid semi-target dari sampel biologis
menggunakan metabolomik berbasis spektrometri massa. Dalam A.
D'Alessandro (Ed.),Metabolomik throughput tinggi(hlm. 121–135). New
York: Manusia.
Ren, R., Hashimoto, T., Mizuno, M., Takigawa, H., Yoshida, M.,
Azuma, T., dkk. (2013). Produk peroksidasi lipid asam 9-
oksononanoat menginduksi aktivitas fosfolipase A2 dan produksi
tromboksan A2 dalam darah manusia.Jurnal Biokimia Klinis dan
Nutrisi, 52(3), 228–233.https://doi.org/10.3164/jcbn.12-110. Angsa,
DJ, Kirby, JA, & Ali, S. (2010). Biologi vaskular: Peran
sphingosine 1-phosphate baik dalam keadaan istirahat maupun
peradangan.Jurnal Kedokteran Seluler dan Molekuler, 14(9), 2211–
2222.https://doi.org/10.1111/j.1582-4934.2010.01136.x. Tzoulaki, I.,
Iliou, A., Mikros, E., & Elliott, P. (2018). Gambaran
fenotip metabolik dalam penelitian tekanan darah.Laporan
Hipertensi Saat Ini, 20(9), 78.https://doi.org/10.1007/s1190
6-018-0877-8.
Vaneckova, I., Maletinska, L., Behuliak, M., Nagelova, V., Zicha, J., &
Kunes, J. (2014). Hipertensi terkait obesitas: Kemungkinan
mekanisme patofisiologis.Jurnal Endokrinologi, 223(3), R63–78.
https://doi.org/10.1530/JOE-14-0368.
Catatan PenerbitSpringer Nature tetap netral sehubungan dengan
klaim yurisdiksi dalam peta yang diterbitkan dan afiliasi kelembagaan.