Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Penelitian Terapi Saat Ini 95 (2001) 100654

Daftar isi tersedia diScienceDirect

Penelitian Terapi Saat Ini

halaman utama jurnal:www.elsevier.com/locate/curtheres

Pengaruh Candesartan dan Ramipril pada Fibrosis Hati pada Pasien

dengan Infeksi Virus Hepatitis C Kronis: Sebuah Studi Prospektif
Terkendali Acak
Tarek M. Mostafa1, Gamal A. El-azab1, Gamal A. Badra2, Alyaa S. Abdelwahed2,
Abeer A. Elsayed3,∗
1Departemen Farmasi Klinis, Fakultas Farmasi, Universitas Tanta, Tanta, Mesir
2Institut
Hati Nasional, Fakultas Kedokteran, Universitas Menoufia, Shebin El-kom, Mesir
3Departemen Farmasi Klinis, Fakultas Farmasi, Universitas Sinai, Al-Arish, Mesir

articleinfo abstrak

Sejarah artikel: Objektif:Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi efek candesartan dan ramipril pada fibrosis hati pada pasien
Diterima 11 Maret 2021 hepatitis C kronis.
Diterima 4 November 2021
Metode:Studi prospektif terkontrol secara acak ini melibatkan 64 pasien dengan hepatitis C kronis dan fibrosis hati.
Peserta diacak menjadi 3 kelompok: kelompok I (kelompok kontrol; n = 21), yang anggotanya hanya menerima terapi
Kata kunci: tradisional; kelompok 2 (kelompok ramipril; n = 21), yang anggotanya menerima terapi tradisional ditambah 1,25
candesartan mg/hari ramipril oral; dan kelompok 3 (kelompok candesartan; n = 22), yang anggotanya mendapat terapi tradisional
asam hialuronat ditambah candesartan oral 8 mg/hari. Pasien dinilai pada awal dan 6 bulan setelah intervensi melalui pengukuran
fibrosis hati kekakuan hati (Fibro-Scan; Echosens, Paris, Prancis); evaluasi kadar serum asam hialuronat dan faktor pertumbuhan
kekakuan hati
transformasi beta-1; dan penghitungan indeks fibrosis hati, termasuk indeks fibrosis berdasarkan 4 faktor dan
ramipril
indeks rasio aspartat transaminase-toplatelet.tuji dan ANOVA 1 arah diikuti oleh uji beda nyata Tukey untuk
mengubah faktor pertumbuhan-beta 1
beberapa perbandingan berpasangan.

Hasil:Pada awal, 3 kelompok studi secara statistik serupa dalam demografi dan data laboratorium. Setelah pengobatan, 3
kelompok studi menunjukkan penurunan yang signifikan dalam kekakuan hati, kadar asam hialuronat serum dan faktor
pertumbuhan transformasi beta-1, dan indeks fibrosis hati dibandingkan dengan data dasar (P < 0,001). Enam bulan setelah
pengobatan, pasien yang memakai ramipril dan candesartan menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam semua
parameter yang diukur dibandingkan dengan kelompok kontrol. Selain itu, kelompok yang diobati dengan candesartan
menunjukkan penurunan yang signifikan dalam kekakuan hati, biomarker, dan indeks fibrosis hati dibandingkan dengan
penerima ramipril.
Kesimpulan:Pemberian ramipril dan candesartan pada pasien hepatitis C kronis dengan fibrosis hati dapat
ditoleransi dengan baik dan efektif dalam memperbaiki fibrosis hati. antagonis angiotensin II receptor 1 (AT1)
candesartan mempertahankan efek antifibrotik lebih efektif daripada ramipril dan dapat mewakili strategi terapi
yang aman dan efektif untuk fibrosis hati pada pasien dengan penyakit hati kronis. Pengenal ClinicalTrials.gov:
NCT03770936. (Curr Ther Res Clin Exp. 2022; 83:XXX–XXX) © 2022 Elsevier HS Journals, Inc.

© 2021 Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier Inc.

Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY-NC-ND
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)

pengantar Penderita hepatitis virus memiliki peningkatan risiko fibrosis, sirosis,

Mesir adalah negara yang paling terkena dampak virus hepatitis C.1
Menurut kementerian kesehatan Mesir, pasien Mesir hidup
∗Korespondensi dengan: Abeer A. Elsayed, Fakultas Farmasi, Universitas Sinai,
Departemen Farmasi Klinis, Kegubernuran Sinai Utara, Kota El-Arish, Jalan El-Bahr, Kode
Pos 45518, Mesir.
Alamat email:Abeer.pharma@outlook.com (AA Elsayed).
dan kanker hati. Fibrosis hati ditandai dengan kelebihan produksi dan
pengendapan protein matriks ekstraseluler, termasuk kolagen.
Beberapa penulis melaporkan bahwa sistem renin angiotensin (RAS)
dapat memainkan peran penting dalam perkembangan fibrosis hati.2,3
komponen diekspresikan secara berlebihan selama fibrosis hati,
terutama angiotensin II yang dapat meningkatkan aktivasi sel stellata
hati (HSC), sumber utama produksi kolagen selama kerusakan hati
kronis.4Mengingat peran angiotensin

https://doi.org/10.1016/j.curtheres.2021.100654
0011-393X/© 2021 Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier Inc. Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY-NC-ND (http://
creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)
TM Mostafa, GA El-azab, GA Badra dkk.
II dalam mempromosikan fibrosis hati, penghambat sistem renin
angiotensin (RASIS), penghambat enzim pengubah angiotensin (ACE-
Is), dan penghambat reseptor angiotensin-1 (AT-1) (ARB) telah terbukti
memberikan efek perlindungan terhadap fibrosis hati.5Efek ini
disebabkan oleh supresi transformasi HSC menjadi myofibroblast
hepatik dan penurunan ekspresi transformasi faktor pertumbuhan
beta-1 (TGF-β1).6
Meskipun, beberapa studi praklinis dan model eksperimental
fibrosis hati menunjukkan efek antifibrotik dari ACE-I dan ARB,7hasil
yang dilaporkan bertentangan, yang mungkin disebabkan oleh
heterogenitas model penyakit, obat-obatan, dan dosis yang digunakan.
8Juga, data yang diperoleh dari studi klinis tentang efek antifibrotik
ACE-Is dan ARB tidak jelas dan kontroversial.9–11Selain itu, minat yang
besar terhadap RASI terkait dengan keamanan relatifnya pada manusia
dan penggunaannya secara luas pada penyakit kardiovaskular dan
ginjal.
Dalam konteks ini, penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi efek
antifibrotik dari ACE-I (ramipril) dan ARB (candesartan) pada fibrosis
hati pada pasien dengan hepatitis C kronis melalui penentuan
kekakuan hati (Fibro-Scan; Echosens, Paris, Prancis). ); evaluasi kadar
serum biomarker fibrosis hati, termasuk asam hialuronat (HA) dan TGF-
β1; dan menghitung indeks fibrosis hati seperti indeks fibrosis
berdasarkan 4 faktor (FIB-4) dan indeks rasio aspartat transaminase-to-
platelet (APRI).
Pasien dan metode
Desain studi dan pemilihan pasien
Penelitian prospektif acak terkontrol ini dilakukan pada pasien
dengan hepatitis kronis sekunder akibat infeksi virus hepatitis C. Enam
puluh empat pasien dengan fibrosis hati sekunder akibat virus hepatitis
C direkrut dari Unit Hepatitis C, Institut Hati Nasional Rumah Sakit
Universitas Institusional Shebin El-Kom, Kegubernuran Menoufia,
Mesir, antara Oktober 2018 dan September 2019 dan dimasukkan
dalam analisis akhir. Para peserta diacak dalam rasio 1:1:1
menggunakan kode yang dihasilkan komputer sesuai dengan standar
konsolidasi pedoman pelaporan percobaan menjadi 1 dari kelompok
berikut: kelompok I (kelompok kontrol; n = 21), yang menerima terapi
tradisional yang terdiri dari sofosbuvir 400 mg/hari dalam kombinasi
dengan daclatasvir 60 mg/hari, dan ribavirin 1000 atau 1200 mg/hari
berdasarkan berat badan; kelompok 2 (kelompok ramipril; n = 21), yang
menerima terapi tradisional ditambah ramipril dosis oral harian 1,25
mg selama 6 bulan; dan kelompok 3 (kelompok candesartan; n = 22),
yang menerima terapi tradisional ditambah candesartan oral dosis 8
mg setiap hari selama 6 bulan. Diagnosis fibrosis didasarkan pada data
klinis, laboratorium, dan Fibro-Scan. Semua pasien diklasifikasikan
sebagai F3 atau F4 (Fibro-Scan≥9,5 kPa). Studi ini dilakukan sesuai
dengan standar etika yang ditetapkan dalam Deklarasi Helsinki tahun
1964 dan amandemennya kemudian. Komite Etika Penelitian
kelembagaan menyetujui penelitian saat ini. Komite Etika Penelitian
kelembagaan dari Universitas Tanta dan Universitas Menoufia
menyetujui penelitian ini. Studi ini terdaftar sebagai uji klinis
(ClinicalTrials.gov identifier: NCT03770936). Informed consent tertulis
diambil dari semua peserta.
Kriteria inklusi adalah berusia antara 18 dan 75 tahun, pasien
dengan fibrosis hati tanpa riwayat dekompensasi, pasien tanpa varises
esofagus, pasien tanpa asites, dan mereka yang tidak mendapatkan
terapi diuretik. Kriteria eksklusi adalah pasien dengan infeksi hepatitis
B, karsinoma hepatoseluler, anemia, trombositopenia, talasemia,
hepatitis akut, kolestasis, varises esofagus, hipotensi, kardiomiopati,
disfungsi ginjal (kreatinin>1,5 mg/dL dan klirens kreatinin<40 mL/
menit), trombosis vena porta, dan diabetes. Pasien yang memakai va-
2
Penelitian Terapi Saat Ini 95 (2001) 100654
obat soaktif dikeluarkan. Pasien yang menggunakan ACE-I atau ARB
untuk kondisi lain juga dikeluarkan dari penelitian. Untuk semua
peserta dalam 3 kelompok studi, hitung darah lengkap, tes fungsi hati,
pengerasan hati (melalui Fibro-Scan), dan biomarker fibrosis hati dinilai
pada saat pendaftaran (dasar) dan pada akhir penelitian.
Pengumpulan sampel
Sekitar 10 mL darah vena diambil dari setiap pasien dengan
venipuncture steril, tanpa buih dan setelah stasis vena minimal
menggunakan jarum suntik sekali pakai. Sampel darah dibagi menjadi
3 bagian untuk analisis biokimia dari parameter yang diukur.
Pengukuran parameter hematologis
Sekitar 2 mL darah dipindahkan ke dalam tabung vacutainer yang
berisi kalium EDTA untuk penilaian kadar hemoglobin dan untuk
penentuan jumlah darah lengkap (Sysmex XN-1000; Sysmex America
Inc, Lincolnshire, Illinois).
Pengukuran parameter fungsi hati
Sekitar 3 mL darah vena yang dikumpulkan dimasukkan ke tabung
serum vacutainer. Sentrifugasi pada 3000 rpm segera dilakukan untuk
menghindari kontaminasi sampel oleh arginase eritrosit. Sera
digunakan untuk penentuan fungsi hati. Serum alanin
aminotransferase (ALT) (nilai referensi = 7–55 U/L) dan serum aspartat
aminotransferase (AST) (nilai referensi = 8–48 U/L) ditentukan secara
spektrofotometri menggunakan metode kinetik.12Kadar bilirubin serum
total dan langsung (nilai referensi = 0,3-1,2 mg/dL dan 0,3 mg/dL,
masing-masing) diuji secara spektrofotometri menggunakan metode
kolorimetri (Diazo).13
Konsentrasi albumin serum (rentang referensi = 3,5 hingga 5,0 g/dL)
ditentukan secara spektrofotometri menggunakan metode kolorimetri
bromokresol hijau termodifikasi.14Kit yang digunakan untuk analisis
biokimia dipasok oleh (Siemens Healthcare Diagnostics Products Gmbh,
Marburg, Jerman).
Pengukuran kekakuan hati
Pengukuran kekakuan hati dilakukan dengan menggunakan
elastografi sementara (melalui Fibro-Scan) tergantung pada metode
yang dijelaskan sebelumnya.15Pengukuran kekakuan hati dilakukan
oleh satu operator berpengalaman dan terlatih. Setidaknya 10
pengukuran valid diperoleh untuk setiap pasien. Hasil dimasukkan
dalam analisis akhir hanya jika 3 kriteria berikut dipenuhi: setidaknya
10 pengukuran yang valid, tingkat keberhasilan>60% (tingkat
keberhasilan diwakili oleh rasio jumlah pengukuran yang valid dan total
bidikan yang setidaknya harus>60%) dan rasio rentang-ke-kekakuan
hati interkuartil adalah≤0,30 (rentang interkuartil menunjukkan
variabilitas antara 10 penentuan yang valid, yang ditunjukkan tidak
melebihi 30% dari rata-rata; yaitu, hasil akhir). Nilai median dari
pengukuran yang divalidasi untuk setiap pasien mewakili kekakuan
hati. Hasil fibrosis diukur dalam kilopascal (nilai normal<7 kPa untuk
orang sehat tanpa penyakit hati).
Analisis untuk biomarker fibrosis hati
Sekitar 3 mL darah vena yang dikumpulkan ditarik ke dalam tabung EDTA
untuk pengukuran serum HA dan TGF-β1. Tabung-tabung ini disimpan dalam
lemari pendingin sebelum pengambilan sampel darah. Sera dipisahkan dalam
waktu 30 menit setelah pengambilan darah dan disimpan beku pada
TM Mostafa, GA El-azab, GA Badra dkk.
Gambar 1.Diagram alir yang menggambarkan penyaringan, pendaftaran, dan pengacakan peserta. GIT = gastrointestinal.
− 80°C sampai penentuan kuantitatif HA dan TGF-β1, yang diuji dengan
ELISA sandwich antibodi ganda menggunakan kit ELISA yang tersedia
secara komersial dan sesuai dengan instruksi pembuatan (SunRed;
SunRed Biological Technology Co Ltd, Shanghai, China).
Perhitungan indeks fibrosis hati
Indeks fibrosis, termasuk indeks fibrosis berdasarkan FIB-
4, APRI dihitung menurut rumus berikut: Rumus yang digunakan untuk
FIB-4 adalah: umur (tahun)×AST (IU/L)/[trombosit
3
Penelitian Terapi Saat Ini 95 (2001) 100654
√
menghitung (109/L)× ALT (IU/L)].16Rumus yang digunakan untuk APRI adalah: AST
(IU/L)/(batas atas normal)×100 / jumlah trombosit (109/L).17
Analisis data subjektif
Pasien ditindaklanjuti melalui pertemuan langsung bulanan dan
dipantau setiap minggu melalui panggilan telepon untuk menilai
penggunaan obat studi yang benar, mengevaluasi kepatuhan mereka,
dan melaporkan reaksi merugikan terkait obat. Pasien ditarik dari
penelitian jika ada reaksi merugikan yang terkait dengan candesartan
atau ramipril ditemukan dalam evaluasi bulanan seperti
TM Mostafa, GA El-azab, GA Badra dkk. Penelitian Terapi Saat Ini 95 (2001) 100654

Tabel 1
Data demografis peserta penelitian.

Parameter Kelompok 1: Kontrol (n = 21) Kelompok 2: Ramipril (n = 21) Kelompok 3: Candesartan (n = 22) Pnilai∗

Usia†, kamu 56,52 (6,64) 57,09 (6,93) 55,96 (9,03) 0,887

Bobot†, kg 77,86 (3,26) 78,62 (4,41) 78,05 (3,72) 0,798
Tinggi†, m 1,70 (0,05) 1,69 (0,05) 1,70 (0,06) 0,677
Indeks massa tubuh† 26.97 (1.68) 27,73 (2,50) 27.03 (1.79) 0,402
jenis kelamin laki-lakikan 12 (57.14) 13 (61.90) 14 (63.64) 0,904

∗P <0,05 dianggap signifikan.

†Nilaidisajikan sebagai rata-rata (SD).
kanNilai disajikan sebagai n (%).

Meja 2
Data laboratorium awal yang dipilih dari semua pasien dalam 3 kelompok studi.∗

Parameter Kelompok 1: Kontrol (n = 21) Kelompok 2: Ramipril (n = 21) Kelompok 3: Candesartan (n = 22) Pnilai†

WBC, 103/μL 6,53 (0,90) 6.69 (1.20) 6.86 (1.38) 0,657

Limfosit, 103/μL 2.13 (0.69) 2,50 (0,55) 2,40 0,45) 0,103
Trombosit, 103/μL Hb, 154,43 (45,57) 158,33 (54,82) 160,23 (40,13) 0,919
g/dL 13,67 (1,48) 13,56 (1,07) 13,75 (1,36) 0,900
PT, detik 13,76 (0,67) 13,49 (1,04) 13,76 (1,48) 0,666
komputer, % 81,05 (7,49) 85,29 (14,76) 83.14 (11.07) 0,494
INR 1,22 (0,18) 1,21 (0,21) 1,11 (0,15) 0.117
SBP, mm Hg 124.29 (6.18) 124,52 (10,94) 123,41 (10,51) 0,920
DBP, mm Hg 83.09 (11.12) 84,05 (9,44) 82,46 (6,63) 0,851
ALT, IU/L 29,67 (7,43) 31,43 (7,74) 30,14 (6,03) 0,707
AST, IU/L 23,71 (7,83) 30,43 (8,58) 32.14 (6.39) 0,603
BIL-T, mg/dL 0,80 (0,20) 0,80 (0,19) 0,79 (0,15) 0,981
BIL-D, mg/dL 0,28 (0,14) 0,26 (0,08) 0,24 (0,07) 0,533
Albumin, g/dL 4.23 (0.33) 4.11 (0.50) 4.29 (0.35) 0,344
Kekakuan hati, (kPa 19,04 (4,06) 18.48 (4.25) 18.21 (3.01) 0,773
HA, ng/mL 192,75 (31,47) 188.12 (6.54) 194,01 (38,56) 0,874
TGF-β1, ng/mL 31,03 (8,61) 31.30 (6.54) 30,54 (7,70) 0,947
FIB4 2.47 (1.12) 2.18 (0.89) 2.14 (0.60) 0,433
April 0,75 (0,36) 0,65 (0,22) 0,65 (0,14) 0,339

ALT = alanin aminotransferase; APRI = indeks rasio transaminase-to-platelet aspartat; AST = aspartat transaminase; BIL-D = bilirubin
langsung; BIL-T = bilirubin total; DBP = tekanan darah diastolik; FIB-4 = indeks fibrosis berdasarkan 4 faktor; HA = asam hialuronat; Hb =
hemoglobin; INR = rasio normalisasi internasional; kPa = kilopaskal; PC = konsentrasi protrombin; PT = waktu protrombin; SBP = tekanan
darah sistolik; TGF-β1 = transformasi faktor pertumbuhan-b1; WBC = sel darah putih.
∗Nilai disajikan sebagai rata-rata (SD).

†P <0,05 dianggap signifikan.

sebagai hipotensi (tekanan darah)≤90/60 mm Hg), hiperkalemia (kadar analisis relasi. Data disajikan sebagai rata-rata (SD), angka, dan persen.
kalium serum>5,5 mmol/L), angioedema, batuk kering, atau efek samping Tingkat signifikansi ditetapkan pada (P <0,05).
lain yang dilaporkan, dan kemudian diberikan perawatan standar yang
sesuai untuk setiap kasus. Kepatuhan pasien terhadap pengobatan studi
Hasil
dinilai melalui penghitungan tablet dan melalui tingkat isi ulang obat.
Seorang pasien dianggap tidak patuh ketika dia kurang digunakan, terlalu
Gambar 1menggambarkan bagan alur peserta. Dari 130 pasien
sering digunakan, atau menghentikan pengobatan studi. Penggunaan obat
dengan skrining fibrosis hati, 21 pasien tidak tertarik untuk
yang kurang adalah pemberian obat yang kurang dari jumlah yang
berpartisipasi dan 37 pasien dikeluarkan sesuai dengan kriteria eksklusi
ditentukan, yang dapat mengakibatkan perkiraan kemanjuran yang diukur
studi dan 72 pasien sisanya yang memenuhi kriteria inklusi didaftarkan
terlalu rendah. Penggunaan obat yang berlebihan adalah pemberian obat
dan diacak ke dalam 3 kelompok studi. Selama periode tindak lanjut, 8
lebih dari jumlah yang ditentukan, yang dapat mengakibatkan efek samping
pasien keluar dan dihilangkan dari analisis akhir (1 pasien mangkir, 2
terkait obat, yang pada gilirannya dapat memaksa pasien untuk
pasien menghentikan pengobatan, 2 pasien mengembangkan
menghentikan pengobatan atau memiliki kepatuhan yang buruk.
karsinoma hepatoseluler, dan 3 pasien menunjukkan perdarahan
gastrointestinal yang parah). Dalam konteks ini, hanya 64 pasien yang
menyelesaikan penelitian dan data mereka dianalisis.

Analisis statistik
Semua data dianalisis menggunakan paket statistik IBM-SPSS versi 24.0
(IBM-SPSS Inc, Armonk, New York). Tes Kolmogorov-Smirnov digunakan
untuk menilai normalitas data. Ituχ2uji digunakan untuk analisis statistik
data nominal. Berpasanganttes digunakan untuk menilai perbedaan yang
signifikan antara masing-masing kelompok pada awal dan 6 bulan setelah
pengobatan. Uji ANOVA satu arah digunakan untuk menilai perbedaan yang
signifikan antara 3 kelompok studi pada awal dan 6 bulan setelah
pengobatan diikuti oleh uji perbedaan nyata Tukey untuk perbandingan
berpasangan ganda. Korelasi antara variabel yang diukur dilakukan dengan
menggunakan korelasi Pearson
Seperti yang ditunjukkan padaTabel 1, semua kelompok secara statistik serupa
mengenai data demografi mereka, termasuk usia, jenis kelamin, berat badan, tinggi
badan, indeks massa tubuh, jenis kelamin, dan kebiasaan merokok. Pada awal, ada
perbedaan nonstatistik dalam fitur laboratorium yang dipilih dari semua peserta dalam 3
kelompok studi (P>0,05) seperti yang ditunjukkan padaMeja 2.
Dibandingkan dengan data dasar, 6 bulan setelah intervensi, pasien
dalam 3 kelompok studi menunjukkan penurunan signifikan secara statistik
pada ALT, AST, bilirubin total, HA, dan TGF-β1 kadar serum. Ketiga kelompok
studi menunjukkan juga penurunan yang signifikan dalam indeks fibrosis
hati (yaitu, FIB-4 dan APRI) dan kekakuan hati, yang dikaitkan dengan
peningkatan yang signifikan dalam tingkat albumin (berpasangantuji,P <
0,05). Data tersebut di atas dengan semuaPnilai adalah setan-

4
TM Mostafa, GA El-azab, GA Badra dkk. Penelitian Terapi Saat Ini 95 (2001) 100654

Tabel 3
Parameter yang diukur dari 3 kelompok studi pada awal dan setelah pengobatan.∗

Parameter Kelompok 1: Kontrol (n = 21) (P) berpasangantTes Kelompok 2: Ramipril (n = 21) (P) berpasangantKelompok Uji 3: Candesartan (n = 22) (P) berpasangant

uji∗

Sebelum Setelah Sebelum Setelah Sebelum Setelah

WBC, 103/μL 6,53 (0,9) 6.91 (0.8) <0,001† 6.69 (1.2) 6,99 (1,22) <0,001† 6.86 (1.38) 7.79 (1.18) <0,001†
Limfosit, 103/μL 2.13 (0.7) 2.17 (0.6) 0,446 2,50 (0,6) 3,20 (0,72) <0,001† 2,40 (0,45) 2,80 (0,48) 0.001†
Trombosit, 103/μL Hb, 154,43 (45,6) 166,91 (42,8) <0,001† 158,33 (54,8) 180,09 (51) <0,001† 160,2 (40,13) 230.2 (44.2) <0,001†
g/dL 13,67 (1,5) 12,70 (1,5) <0,001† 13.56 (1.1) 12,66 (0,95) <0,001† 13,75 (1,4) 12.87 (1.27) <0,001†
PT, detik 13,76 (0,7) 11,93 (0,9) <0,001† 13,49 (1,04) 12,25 (0,71) <0,001† 13,76 (1,5) 12.06 (1.32) <0,001†
komputer, % 81,05 (7,5) 87,48 (8,9) <0,001† 85,29 (14,8) 90,81 (13,2) 0,001† 83.14 (11.07) 90,05 (10,2) <0,001†
INR 1.22 (0.2) 1,09 (0,1) 0,003† 1.21 (0.2) 1,07 (0,07) 0,006† 1,11 (0,15) 1,06 (0,07) 0,046†
SBP, mm Hg 124.29 (6.2) 122,86 (9,2) 0,428 124,52 (10,9) 118.81 (11.2) 0,003† 123,4 (10,5) 117,3 (9,09) <0,001†
DBP, mm Hg 83.09 (11.1) 82,86 (8,5) 0,927 84,05 (9,4 76,43 (8,39) <0,001† 82,46 (6.6) 75,46 (6,16) <0,001†
ALT, IU/L 29.67 (7.4) 24.48 (6.5) <0,001† 31.43 (7.7) 20.09 (5.79) <0,001† 30,14 (6,03) 16.05 (4.11) <0,001†
AST, (IU/L) 32.71 (7.8) 26,76 (5,4) <0,001† 30.43 (8.6) 22.19 (5.34) <0,001† 23.14 (6.39) 18.27 (5.06) <0,001†
BIL-T, mg/dL 0,80 (0,2) 0,76 (0,2) 0,016† 0,80 (0,19) 0,72 (0,17) 0,001† 0,79 (0,15) 0,59 (0,17) <0,001†
BIL-D, mg/dL 0,28 (0,1) 0,24 (0,2) 0,181 0,26 (0,08) 0,23 (0,10) 0,158 0,24 (0,07) 0,21 (0,07) 0,085
Albumin, g/dL 4.23 (0.3) 4.46 (0.3) 0,001† 4.11 (0.50) 4,56 (0,24) <0,001† 4.29 (0.35) 4,65 (0,26) <0,001†
Kekakuan hati, kPa 19.04 (4.1 16,45 (3,7 <0,001† 18.48 (4.25) 13.02 (3.20) <0,001† 18.21 (3.01) 9,08 (2,05) <0,001†
HA, ng/mL 190,75 (31,5 170,68 (35,9) <0,001† 188.12 (45.6) 131,68 (44,3) <0,001† 194 (38,56) 102,99 (29,6) <0,001†
TGF-β1, ng/mL 31.03 (8.6 24,74 (9,4) <0,001† 31.30 (6.5) 16,73 (5,32) <0,001† 30,54 (7,70) 11.28 (5.01) <0,001†
FIB4 2.47 (1.1 1,99 (0,8) <0,001† 2.18 (0.89) 1,69 (0,53) 0,001† 2.14 (0.60) 1,18 (0,47) <0,001†
April 0,75 (0,4 0,55 (0,2) <0,001† 0,65 (0,22) 0,40 (0,09) <0,001† 0,65 (0,14) 0,25 (0,07) <0,001†

ALT = alanin aminotransferase; APRI = Indeks rasio aspartat transaminase-trombosit; AST = aspartat transaminase; BIL-D = bilirubin langsung; BIL-T = bilirubin total; DBP = tekanan
darah diastolik; FIB-4 = indeks fibrosis berdasarkan 4 faktor; HA = asam hialuronat; Hb = hemoglobin; INR = rasio normalisasi internasional; kPa = kilopaskal; PC = konsentrasi
protrombin; PT = waktu protrombin; SBP = tekanan darah sistolik; TGF-β1 = transformasi faktor pertumbuhan-b1; WBC = sel darah putih.
∗Nilai disajikan sebagai rata-rata (SD).

†Penting diP <0,05.

Gambar 2.Perubahan kekakuan hati pada 3 kelompok yang diteliti sebelum pengobatan dan 6 bulan setelah pengobatan. Kekakuan hati pada kelompok ramipril dan candesartan menurun secara
signifikan (P <0,001) 6 bulan setelah pengobatan dibandingkan dengan baseline-nya. Nilai disajikan sebagai mean (SD).∗Perbedaan yang signifikan.

masukTabel 3.Angka 2,3, dan4menggambarkan perubahan kekakuan
hati, HA, dan TGF-β1 dalam 3 kelompok belajar sebelum dan 6 bulan
setelah pengobatan.
Tabel 4menunjukkan perbandingan antara 3 kelompok studi 6 bulan
setelah pengobatan. Dibandingkan dengan kelompok kontrol (kelompok 1),
kelompok yang diobati dengan ramipril (kelompok 2) menunjukkan ALT, AST,
kekakuan hati yang lebih rendah secara signifikan, HA, TGF-β1, dan indeks
APRI (P=0,034,P=0,018P=0,002,P=0,003,P=0,001, danP=0,004, masing-
masing). Di sisi lain, kelompok yang diberi candesartan (kelompok 3)
menunjukkan ALT, AST, HA, TGF- secara signifikan lebih rendahβ1 tingkat,
kekakuan hati, dan indeks fibrosis hati dibandingkan dengan
kelompok kontrol (P <0,001). Perbandingan antara kelompok yang diberi
ramipriland candesartan menunjukkan bahwa 6 bulan setelah pengobatan,
kelompok yang diberi candesartan (kelompok 3) menunjukkan ALT, AST, HA,
TGF- secara signifikan lebih rendah.β1, indeks FIB-4, dan indeks APRI
dibandingkan dengan kelompok yang diobati dengan ramipril (P=0,041, P=
0,047,P=0,036,P=0,030,P=0,019, danP=0,005, masing-masing). Selain itu,
kelompok yang diobati dengan candesartan menunjukkan penurunan
kekakuan hati yang signifikan dibandingkan dengan kelompok yang diobati
dengan ramipril (P <0,001).Gambar 5menggambarkan perbandingan antara
efek yang dihasilkan oleh 3 pilihan terapi pada kekakuan hati.

5
TM Mostafa, GA El-azab, GA Badra dkk. Penelitian Terapi Saat Ini 95 (2001) 100654

Gambar 3.Perubahan kadar serum asam hialuronat (HA) pada 3 kelompok yang diteliti sebelum pengobatan dan 6 bulan setelah pengobatan. Tingkat HA pada kelompok ramipril dan
candesartan menurun secara signifikan (P <0,001) 6 bulan setelah pengobatan dibandingkan dengan tingkat dasar. Nilai disajikan s mean (SD).∗Perbedaan yang signifikan.

Gambar 4.Perubahan transforming growth factor-beta 1 (TGF-β1) kadar serum pada 3 kelompok penelitian sebelum pengobatan dan 6 bulan setelah pengobatan. TGF-β1 tingkat pada
kelompok ramipril dan candesartan menurun secara signifikan (P <0,001) 6 bulan setelah pengobatan dibandingkan dengan tingkat awal. Nilai disajikan sebagai rata-rata±SD.
∗Perbedaan yang signifikan.

Gambar 6menggambarkan analisis korelasi Pearson antara variabel
yang diukur, yang mengungkapkan adanya korelasi positif yang
signifikan antara HA, TGF-β1, FIB-4, dan indeks APRI dengan
pengerasan hati (r=0,348 [P=0,022],r=0,480 [P=0,001],r=0,360 [P=0,018],
danr=0,642 [P <0,001], masing-masing) setelah pengobatan.
Selanjutnya, kami mengamati adanya korelasi positif yang signifikan
antara TGF-β1 dan HA (r=0,488 [P=0,001]).
Keamanan dan tolerabilitas obat studi
Mengenai komplikasi terkait obat, tidak ada efek samping serius yang
diamati pada pasien mana pun dari kelompok studi. Hanya 1 pasien pada
kelompok ramipril yang mengalami batuk dibandingkan tidak ada pasien
pada kelompok studi lainnya (P=0,36). Selama masa studi, tidak ada seorang
pun dari 3 kelompok studi yang mengalami hiperkalemia, hipotensi,

6
TM Mostafa, GA El-azab, GA Badra dkk. Penelitian Terapi Saat Ini 95 (2001) 100654

Tabel 4
Perbandingan antara 3 kelompok studi 6 bulan setelah pengobatan.∗

Parameter Grup 1: Kontrol Kelompok 2: Ramipril Grup 3: Candesartan ANOVA Tes Tukey HSD
(n = 21) (n = 21) (n = 22)
Grup 1: Grup 2: Grup 3:
Kontrol (n = 21) Ramipril candesartan
(n = 21) (n = 22)

WBC, 103/μL 6,91 (0,84) 6,99 (1,22) 7.79 (1.18) 0,020† 0,969 0,030kan 0,054§
Limfosit, 103/μL 2.17 (0.64) 3,20 (0,72) 2,80 (0,48) <0,001† <0,001|| 0,005kan 0,091
Trombosit, 103/μL Hb, 166,91 (42,76) 180.09 (51.00) 230.18 (44.18) <0,001† 0,625 <0,001kan 0,002§
g/dL 12,70 (1,51) 12,66 (0,95) 12.87 (1.27) 0,842
PT, detik 11,93 (0,86) 12,25 (0,71) 12.06 (1.32) 0,588
komputer, % 87,48 (8,86) 90,81 (13,16) 90,05 (10,20) 0,584
INR 1,09 (0,08) 1,07 (0,07) 1,06 (0,07) 0,370
SBP, mm Hg 122,86 (9,16) 118.81 (11.17) 117,27 (9,09) 0,169
DBP, mm Hg 82,86 (8,45) 76,43 (8,39) 75,46 (6,16) 0,005† 0,024|| 0,007kan 0,910
ALT, IU/L 24,48 (6,51) 20.09 (5.79) 16.05 (4.11) <0,001† 0,034|| <0,001kan 0,041§
AST, IU/L 26,76 (5,44) 22.19 (5.34) 18.27 (5.06) <0,001† 0,018|| <0,001kan 0,047§
BIL-T, mg/dL 0,76 (0,21) 0,72 (0,17) 0,59 (0,17) 0,006† 0,731 0,007kan 0,050§
BIL-D, mg/dL 0,24 (0,15) 0,23 (0,10) 0,21 (0,07) 0,621
Albumin, g/dL 4,46 (0,34) 4,56 (0,24) 4,65 (0,26) 0,100
Kekakuan hati, kPa 16,45 (3,66) 13.02 (3.20) 9,08 (2,05) <0,001† 0,002|| <0,001kan <0,001§
HA, ng/mL 170,68 (35,86) 131,68 (44,32) 102,99 (29,56) <0,001† 0,003|| <0,001kan 0,036§
TGF-β1, ng/mL 24,74 (9,40) 16,73 (5,32) 11.28 (5.01) <0,001† 0,001|| <0,001kan 0,030§
FIB-4 1,99 (0,75) 1,69 (0,53) 1,18 (0,47) <0,001† 0.212 <0,001kan 0,019§
April 0,55 (0,23) 0,40 (0,09) 0,25 (0,07) <0,001† 0,004|| <0,001kan 0,005§

ALT = alanin aminotransferase; APRI = indeks rasio transaminase-to-platelet aspartat; AST = aspartat transaminase; BIL-D = bilirubin langsung; BIL-T = bilirubin total; DBP: tekanan darah
diastolik; FIB-4 = indeks fibrosis berdasarkan 4 faktor; HA = asam hialuronat; Hb = hemoglobin; HSD = Perbedaan Signifikan Jujur; INR = rasio normalisasi internasional; kPa = kilopaskal;
PC = konsentrasi protrombin; PT = waktu protrombin; SBP = tekanan darah sistolik; TGF-β1: mengubah faktor pertumbuhan-beta 1.
∗Nilai disajikan sebagai rata-rata (SD) kecuali dinyatakan lain.
†Penting diP <0,05.
kanPerbedaan signifikan kelompok 3 versus kelompok 1.
§Perbedaan nyata kelompok 3 versus kelompok 2.
||Perbedaan signifikan kelompok 2 versus kelompok 1.

Gambar 5.Kekakuan hati dari 3 kelompok yang diteliti setelah pengobatan. Nilai disajikan rata-rata (SD).∗Perbedaan yang signifikan dari kelompok kontrol.∗∗Perbedaan yang signifikan dari kelompok
kontrol dan ramipril

angioedema, atau anemia (penurunan kadar hemoglobin sebesar≥2g/L).
Empat pasien dalam kelompok kontrol versus 5 pasien dalam kelompok
ramipril dan 3 pasien dalam kelompok candesartan mengembangkan gejala
gastrointestinal yang dapat dikendalikan (P=0,71). Akhirnya, 1 pasien dalam
kelompok candesartan mengalami gejala mirip flu yang dapat ditangani (P=
0,36).
Diskusi
RAS dilaporkan terlibat dalam fibrosis hati.18Selain itu, RASIs
dilaporkan memiliki peran potensial dalam
mengalami fibrosis hati.2,5,6Namun, data klinis tentang efek RASIs pada
fibrosis hati tidak konsisten.9–11Oleh karena itu, kami bertujuan untuk
mengevaluasi efek ACE-I (ramipril) dan ARB (candesartan) pada fibrosis
hati pada pasien dengan hepatitis C kronis.
Selama penelitian saat ini, etiologi fibrosis untuk semua pasien yang
terdaftar adalah virus hepatitis C, yang tampaknya sesuai dengan laporan
sebelumnya.19Durasi penelitian kami adalah 6 bulan, yang tampaknya dapat
diterima dan cocok dengan beberapa penelitian sebelumnya.20tidak ada
standarisasi untuk dosis ACE-I atau ARB, ramipril dosis rendah (1,25 mg/hari)
dan candesartan (8 mg/hari) dijadwalkan pada saat ini.

7
TM Mostafa, GA El-azab, GA Badra dkk. Penelitian Terapi Saat Ini 95 (2001) 100654

Gambar 6.Analisis korelasi Pearson antara variabel yang diukur. APRI = indeks rasio transaminase-to-platelet aspartat; FIB-4 = indeks fibrosis berdasarkan 4 faktor; HA = asam
hialuronat; TGF-β1 = mengubah faktor pertumbuhan-beta 1.

8
TM Mostafa, GA El-azab, GA Badra dkk.
sewa studi untuk menghindari masalah yang terkait dengan dosis
tinggi, termasuk hipotensi yang dapat mengganggu perfusi hati
dengan memburuknya fibrosis hati.
Meskipun biopsi hati tetap menjadi standar emas untuk mendeteksi
fibrosis hati, biopsi sangat invasif dan dikaitkan dengan risiko
kesalahan pengambilan sampel yang cukup besar.21Oleh karena itu,
kami mendasarkan penelitian kami pada metode noninvasif dan aman
untuk penilaian fibrosis hati, yang meliputi pengukuran kekakuan hati
(melalui Fibro-Scan), evaluasi kadar serum biomarker fibrosis hati
(yaitu, HA dan TGF-β1) dan perhitungan indeks FIB-4 dan APRI. Fibro-
Scan memiliki akurasi diagnostik dalam mendeteksi fibrosis hati,
dengan spesifisitas dan sensitivitas dilaporkan mendekati 90%.22HA
dan TGF-β1 telah ditunjukkan sebagai biomarker noninvasif diagnostik
dan prognostik yang paling berguna untuk fibrosis hati.23,24
Selanjutnya, indeks FIB-4 dan APRI dilaporkan memiliki akurasi
diagnostik untuk mendeteksi fibrosis hati.25
3 kelompok studi secara statistik serupa pada awal; oleh karena itu,
setiap perubahan yang terjadi setelah perawatan dikaitkan dengan
hasil pengobatan studi. Pada akhir penelitian ini dan dibandingkan
dengan kelompok kontrol, baik ramipril dan candesartan menghasilkan
peningkatan yang signifikan pada enzim hati (yaitu, ALT dan AST),
tingkat albumin serum, dan fibrosis hati, yang diterjemahkan dengan
penurunan yang signifikan dalam kekakuan hati, serum tingkat
biomarker fibrosis hati (yaitu, HA dan TGF-β1), dan indeks fibrosis hati.
Faktanya, komponen RAS diekspresikan secara berlebihan pada
fibrosis hati, terutama angiotensin II. Efek fibrogenik dari angiotensin II
dapat dimediasi melalui pengaktifan AT1. Angiotensin II dapat
menginduksi proliferasi HSC dan aktivasi sel Kupffer, keduanya terlibat
dalam fibrogenesis.4,26–28Angiotensin II juga dilaporkan meningkatkan
regulasi TGF-βEkspresi 1 mRNA dalam sel Kupffer.29,30Selanjutnya, ada
umpan balik positif di hati, sedangkan TGF-
β1 mengaktifkan HSC, dan HSC dapat menghasilkan lebih banyak TGF-β1.31,32
Oleh karena itu, angiotensin II dapat memicu fibrosis hati melalui
aktivasi HSC melalui TGF-β1, di antara sitokin profibrotik yang
menumpuk matriks ekstraseluler dan glikoprotein nonkolagennya,
termasuk HA.3,33Selain itu, angiotensin II bertindak sebagai mediator
proinflamasi melalui peningkatan ekspresi tumor necrosis factoralpha
mRNA oleh sel Kupffer.34Dalam konteks ini, efek menguntungkan dari
ramipril dan candesartan pada fungsi hati dan fibrosis hati dapat
dikaitkan dengan kemampuannya untuk memblokir RAS, terutama
angiotensin II.3,34
Peningkatan fibrosis hati yang diperoleh setelah 6 bulan pemberian
ramipril dan candesartan tampaknya sesuai dengan temuan yang
dilaporkan sebelumnya menunjukkan bahwa losartan blocker reseptor
AT1 dapat menghambat perkembangan fibrosis hati pada pasien
dengan hepatitis C kronis.5,20Hasil kami tampaknya juga selaras
dengan beberapa laporan sebelumnya yang mendalilkan kemanjuran
terapi RASI pada fibrosis hati.9
Pengurangan kekakuan hati yang dihasilkan oleh ramipril dan
candesartan dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam
tingkat biomarker fibrogenesis yang bersirkulasi (yaitu, HA dan TGF-β
1). Penurunan yang signifikan dalam tingkat serum TGF-β1
menegaskan peran angiotensin II dalam merangsang produksi faktor
pertumbuhan, termasuk TGF-β1 dan faktor pertumbuhan jaringan ikat,
dan karenanya migrasi dan akumulasi HSC teraktivasi di lokasi cedera
hati. Penurunan kadar serum HA dapat dijelaskan atas dasar bahwa
RASI dapat menekan HSC dan menurunkan TGF-β1 dengan penurunan
berikutnya dari matriks ekstraseluler dan komponennya, termasuk HA.
Efek menguntungkan dari ramipril dan candesartan pada fibrosis hati
dan TGF-β1 kompatibel dengan penelitian sebelumnya yang mendalilkan
bahwa pemblokiran RAS oleh penghambatan ACE atau AT1 menghasilkan
pelemahan fibrosis hati melalui penekanan HSC dan TGF-β1.6,9,35Hasil kami
sebelumnya tampaknya sesuai dengan penelitian sebelumnya yang
menunjukkan bahwa HA, TGF-β1, dan profibrotik lainnya
9
Penelitian Terapi Saat Ini 95 (2001) 100654
sitokin diturunkan oleh ARB.35,36Selain itu, hasil kami sejalan dengan
studi praklinis sebelumnya yang menunjukkan bahwa pengobatan ARB
dan/atau rifaximin mengurangi TGF- hati.β1 level dan akibatnya
fibrogenesis hati pada model tikus steatohepatitis nonalkohol.37
Namun, hasil kami bertentangan dengan beberapa penelitian yang
dilaporkan sebelumnya yang menunjukkan bahwa ACE-Is/ARBs tidak
menghambat perkembangan terapi fibrosis hati pada pasien.
pasien dengan hepatitis C kronis dan koinfeksi HIV dan hepatitis C.38,39
Steatohepatitis nonalkohol dapat menyebabkan fibrosis hati, sirosis,
dan karsinoma hepatoseluler.40Perubahan patologis pada penyakit
perlemakan hati nonalkohol, termasuk steatohepatitis nonalkohol,
setidaknya sebagian mungkin diakibatkan oleh aktivasi lengan
inflamasi RAS.41Namun, hasil kami bertentangan dengan beberapa
studi sebelumnya yang dilakukan pada pasien dengan steatohepatitis
nonalkohol yang mengungkapkan bahwa terapi ARB gagal
memperbaiki fibrosis hati dan menunjukkan tidak cukup bukti untuk
mendukung kemanjuran ARB dalam mengelola fibrosis hati pada
pasien dengan steatohepatitis nonalkohol.10,11Hasil yang bertentangan
ini dapat dikaitkan dengan keragaman desain penelitian dan durasinya,
heterogenitas model penyakit, heterogenitas populasi yang diteliti, dan
variabilitas obat yang digunakan dan dosisnya.
Selama penelitian ini, efek yang dihasilkan oleh candesartan pada
pengerasan hati (fibrosis hati), biomarker fibrosis hati (yaitu, TGF-
β1 dan HA) dan panel hati secara signifikan lebih tinggi daripada efek
yang dihasilkan oleh ramipril. Efek antifibrotik candesartan yang secara
signifikan lebih tinggi daripada ramipril dapat dijelaskan berdasarkan
bahwa candesartan antagonis reseptor AT1 dapat sepenuhnya
memblokir efek merusak angiotensin II pada tingkat reseptor AT1. Di
sisi lain, ramipril sebagai ACE-I tidak berpengaruh pada tingkat
reseptor AT1 dan memicu akumulasi bradikinin, yang dapat
menurunkan efek menguntungkan ramipril pada fibrosis hati.
Bradykinin dilaporkan berperan dalam fibrosis melalui stimulasi
proliferasi sel mesangial dan melalui aktivasi TGF-β1.42
Selain itu, bradikinin dilaporkan memprovokasi cedera hati imun pada
tikus melalui jalur yang dimediasi reseptor bradikinin tipe 2 dan melalui
pemblokiran reseptor bradikinin tipe 1, yang melemahkan cedera hati
imun.43,44Hasil kami sebelumnya dapat didukung oleh temuan yang
dilaporkan sebelumnya menunjukkan bahwa ARB menunjukkan lebih
efektif dalam menekan fibrosis hati dibandingkan dengan ACE-I pada
hewan.45Selanjutnya, Zhu et al.9dalam meta-analisis mereka dari uji
coba terkontrol secara acak menunjukkan bahwa ARB digunakan
secara luas dan tampaknya efektif dalam melemahkan fibrosis hati
dengan profil keamanan yang baik dan penarikan yang tidak signifikan.
Kami mengamati adanya korelasi positif yang signifikan antara
serum TGF-β1 dengan HA dan kekakuan hati. Korelasi yang dilaporkan
ini kompatibel dengan beberapa temuan sebelumnya yang
menunjukkan bahwa kadar HA serum berhubungan positif dengan
TFG- serumβ1 dan TGF-β1 ekspresi di kompartemen hati berturut-turut
yang dipilih.46,47Selain itu, ekspresi TGF-β1 dilaporkan terkait erat
dengan fibrosis hati dan evaluasi serum TGF-β1 tingkat dapat
berkontribusi pada diagnosis fibrosis hati.48Kami juga melaporkan
adanya korelasi positif yang signifikan antara serum HA dan kekakuan
hati, hasilnya tampaknya sesuai dengan temuan penulis lain yang
melaporkan bahwa kadar serum HA berhubungan dengan stadium
fibrosis dan derajat nekroinflamasi.23
Mengenai keamanan obat dan tolerabilitas, obat studi ditoleransi
dengan baik tanpa bukti efek samping yang serius. Selama masa studi,
tidak ada hiperkalemia, hipotensi, angioedema, atau anemia yang
dilaporkan di antara peserta dari 3 kelompok studi. Beberapa pasien
dalam 3 kelompok studi mengalami efek samping gastrointestinal yang
dapat dikontrol selama periode awal pengobatan. Sebagian besar efek
samping gastrointestinal ini
TM Mostafa, GA El-azab, GA Badra dkk.
muncul dengan waktu. Hanya 1 pasien dalam kelompok ramipril yang
mengalami batuk selama masa tindak lanjut dan menghentikan
pengobatan sehingga datanya dihilangkan dari analisis akhir.
Keamanan dan tolerabilitas obat studi saat ini tampaknya sesuai
dengan studi percontohan sebelumnya yang menunjukkan keamanan
dan kemanjuran pemberian losartan selama 6 bulan pada pasien
dengan hepatitis C kronis dan fibrosis hati.20
Poin kekuatan dari studi saat ini menyangkut prioritasnya sebagai uji
klinis pertama yang diarahkan untuk membandingkan kemanjuran
candesartan versus ramipril pada fibrosis hati. Namun, ukuran sampel yang
kecil merupakan batasan untuk penelitian ini.
Keterbatasan studi
Terlepas dari hasil kami yang menjanjikan, penelitian kami memiliki beberapa
keterbatasan, termasuk ukuran sampel yang relatif kecil dan menjadi label terbuka. Oleh
karena itu, studi skala besar lebih lanjut masih diperlukan.
Kesimpulan
Studi saat ini menetapkan bahwa pemberian ramipril dan
candesartan pada pasien dengan hepatitis C kronis dan fibrosis hati
selama 6 bulan dapat ditoleransi dengan baik dan efektif dalam
memperbaiki fibrosis hati. Baik ramipril dan candesartan menghasilkan
perbaikan yang signifikan pada fungsi hati terkait dengan penurunan
yang signifikan pada kekakuan hati dan kadar serum biomarker fibrosis
hati. Antagonis reseptor AT1 candesartan mempertahankan antifibrotik
lebih efektif daripada ramipril dan dapat mewakili strategi terapi yang
aman dan efektif untuk fibrosis hati pada pasien dengan penyakit hati
kronis.
Konflik kepentingan
Para penulis telah menunjukkan bahwa mereka tidak memiliki
konflik kepentingan mengenai isi artikel ini.
Terima kasih
Penulis berterima kasih kepada pasien atas partisipasi mereka
dalam penelitian ini dan staf medis di Institut Hati Nasional, Universitas
Menoufia, Shebin El-kom, Mesir, atas bantuan dan rekomendasi
mereka yang berharga.
Tarek M. Mostafa, Gamal A. El-azab, dan Abeer A. Elsayed meninjau
literatur dan membangun desain penelitian. Penilaian kelayakan,
pendaftaran peserta, serta pengacakan dan pengumpulan data klinis
dilakukan oleh Gamal A. Badra dan Alyaa S. Abdelwahed. Tarek M.
Mostafa dan Abeer A. Elsayed melakukan analisis laboratorium dan
statistik. Semua penulis membaca, merevisi, dan menyetujui naskah
akhir.
Referensi
1.Kouyoumjian SP, Chemaitelly H, Abu-Raddad LJ. Mengkarakterisasi epidemiologi virus
hepatitis C di Mesir: tinjauan sistematis, meta-analisis, dan meta-regresi.Rep Sci.
2018;8(1):1661.
2.Abbas G, Silveira MG, Lindor KD. Fibrosis hati dan sistem renin-angiotensin.Am J Ther.
2011;18:e202–e208.
3.Shim KY, Eom YW, Kim MY, Kang SH, Baik SK. Peran sistem renin-angiotensin pada
fibrosis hati dan hipertensi portal.Korea J Intern Med. 2018;33(3):453–461.
4.Sabre S. Angiotensin II: mediator kunci dalam perkembangan fibrosis hati dan kanker.
Bull Natl Res Cent. 2018;42:18.
5.Salama ZA, Sadek A, Abdelhady AM, Darweesh SK, Morsy SA, Esmat G. Losartan dapat
menghambat perkembangan fibrosis hati pada pasien HCV kronis.Nutrisi Surg
Hepatobilier. 2016;5:249–255.
6.Ogata H, Noguch H, Ohtsubo T, Liao J, Kohara H, Yamada K, dkk. Penghambat reseptor
angiotensin II tipe I, Losartan, menghambat fibrosis di hati dengan menekan
produksi TGFbeta1.Integral Mol Med. 2016;3(1):520–523.
7.Reza HM, Tabassum N, Sagor MA, Chowdhury MR, Rahman M, Jain P, dkk. Inhibitor
enzim pengonversi angiotensin mencegah stres oksidatif, peradangan, dan fibrosis
pada hati tikus yang diberi karbon tetraklorida.Metode Toxicol Mech. 2016;26:46–53.
10
Penelitian Terapi Saat Ini 95 (2001) 100654
8.Tuncer I, Ozbek H, Ugras S, Bayram I. Efek anti-fibrogenik captopril dan candesartan
cilexetil pada perkembangan fibrosis hati pada tikus. Efek penghambat AT1-R pada
fibrosis hati.Exp Toxicol Pathol. 2003;55:159–166.
9.Zhu Q, Li N, Li F, Zhou Z, Han Q, Lv Y, dkk. Efek terapeutik inhibitor sistem renin
angiotensin pada fibrosis hati.J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2016;17(1).
10.McPherson S, Wilkinson N, Tiniakos D, Wilkinson J, Burt AD, McColl E, dkk. Uji coba
terkontrol secara acak losartan sebagai agen anti-fibrotik pada steatohepatitis non-
alkohol.PLoS Satu. 2017;12.
11.Li Y, Xu H, Wu W, dkk. Aplikasi klinis penghambat reseptor angiotensin pada pasien
dengan penyakit hati berlemak non-alkohol: tinjauan sistematis dan metaanalisis.
Oncotarget. 2018;9:24155–24167.
12.Bergmeyer HU, Horder M, Rej R. International Federation of Clinical Chemistry (IFCC)
Komite Ilmiah, Bagian Analitik: rekomendasi yang disetujui (1985) tentang metode
IFCC untuk pengukuran konsentrasi katalitik enzim. Bagian 3. Metode IFCC untuk
alanine aminotransferase (L-alanine: 2-oxoglutarate aminotransferase, EC 2.6.1.2).J
Clin Chem Clin Biochem. 1986;24:481–495.
13.Doumas BT, Kwok-Cheung PP, Perry BW, dkk. Metode referensi kandidat untuk
penentuan bilirubin total dalam serum: pengembangan dan validasi.Klin Chem.
1985;31:1779–1789.
14.Dumas BT, Watson WA, Biggs HG. Standar albumin dan pengukuran serum albumin
dengan bromcresol green.Klinik Chim Acta. 1971;258:21–30 1997.
15.Fung J, Lai CL, Fong DY, Yuen JC, Wong DK, Yuen MF. Korelasi biokimia hati dengan
pengerasan hati pada hepatitis B kronis dan pengembangan model prediktif untuk
fibrosis hati.Hati Int. 2008;28:1408–1416.
16.Sterling RK, Lissen E, Clumeck N, Sola R, Correa MC, Montaner J, dkk. Pengembangan
indeks noninvasif sederhana untuk memprediksi fibrosis yang bermakna pada
pasien koinfeksi HIV/HCV.Hepatologi. 2006;43:1317–1325.
17.Wai CT, Greenson JK, Fontana RJ, Kalbfleisch JD, Marrero JA, Conjeevaram HS, dkk.
Indeks noninvasif sederhana dapat memprediksi fibrosis dan sirosis yang signifikan
pada pasien dengan hepatitis C kronis.Hepatologi. 2003;38:518–526.
18.Kim G, Kim J, Lim YL, Kim MY, Baik SK. Inhibitor sistem renin-angiotensin dan fibrosis
pada penyakit hati kronis: tinjauan sistematis.Hepatol Int. 2016;10:819–828.
19.Ziada DH, El Sadany S, Soliman H, dkk. Prevalensi karsinoma hepatoseluler pada
pasien hepatitis C kronis di Mid Delta, Mesir: studi pusat tunggal.J Mesir Natl Canc
Inst. 2016;28:257–262.
20.Sookoian S, Fernandez MA, Castano G. Efek pemberian losartan enam bulan pada
fibrosis hati pada pasien hepatitis C kronis: studi percontohan.Gastroenterol Dunia J.
2005;11:7560–7563.
21.Regev A, Berho M, Jeffers LJ, Milikowski C, Molina EG, Pyrsopoulos NT, dkk. Kesalahan
pengambilan sampel dan variasi intraobserver dalam biopsi hati pada pasien dengan
infeksi HCV kronis.Am J Gastroenterol?. 2002;97(10):2614–2618.
22.Abd El Rihim AY, Omar RF, Fathalah W, El Attar I, Hafez HA, Ibrahim W. Peran fibroscan
dan APRI dalam mendeteksi fibrosis hati: tinjauan sistematis dan meta-analisis.Arab J
Gastroenterol. 2013; 14:44–50.
23.Orasan OH, Ciulei G, Cozma A, Sava M, Dumitrascu DL. Asam hialuronat sebagai
biomarker fibrosis pada penyakit hati kronis dari berbagai etiologi.Cludul Med..
2016;89(1):24–31.
24.Rodat IF, Pares MM, Mendes A, Accardo CM, Martins JRM, Silva CB, dkk. Akurasi
diagnostik serum hyaluronan untuk mendeteksi infeksi HCV dan fibrosis hati pada
donor darah tanpa gejala.Molekul. 2021;26(13):3892.
25.Yen YH, Kuo FY, Kee KM, dkk. APRI dan FIB-4 dalam evaluasi fibrosis hati pada pasien hepatitis
C kronis yang dikelompokkan berdasarkan tingkat AST.PLoS Satu. 2018;13.
26.Sabre S, Goda R, El-Tanbouly GS, Ezzat D. Lisinopril menghambat faktor transkripsi
nuklir kappa B dan menambah kepekaan terhadap silymarin pada fibrosis hati
eksperimental.Int Imunofarmaka. 2018;64:340–349.
27.Zhang L, Bansal MB. Peran sel Kupffer dalam mendorong peradangan hati dan
fibrosis pada infeksi HIV.Imunol depan. 2020;16(11):1086.
28.van der Heide D, Weiskirchen R, Bansal R. Terapi penargetan makrofag hati untuk
pengobatan penyakit hati.Imunol depan.. 2019;10:2852.
29.Wengrower D, Zanninelli G, Latella G, dkk. Losartan mengurangi fibrosis kolorektal
yang diinduksi asam trinitrobenzenesulphonic pada tikus.Bisakah J Gastroenterol.
2012;26:33–39.
30.Wei GW, Li KY, Tang KL, Sh CX. Tanshinone IIA mengubah faktor pertumbuhan
transformasi-βJalur 1/Smads dalam sel stellata hati tikus yang diobati dengan
angiotensin II.J Int Med Res. 2020;48(6).
31.Dewidar B, Soukupova J, Fabregat I, Dooley S. TGF-βdalam aktivasi sel stellate hati dan
fibrogenesis hati: diperbarui.Curr Pathobiol Rep. 2015; 3:291–305.
32.Dewidar B, Meyer C, Dooley S, Meindl-Beinker AN. TGF-βdalam aktivasi sel stellata hati
dan fibrogenesis hati—diperbarui 2019.Sel. 2019;8(11):1419.
33.Iwanami J, Mogi M, Iwai M, Horiuchi M. Penghambatan sistem renin-angiotensin dan
perlindungan organ target.Hipertensi Res. 2009;32:229–237.
34.Pereira RM1, dos Santos RA, da Costa Dias FL, Teixeira MM. Simoes e Silva AC. Sistem
renin-angiotensin dalam patogenesis fibrosis hati.Gastroenterol Dunia J.
2009;15:2579–2586.
35.de Oliveira da Silva B, Ramos LF, Moraes KC. Interaksi molekuler dalam sel stellate
hati: apoptosis, penuaan, dan pengembalian fenotipe sebagai koneksi seluler yang
memodulasi fibrosis hati.Sel Biol Int. 2017;41(9):946–959.
36.Corey KE, Shah N, Misdraji J, dkk. Efek agen penghambat angiotensin pada fibrosis hati
pada pasien dengan hepatitis C.Hati Int. 2009;29:748–753.
37.Fujinaga Y, Kawaratani H, Kaya D, Tsuji Y, Ozutsumi T, Furukawa M, dkk. Terapi
kombinasi yang efektif dari penghambat reseptor angiotensin-II dan rifaximin untuk
fibrosis hati pada model tikus steatohepatitis nonalkohol.Int J Mol Sci.
2020;21(15):5589.
38.Abu Dayyeh BK, Yang M, Dienstag JL, Chung RT. Efek angiotensin
TM Mostafa, GA El-azab, GA Badra dkk.
memblokir agen pada perkembangan fibrosis hati dalam kelompok Trial HALT-C. Gali
Dis Sci. 2011;56:564–568.
39.Reese LJ, Tider DS, Stivala AC, Fishbein DA. Efek penghambat enzim pengubah
angiotensin pada fibrosis hati pada koinfeksi HIV dan hepatitis C.AIDS Res Treat.
2012:978–990.
40.Byrne CD, Targher G. NAFLD: penyakit multisistem.J Hepatol. 2015;62(1):47–64 Suppl.
41.Michel MC, Brunner HR, Foster C, Huo Y. Angiotensin II tipe 1 antagonis reseptor pada
model hewan penyakit pembuluh darah, jantung, metabolisme dan ginjal.Pharmacol
Ther. 2016;164:1–81.
42.El-Dahr SS, Dipp S, Yosipiv IV, Baricos WH. Bradykinin merangsang ekspresi c-fos,
aktivitas pengikatan AP-1-DNA dan proliferasi sel mesangial glomerulus tikus.Inti
Ginjal. 1996;50:1850–1855.
43.Zhang J, Li N, Yang L, Xie H, Yang Y, Wang H, dkk. Bradykinin berkontribusi pada
cedera hati imun melalui jalur yang dimediasi reseptor B2R pada tikus yang peka
terhadap trikloretilen: peran dalam aktivasi sel Kupffer.Toksikologi. 2019;415:37–48.
11
Penelitian Terapi Saat Ini 95 (2001) 100654
44.Zhang J, Li N, Yang L, Zang D, Yang P, Wang H, dkk. Peran pemblokiran selektif
reseptor bradikinin b1 dalam melemahkan cedera hati imun pada tikus yang peka
terhadap trikloroetilena.Sitokin. 2018;108:71–81.
45.Kim MY, Baik SK, Park DH, dkk. Penghambat reseptor angiotensin lebih unggul daripada
penghambat enzim pengonversi angiotensin dalam menekan fibrosis hati pada model tikus
yang diikat saluran empedu.J Gastroenterol. 2008;43:889–896.
46.Abbass S, Hendawy G, Mahmoud ES, Younis F, ST Ali, Zalam S, dkk. Peran faktor
pertumbuhan transformasi hati-B1 (TGF-B1) dan asam hialuronat serum dalam
patogenesis fibrosis hati pada pasien HCV kronis.AAMJ. 2011;9(1):1–12.
47.Kempinski R, Neubauer K, Poniewierka E, Kaczorowski M, Halon A. Imunoreaktivitas
TGF-b1 pada penyakit hati berlemak non-alkohol.Folia Histochem Cytobiol.
2019;57(2):74–83.
48.Tian F, Liu Y, Gao J, Yang N, Shang X, Lv J, dkk. Studi tentang hubungan antara TGF-β1
dan fibrosis hati pada pasien dengan echinococcosis kistik hati. Exp Ada Med.
2020;19(2):1275–1280.