Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

montanidkk. Jurnal Penyakit Langka Yatim2013,8:97

http://www.ojrd.com/content/8/1/97

TINJAUAN Akses terbuka

Hipertensi arteri paru

David Montani1,2,3kan, Sven Gunther1,2,3kan, Peter Dorfmüller1,2,3, Frédéric Perros1,2,3, Barbara Girerd1,2,3, Gilles Garcia1,2,3,
Xavier Jaïs1,2,3, Laurent Savale1,2,3, Elise Artaud-Macari1,2,3, Harga Laura C4, Marc Humbert1,2,3, Gerald Simonneau1,2,3dan
Olivier Sitbon1,2,3*

Abstrak
Hipertensi arteri pulmonal (PAH) adalah penyakit kronis dan progresif yang menyebabkan gagal jantung kanan
dan akhirnya kematian jika tidak diobati. Klasifikasi pertama PH diusulkan pada tahun 1973. Pada tahun 2008,
Simposium Dunia keempat tentang PH yang diadakan di Dana Point (California, USA) merevisi klasifikasi
sebelumnya. Saat ini, PH dibagi menjadi lima subkelompok. Kelompok 1 mencakup pasien yang menderita
PAH idiopatik atau familial dengan atau tanpa mutasi germline. Pasien dengan diagnosis PAH harus diskrining
secara sistematis mengenai mutasi yang mendasariBMPR2gen (reseptor protein morfogenetik tulang tipe 2)
atau lebih jarang dariACVRL1 (aktivin seperti reseptor kinase tipe 1),ENG (endoglin) atauSmad8gen. Penyakit
oklusi vena pulmonal dan hemagiomatosis kapiler paru bersifat individual dan ditetapkan sebagai kelompok
klinis 1'. Kelompok 2 'Hipertensi pulmonal akibat penyakit jantung kiri' dibagi menjadi tiga sub-kelompok:
disfonsi sistolik, disfonsi diastolik, dan disfonsi katup. Kelompok 3 'Hipertensi pulmonal karena penyakit
pernafasan' termasuk subkelompok heterogen penyakit pernafasan seperti PH karena fibrosis paru, PPOK,
emfisema paru atau penyakit paru interstisial misalnya. Kelompok 4 termasuk hipertensi pulmonal
tromboemboli kronis tanpa perbedaan bentuk proksimal atau distal. Kelompok 5 mengelompokkan kembali
pasien PH dengan mekanisme multifaktorial yang tidak jelas.≥ 25 mmHg dan tekanan baji kapiler paru normal
(PCWP) sebesar≤ 15mmHg. Penilaian PCWP memungkinkan perbedaan antara PH pra-kapiler dan pasca-kapiler
(PCWP> 15 mmHg). Ekokardiografi adalah alat penting dalam pengelolaan pasien dengan kecurigaan yang
mendasari PH. Pedoman Masyarakat Kardiologi Eropa dan Masyarakat Pernafasan Eropa (ESC-ERS)
menentukan perannya, pada dasarnya dalam skrining yang mengusulkan kriteria untuk memperkirakan
adanya PH terutama berdasarkan kecepatan puncak regurgitasi trikuspid dan tekanan arteri sistolik (sPAP).
Terapi PAH terdiri dari obat non spesifik termasuk antikoagulan oral dan diuretik serta terapi spesifik PAH.
Diuretik adalah salah satu pengobatan yang paling penting dalam pengaturan PH karena gagal jantung kanan
menyebabkan retensi cairan, kongesti hati, asites dan edema perifer. Rekomendasi saat ini mengusulkan
antikoagulasi oral yang bertujuan untuk menargetkan Rasio Normalisasi Internasional (INR) antara 1,5-2,5.
Target INR untuk pasien yang menunjukkan PH tromboemboli kronis adalah antara 2-3. Pemahaman yang
lebih baik dalam mekanisme patofisiologi PH selama seperempat abad terakhir telah menyebabkan
pengembangan terapi medis, meskipun tidak ada obat untuk PAH. Beberapa agen terapeutik spesifik
dikembangkan untuk manajemen medis PAH termasuk prostanoid (epoprostenol, trepoprostenil, iloprost),
antagonis reseptor endotelin (bosentan, ambrisentan) dan inhibitor phosphodiesterase tipe 5 (sildenafil,
tadalafil). Tinjauan ini membahas keadaan terkini mengenai aspek epidemiologi PH, pendekatan diagnostik
dan klasifikasi PH saat ini. Sebagai tambahan,

* Korespondensi:olivier.sitbon@bct.aphp.fr
kanKontributor yang setara

1Univ.Paris-Sud, Faculté de Médecine, Kremlin-Bicêtre F-94270, Prancis

2AP-HP, DHU TORINO, Centre de Référence de l'Hypertension Pulmonaire Sévère,

Service de Pneumologie et Reanimation Respiratoire, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin-

Bicêtre F-94270, Prancis
Daftar lengkap informasi penulis tersedia di akhir artikel

© 2013 Montani dkk.; pemegang lisensi BioMed Central Ltd. Ini adalah artikel Akses Terbuka yang didistribusikan di bawah persyaratan Lisensi
Atribusi Creative Commons (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), yang mengizinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi tanpa
batas dalam media apa pun, asalkan karya asli dikutip dengan benar.
montanidkk. Jurnal Penyakit Langka Yatim2013,8:97 Halaman 2 dari 28

http://www.ojrd.com/content/8/1/97

Definisi dan klasifikasi telangiektasia hemoragik. Beberapa penulis menyarankan

Hipertensi arteri pulmonal (PAH) didefinisikan oleh kateterisasi bahwa mutasi gen yang mengkode protein Smads (Smad8,
jantung kanan (RHC) yang menunjukkan hipertensi pulmonal Smad1danSmad5),yang merupakan anggota lain dari jalur
prakapiler dengan tekanan arteri pulmonalis rata-rata (mPAP) pensinyalan TGF-ß, atau mutasi pada caveolin-1gen dapat
>25 mmHg dan tekanan baji arteri pulmonal normal (PCWP) mempengaruhi PAH [8-10].
<15 mmHg [1, 2]. Klasifikasi hipertensi pulmonal (PH) telah BMPR2mutasi juga telah terdeteksi pada 11-40%
mengalami serangkaian perubahan sejak klasifikasi pertama kasus yang tampaknya idiopatik tanpa riwayat keluarga
diusulkan pada tahun 1973 yang hanya menetapkan dua
kategori, hipertensi pulmonal primer atau PH sekunder, Tabel 1 Klasifikasi diagnostik hipertensi
tergantung pada ada tidaknya penyebab atau faktor risiko pulmonal
yang dapat diidentifikasi [3, 4]. Pada tahun 1998, Simposium 1. Arteri pulmonal 1.1 Idiopatik
Dunia kedua tentang PH diadakan di Evian (Prancis) dan hipertensi (PAH)
1.2 Dapat Diwariskan
klasifikasi ini berusaha untuk membuat kategori PH yang
1.3 Obat dan racun diinduksi
memiliki patogenesis, gambaran klinis, dan pilihan terapi yang
1.4 Terkait dengan (APAH):
serupa [5]. Klasifikasi ini memungkinkan penentuan kelompok
1.4.1 Penyakit jaringan ikat
pasien yang homogen untuk melakukan uji klinis dan untuk
mendapatkan persetujuan untuk terapi PAH spesifik di 1.4.2 Infeksi dengan human
immunodeficiency virus
seluruh dunia. Pada tahun 2003, Simposium Dunia ketiga
1.4.3 Hipertensi portal
tentang PH (Venice, Italia) tidak mengusulkan perubahan
1.4.4 Penyakit jantung bawaan
besar. Namun, istilah PAH idiopatik, PAH familial, dan PAH
terkait diperkenalkan. Perubahan menonjol lainnya adalah 1.4.5 Schistosomiasis

untuk memindahkan penyakit veno-oklusif paru (PVOD) dan 1.4.6 Anemia hemolitik
kronis
hemangiomatosis kapiler paru (PCH) dari kategori terpisah
1.5 Hipertensi pulmonal persisten
menjadi satu subkategori PAH.
pada bayi baru lahir

2. Hipertensi pulmonal dengan 2.1 Disfungsi sistolik

Pada tahun 2008, Simposium Dunia keempat tentang PH penyakit jantung kiri
2.2 Disfungsi diastolik
diadakan di Dana Point (California, USA) dan konsensus dari
kelompok ahli internasional adalah untuk merevisi klasifikasi 2.3 Penyakit katup

sebelumnya untuk secara akurat mencerminkan data yang 3. Hipertensi pulmonal karena penyakit 3.1 Penyakit paru obstruktif
paru-paru dan/atau hipoksia kronik
dipublikasikan, serta untuk mengklarifikasi beberapa area
3.2 Penyakit paru interstisial
yang tidak jelas. . Pada tahun 2013, Simposium Dunia kelima
tentang PH diadakan di Nice (Prancis) dan hanya mengusulkan 3.3 Penyakit paru lainnya
dengan pola campuran
sedikit modifikasi, namun, karena kesimpulan pasti dari restriktif dan obstruktif
simposium ini belum dipublikasikan, kami menyajikan
3.4 Gangguan pernapasan saat tidur
klasifikasi Dana Point dari PH (Tabel 1).
3.5 Gangguan hipoventilasi
alveolar
Kelompok 1: Hipertensi arteri pulmonal 3.6 Paparan kronis pada ketinggian
Nomenklatur subkelompok dan kondisi terkait telah tinggi

berkembang sejak klasifikasi pertama, dan 3.7 Kelainan perkembangan

modifikasi tambahan ditambahkan dalam klasifikasi 4. Hipertensi pulmonal
Dana Point. tromboemboli kronis
5. PH dengan mekanisme yang 5.1 Gangguan hematologis:
Kelompok 1.1/1.2 PAH idiopatik dan diwariskan tidak jelas dan/atau multifaktorial gangguan mieloproliferatif,
splenektomi.
PAH idiopatik menggambarkan penyakit sporadis tanpa
5.2 Gangguan sistemik: sarkoidosis,
riwayat keluarga PAH atau faktor risiko yang teridentifikasi.
sel Langerhans paru
Ketika PAH terjadi dalam konteks familial, mutasi germline di histiositosis,
reseptor protein morfogenetik tulang 2 (BMPR2)gen, anggota limfangioleiomiomatosis,
neurofibromatosis, vaskulitis
dari keluarga pensinyalan faktor pertumbuhan transformasi
beta (TGF-ß), dapat dideteksi pada sekitar 70% kasus [6,7]. 5.3 Gangguan metabolisme: penyakit
penyimpanan glikogen, Gaucher
Lebih jarang, mutasi pada reseptor aktivin seperti kinase tipe penyakit, gangguan tiroid
1 (ACVRL1 atau ALK1)atau gen endoglin,juga mengkode untuk
5.4 Lainnya: obstruksi tumor,
anggota keluarga pensinyalan TGF-ß, telah diidentifikasi pada mediastinitis fibrosa, gagal
pasien dengan PAH, terutama dengan penyakit herediter yang ginjal kronis pada dialisis

hidup berdampingan. Klasifikasi ini diadaptasi dari (Simonneau et al. [16]).

montanidkk. Jurnal Penyakit Langka Yatim2013,8:97
http://www.ojrd.com/content/8/1/97
[11,12]. Memang, perbedaan antara PAH idiopatik dan familial
denganBMPR2mutasi adalah buatan, karena semua pasien
dengan aBMPR2mutasi memiliki penyakit yang diturunkan.
Sebagai tambahan,BMPR2mutasi diidentifikasi hanya pada
70-80% keluarga dengan PAH. Oleh karena itu, diputuskan
untuk meninggalkan istilah "PAH familial" demi istilah "HAP
yang diwariskan", termasuk PAH idiopatik dengan mutasi
germline dan kasus familial dengan atau tanpa mutasi yang
teridentifikasi [13,14].
Kelompok 1.3 PAH . yang diinduksi oleh obat dan toksin
Sejumlah faktor risiko untuk perkembangan PAH telah
diindividualisasikan dalam pedoman bersama European
Respiratory Society/European Society of Cardiology (ERS/
ESC) terakhir dari PH [15] (Tabel 2).
Aminorex, turunan fenfluramine dan minyak lobak beracun
mewakili satu-satunya faktor risiko "pasti" yang teridentifikasi
untuk PAH [5,16]. Souza dkk. telah menunjukkan bahwa
subkelompok PAH ini berbagi fitur klinis, fungsional,
hemodinamik, dan genetik dengan PAH idiopatik, menunjukkan
bahwa paparan fenfluramine merupakan pemicu potensial untuk
PAH tanpa mempengaruhi perjalanan klinisnya [17].
Dua penyelidikan epidemiologi prospektif, SNAP
(Surveillance of North American Pulmonary Hypertension)
dan SOPHIA (Surveillance of Pulmonary Hypertension)
Tabel 2 Tingkat risiko terbaru obat-obatan dan toksin yang
diketahui terkait dengan PAH
1. Pasti
Aminorex
Fenfluramin
Dexfenfluramin
minyak lobak beracun
Benfluorex
2. Mungkin
amfetamin
L-triptofan
Metamfetamin
Dasatinib
3. Kemungkinan
Kokain
Fenilpropanolamin
St John's Wort
Agen kemoterapi Selective
serotonin reuptake inhibitor
Pergolide
4. Tidak mungkin
Kontrasepsi oral
Terapi estrogen
Merokok
* Tabel ini diadaptasi dari Galiè et al. [15].
Halaman 3 dari 28
di Amerika) penelitian, dilakukan di Amerika Serikat [18,19].
Investigasi ini termasuk secara retrospektif 559 dan 1335
pasien dengan PH, masing-masing, dan mengkonfirmasi
hubungan yang dijelaskan sebelumnya antara PAH idiopatik
dan penggunaan fenfluramine. Dalam studi SNAP, rasio odds
pengembangan PH adalah 7,5 untuk penggunaan
fenfluramine lebih dari enam bulan pengobatan [18].
Agen benfluorex secara struktural dan farmakologis terkait
dengan fenfluramine dan dapat juga dianggap sebagai agen
anorektik. Frachon dan rekan kerja [20] menunjukkan
prevalensi penyakit jantung katup yang tidak dapat dijelaskan
secara signifikan lebih tinggi pada pasien yang memakai
benfluorex dibandingkan dengan kontrol. Selain itu, Savale
dan rekan kerja baru-baru ini menunjukkan bahwa paparan
benfluorex diduga menjadi pemicu dalam pengembangan
PAH [21]. Benfluorex ditarik dari pasar pada tahun 2009.
Studi SOPHIA memeriksa asupan berbagai inhibitor
reuptake monoamine nonselektif, inhibitor reuptake
serotonin selektif, antidepresan dan ansiolitik. Tidak
ada peningkatan risiko pengembangan PAH yang
diamati [19].
Penggunaan amfetamin merupakan faktor risiko
"kemungkinan", meskipun sering digunakan dalam kombinasi
dengan fenfluramine. Sebuah studi retrospektif baru-baru ini
menunjukkan hubungan dengan penggunaan metamfetamin
(dihirup, dihisap, oral, atau intravena) dan terjadinya PAH [22].
Penggunaan metamfetamin sekarang dianggap sebagai
faktor risiko "sangat mungkin" untuk pengembangan PAH.
Data yang baru-baru ini diterbitkan dari registri
hipertensi pulmonal Prancis menunjukkan bahwa
dasatinib, inhibitor tirosin kinase (TKI), dapat menginduksi
PAH prakapiler [23]. Beberapa kasus PH prakapiler pada
pasien leukemia myelogenous kronis yang diobati dengan
dasatinib telah dilaporkan.
Kelompok 1.4.1 PAH yang berhubungan dengan penyakit jaringan
ikat
PAH terkait dengan penyakit jaringan ikat (CTD)
merupakan subkelompok klinis penting, di mana sklerosis
sistemik merupakan penyebab utama CTD terkait PAH.
Prevalensi PAH telah ditetapkan dengan baik hanya untuk
sklerosis sistemik (SSc). Studi prospektif menggunakan
ekokardiografi sebagai metode skrining dan RHC untuk
konfirmasi menemukan prevalensi PAH antara 7-12%
[24,25]. PH karena fibrosis paru [26], disfungsi jantung kiri
diastolik [27] dan keterlibatan jantung primer [28] juga
sering terjadi dalam pengaturan hipertensi pulmonal pada
pasien ini, menekankan pentingnya evaluasi sistemik
dengan RHC untuk secara akurat mengklasifikasikan
penyebab yang mendasarinya. mekanisme PH.
Kelompok 1.4.2 Infeksi HIV
PAH adalah komplikasi yang jarang dari infeksi HIV [29,30].
PAH terkait HIV memiliki gejala klinis, hemodinamik, dan
montanidkk. Jurnal Penyakit Langka Yatim2013,8:97
http://www.ojrd.com/content/8/1/97
karakteristik histologis secara luas mirip dengan yang
terlihat pada PAH idiopatik. Data epidemiologis pada awal
1990-an, saat terapi dengan terapi antiretroviral (ART)
yang sangat aktif belum tersedia, menunjukkan prevalensi
0,5% [31]. Prevalensi PAH terkait HIV dievaluasi baru-baru
ini dan menunjukkan prevalensi yang stabil sebesar 0,46%
[32].
Kelompok 1.4.3 Hipertensi porto-pulmonal
Porto-pulmonal hipertensi (POPH) didefinisikan oleh
perkembangan PAH terkait dengan peningkatan tekanan
dalam sirkulasi portal [33,34]. Studi hemodinamik prospektif
telah menunjukkan bahwa 2-6% pasien dengan hipertensi
portal memiliki PH [35,36]. Namun, RHC wajib untuk diagnosis
PH portal, karena beberapa mekanisme dapat meningkatkan
tekanan arteri pulmonalis dalam pengaturan penyakit hati
lanjut: keadaan peredaran darah hiperdinamik dengan curah
jantung yang tinggi, kelebihan cairan dan disfungsi diastolik.
Resistensi pembuluh darah paru (PVR) biasanya normal dalam
kasus ini.
Kelompok 1.4.4 Penyakit jantung bawaan
Sebagian besar pasien dengan penyakit jantung bawaan
(PJB), khususnya mereka dengan pirau sistemikto-
pulmonal, akan mengembangkan PAH jika tidak diobati.
Sindrom Eisenmenger didefinisikan sebagai PJK dengan
shunt sistemik-ke-paru besar awal yang menginduksi
penyakit vaskular paru progresif dan PAH, dengan
pembalikan yang dihasilkan dari shunt dan sianosis sentral
[37,38]. Ini mewakili bentuk PAH paling canggih yang
terkait dengan PJK. Telah dilaporkan bahwa sebagian
besar pasien dengan PJK mengembangkan beberapa
derajat PAH [39-41]. Prevalensi PAH terkait dengan shunt
sistemik-ke-paru bawaan di Eropa dan Amerika Utara telah
diperkirakan antara 1,6 dan 12,5 kasus per juta orang
dewasa, dengan 25-50% dari populasi ini terkena sindrom
Eisenmenger.
Kelompok 1.4.5 Schistosomiasis
Dalam klasifikasi Dana Point, PH yang terkait dengan
schistosomiasis termasuk dalam Grup 1. Baru-baru ini, telah
ditunjukkan bahwa PH yang terkait dengan schistosomiasis
mungkin memiliki presentasi klinis dan temuan histologis
yang serupa dengan PAH idiopatik [42,43]. Mekanisme PAH
pada pasien dengan schistosomiasis mungkin multifaktorial
termasuk PH portal, komplikasi yang sering dari penyakit ini
[44] dan peradangan vaskular lokal, sedangkan obstruksi
mekanis oleh telur schistosoma tampaknya memainkan peran
kecil. Lebih dari 200 juta orang terinfeksi dan 4-8% dari
mereka akan mengembangkan penyakit hepatosplenic.
Kemudian, PAH yang terkait dengan schistosomiasis
merupakan bentuk PAH yang sering terjadi di negara-negara
di mana infeksi endemik. Data dari penelitian terbaru
berdasarkan hemodinamik invasif dibuktikan
Halaman 4 dari 28
prevalensi PAH pada pasien dengan penyakit
hepatosplenic sebesar 4,6%; juga penting adalah
prevalensi hipertensi pasca-kapiler (3%) yang
memperkuat kebutuhan hemodinamik invasif untuk
diagnosis spesifik PAH pada schistosomiasis [45].
Kelompok 1.4.6 Anemia hemolitik kronis
Anemia hemolitik kronis merupakan subkategori PAH. Ada
semakin banyak bukti bahwa PAH merupakan komplikasi
dari herediter kronis dan anemia hemolitik didapat,
termasuk penyakit sel sabit [46,47], talasemia [48],
sferositosis herediter [49], stomatositosis [50], dan anemia
hemolitik mikroangiopati [51] ].
PH telah dilaporkan paling sering pada pasien
dengan penyakit sel sabit, namun prevalensi PAH
belum jelas. Prevalensi PH pada penyakit sel sabit
tidak diragukan lagi jauh lebih rendah dari 32%
seperti yang disarankan oleh ekokardiografi [47].
Baru-baru ini, studi epidemiologi prospektif
menggunakan skrining ekokardiografi dan
konfirmasi hemodinamik langsung dilakukan pada
398 pasien rawat jalan dengan penyakit sel sabit di
pusat rujukan di Prancis [52]. Dalam penelitian ini,
prevalensi kecepatan jet regurgitasi trikuspid
minimal 2,5 m per detik yang diukur dengan
ekokardiografi adalah 27%. Sebaliknya, prevalensi
hipertensi pulmonal yang dikonfirmasi pada
kateterisasi hanya 6%, menunjukkan bahwa evaluasi
ekokardiografi saja memiliki nilai prediktif positif
yang rendah untuk PH pada populasi ini. Memang,
Grup 1': Penyakit oklusi vena paru dan/atau
hemangiomatosis kapiler paru
PVOD dan PCH adalah kondisi yang tidak umum, tetapi mereka
semakin dikenal sebagai penyebab PH [53]. Sebuah studi
klinikopatologi baru-baru ini [54] menganalisis spesimen dari 35
pasien yang didiagnosis memiliki PVOD (n = 30) atau PCH (n = 5).
PCH diidentifikasi dalam 24 (73%) kasus yang didiagnosis sebagai
PVOD. Memang, keterlibatan vena hadir pada 4/5 kasus yang
awalnya didiagnosis sebagai PCH. Temuan ini menunjukkan
bahwa PCH mungkin merupakan proses angioproliferatif yang
sering dikaitkan dengan PVOD. Kesamaan dalam fitur patologis
dan presentasi klinis menunjukkan bahwa gangguan ini mungkin
dua presentasi yang berbeda dari penyakit yang sama [54].
Meskipun PVOD dan PCH dapat muncul mirip dengan
PAH idiopatik, ada sejumlah perbedaan penting. Ini
termasuk adanya ronki pada pemeriksaan, kelainan
radiologis pada computed tomography dada resolusi
tinggi (ground glass opacities, penebalan septum,
adenopati mediastinum) [55-58], makrofag
hemosiderin-laden pada lavage bronchoalveolar [59],
dan menurunkan DLCO dan PaO2pada pasien dengan
montanidkk. Jurnal Penyakit Langka Yatim2013,8:97 Halaman 5 dari 28

http://www.ojrd.com/content/8/1/97

PVOD atau PCH [58]. PVOD/PCH tetap merupakan kelainan tekanan arteri pulmonal biasanya sederhana (rata-rata PAP
yang sulit untuk dikategorikan, karena memiliki karakteristik lebih rendah dari 35 mmHg) [68]. Menariknya, pada beberapa
yang sama dengan PAH idiopatik tetapi juga memiliki pasien, peningkatan PAP tidak proporsional dan lebih tinggi
sejumlah perbedaan yang jelas. Mengingat bukti saat ini, dari 35 mmHg [69]. Dalam sebuah penelitian retrospektif dari
diputuskan bahwa PVOD/PCH harus menjadi kategori yang 998 pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik yang
berbeda tetapi tidak sepenuhnya terpisah dari PAH dan PVOD/ menjalani RHC, hanya 1% yang memiliki PH parah [70]. Pasien
PCH ditetapkan sebagai 1' dalam klasifikasi saat ini. dengan PH yang lebih parah ini ditandai dengan obstruksi
jalan napas ringan sampai sedang, hipoksemia berat,
Kelompok 2: Hipertensi pulmonal karena penyakit jantung hipokapnia, dan kapasitas difusi karbon monoksida yang
kiri sangat rendah.
Penyakit ventrikel atau katup sisi kiri dapat menyebabkan peningkatan tekanan atrium kiri, yang menyebabkan transmisi

tekanan ke belakang dan peningkatan tekanan arteri pulmonal secara pasif. Penyakit jantung kiri, mungkin merupakan Kelompok 4: Hipertensi pulmonal
penyebab paling sering dari PH [60]. Dalam situasi ini, PVR normal atau mendekati normal (<3,0 unit Kayu) dan tidak ada tromboemboli kronis
gradien antara PAP rata-rata dan tekanan baji paru (gradien transpulmoner <12 mm Hg). Dalam klasifikasi Dana Point, Hipertensi pulmonal tromboemboli kronis
peningkatan pengakuan disfungsi jantung sisi kiri dengan fraksi ejeksi yang diawetkan menyebabkan perubahan dalam (CTEPH) termasuk dalam Grup 4. Insiden CTEPH tidak
subkategori Grup 2 dan sekarang grup ini mencakup tiga etiologi yang berbeda: disfungsi sistolik jantung kiri, disfungsi pasti. CTEPH merupakan penyebab sering PH dan
diastolik jantung kiri, dan jantung kiri. penyakit katup. Pada beberapa pasien dengan penyakit jantung kiri, elevasi tekanan terjadi pada hingga 4% pasien setelah emboli paru akut
arteri pulmonal tidak sebanding dengan yang diharapkan dari elevasi tekanan arteri kiri (gradien transpulmonal >12 mm [71,72]. Dalam klasifikasi dari World Symposium on PH
Hg), dan PVR meningkat menjadi >3,0 unit kayu (19-35% pasien) [60]. Namun, tidak ada definisi hemodinamik yang diterima ketiga, CTEPH dibagi menjadi 2 subkelompok: CTEPH
secara luas dari gradien transpulmonal, dan rekomendasi di masa depan dapat mengusulkan definisi baru dan ambang proksimal dan CTEPH distal, tergantung pada
batas gradien ini. Beberapa pasien dengan penyakit katup jantung kiri atau bahkan disfungsi jantung kiri dapat kelayakan melakukan tromboendarterektomi paru.
mengembangkan PH parah dengan besaran yang sama seperti yang terlihat pada PAH [61-63]. Peningkatan PAP dan PVR Saat ini, tidak ada konsensus tentang definisi CTEPH
mungkin disebabkan oleh peningkatan tonus vasomotor arteri pulmonalis dan/atau remodeling vaskular paru [64,65]. dan proksimal dan distal dan keputusan operasi dapat
PVR meningkat menjadi >3.0 Wood unit (19–35% pasien) [60]. Namun, tidak ada definisi hemodinamik yang diterima secara bervariasi tergantung pada pusat individu [73]. Dengan
luas dari gradien transpulmonal, dan rekomendasi di masa depan dapat mengusulkan definisi baru dan ambang batas demikian, Klasifikasi Poin Dana mengusulkan hanya
gradien ini. Beberapa pasien dengan penyakit katup jantung kiri atau bahkan disfungsi jantung kiri dapat mengembangkan satu kelompok terlepas dari obstruksi proksimal atau
PH parah dengan besaran yang sama seperti yang terlihat pada PAH [61-63]. Peningkatan PAP dan PVR mungkin disebabkan distal. Pasien dengan dugaan atau konfirmasi CTEPH
oleh peningkatan tonus vasomotor arteri pulmonalis dan/atau remodeling vaskular paru [64,65]. dan PVR meningkat perlu dirujuk ke pusat ahli dengan pengalaman dalam
menjadi >3.0 Wood unit (19–35% pasien) [60]. Namun, tidak ada definisi hemodinamik yang diterima secara luas dari gradien pengelolaan CTEPH, untuk mempertimbangkan
transpulmonal, dan rekomendasi di masa depan dapat mengusulkan definisi baru dan ambang batas gradien ini. Beberapa kelayakan melakukan operasi. Indikasi pembedahan
pasien dengan penyakit katup jantung kiri atau bahkan disfungsi jantung kiri dapat mengembangkan PH parah dengan tergantung pada lokasi obstruksi, korelasi antara
besaran yang sama seperti yang terlihat pada PAH [61-63]. Peningkatan PAP dan PVR mungkin disebabkan oleh peningkatan hemodinamik dan derajat obstruksi yang dinilai
tonus vasomotor arteri pulmonalis dan/atau remodeling vaskular paru [64,65]. Beberapa pasien dengan penyakit katup dengan angiografi, komorbiditas, kemauan pasien, dan
jantung kiri atau bahkan disfungsi jantung kiri dapat mengembangkan PH parah dengan besaran yang sama seperti yang pengalaman ahli bedah [74,75]. Pasien yang bukan
terlihat pada PAH [61-63]. Peningkatan PAP dan PVR mungkin disebabkan oleh peningkatan tonus vasomotor arteri kandidat untuk pembedahan dapat mengambil
pulmonalis dan/atau remodeling vaskular paru [64,65]. Beberapa pasien dengan penyakit katup jantung kiri atau bahkan manfaat dari terapi medis spesifik PAH [76,77]; namun,
disfungsi jantung kiri dapat mengembangkan PH parah dengan besaran yang sama seperti yang terlihat pada PAH [61-63]. evaluasi lebih lanjut dari terapi ini dalam uji coba
Peningkatan PAP dan PVR mungkin disebabkan oleh peningkatan tonus vasomotor arteri pulmonalis dan/atau remodeling vaskular kontrol
paru [64,65]. acak diperlukan [78].

Kelompok 3: Hipertensi pulmonal karena penyakit paru-paru dan/

atau hipoksia Grup 5: PH dengan etiologi yang tidak jelas atau multifaktorial
Pada kelompok ini, penyebab utama PH adalah hipoksia Kelompok 5.1 Gangguan hematologi
alveolar akibat penyakit paru kronis, gangguan kontrol PH telah dilaporkan pada gangguan mieloproliferatif kronis
pernapasan, atau tempat tinggal di ketinggian. Namun, termasuk polisitemia vera, trombositemia esensial, dan
prevalensi PH yang tepat dalam semua kondisi ini sebagian leukemia mieloid kronis [79,80]. Beberapa mekanisme
besar masih belum diketahui. Dalam klasifikasi yang direvisi, mungkin terlibat dalam PH yang terkait dengan gangguan
judul telah dimodifikasi untuk memperkuat kaitan dengan mieloproliferatif kronis termasuk curah jantung yang tinggi,
perkembangan PH. Sebuah kategori penyakit paru-paru yang asplenia, obstruksi langsung arteri pulmonalis oleh
ditandai dengan pola obstruktif dan restriktif campuran megakariosit yang bersirkulasi [81], CTEPH [82], PH portal, dan
ditambahkan, termasuk bronkiektasis kronis, fibrosis kistik gagal jantung kongestif. Splenektomi sebagai akibat trauma
dan sindrom gabungan fibrosis paru dan emfisema yang atau sebagai pengobatan untuk gangguan hematologi dapat
baru-baru ini dijelaskan di mana prevalensi PH hampir 50% meningkatkan risiko terjadinya PH [83]. Seperti dijelaskan di
[66,67]. Pada PAH yang berhubungan dengan penyakit paru atas, penggunaan dasatinib mungkin menjadi salah satu
parenkim, peningkatan penyebab PAH, terutama pada leukemia myeloid kronis [23].
montanidkk. Jurnal Penyakit Langka Yatim2013,8:97
http://www.ojrd.com/content/8/1/97
Kelompok 5.2 Gangguan sistemik
Subkelompok kedua mencakup gangguan sistemik, termasuk
sarkoidosis, histiositosis sel Langerhans paru,
limfangioleiomiomatosis, neurofibromatosis atau vaskulitis.
PH adalah komplikasi sarkoidosis yang diakui dengan baik
[84], dengan prevalensi yang dilaporkan 1-28% [84]. PH
multifaktorial dan biasanya dikaitkan dengan
penghancuran kapiler oleh proses fibrotik dan/atau
akibat hipoksemia kronis [85]. Namun, tingkat
keparahan PH sering tidak sebanding dengan derajat
penyakit paru parenkim dan kelainan gas darah,
menunjukkan keterlibatan pembuluh darah paru
tertentu [86]. Mekanisme tersebut mungkin termasuk
kompresi ekstrinsik arteri paru besar oleh pembesaran
kelenjar getah bening, dan infiltrasi granulomatosa
dari pembuluh darah paru, terutama vena paru, yang
kadang-kadang meniru PVOD [87].
Histiositosis sel Langerhans paru merupakan penyebab
yang jarang dari penyakit paru infiltratif dan destruktif. PH
berat adalah gambaran umum pada pasien dengan penyakit
stadium akhir [88] dan PH pada pasien ini biasanya
berhubungan dengan hipoksemia kronis dan/atau mekanisme
paru abnormal. Pemeriksaan histopatologis telah
menunjukkan vaskulopati paru difus yang parah yang
melibatkan vena pulmonalis intralobular dan, pada tingkat
yang lebih rendah, arteri pulmonalis muskular [89].
Lymphangioleiomyomatosis adalah kelainan
multisistem langka yang terutama menyerang wanita,
ditandai dengan kerusakan paru kistik, kelainan
limfatik, dan tumor perut. PH relatif jarang pada pasien
dengan limfangioleiomiomatosis [90]. Baru-baru ini,
serangkaian 20 kasus limfangioleiomiomatosis terkait
PH telah dilaporkan menunjukkan bahwa PH biasanya
moderat dalam pengaturan ini dan terkait dengan
gangguan fungsi paru [91].
Neurofibromatosis tipe 1, juga dikenal sebagai
penyakit von Recklinghausen, adalah penyakit dominan
autosomal. Penyakit ini kadang-kadang dipersulit oleh
vaskulopati sistemik. Serangkaian kasus PH telah
dilaporkan dalam pengaturan Neurofibromatosis tipe-1
[92].
Kelompok 5.3 Gangguan metabolisme
PH telah dilaporkan dalam beberapa kasus penyakit
penyimpanan glikogen tipe Ia, gangguan autosomal-
resesif langka yang disebabkan oleh kekurangan
glukosa-6-fosfatase [93-95]. Mekanisme PH tidak pasti
tetapi pirau portocaval, defek septum atrium, defek fungsi
paru restriktif yang parah atau trombosis diduga
berperan. Dalam satu kasus, temuan otopsi
mengungkapkan adanya lesi pleksiformis [96].
Penyakit Gaucher adalah kelainan langka yang ditandai
dengan defisiensi lisosom B glukosidase, yang menghasilkan
akumulasi glukoserebrosida di retikuloendotelial.
Halaman 6 dari 28
sel. Dalam sebuah penelitian terhadap 134 pasien dengan
penyakit Gaucher yang diskrining secara sistematis dengan
ekokardiografi, PH tidak jarang terjadi [97]. Dalam pengaturan ini,
beberapa mekanisme potensial untuk PH telah disarankan,
termasuk penyakit paru interstisial, hipoksemia kronis,
penyumbatan kapiler oleh sel Gaucher dan splenektomi [97,98].
Hubungan antara penyakit tiroid dan PH telah
dilaporkan dalam beberapa penelitian [99]. Sebuah studi
prospektif dari 63 pasien dewasa berturut-turut dengan
PAH menemukan prevalensi penyakit tiroid autoimun,
termasuk hipotiroidisme dan hipertiroidisme, pada 49%,
menunjukkan bahwa kondisi ini mungkin memiliki
kerentanan imunogenetik yang sama [100].
Grup 5.4 Kondisi lain-lain
Subkelompok terakhir mencakup sejumlah kondisi
lain-lain, termasuk obstruksi tumor, mediastinitis
fibrosa atau gagal ginjal kronis pada dialisis.
Obstruksi progresif arteri pulmonalis proksimal yang
mengarah ke PH dapat diamati pada obstruksi tumor
ketika tumor tumbuh ke arteri pulmonalis sentral dengan
trombosis tambahan. Kasus-kasus seperti itu terutama
disebabkan oleh sarkoma arteri pulmonalis, yang jarang
terjadi tetapi biasanya berakibat fatal dengan cepat
[101-103]. Diagnosis banding dengan CTEPH bisa sulit dan
CT angiografi mungkin berguna untuk membedakan
obstruksi oleh tumor atau bahan trombotik. Oklusi
mikrovaskuler oleh emboli tumor metastatik merupakan
penyebab PH progresif cepat.
Mediastinitis fibrosa telah dilaporkan terutama pada
sarkoidosis, tuberkulosis, histoplasmosis dan setelah
radioterapi. Mediastinitis fibrosa mungkin
berhubungan dengan PH berat karena kompresi arteri
dan vena pulmonalis.
Terakhir, PH telah dilaporkan pada pasien dengan penyakit
ginjal stadium akhir yang dipertahankan pada hemodialisis
jangka panjang. Berdasarkan studi ekokardiografi, prevalensi
PH pada populasi pasien ini diperkirakan mencapai 40% [104].
PH pada pasien ini dapat dijelaskan oleh curah jantung yang
tinggi (akibat akses arteriovenosa, anemia dan kelebihan
cairan) dan potensi disfungsi jantung kiri diastolik dan sistolik.
Selanjutnya, modifikasi hormonal dan metabolik yang terkait
dengan penyakit ginjal stadium akhir dapat menyebabkan
disfungsi tonus vaskular paru normal.
Epidemiologi
Informasi relatif terhadap riwayat alami PAH berasal dari
pendaftaran nasional yang dilakukan di Amerika Serikat pada awal
1980-an, yang mencakup 187 pasien dengan PAH idiopatik yang
diikuti hingga 5 tahun. Studi ini mengkarakterisasi penyakit dan
mengkonfirmasi prognosis yang buruk dengan kelangsungan
hidup rata-rata 2,8 tahun [105.106]. Pemahaman yang lebih baik
tentang mekanisme patofisiologi PAH telah mengarah pada
pengembangan terapi baru
montanidkk. Jurnal Penyakit Langka Yatim2013,8:97
http://www.ojrd.com/content/8/1/97
strategi dalam dekade terakhir yang meningkatkan
kualitas hidup, kapasitas latihan dan kelangsungan hidup
pasien PH ini [107].
Di Prancis, sebuah registri multicenter nasional secara prospektif
mengumpulkan data dari 674 orang dewasa dengan PAH dari Oktober 2002
hingga Oktober 2003 dan mengikuti pasien ini selama periode 3 tahun [108]. Studi
prospektif ini telah menunjukkan lebih banyak data terkini tentang epidemiologi
PAH. Registri ini telah mengkonfirmasi dominasi wanita di sebagian besar subtipe
PAH dengan rasio jenis kelamin wanita/pria (SR) 1,9 untuk semua pasien PAH, dan
terutama pada PAH idiopatik (SR 1,6), PAH familial (SR 2,2) dan PAH terkait
anoreksigen (SR 14.9) [108]. Usia rata-rata pasien PAH dalam kelompok ini adalah
50 tahun dengan seperempat pasien yang lebih tua dari 60 tahun
menggarisbawahi kemungkinan mengembangkan HAP di segala usia. Dalam
kohort yang dinilai ini, 39,2% pasien memiliki PAH idiopatik dan 3,9% PAH familial.
Dalam subkelompok PAH, di mana PAH dikaitkan dengan kondisi lain, 15. 3%
memiliki penyakit jaringan ikat, 11,3% penyakit jantung bawaan, 10,4% hipertensi
portal, 9,5% PAH terkait anoreksigen dan 6,2% infeksi HIV [108]. Di Perancis,
perkiraan rendah prevalensi HAP dan HAP idiopatik masing-masing sebesar 15
kasus dan 5,9 kasus/juta penduduk dewasa. Estimasi rendah kejadian PAH adalah
2,4 kasus/juta penduduk dewasa/tahun. Penelitian ini dilakukan lima tahun setelah
penarikan turunan fenfluramine menggarisbawahi bahwa PAH terkait anoreksigen
tetap menjadi masalah medis yang penting saat ini. Estimasi rendah kejadian PAH
adalah 2,4 kasus/juta penduduk dewasa/tahun. Penelitian ini dilakukan lima tahun
setelah penarikan turunan fenfluramine menggarisbawahi bahwa PAH terkait
anoreksigen tetap menjadi masalah medis yang penting saat ini. Estimasi rendah
kejadian PAH adalah 2,4 kasus/juta penduduk dewasa/tahun. Penelitian ini
dilakukan lima tahun setelah penarikan turunan fenfluramine menggarisbawahi
bahwa PAH terkait anoreksigen tetap menjadi masalah medis yang penting saat
ini.
Data prospektif terbaru pada pasien berturut-turut dengan pasien
PAH idiopatik, familial atau terkait anoreksigen yang ditindaklanjuti
untuk jangka waktu tiga tahun (56 insiden dan 298 kasus lazim)
menunjukkan tingkat kelangsungan hidup yang lebih baik daripada
kohort historis. Untuk kasus insiden, tingkat kelangsungan hidup
diperkirakan 85,7%, 69,6% dan 54,5% pada satu, dua dan tiga tahun
masa tindak lanjut, masing-masing. Dalam gabungan
Tabel 3 Klasifikasi Modifikasi New York Heart
Association (NYHA) untuk hipertensi pulmonal
KELAS I Pasien dengan hipertensi pulmonal tetapi tanpa mengakibatkan
keterbatasan aktivitas fisik. Aktivitas fisik biasa tidak menyebabkan
dispnea atau kelelahan yang tidak semestinya, nyeri dada, atau hampir
pingsan.
KELAS II Pasien dengan hipertensi pulmonal mengakibatkan sedikit pembatasan
aktivitas fisik. Mereka nyaman saat istirahat. Aktivitas fisik biasa
menyebabkan dispnea atau kelelahan yang tidak semestinya, nyeri
dada, atau hampir pingsan.
KELAS III Pasien dengan hipertensi pulmonal yang mengakibatkan keterbatasan
aktivitas fisik. Mereka nyaman saat istirahat. Aktivitas yang kurang dari
biasanya menyebabkan dispnea atau kelelahan yang tidak semestinya,
nyeri dada, atau hampir pingsan.
KELAS IV Pasien dengan hipertensi pulmonal dengan ketidakmampuan untuk
melakukan aktivitas fisik apa pun tanpa gejala. Pasien-pasien ini
menunjukkan tanda-tanda gagal jantung kanan. Dispnea dan/atau
kelelahan bahkan mungkin ada saat istirahat. Ketidaknyamanan
meningkat dengan aktivitas fisik apa pun.
Halaman 7 dari 28
populasi campuran (pasien insiden dan pasien lazim didiagnosis
dalam tiga tahun sebelum masuk studi), diperkirakan
kelangsungan hidup satu, dua dan tiga tahun adalah 82,9%, 67,1%
dan 58,2%, masing-masing. Parameter yang secara signifikan
terkait dengan peningkatan kelangsungan hidup adalah jenis
kelamin perempuan, diawetkan 6-MWD dan curah jantung normal
pada RHC [109].
Data dari REVEAL registry (US Registry to Evaluate Early and
Long-Term PAH Disease Management) serupa mengenai
tingkat kelangsungan hidup satu tahun yang diperkirakan
mencapai 91%. Variabel independen terkait dengan
peningkatan mortalitas termasuk resistensi pembuluh darah
paru> 32 unit Kayu, NYHA kelas fungsional IV, pria yang lebih
tua dari 60 tahun dan riwayat keluarga PAH [110].
Genetika
Sekarang diketahui bahwa PAH dapat berupa sporadis atau
berkelompok dalam keluarga [111-114]. Pada tahun 1954,
Dresdale menerbitkan deskripsi rinci tentang sebuah keluarga
yang mencakup tiga subjek terkait dengan PAH berat dengan
etiologi yang tidak diketahui. Karena kesadaran dokter
tentang terjadinya penyakit familial, kasus lain dari PAH
familial dijelaskan. National Institute of Health Registry (NIH
Registry) memberikan perkiraan pertama dari kondisi ini, dan
mengevaluasi bahwa setidaknya 6% individu yang didiagnosis
dengan PAH sporadis memiliki riwayat keluarga dengan
gangguan tersebut. Dalam registri PAH Prancis, 26 kasus PAH
familial diidentifikasi dalam kohort 674 pasien, yang sesuai
dengan prevalensi 3,9% dari semua kasus PAH dan proporsi
7,3% PAH familial dalam subkelompok idiopatik, familial atau
PAH terkait anoreksigen [108]. Studi silsilah PAH familial
memajukan pemahaman kita bahwa penyakit ini memisahkan
sifat dominan autosomal dengan penetrasi yang sangat
berkurang, karena hanya 10-20% pembawa mutasi yang
diperlukan yang akan mengembangkan PAH [115.116]. Pada
tahun 2000, analisis keterkaitan dalam keluarga yang terkena
PAH menemukan mutasi dalamgen reseptor protein
morfogenetik tulang tipe 2 (BMPR2) [117.118].BMPR2
pengkodean gen untuk anggota reseptor tipe 2 dari keluarga
faktor pertumbuhan transformasi beta (TGF-β). Saat ini,
germlineBMPR2mutasi terdeteksi pada 58-74% pasien PAH
dengan riwayat penyakit dalam keluarga, dan pada 3,5-40%
dari yang disebut pasien PAH idiopatik [6,11,108,119-123].
Pengamatan perkembangan PAH pada pasien yang
menunjukkan telangiektasia hemoragik herediter (HHT),
displasia vaskular dominan autosomal, memungkinkan kami
untuk mengidentifikasi dua gen predisposisi PAH lainnya:
ACVRL1 (Activin A reseptor tipe II seperti kinase 1)danENG
(endoglin)gen. Mutasi pada kedua gen ini jarang terjadi pada
PAH tetapi sering diidentifikasi pada HHT [120.124-130]. Selain
itu, laporan terbaru menggambarkan dua pasien PAH
pembawa mutasi pada gen Smad8, satu pasien PAH pembawa
mutasi Smad1 dan satu PAH
montanidkk. Jurnal Penyakit Langka Yatim2013,8:97
http://www.ojrd.com/content/8/1/97
pembawa pasien mutasi Smad5 [8,9].Gen BMPR2, ACVRL1,
ENG,Gen Smad8, Smad1 dan Smad5 mengkode protein
yang terlibat dalam jalur pensinyalan TGF-β. Baru-baru ini,
menggunakan seluruh urutan exome dalam keluarga
besar PAH, Austin et al. menunjukkan keterlibatan mutasi
padacaveolin-1gen dalam pengembangan PAH [10]
Mereka mengkonfirmasi temuan mereka yang
mengidentifikasi acaveolin-1mutasi pada pasien PAH yang
tidak terkait. Protein Caveolin-1 diperlukan untuk
pembentukan calveola, yang sangat penting untuk
bergabung dengan reseptor membran dan memulai
kaskade pensinyalan seluler seperti jalur pensinyalan TGF-
β. Ini mendukung hipotesis bahwa mutasi pada gen yang
terlibat dalam jalur pensinyalan TGF-β dapat menjadi
pemicu remodeling pembuluh darah paru. Selain itu, jalur
pensinyalan ini mengontrol pertumbuhan, diferensiasi,
dan apoptosis berbagai jenis sel seperti sel endotel
pembuluh darah paru (EC) dan sel otot polos (SMC).
Dengan demikian, mutasi pada gen yang terlibat dalam
jalur pensinyalan TGF-β mungkin bertanggung jawab atas
proliferasi abnormal SMC vaskular paru dan dapat
meningkatkan apoptosis EC, yang mungkin mengarah
pada pemilihan sel yang resisten terhadap apoptosis dan
pembentukan lesi plexiform, ciri khas PAH idiopatik. [131,
Analisis karakteristik klinis, fungsional dan hemodinamik
pasien PAH mengungkapkan bahwa pasien pembawa a
BMPR2atauACVRL1mutasi lebih muda saat diagnosis
dibandingkan pasien dengan PAH idiopatik. Selain itu,
mereka memiliki parameter hemodinamik yang lebih
parah saat diagnosis [114.120].
Beberapa bukti menunjukkan potensi kebutuhan faktor
tambahan, baik lingkungan atau genetik, dalam
patogenesis penyakit. Seperti disebutkan, Humbert dan
rekan kerja telah menunjukkan bahwa paparan turunan
fenfluramine sangat meningkatkan risiko
mengembangkan PAH parah pada pasien denganBMPR2
mutasi [111]. Selain itu, gen yang dimodifikasi dapat
berpartisipasi atau memfasilitasi pengembangan PAH.
Faktanya, penelitian terbaru menunjukkan peran potensial
dari transporter serotonin, reseptor serotonin, saluran
kalium, atau angiopoietin-1 [133]. Akhirnya, PAH sebagian
besar terjadi pada wanita terlepas dariBMPR2status
mutasi [134]. Untuk menjelaskan overrepresentasi pasien
wanita PAH, disarankan bahwa metabolisme estrogen
mungkin berpartisipasi dalam patogenesis PAH [135,136].
Patofisiologi
PAH adalah penyakit yang mempengaruhi arteri pulmonalis
kecil. Hal ini ditandai dengan obstruksi vaskular yang
menyebabkan peningkatan progresif resistensi vaskular. Hal
ini meningkatkan afterload ventrikel kanan dan akibatnya
menyebabkan kegagalan ventrikel kanan. Proliferasi intima
dan media serta obstruksi vaskular paru yang diakibatkannya
dianggap sebagai elemen kunci dalam
Halaman 8 dari 28
patogenesis PAH. Vasokonstriksi, remodeling pembuluh darah
dan trombosis merupakan faktor yang meningkatkan
resistensi pembuluh darah paru pada PAH [107,137]. Proses
ini melibatkan banyak elemen seluler dan molekuler (Gambar
1).
Faktor seluler
Proliferasi sel otot polos di arteri pulmonalis perifer
kecil merupakan karakteristik umum pada semua
bentuk PAH. Dalam model hipoksia, fibroblas dari
adventitia bermigrasi ke media dan intima, di mana
proliferasi dan produksi protein matriks diamati [138].
Neovaskularisasi, terutama pada adventitia, terjadi
bersamaan dengan penebalan dinding pembuluh
darah [139].
Menanggapi rangsangan tertentu, sel-sel endotel
berproliferasi secara abnormal untuk membentuk
lesi pleksiform dalam beberapa bentuk PAH. Lesi
plexiform terdiri dari sel-sel endotel, protein matriks
dan fibroblas dan melenyapkan lumen vaskular
[140]. Stimulus untuk proliferasi endotel masih
belum diketahui tetapi beberapa faktor telah diduga
seperti hipoksia, peradangan, tegangan geser, obat-
obatan, infeksi virus dan kerentanan genetik. Sel
ekstrapulmoner juga dapat berpartisipasi dalam
remodeling vaskular yang bertanggung jawab untuk
PAH. Memang, fibrosit dan sel c-kit+ dimobilisasi
dari sumsum tulang, dan dapat berdiferensiasi
menjadi sel vaskular dan/atau menghasilkan faktor
proangiogenik untuk berpartisipasi dalam
patogenesis PAH [141,142].
Mekanisme inflamasi tampaknya memainkan
peran penting dalam bentuk PAH tertentu seperti
PAH yang terkait dengan penyakit auto imun atau
infeksi HIV [144]. Faktanya, pada kasus PAH berat
yang berhubungan dengan penyakit lupus
eritematosus sistemik, beberapa pasien membaik
baik secara klinis maupun hemodinamik dengan
pemberian pengobatan imunosupresan. Tiga puluh
hingga 40% pasien dengan PAH memiliki auto-
antibodi yang bersirkulasi dan peningkatan
konsentrasi plasma sitokin pro-inflamasi seperti
interleukin 1 (IL-1) dan interleukin-6 (IL-6), dan
kemokin seperti fraktalkin dan MCP-1 [145.146]. Sel
inflamasi, seperti limfosit B dan T, makrofag,
mastosit dan sel dendritik, juga dapat ditemukan
pada lesi pleksiform pada PAH berat [147.148].
kemokin,
Trombosis dan disfungsi trombosit dapat menjadi
penting dalam perkembangan PAH. Kelainan trombosis,
sel endotel atau trombosit dapat menyebabkan atau
memperburuk trombosis in situ. Peningkatan konsentrasi
plasma D-dimer dan fibrinopeptida A dan B, dalam
montanidkk. Jurnal Penyakit Langka Yatim2013,8:97 Halaman 9 dari 28

http://www.ojrd.com/content/8/1/97

Gambar 1Patofisiologi PAH.Remodeling vaskular paru yang bertanggung jawab untuk PAH adalah konsekuensi dari faktor predisposisi dan didapat yang
terkait erat. Elemen patologis tersebut mempengaruhi ketiga lapisan arteri pulmonalis prekapiler yang mengarah ke hiperplasia intima, penebalan
medial dan remodeling/fibrosis adventisia. Sel intra tetapi juga ekstra paru, seperti sel inflamasi dan sel progenitor, diduga berperan dalam remodeling
ini. Hal ini meningkatkan afterload ventrikel kanan dan akibatnya menyebabkan kegagalan ventrikel kanan.

pasien dengan PAH, adalah bukti dari proses koagulasi
intravaskular yang abnormal. Peningkatan konsentrasi plasma
faktor von-Willebrand dan inhibitor aktivator plasminogen tipe
1 juga mencerminkan disfungsi endotel pada PAH. Telah
ditunjukkan bahwa tegangan geser menciptakan lesi vaskular
pro-trombotik di PAH yang dapat menyebabkan trombosis in
situ. Tetapi fungsi trombosit tidak terbatas pada koagulasi.
Dalam menanggapi rangsangan tertentu, trombosit dapat
menghasilkan faktor protrombotik, vasoaktif atau mitogenik,
seperti tromboksan A2 (TXA2), faktor pertumbuhan yang
diturunkan trombosit (PDGF), serotonin (5-hidroksitriptamin,
5-HT), faktor pertumbuhan transformasi beta (TGF). -β) dan
faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) yang
berpartisipasi dalam vasokonstriksi dan remodeling vaskular
[149,150].
Autoimunitas dan PAH
Toleransi diri dikendalikan di perifer oleh populasi tertentu
dari T-limfosit yang disebut regulator T-limfosit (Treg).
Rusaknya toleransi diri dapat menyebabkan perkembangan
respons autoimun (yaitu ditujukan terhadap antigen diri
sendiri) yang akhirnya dapat menimbulkan penyakit
autoimun. Huertas dkk. [151] menunjukkan bahwa jumlah
Treg yang bersirkulasi sebanding pada pasien PAH idiopatik
dan SSc-PAH. Namun persentase mereka yang
mengekspresikan reseptor leptin lebih tinggi pada PAH
idiopatik dan SSc-PAH dibandingkan dengan
kontrol, dan fungsinya berkurang pada pasien PAH
dan SSc-PAH idiopatik dibandingkan dengan kontrol
dengan cara yang bergantung pada leptin [151].
Bekerja pada gangguan inflamasi kronis dan
penyakit autoimun menunjukkan bahwa antibodi
patogen dan sel T dapat dihasilkan secara lokal, di
organ yang ditargetkan, dalam folikel limfoid
ektopik yang sangat terorganisir yang biasa disebut
jaringan limfoid tersier. Baru-baru ini, Perros et al.
[152] menggambarkan adanya folikel perivaskular
yang sangat terorganisir di paru-paru PAH idiopatik
yang memperdebatkan mekanisme adaptif imun
spesifik dalam patofisiologi penyakit. Seseorang
dapat mengusulkan bahwa peradangan paru yang
dideregulasi dan tidak terselesaikan dengan latar
belakang kecenderungan genetik, dapat
mengakibatkan remodeling vaskular yang berlanjut
yang mengarah ke PAH.
Faktor molekuler
Banyak penulis menganggap vasokonstriksi paru sebagai
peristiwa awal dalam proses PAH. Vasokonstriksi telah
dikaitkan dengan fungsi abnormal atau
montanidkk. Jurnal Penyakit Langka Yatim2013,8:97
http://www.ojrd.com/content/8/1/97
ekspresi saluran kalium dan dengan disfungsi
endotel [107]. Disfungsi endotel menyebabkan
penurunan produksi vasodilator seperti oksida nitrat
(NO) dan prostasiklin dan peningkatan produksi
vasokonstriktor seperti endotelin-1 [153].
Prostasiklin (prostaglandin I2) adalah vasodilator
paru kuat yang bekerja melalui jalur siklik adenosin
monofosfat (cAMP). Ini menghambat proliferasi sel
otot polos dan menurunkan agregasi trombosit.
Produksi prostasiklin berkurang dalam sel endotel
pasien dengan PAH [154]. Terapi PAH berbasis
prostasiklin dan turunannya telah terbukti efektif
baik secara hemodinamik maupun dalam uji klinis.
NO juga merupakan vasodilator paru yang bekerja
melalui jalur siklik guanosin monofosfat (cGMP).
Untuk meningkatkan vasodilatasi paru yang
bergantung pada NO, strategi terapi baru-baru ini
menargetkan fosfodiesterase tipe 5 yang
mendegradasi cGMP. Sildenafil atau tadalafil,
inhibitor fosfodiesterase tipe 5, telah membuktikan
kemanjurannya pada pasien dengan PAH [155].
Peptida usus vasoaktif (VIP) adalah neurotransmitter
yang memiliki sifat vasodilator sistemik dan paru. Ini
juga menghambat proliferasi sel halus dan
menurunkan agregasi trombosit dan bekerja melalui
aktivasi sistem cAMP dan cGMP [156]. Konsentrasi
VIP plasma yang rendah telah diukur pada arteri
pulmonalis pasien dengan PAH.
Endothelin-1 (ET-1) adalah peptida turunan endotel yang
memiliki dua subtipe reseptor, yang disebut endotelin A
(ETRA) dan endotelin B (ETB), yang terletak di sel otot polos
arteri pulmonalis. Dengan mengikat ETRA, konsentrasi
kalsium intraseluler ET-1 meningkat dan mengaktifkan
jalur protein kinase C [157]. ET-1 adalah vasokonstriktor
paru yang poten dan merangsang mitosis sel otot polos
arteri, sehingga berkontribusi pada remodeling pembuluh
darah paru. Tingkat paru dan plasma ET-1 meningkat pada
PAH manusia dan pada model hewan percobaan PAH
[158]. Kemanjuran terapi antagonis reseptor endotelin
(Ambrisentan, Bosentan) telah dibuktikan dalam uji klinis
dalam patofisiologi PAH.
Pada model hipoksia PAH, hipoksia menghambat satu
atau beberapa saluran kalium yang bergantung pada
voltase sel otot polos arteri pulmonalis. Hal ini
menyebabkan depolarisasi membran dan pembukaan
saluran kalsium yang bergantung pada tegangan dengan
peningkatan berikutnya konsentrasi kalsium intraseluler
dan kontraksi seluler. Saluran kalium tertentu
diekspresikan dalam sel otot polos arteri pulmonalis
pasien dengan PAH [159.160]. Masih belum diketahui
apakah kelainan saluran kalium didapat atau genetik.
Namun, telah ditunjukkan bahwa anoreksigen, seperti
dexfenfluramine dan aminorex, secara langsung
menghambat subtipe saluran kalium tertentu [161].
Halaman 10 dari 28
Obat-obatan tertentu seperti dikloroasetat dan
sildenafil meningkatkan ekspresi dan fungsi saluran
kalium.
Pada PAH, konsentrasi plasma dari serotonin (5-
hydroxytryptamine, 5-HT) meningkat [150]. Hubungan
antara anoreksigen dan serotonin didirikan pada 1960-an.
Aminorex dan fenfluramine keduanya meningkatkan
kadar serotonin plasma. Variabilitas ekspresi dan aktivitas
transporter 5-HT (5-HTT) berkontribusi pada remodeling
vaskular paru pada model PAH manusia dan
eksperimental [162]. Beberapa penelitian telah
menunjukkan bahwa serotonin selective reuptake inhibitor
fluoxetin mencegah perkembangan PAH pada tikus [163].
Beberapa subtipe reseptor 5-HT mungkin juga terlibat
dalam perkembangan PAH yang diinduksi hipoksia [164].
Protein Rho mengatur fungsi seluler mendasar seperti
kontraksi, migrasi, proliferasi, dan apoptosis. Beberapa
penelitian telah mengimplikasikan Rho protein A dan Rho
kinase dalam vasokonstriksi dan remodeling vaskular PAH
[165.166]. Aktivitas RhoA dan Rho kinase meningkat pada
PAH idiopatik, terkait dengan peningkatan serotonilasi
RhoA. Keterlibatan langsung jalur pensinyalan 5-HTT/
RhoA/Rho kinase dalam proliferasi sel otot polos arteri
pulmonal (PA-SMC) yang dimediasi 5-HTT dan aktivasi
trombosit selama perkembangan PH mengidentifikasi
pensinyalan RhoA/Rho kinase sebagai target yang
menjanjikan untuk pengobatan baru melawan PH [167].
Hypoxia inducible factor-1 (HIF-1) adalah faktor
transkripsi yang pada prinsipnya mengatur adaptasi
seluler terhadap hipoksia tetapi juga mengatur beberapa
gen yang terlibat dalam angiogenesis, eritropoiesis,
metabolisme seluler dan kelangsungan hidup [168]. Pada
tikus percobaan heterozigot untuk pengkodean gen untuk
HIF-1 alpha, hipoksia diinduksi hipertrofi ventrikel kanan,
tekanan ventrikel kanan dan penebalan medial arteriol
paru berkurang [169]. Dalam analisis imunohistologis lesi
pleksiform manusia pada pasien dengan PAH berat,
terdapat ekspresi berlebih dari HIF-1 alfa dalam proliferasi
sel endotel [170].
Kesimpulannya, patofisiologi PAH adalah heterogen
dan multifaktorial. Mutasi genetik yang ditemukan
pada PAH familial dan dalam proporsi PAH sporadis
tidak diperlukan dan tidak cukup untuk perkembangan
PAH. Oleh karena itu, hipotesis saat ini adalah bahwa
predisposisi genetik untuk PAH diikuti oleh faktor
lingkungan yang tumpang tindih (infeksi, peradangan,
autoimunitas). Pemahaman kami tentang mekanisme
patofisiologis yang mendasari PAH telah mengarah
pada pengembangan pengobatan baru seperti analog
prostasiklin, antagonis reseptor endotelin, dan inhibitor
fosfodiesterase tipe 5. Namun, kemajuan masa depan
masih diperlukan untuk menemukan jalur patofisiologi
baru dan untuk mengembangkan strategi terapi baru
di PAH.
montanidkk. Jurnal Penyakit Langka Yatim2013,8:97
http://www.ojrd.com/content/8/1/97
Histopatologi: perubahan vaskular
Remodeling vaskular pada hipertensi arteri dan vena
pulmonal biasanya melibatkan pembuluh darah pulmonal
kecil. Arteri otot kurang dari 500 m menunjukkan
penebalan di dalam kompartemen intima, medial, dan
adventisia. Bila terlibat, vena pulmonalis dari septa
interlobularis dan venula preseptal terkecil menunjukkan
obliterasi fibrosa dan/atau muskularisasi. Bahkan tingkat
vaskular terkecil mungkin terlibat: pasien dengan
hipertensi vena pulmonal sering menunjukkan proliferasi
fokal kapiler alveolar. Pola histologis yang berbeda
disajikan di bawah ini.
Lesi arteri
Hipertrofi medial terisolasi
Abnormalitas dinding pembuluh darah ini dapat diamati
pada semua subkelompok PAH dan bahkan dapat
ditemukan pada bentuk PH lain, misalnya pada stenosis
katup mitral. Lesi berhubungan dengan proliferasi dan/
atau rekrutmen sel otot polos di dalam tunika media;
kriteria histologis hipertrofi / hiperplasia terpenuhi, ketika
diameter lapisan medial tunggal, dibatasi oleh lamina
elastis internal dan eksternal, melebihi 10 persen dari
diameter penampang arteri (Gambar 2A). Hipertrofi
terisolasi dari lapisan medial dapat dianggap sebagai
peristiwa awal dan bahkan reversibel seperti yang telah
ditunjukkan pada PH karena hipoksia di ketinggian [171].
Namun, hipertrofi medial biasanya berhubungan dengan
lesi PAH lainnya.
Fibrosis intima non-laminar konsentris dan eksentrik
Lesi fibrotik pada lapisan intima sering terjadi pada paru
dengan penyakit PAH. Intima dapat menebal oleh proliferasi
dan perekrutan fibroblas, miofibroblas dan sel jaringan ikat
lainnya, dan akibatnya oleh deposisi interstisial kolagen
(Gambar 2B, C). Dalam pendekatan deskriptif murni,
penebalan ini mungkin seragam dan konsentris, atau secara
fokal mendominasi dan eksentrik. Namun, penebalan intima
eksentrik sering diamati pada kasus-kasus dengan kejadian
trombotik dan dapat mewakili residu dari trombus
terorganisir yang melekat pada dinding. Lesi trombotik, atau
disebut trombosis in situ, adalah pola yang sering terjadi pada
subkelompok PAH yang berbeda: organisasi dan rekanalisasi
bahan trombotik yang oklusi total dapat menyebabkan
kelainan, lesi multisaluran fibrotik (disebut lesi "seperti
saringan") yang dapat dengan mudah dikacaukan dengan lesi
kompleks proliferatif (lihat di bawah) (Gambar 2D). Seringkali,
fibrosis adventisia dikaitkan dengan modifikasi intima
(Gambar 2A, B).
Fibrosis intima laminar konsentris
Fenotipe fibrosis intima yang mencolok secara morfologis ini
juga dikenal sebagai lesi “kulit bawang” atau “bola bawang”.
Banyak lapisan fibrotik yang tersusun secara konsentris
Halaman 11 dari 28
menyumbat lumen arteri kecil (diameter: 100-200 m)
arteri (Gambar 2E). Morfologi sel-kurang menakutkan
dari lesi ini sering ditemukan pada pasien yang
menderita PAH idiopatik dan PAH terkait dengan CTD
[172]. Namun demikian, analisis imunohistokimia
mengungkapkan fibroblas, miofibroblas dan sel otot
polos.
Lesi kompleks
Klasifikasi patologis pertemuan Simposium Dunia di Venesia
dan di Dana Point terdiri dari tiga pola, lesi pleksiformis, lesi
dilatasi dan arteritis. Lesi pleksiformis mungkin merupakan
bentuk paling terkenal dari lesi vaskular pada PAH dan
mempengaruhi berbagai kompartemen vaskular: penebalan
intima fokal arteri pulmonalis kecil, lebih disukai di luar titik
percabangan dan proliferasi sel endotel yang berlebihan, yang
mengarah pada pembentukan saluran sinusoidal seperti
kapiler pada sel otot polos dan matriks kaya kolagen dalam
lumen arteri asli dan mengakibatkan obstruksi [173.174]. Zona
arteri seperti glomeruloid ini masuk ke pembuluh darah
kongestif seperti vena yang melebar, yang dapat dilihat pada
perbesaran rendah (Gambar 2F). Pembuluh vena yang terakhir
juga dikenal sebagai lesi dilatasi dan dapat mendominasi pola
histologis (Gambar 2G). Arteritis klasik dengan inflamasi
transmural dan nekrosis fibrinoid, seperti yang pertama kali
dijelaskan oleh Heath dan Edwards untuk
PAH terkait ke bawaan jantung penyakit
(Eisenmenger), bukan merupakan temuan biasa pada PAH
[175]. Namun demikian, infiltrat inflamasi perivaskular dari
arteri pulmonalis yang sakit pada pasien PAH, terutama
terdiri dari limfosit T dan B, sel dendritik, sel mast dan
makrofag dapat ditemukan secara teratur [141.148.176]
(Gambar 2H). Belum dapat dijelaskan sampai sekarang,
apakah pola inflamasi ini penting secara patogenetik, atau
apakah itu mewakili epifenomenon murni dalam evolusi
penyakit. Bukti yang dilaporkan dari mediator
proinflamasi, yang disebut kemokin, dilepaskan oleh sel-
sel endotel PAH-paru-paru yang berubah dengan kuat
menunjukkan proses self-supporting dan self-amplifying
[145.177].
Lesi vena dan venular (penyakit oklusi vena paru dan
hemangiomatosis paru)
Pembedaan yang jelas antara lesi vaskular paru pra dan
pascakapiler terkadang sulit dibuat: lesi sering mengenai
vena dan arteri di paru-paru pasien dengan PVOD, dan
sebaliknya vena mungkin sangat terlibat dalam beberapa
subkelompok PAH. Hal ini tidak bertentangan karena
pendekatan klinis untuk kelompok PAH yang 'sulit diobati'
mungkin mirip dengan manajemen klinis PVOD dan pasien
PVOD sering dirawat – dengan sangat hati-hati – dengan
dilator arteri pulmonal, misalnya prostanoid. Laporan
terbaru, misalnya, menunjukkan bahwa
montanidkk. Jurnal Penyakit Langka Yatim2013,8:97 Halaman 12 dari 28
http://www.ojrd.com/content/8/1/97

Gambar 2Arteri pulmonal dari tipe otot yang menunjukkan arteriopati obstruktif di paru-paru pasien dengan PAH. SEBUAHHipertrofi medial dengan
proliferasi sel otot polos dan fibrosis adventisia yang nyata. Pembesaran x200, pewarnaan Weigert-hematoxylin-phloxine-saffron (WHPS).BFibrosis
intima non-laminar konsentris yang terdiri dari banyak miofibroblas (panah).CFibrosis intima eksentrik sesuai dengan bahan trombotik terorganisir. Br:
bronkus, Ar: arteri pulmonalis. Pembesaran x100, pewarnaan HES.DLesi trombotik, yang disebut "lesi mirip saringan", dengan rekanalisasi parsial oleh
pembuluh darah mikro. Perhatikan kesamaan dengan lesi pleksiform (F). Pembesaran x100, HES.
EFibrosis intima laminar konsentris, yang disebut "lesi kulit bawang". Pembesaran × 200, HES.FLesi plexiform dengan proliferasi pembuluh darah kecil seperti
sinusoid pada matriks fibrotik. Perhatikan pembuluh darah yang melebar di sekitarnya. Pembesaran x100, HES.GLesi dilatasi multipel menjadi sentinel dari lesi
pleksiform yang terletak di pusat. Perbesaran × 40, pewarnaan Elastica-van-Gieson (EvG).HLesi pleksiform yang sama setelah pewarnaan imunohistokimia dengan
anti-CD3, penanda T-limfositik. Perhatikan distribusi perivaskular dari infiltrat inflamasi. Pembesaran x100.

PAH terkait CTD, secara klasik dianggap sebagai PH
prakapiler, secara bersamaan menampilkan pola seperti PVOD
dalam histologi [178.179]. Seperti pada PVOD, lesi postkapiler
yang diamati mengenai vena septum dan venula pre-septal
dan biasanya terdiri dari fibrosis intima yang longgar dan
pucat serta seperti bantalan yang dapat menyumbat lumen
secara total. Sebuah muskularisasi dari keduanya, vena
septum dan venula pre-septal dapat diamati (Gambar 3A, B).
Yang penting, perdarahan paru okultisme secara teratur terjadi pada
pasien yang menunjukkan PVOD. Kekhususan ini, yang tentunya
disebabkan oleh blok pasca-kapiler, merupakan diagnostik yang
penting, karena bilasan bronkio-alveolar dapat mengungkapkan
perdarahan tersembunyi. Derajat perdarahan dapat dievaluasi secara
semi-kuantitatif dan kualitatif menggunakan Skor Emas, yang
mengambil angka dan derajat pewarnaan Perls-Prussian-Blue dari
siderophages intra-alveolar ke dalam
montanidkk. Jurnal Penyakit Langka Yatim2013,8:97
http://www.ojrd.com/content/8/1/97
pertimbangan (Gambar 3C) [180]. Hemangiomatosis kapiler
paru secara historis digambarkan sebagai proliferasi kapiler
agresif dengan distribusi merata dalam parenkim paru: septa
alveolar menebal oleh 3 sampai 4 lapisan kapiler, dan infiltrasi
struktur vena dan bronkiolus dengan oklusi sekunder
mungkin ada (Gambar 3D). Diperkirakan, bahwa blok pasca-
kapiler yang relevan secara klinis terkait dengan ekspansi
angiomatoid ini. Oleh karena itu, perdarahan tersembunyi
atau hemosiderosis sering ditemukan [181]. Namun,
Lantuejoul dan rekan kerja telah menunjukkan dalam analisis
histologis retrospektif yang luar biasa, bahwa pola
hemangiomatosis kapiler hampir selalu ada pada PVOD, dan
remodeling vena secara konstan diamati pada kasus dengan
diagnosis primer PCH [54]. Penulis menyarankan
kemungkinan, bahwa PVOD dan PCH mungkin merupakan
penyakit yang sama, dengan pola yang mendominasi vena
atau kapiler. Kami sepenuhnya mendukung pandangan ini,
dan dalam pengalaman kami dari Pusat Referensi PH Nasional
Prancis, tidak ada perbedaan klinis yang dibuat antara kedua
kondisi tersebut.
Deskripsi klinis
Gejala dan tanda klinis PH
Tidak ada tanda klinis patognomonik PH. Presentasi klinis
berhubungan baik dengan gagal jantung kanan atau penyakit
terkait. Dispnea persisten saat aktivitas adalah gejala yang
paling sering; dan ditemukan pada hampir pasien bahkan
dengan adanya kelainan hemodinamik ringan [1,182]. Dispnea
biasanya dimulai secara diam-diam dan sering diabaikan oleh
pasien yang menjelaskan keterlambatan sekitar dua tahun
dalam menegakkan diagnosis PH. The New York Heart
Association (NYHA) menyediakan sistem klasifikasi untuk
evaluasi klinis dispnea. Empat kategori diusulkan untuk
mengklasifikasikan pasien dalam kelas fungsional (FC)
berdasarkan seberapa banyak mereka dibatasi selama
aktivitas fisik; keterbatasan/gejala berhubungan dengan
pernapasan normal (Tabel 3).
Namun, pada saat diagnosis, 70% pasien berada di
NYHA FC III atau IV. Nyeri dada, pusing, dan sinkop dapat
terjadi, terutama selama upaya fisik dan merupakan tanda
utama keparahan penyakit. Palpitasi sering terjadi selama
upaya fisik dan dapat mengungkapkan aritmia jantung
yang sebenarnya. Gejala PAH lainnya termasuk kelelahan
dan kelemahan. Hemoptisis dapat mempersulit PAH dan
dapat mengancam jiwa, membenarkan embolisasi arteri
bronkial yang melebar. Suara serak kadang-kadang dapat
dicatat dan disebabkan oleh kompresi saraf laring kiri oleh
arteri pulmonalis yang melebar (sindrom Ortner).
Tanda-tanda gagal jantung kanan dapat diamati pada pasien
yang paling parah, termasuk distensi vena jugularis, refluks
hepato-jugularis, hepatomegali dan hepatalgia. Edema
ekstremitas bawah, asites dan edema umum menggarisbawahi
tingkat keparahan gagal jantung kanan. jantung
Halaman 13 dari 28
auskultasi biasanya menunjukkan komponen paru
yang menonjol dari S2, murmur sistolik regurgitasi
trikuspid dan lebih jarang murmur diastolik regurgitasi
paru. Auskultasi paru biasanya normal dan kontras
dengan pentingnya dispnea. Anamnesis dan
pemeriksaan klinis juga harus menyaring manifestasi
penyakit ekstra toraks, khususnya sindrom Raynaud
yang dapat ditemukan pada PAH yang berhubungan
dengan CTD dan khususnya pada sklerosis sistemik.
Metode diagnostik
Proses diagnostik HAP memerlukan serangkaian pemeriksaan
yang dimaksudkan untuk menegakkan diagnosis, untuk
memperjelas kelas klinis PH dan jenis HAP yang mendasari
dan untuk mengevaluasi gangguan fungsional dan
hemodinamik [183]. Deteksi PH memerlukan investigasi
termasuk elektrokardiogram, radiografi dada dan
ekokardiogram trans-toraks. Kondisi lain yang dapat
menginduksi PH akan diidentifikasi dengan tes seperti tes
fungsi paru, gas darah arteri, ventilasi dan pemindaian paru
perfusi, computed tomography (HR-CT) resolusi tinggi dada
dan angiografi paru. Investigasi tambahan diperlukan untuk
evaluasi keparahan PAH termasuk tes latihan dan
hemodinamik. Pencitraan tambahan dapat memperjelas
kelainan paru-paru yang mendasarinya. Akhirnya, kateterisasi
jantung kanan menegaskan diagnosis pasti.
Elektrokardiogram (EKG)
EKG dapat memberikan bukti sugestif atau mendukung PH
dengan menunjukkan hipertrofi dan regangan ventrikel
kanan, dan dilatasi atrium kanan. Hipertrofi ventrikel
kanan dan deviasi aksis kanan terjadi pada masing-masing
87% dan 79% pasien dengan PAH idiopatik [105].
Sayangnya, EKG memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang
rendah sebagai alat skrining untuk mendeteksi PH.
Radiografi dada
Pada 90% pasien PAH idiopatik, radiografi dada tidak
normal pada saat diagnosis [105]. Temuan termasuk
dilatasi arteri paru sentral yang kontras dengan hilangnya
pembuluh darah perifer. Pembesaran atrium dan ventrikel
kanan dapat terlihat pada kasus yang lebih lanjut.
Radiografi dada dapat membantu mengidentifikasi
penyakit paru-paru sedang hingga berat yang terkait atau
hipertensi vena pulmonal karena kelainan jantung kiri.
Tes fungsi paru dan gas darah arteri
Tes fungsi paru (PFT) akan membantu menilai kelainan paru yang
mendasarinya. Volume ekspirasi paksa dalam satu detik (FEV1)
dan kapasitas paru total (TLC) pada PAH idiopatik biasanya normal
atau sedikit abnormal. Kapasitas difusi yang rendah dari paru-paru
untuk karbon monoksida (DLCO) telah dilaporkan pada pasien
PAH, tetapi lebih jelas pada pasien PVOD dengan pengurangan
yang sering parah di bawah 50% dari
montanidkk. Jurnal Penyakit Langka Yatim2013,8:97 Halaman 14 dari 28
http://www.ojrd.com/content/8/1/97

Gambar 3Vena paru dengan venopati obstruktif di paru-paru pasien dengan PVOD dan kasus hemangiomatosis kapiler paru. SEBUAHVena septum
yang dibedah secara longitudinal dengan fibrosis intima asimetris dan sebagian oklusif. Perhatikan perdarahan intra-alveolar karena blok pasca-
kapiler di bagian atas foto. Pembesaran × 100, EvG.BVenula pra-septal dengan fibrosis intima oklusif. Pembesaran × 100, EvG.CBilas bronkio-alveolar
pada pasien PVOD. Pewarnaan Perls-Prussian-Blue. Perhatikan siderophages menampilkan corak warna yang berbeda secara bertahap (lihat teks).
Perbesaran × 400.DKapiler alveolar yang berproliferasi berlebihan pada pasien dengan hemangiomatosis kapiler paru. Perhatikan penonjolan lumina
ektatis ke dalam alveolus. Pembesaran × 200, pewarnaan anti-CD31.

nilai prediksi [56.184]. Hasil gas darah arteri biasanya
menunjukkan hipoksemia ringan dan hipokapnia. Hipoksemia
berat dapat menjadi parameter PVOD yang mendasari atau
penyakit paru kronis.
Tes latihan
Respon fisiologis normal dari pembuluh darah paru untuk
latihan terdiri dari distensi arteri pulmonalis dan arteriol serta
perekrutan tempat tidur vaskular yang sebelumnya tidak
digunakan. Jadi, dalam kesehatan, tekanan arteri pulmonalis
meningkat minimal sebagai respons terhadap peningkatan
aliran darah dan resistensi pembuluh darah pulmonal
menurun karena vaskulatur yang diubah. Mekanisme ini
terganggu selama PH. Tes latihan kardiopulmoner (CPET)
telah terbukti berguna dalam menilai tingkat keparahan dan
prognosis PAH [15.185]. Beberapa mekanisme terkait: (1)
kegagalan perfusi paru yang berventilasi, yang menyebabkan
peningkatan ruang mati fisiologis dan kebutuhan ventilasi; (2)
kegagalan untuk meningkatkan curah jantung secara tepat
sebagai respons terhadap olahraga, menyebabkan asidosis
laktat dini, sehingga meningkatkan dorongan ventilasi asam;
dan (3) hipoksemia akibat olahraga yang meningkatkan
dorongan ventilasi hipoksia. Abnormalitas gas ekspirasi
ventilasi yang dipicu oleh PH bersifat multifaktorial dan
berhubungan dengan keparahan penyakit. CPET menilai dan
mengukur ketidaksesuaian ventilasi-perfusi (yaitu ventilasi
yang dapat diterima/perfusi yang berkurang), yang
dicerminkan oleh peningkatan rasio atau kemiringan VD/VT
atau VE/VCO2 dan penurunan tekanan parsial
karbon dioksida end-tidal (PETCO2), dan penurunan
puncak VO2 dan VO2 pada ambang ventilasi (VT). Puncak
VO2, rasio VE/VCO2 atau kemiringan atau PETCO2, diukur
selama CPET, semuanya menunjukkan nilai prognostik
independen dan kuat sebagai penanda univariat [186].
Ekokardiografi doppler transtorakal (TTE)
TTE adalah tes skrining non-invasif untuk pasien dengan
dugaan PH. TTE memperkirakan tekanan sistolik arteri
pulmonal (sPAP) dan dapat memberikan informasi tambahan
tentang penyebab dan konsekuensi PH. Estimasi PAP
didasarkan pada kecepatan puncak jet regurgitasi trikuspid.
Persamaan Bernoulli yang disederhanakan menggambarkan
hubungan kecepatan regurgitasi trikuspid dan gradien
tekanan puncak regurgitasi trikuspid = 4 x (kecepatan
regurgitasi trikuspid). Estimasi tekanan sistolik PA perlu
memperhitungkan tekanan atrium kanan (tekanan sistolik PA
= gradien tekanan regurgitasi trikuspid + perkiraan tekanan
atrium kanan). Tekanan atrium kanan tidak dapat diukur dan
diperkirakan berdasarkan diameter dan variasi pernapasan
vena cava inferior [15]. Pendekatan alternatif untuk diagnosis
PH ekokardiografi didasarkan pada perbandingan kecepatan
regurgitasi trikuspid dengan nilai yang dilaporkan pada
populasi yang sehat. Idealnya, pengaruh usia, jenis kelamin
dan massa tubuh harus dipertimbangkan [187]. Metode ini
menghindari kesalahan kumulatif tetapi kurang terkait
langsung dengan definisi hemodinamik yang diterima dari PH
berdasarkan mPAP [15].
montanidkk. Jurnal Penyakit Langka Yatim2013,8:97
http://www.ojrd.com/content/8/1/97
Variabel ekokardiografi lain yang mungkin
meningkatkan atau memperkuat kecurigaan PH terlepas
dari kecepatan regurgitasi trikuspid harus selalu
dipertimbangkan. Mereka termasuk peningkatan
kecepatan regurgitasi katup pulmonal dan waktu
akselerasi singkat ejeksi RV ke PA. Peningkatan dimensi
bilik jantung kanan, bentuk dan fungsi abnormal dari
septum interventrikular, peningkatan ketebalan dinding
RV, efusi perikardial dan PA utama yang melebar juga
menunjukkan PH, tetapi tanda-tanda ini dianggap terkait
dengan keparahan hemodinamik [15].
Selain identifikasi PH, TTE juga memungkinkan diagnosis
banding dari kemungkinan penyebab hipertensi pulmonal.
TTE dapat mengenali penyakit katup jantung kiri dan
penyakit miokard yang bertanggung jawab untuk PH
postcapillary, dan penyakit jantung bawaan dengan pirau
sistemik ke paru. Injeksi vena agitasi saline dapat
membantu mengidentifikasi foramen ovale paten atau
defek septum atrium tipe sinus venosus kecil.
Ekokardiografi transesofageal jarang diperlukan dalam
pengaturan PH.
Pemindaian paru-paru ventilasi/perfusi
Pemindaian paru ventilasi/perfusi harus dinilai secara sistematis
untuk menyaring CTEPH. Memang, pemindaian paru V/Q adalah
metode pilihan untuk mendeteksi CTEPH [188] dan pemindaian V/
Q normal dapat menghilangkan CTEPH.
Computed tomography dada resolusi tinggi
Computed tomography of the chest (HRCT) resolusi tinggi
memberikan informasi rinci tentang penyakit parenkim paru
yang mendasari, seperti emfisema paru atau penyakit paru
interstisial. Sejumlah gambaran patologis yang bervariasi
dapat dideteksi pada HRCT dada termasuk efusi perikardial
dan pembesaran arteri pulmonalis, yang ditentukan oleh rasio
diameter arteri pulmonalis utama dengan diameter aorta
toraks >1. Dalam pengaturan CTEPH, kontras HRCT arteri
pulmonalis dapat menunjukkan perubahan seperti obstruksi
pembuluh darah lengkap, pemotongan pembuluh darah,
ketidakteraturan intima, pembentukan trombus yang
tergabung serta pita dan jaringan [189]. Selanjutnya, kolateral
dari arteri bronkial dapat diidentifikasi dengan teknik ini.
Obstruksi paru proksimal menunjukkan jaringan fibrosa
terorganisir yang signifikan dan dapat diakses di arteri
segmental atau subsegmental. Jika tidak ada obstruksi atau
obliterasi proksimal yang dicatat; lesi dianggap distal, tidak
dapat diakses untuk intervensi bedah. Dalam beberapa kasus,
angiografi paru diperlukan untuk membedakan antara
obstruksi proksimal atau distal. HRCT dada juga dapat
menunjukkan PVOD dengan adanya adenopati mediastinum,
kekeruhan ground glass dan garis septum [53].
Halaman 15 dari 28
Angiografi paru
Pada CTEPH, angiografi paru dapat membantu untuk
menentukan bentuk yang dapat diakses melalui pembedahan.
Temuan angiografik yang khas pada CTEPH adalah obstruksi
total, pita dan jaringan serta ketidakteraturan intima [74].
Angiografi paru juga dapat membantu dalam pengaturan
mediastinitis fibrosing.
Pencitraan resonansi magnetik jantung
Pencitraan resonansi magnetik jantung (MRI)
memungkinkan evaluasi non-invasif dari ukuran,
morfologi dan bentuk ventrikel kanan. Ini
memberikan informasi tentang fungsi ventrikel
kanan dan memungkinkan penilaian aliran darah
non-invasif termasuk curah jantung, volume
sekuncup, distensibilitas arteri pulmonalis dan
massa ventrikel kanan [190.191]. Penurunan volume
sekuncup, peningkatan volume akhir diastolik
ventrikel kanan dan penurunan yang diukur pada
awal dikaitkan dengan prognosis penyakit yang
buruk [192.193]. Selain itu, telah ditunjukkan bahwa
penurunan parameter ini pada satu tahun tindak
lanjut juga merupakan prediktor kematian [193]. Jadi
MRI jantung dapat mewakili alat non-invasif untuk
mengevaluasi keparahan pasien PAH pada awal dan
selama masa tindak lanjut.
Pemindaian ultrasonografi perut
Ultrasonografi abdomen harus dilakukan pada semua
pasien jika PH dicurigai untuk menyingkirkan hipertensi
portal atau penyakit hati. Ketika hipertensi portal dicurigai,
diagnosis dapat dikonfirmasi selama RHC dengan
pengukuran peningkatan gradien antara tekanan vena
hepatik bebas dan oklusi [194].
Tes darah
Tes serologis untuk HIV, hepatitis B atau serologi C
harus dilakukan untuk menyaring penyakit terkait.
Pengukuran hormon tiroid dapat mengungkapkan
disfungsi hipertiroid atau tiroiditis autoimun, yang
sering dijumpai pada PAH.
Kateterisasi jantung kanan
Penilaian hemodinamik invasif dengan kateterisasi
jantung kanan diminta untuk mengkonfirmasi
diagnosis PH yang menunjukkan mPAP istirahat≥25
mmHg dan PCWP normal [2]. Nilai ini telah digunakan
untuk memilih pasien di semua RCT dan pendaftar
PAH, namun mPAP normal saat istirahat adalah sekitar
14 mmHg, dengan batas atas normal 20 mm Hg.
Signifikansi dari PAP rata-rata antara 21 dan 24 mmHg
saat ini tidak jelas. Tidak ada definisi PH pada olahraga
saat ini diadopsi, karena variabilitas besar mPAP pada
olahraga pada individu yang sehat.
montanidkk. Jurnal Penyakit Langka Yatim2013,8:97
http://www.ojrd.com/content/8/1/97
Penilaian PCWP memungkinkan perbedaan antara
prakapiler (PCWP normal)≤15 mmHg) dan PH pascakapiler
(PCWP >15 mm Hg). Dalam PH pasca-kapiler, pedoman
terakhir dari Simposium Dunia ke-4 (Dana Point)
mengusulkan dikotomi antara "pasif" dan "reaktif" (di luar
proporsi) PH pasca-kapiler berdasarkan gradien tekanan
transpulmoner (mPAP-PCWP, masing-masing≤ atau > 12
mm Hg). Memang, tidak ada konsensus yang jelas tentang
definisi ini dan rekomendasi masa depan yang muncul dari
Simposium Dunia terakhir tentang PH (Nice, 2013) harus
mengusulkan definisi baru untuk mendefinisikan kedua
entitas ini.
Nilai pengukuran yang diperoleh RHC adalah PAP (diastolik,
mean dan sistolik), tekanan atrium kanan (RAP), PCWP,
tekanan ventrikel kanan dan curah jantung (CO) sebaiknya
dengan metode termodilusi. Berbeda dengan metode
termodilusi, metode Fick wajib dilakukan pada pasien dengan
suspek PJK. Di pusat-pusat yang berpengalaman, prosedur
RHC memiliki tingkat morbiditas dan mortalitas yang rendah
[195]. Peningkatan tekanan atrium kanan rata-rata
mengurangi CO dan saturasi oksigen vena campuran (SVO2)
berhubungan dengan prognosis pasien PAH.
Penilaian tingkat keparahan penyakit
Kelas fungsional NYHA pada awal atau setelah memulai
pengobatan epoprostenol, tanda-tanda gagal jantung
kanan, 6-MWD, puncak VO2, parameter ekokardiografi,
parameter hemodinamik dan tes biologis (hiperurisemia,
peptida natriuretik otak, troponin) memprediksi prognosis
pada PAH idiopatik ketika dinilai pada dasar.
Pasien dengan PVOD atau PAH terkait dengan CTD (sering
dikaitkan dengan keterlibatan vena) memiliki prognosis yang
lebih buruk daripada pasien dengan PAH idiopatik [53]. Pasien
dengan HAP yang berhubungan dengan pirau sistemik
kongenital ke paru memiliki perjalanan penyakit yang
progresif lebih lambat daripada pasien HAP idiopatik.
Beberapa data tersedia dalam kondisi lain seperti infeksi HIV
atau hipertensi portal. Dalam keadaan ini, penyakit yang
mendasari dapat berkontribusi pada hasil keseluruhan. Dalam
praktik klinis, nilai prognostik dari satu variabel pada pasien
individu mungkin kurang signifikan dibandingkan nilai
beberapa variabel yang sesuai.
Sebuah skor telah diusulkan (REVEAL Registry Risk Score) untuk
mengevaluasi keparahan pasien PAH yang baru didiagnosis [196].
Skor ini didasarkan pada beberapa parameter termasuk
subkelompok PAH, insufisiensi ginjal, usia> 60 tahun, NYHA FC,
tekanan darah sistolik, denyut jantung, 6-MWD, BNP, efusi
perikardial, DLCO, RAP dan PVR [196].
Manajemen PAH
Tindakan umum
Aktivitas fisik
Vasodilatasi perifer atau peningkatan kebutuhan jantung akan
menempatkan pasien PAH pada risiko gagal jantung akut dan
Halaman 16 dari 28
pingsan. Jadi, kami secara tradisional menyarankan agar tidak
melakukan aktivitas fisik yang ekstrem. Pasien diajarkan untuk
tetap aktif sambil menyesuaikan upaya sesuai dengan gejala
mereka. Namun demikian, tingkat aktivitas fisik yang tepat sulit
untuk ditentukan. Sampai saat ini, hanya sedikit penelitian yang
mengevaluasi efek rehabilitasi kardio-respirasi pada PAH. Salah
satu program ini melibatkan tiga minggu rehabilitasi rawat inap
diikuti dengan tiga bulan pelatihan di rumah dengan pengawasan
panggilan telepon. Tidak ada modifikasi pada hemodinamik
jantung yang diamati pada ekokardiografi tetapi 6-MWD dan
kualitas hidup meningkat. Seperti yang diusulkan dalam pedoman
ERS/ESC, lebih banyak data diperlukan sebelum rekomendasi yang
tepat dapat dibuat [15].
Ketinggian dan hipoksia
Karena vasokonstriksi hipoksia dapat menjadi faktor yang
memperburuk PAH, tetap berada di ketinggian di atas
1500-2000 meter tanpa oksigen tambahan dan penerbangan
udara di kabin tanpa tekanan harus dihindari [15]. Hipoksia
kronis (PaO2 <60 mmHg) memerlukan terapi oksigen untuk
gejala dan untuk menghindari kerusakan PAH.
Kehamilan dan kontrasepsi
Modifikasi hemodinamik dan hormonal yang terjadi
selama kehamilan dan periode peripartum dapat
menyebabkan gagal jantung kanan yang parah, dan
terkadang fatal [197.198]. Kehamilan dianggap terkait
dengan tingkat kematian yang tinggi (30-50%) pada pasien
PAH [15]. Dengan demikian, kehamilan
dikontraindikasikan pada wanita yang terkena PAH.
Akibatnya, kontrasepsi sangat dianjurkan pada wanita PAH
usia subur [197.198]. Kontrasepsi oral kombinasi estrogen-
progestin secara teoritis dikontraindikasikan karena
aktivitas pro-trombotiknya. Oleh karena itu, kontrasepsi
mekanis (misalnya alat kontrasepsi dalam rahim) atau
sterilisasi bedah harus diusulkan. Namun demikian,
kehamilan harus dikelola dengan terapi PAH spesifik dan
persalinan elektif yang direncanakan di pusat ahli [15].
Anestesi dan pembedahan
Hipotensi yang diinduksi oleh obat anestesi, dan
gangguan hemodinamik setelah intervensi bedah dan
anestesi umumnya ditoleransi dengan buruk oleh pasien
PAH, dengan morbiditas dan mortalitas prosedural yang
tinggi. Oleh karena itu, dianjurkan secara umum bahwa
pasien PAH menghindari prosedur yang tidak perlu. Bila
diperlukan, ini harus sangat direncanakan dengan tim
multidisiplin, baik di dalam, atau berhubungan erat
dengan, pusat ahli, untuk mengkoordinasikan intervensi
bedah dan medis [199].
Obat terlarang
Vasokonstriktor yang digunakan dalam pengobatan flu untuk
meredakan hidung tersumbat harus dihindari pada pasien PAH. Beta-
montanidkk. Jurnal Penyakit Langka Yatim2013,8:97
http://www.ojrd.com/content/8/1/97
blocker telah terbukti merusak pasien PAH karena mereka
mencegah respon fisiologis adaptif penting yang
memungkinkan pelestarian curah jantung yang memadai.
Untuk menghentikan obat tersebut pada pasien dengan PAH
dapat menyebabkan, dengan sendirinya, perbaikan klinis dan
hemodinamik yang penting [200].
Obat non spesifik
Diuretik
Diuretik adalah salah satu pengobatan yang paling
penting dalam pengaturan PAH karena gagal jantung
kanan menyebabkan retensi cairan, kongesti hati, asites
dan edema perifer. Kelebihan beban ventrikel kanan
adalah bagian dari gejala klinis dan telah dikaitkan dengan
prognosis yang buruk pada PAH [201]. Diuretik dan diet
bebas garam meredakan hipervolemia dan gejala terkait.
Apakah strategi ini meningkatkan prognosis tidak
diketahui. Penyesuaian dosis diuretik diperlukan,
berdasarkan temuan klinis dan hemodinamik. Fungsi
ginjal dan kimia darah harus dipantau untuk menghindari
gagal ginjal atau dyskalemia [192].
Antikoagulasi oral
Spesimen patologi dari pasien PAH dapat menunjukkan
trombosis in situ dan rekanalisasi trombus. Hanya sedikit
penelitian yang mendukung pengobatan antikoagulasi pada
PAH (kebanyakan retrospektif atau tidak diacak) [202.203].
Rekomendasi saat ini mengusulkan antikoagulasi oral yang
bertujuan untuk menargetkan Rasio Normalisasi Internasional
(INR) antara 1,5 dan 2,5. Meskipun basis bukti yang agak
jarang diturunkan secara eksklusif dari idiopatik, diwariskan
dan PAH karena anoreksigen, antikoagulasi telah
digeneralisasi untuk semua kelompok pasien, mengingat tidak
adanya kontraindikasi. Antikoagulasi biasanya tidak
dianjurkan pada hipertensi porto-pulmonal karena risiko
perdarahan varises esofagus. Pada pasien dengan sklerosis
sistemik, antikoagulan oral mungkin sulit untuk ditangani
karena risiko tinggi perdarahan, terutama dari saluran
pencernaan. Ligasi varises adalah pilihan pencegahan dalam
kasus ini. Antikoagulasi oral jangka panjang sangat penting
pada CTEPH dengan INR yang direkomendasikan antara 2 dan
3.
Digitalis
Digoxin telah disarankan sebagai bagian dari terapi PAH di
masa lalu karena menghasilkan peningkatan akut curah
jantung [204], meskipun kemanjurannya tidak diketahui pada
PAH. Oleh karena itu biasanya diusulkan dalam PAH terkait
dengan takiaritmia atrium [192].
Penghambat saluran kalsium
Calcium channel blocker (CCB) diindikasikan pada pasien
dengan tes tantangan vasodilatasi positif setelah inhalasi
NO. CCB adalah vasodilator dan awalnya
Halaman 17 dari 28
diperkenalkan pada tahun 1980-an sebagai bagian dari terapi
PAH untuk melawan vasokonstriksi yang secara tradisional
dianggap sebagai mekanisme yang lebih dominan pada PAH.
Pada tahun 1990-an, Rich dan rekan menunjukkan dalam studi
prospektif terbuka bahwa penghambat saluran kalsium dosis
tinggi (nifedipin 90 hingga 240 mg/hari atau diltiazem 360
hingga 900 mg/hari) secara signifikan meningkatkan
prognosis pada pasien dengan respons vasodilatasi akut
[203] . Sitbon dkk. menunjukkan bahwa hanya 12,6% dari
pasien yang dapat diobati dengan CCB sesuai dengan kriteria
yang ditetapkan oleh Rich dan rekan kerja [203]. Selain itu,
hanya setengah dari mereka yang mempertahankan manfaat
jangka panjang aktual yang didefinisikan sebagai NYHA FC I
atau II dalam satu tahun tanpa memerlukan pengobatan
tambahan [205]. Pada penelitian ini terjadi penurunan mean
PAP > 10 mmHg hingga mencapai nilai < 40 mmHg, dengan
curah jantung yang stabil atau meningkat, selama tes
vasodilator akut adalah prediksi respon jangka panjang
terhadap CCB. Sebaliknya, CCB harus dihindari tanpa adanya
vasoreaktivitas akut karena risiko penurunan curah jantung
dan tekanan darah sistemik secara signifikan [205]. Pilihan
CCB didasarkan pada detak jantung pasien; nifedipine dan
amlodipine lebih disukai dengan adanya bradikardia relatif
dan diltiazem dengan adanya takikardia. Dosis CCB yang
digunakan dalam pengaturan ini relatif tinggi, 120-240 mg de
nifedipine, 240-270 mg untuk diltiazem, dan hingga 20 mg
untuk amlodipine [15]. Jika pasien tidak menunjukkan respon
yang benar (NYHA FC I atau II dengan perbaikan
hemodinamik yang nyata), terapi spesifik PAH tambahan
harus ditambahkan. Sebagai catatan, CCB dikontraindikasikan
pada PVOD karena risiko tinggi edema paru yang mengancam
jiwa,
Terapi khusus PAH
Pemahaman yang lebih baik dalam mekanisme
patofisiologi PH selama seperempat abad terakhir telah
menyebabkan pengembangan terapi medis, meskipun
tidak ada obat untuk hipertensi arteri pulmonal. Beberapa
agen terapeutik spesifik dikembangkan untuk manajemen
medis PAH termasuk prostanoid, antagonis reseptor
endotelin dan inhibitor fosfodiesterase tipe 5. Lebih lanjut,
pengobatan baru seperti inhibitor tirosin kinase, aktivator
guanylate cyclase terlarut (riociguat) dan agonis reseptor
prostasiklin (selexipag) saat ini sedang dievaluasi dalam
PAH.
Prostanoid
Prostaglandin I2 (PGI2) yang diturunkan dari endotel, atau
prostasiklin, adalah asam arakidonat yang diproduksi oleh sel-
sel endotel. Prostasiklin adalah vasodilator sistemik dan paru
yang kuat dan penghambat agregasi trombosit melalui
peningkatan siklik adenosin monofosfat (cAMP) intraseluler
[206.207]. Selain itu, prostasiklin memainkan peran penting
dalam antiproliferatif, antitrombotik, antimitogenik
montanidkk. Jurnal Penyakit Langka Yatim2013,8:97
http://www.ojrd.com/content/8/1/97
dan aktivitas imunomodulator [208]. Prostanoid adalah
keluarga analog prostasiklin yang tersedia dalam bentuk
intravena, subkutan, atau inhalasi.
EpoprostenolPada 1980-an, epoprostenol intravena adalah
prostanoid pertama yang dievaluasi dalam PAH [209]. Karena
waktu paruh epoprostenol adalah <5 menit, ia memerlukan
kateter vena sentral yang terhubung ke pompa infus untuk
pemberian intravena terus menerus. Pengobatan dengan
epoprostenol rumit, tidak nyaman dan mahal dan tidak dapat
dianggap sebagai pengobatan yang ideal meskipun memiliki
manfaat klinis yang nyata. Efek samping umum yang terkait
dengan pengobatan termasuk sakit kepala, kemerahan, nyeri
rahang dan gangguan gastrointestinal [201.210]. Kemanjuran
pemberian epoprostenol iv terus menerus telah diuji pada tiga
RCT yang tidak dibutakan pada PAH idiopatik [207.211] dan
PAH yang terkait dengan sklerosis sistemik [212].
Barst dkk [183] menunjukkan peningkatan kapasitas latihan
dengan peningkatan 6-MWD dari 47 meter setelah 12 bulan
pengobatan epoprostenol pada 81 pasien dengan PAH idiopatik.
Selain itu, peningkatan kelangsungan hidup yang signifikan
diamati (tidak ada kematian pada tiga bulan pengobatan pada
kelompok dengan epoprostenol terhadap 8 kematian pada
kelompok yang menerima pengobatan konvensional termasuk
diuretik dan antikoagulan [213]. Kemanjuran jangka panjang juga
telah ditunjukkan [ 201,214] pada PAH idiopatik, serta PAH terkait
lainnya [215,216] dan pada CTEPH yang tidak dapat dioperasi [217]
Efektivitas jangka panjang tidak pernah dievaluasi secara
prospektif tetapi analisis retrospektif membandingkan pasien
yang diobati dengan epoprostenol intravena dengan data dari
pasien yang diobati dengan terapi konvensional menemukan
manfaat klinis yang berarti bagi pasien di NYHA FC III atau IV [201,
214.218.219]. Kelas fungsional, parameter hemodinamik dan
kelangsungan hidup jangka panjang semuanya meningkat pada
kelompok yang diobati dengan epoprostenol iv.
Epoprostenol awalnya telah diusulkan sebagai terapi
penghubung untuk transplantasi paru-paru tetapi saat ini
dianggap sebagai pengobatan pilihan untuk pasien di NYHA
FC IV. Jika pengobatan dengan epoprostenol diperlukan, itu
akan dimulai dengan dosis rendah 2-4 ng/kg/menit dan secara
bertahap ditingkatkan menjadi 10-16 ng/kg/menit sesuai
dengan efek samping [201]. Gangguan pengobatan sekunder
akibat disfungsi pompa atau pecahnya kateter, meskipun
jarang, dapat menyebabkan efek samping yang serius [201].
Karena rute pemberiannya, infeksi aliran darah kateter vena
sentral dapat terjadi, dan harus dicari secara sistematis dalam
konteks perburukan klinis yang tidak dapat dijelaskan.
TreprostinilKarena komplikasi yang berhubungan dengan kateter
vena sentral yang digunakan untuk pemberian epoprostenol iv,
agonis prostasiklin lainnya telah dikembangkan. Treprostinil
adalah analog prostasiklin yang bermanfaat
Halaman 18 dari 28
dari waktu paruh yang lebih lama 58-83 menit dengan
pemberian subkutan [220]. Hal ini disampaikan oleh
minipump mirip dengan yang digunakan untuk insulin [221].
Sebuah percobaan acak multicenter mengevaluasi treprostinil
yang diberikan secara subkutan versus plasebo selama tiga
bulan pada pasien di NYHA kelas fungsional II-IV yang
menderita PAH idiopatik, PAH terkait dengan PJK dengan
shunt atau PAH terkait dengan CTD [221]. Pasien yang diobati
dengan treprostinil meningkat 6-MWD dan memiliki manfaat
seperti kualitas hidup, hemodinamik paru dan perbaikan
gejala klinis. Sayangnya, efek samping lokal seperti nyeri dan
peradangan di tempat suntikan muncul pada sebagian besar
pasien yang diobati dengan treprostinil yang sering
menyebabkan pembatasan peningkatan dosis atau
penghentian pengobatan. Treprostinil intravena hanya
dilisensikan untuk digunakan di Amerika Serikat dan
memberikan keuntungan dari kebutuhan yang lebih jarang
untuk penggantian reservoir obat [220]. Treprostinil inhalasi
diperiksa dalam studi TRIUMPH-1 terkontrol plasebo [222],
tetapi hasil formulasi ini tidak meyakinkan dan produk ini
belum dilisensikan di luar AS.
Iloprost yang dihirupIloprost adalah analog
prostasiklin yang diberikan melalui inhalasi atau rute
intravena. Efek vasodilatasi paru dari iloprost
inhalasi berlangsung hampir 45 menit, oleh karena
itu diperlukan enam hingga sembilan inhalasi setiap
hari, dengan masing-masing membutuhkan sekitar
30 menit [223.224]. Efek samping pengobatan yang
umum adalah batuk, kemerahan, nyeri rahang dan
sakit kepala [223]. Dalam studi AIR [223] yang
dilakukan di 37 pusat hipertensi pulmonal Eropa,
peserta penelitian (PAH idiopatik, PAH yang terkait
dengan sklerosis sistemik, PAH terkait anoreksigen
atau CTEPH yang tidak dapat dioperasi) di kelas
fungsional III atau IV dinilai selama periode tiga
bulan. Pasien menerima inhalasi harian 2,5 g atau
5,0 g iloprost 6 atau 9 kali sehari atau plasebo.
Setelah 3 bulan pengobatan,
Antagonis reseptor endotelin
Endotelin-1 (ET-1) adalah vasokonstriktor kuat dan oleh
karena itu memainkan peran penting dalam patogenesis
PAH. Selain itu, bertanggung jawab untuk proliferasi sel
otot polos [158]. Peningkatan kadar ET-1 plasma
ditemukan pada pasien yang menderita PAH dan
berhubungan dengan prognosis yang buruk. Ada dua
isoform reseptor ET-1 yang ada: endotelin A (ETRA) dan
endotelin B (ETRB). Aktivasi ETRA dan ETRB pada sel otot
polos arteri pulmonalis menginduksi proliferasi dan
vasokonstriksi, sedangkan aktivasi ETRB pada sel endotel
paru menyebabkan pelepasan NO dan prostasiklin dan
berpartisipasi dalam pembersihan ET-1 yang bersirkulasi.
montanidkk. Jurnal Penyakit Langka Yatim2013,8:97
http://www.ojrd.com/content/8/1/97
bosentanBosentan adalah antagonis ETRA dan ETRB
ganda aktif oral. Bosentan telah dievaluasi dalam PAH
(idiopatik, terkait dengan CTD, dan sindrom Eisenmenger)
di lima RCT (Pilot, BREATHE-1, BREATHE-2, BREATHE-5, dan
EARLY) yang telah menunjukkan peningkatan kapasitas
latihan, kelas fungsional, hemodinamik , variabel
ekokardiografi dan Doppler, dan waktu untuk perburukan
klinis [107.225-228]. Studi plasebo terkontrol pertama
melibatkan 32 pasien yang terkena PAH idiopatik atau
skleroderma dengan PAH yang menunjukkan peningkatan
olahraga yang signifikan dengan peningkatan 76 meter
setelah tiga bulan pengobatan dengan bosentan
dibandingkan dengan plasebo [225].
Studi BREATHE 1 mengkonfirmasi kemanjuran pengobatan
dengan Bosentan pada lebih dari 200 pasien yang dinilai di NYHA
fungsional kelas III atau IV dibandingkan dengan plasebo dalam
percobaan tiga bulan. Setelah tiga bulan pengobatan dengan
bosentan, peningkatan kelas fungsional NYHA diamati pada 42%
pasien yang menerima bosentan dibandingkan dengan 30% pada
kelompok plasebo. 6- MWD ditingkatkan secara keseluruhan
menjadi 44 meter untuk bosentan. Selanjutnya, waktu tertunda
untuk memburuknya klinis juga dicatat serta hasil yang lebih baik
dalam skor dynpnea [226]. Salah satu efek samping pengobatan
yang umum diterima adalah peningkatan enzim hati; inilah
mengapa pemantauan bulanan transaminase hati wajib dilakukan
pada semua pasien yang menerima bosentan. Pengobatan
dimulai dengan dosis 62,5 mg dua kali sehari dan ditingkatkan
menjadi dosis 125 mg dua kali sehari setelah satu bulan
pengobatan.
Data pengobatan selanjutnya yang dipublikasikan dengan
bosentan menyarankan perbaikan terus-menerus dalam
hemodinamik paru, kapasitas latihan dan kelas fungsional
NYHA yang dimodifikasi dan kemungkinan tingkat
kelangsungan hidup pasien [229-231]. Hasil dari studi AWAL
(doubleblind, uji coba terkontrol secara acak selama 6 bulan)
menunjukkan bahwa efek antagonis reseptor endotelin ganda
bosentan pada pasien dengan PAH dengan gejala ringan
dapat bermanfaat bagi pasien PAH di kelas fungsional NYHA II
[228].
AmbrisentanAmbrisentan adalah antagonis reseptor ETA
selektif yang diberikan sekali sehari dengan dosis 5 mg
atau 10 mg. Dua RCT besar (ARIES I dan II, yaitu
Ambrisentan pada Hipertensi Paru, Acak, Double blind,
Multicenter terkontrol plasebo, Studi Khasiat I dan II) telah
menunjukkan kemanjuran pada gejala, hemodinamik dan
waktu untuk memburuknya klinis pasien dengan PAH
idiopatik dan terkait untuk CTD dan infeksi HIV [232].
Sebuah studi ekstensi dari studi ARIES adalah studi ARIES-E
yang baru-baru ini diterbitkan oleh Klinger dan rekan
[233]. Mereka mengikuti pasien selama periode rata-rata
60 minggu di mana pasien menjalani evaluasi
hemodinamik. Para penulis menyimpulkan bahwa
Halaman 19 dari 28
pengobatan dengan ambrisentan menyebabkan stabilitas
hemodinamik pada pasien PAH.
Penghambat fosfodiesterase tipe-5
NO adalah relaksan SMC arteri pulmonalis yang poten
yang membuang aktivitas vasodilator melalui up-
regulation dari molekul sinyal down-stream terkaitnya,
cyclic GMP (cGMP), metabolismenya bergantung pada
aktivasi sejumlah PDE [208]. Fosfodiesterase tipe 3, 4 dan 5
adalah tiga tipe utama dari enzim ini yang ditemukan
dalam sel kontraktif arteri pulmonalis. PDE-5 adalah
isoform yang paling banyak diekspresikan dalam sirkulasi
paru yang dikonfirmasi oleh beberapa penyelidikan
eksperimental yang menunjukkan efek menguntungkan
dari inhibitor PDE-5 pada remodeling vaskular dan
vasodilatasi [234,235].
SildenafilSildenafil adalah inhibitor PDE-5 oral yang tersedia di Eropa sejak 2005 untuk pasien PAH
di kelas fungsional II-III sedangkan obat ini dilisensikan di Kanada dan Amerika Serikat untuk pasien
di kelas fungsional II-IV. Dasar untuk otorisasi obat ini dalam pengaturan PAH adalah acak besar, uji
coba terkontrol plasebo di mana dosis sildenafil yang berbeda dinilai pada 278 pasien dengan PAH
idiopatik, PAH terkait dengan CTD atau shunt sistemik bawaan untuk paru yang dikoreksi dengan
pembedahan. Mayoritas pasien penelitian berada di kelas fungsional II-III. Setelah tiga bulan
pengobatan, perubahan rata-rata yang disesuaikan dengan plasebo pada 6-MWD untuk dosis
sildenafil 20 mg, 40 mg dan 80 mg adalah masing-masing 45 meter, 46 meter, dan 50 meter. Lebih-
lebih lagi, perbaikan kelas hemodinamik dan fungsional yang signifikan dicatat pada setiap
kelompok sildenafil dibandingkan dengan plasebo. Efek samping yang umum dari pengobatan
dengan sildenafil termasuk sakit kepala, kemerahan dan dispepsia tetapi tidak ada peningkatan
enzim hati yang tercatat dibandingkan dengan antagonis reseptor endotelin. Data perpanjangan
jangka panjang dari 222 pasien yang menyelesaikan satu tahun monoterapi sildenafil dengan dosis
80 mg tiga kali sehari menunjukkan hasil yang menggembirakan dengan peningkatan 6-MWD,
menunjukkan efek pengobatan yang tahan lama [236]. Namun, persetujuan sildenafil di Eropa saat
ini dibatasi hingga 20 mg tiga kali sehari. Saat ini tidak ada data yang tersedia tentang kemanjuran
jangka panjang dari dosis yang lebih rendah ini. kemerahan dan dispepsia tetapi tidak ada
peningkatan enzim hati yang tercatat dibandingkan dengan antagonis reseptor endotelin. Data
perpanjangan jangka panjang dari 222 pasien yang menyelesaikan satu tahun monoterapi sildenafil
dengan dosis 80 mg tiga kali sehari menunjukkan hasil yang menggembirakan dengan peningkatan
6-MWD, menunjukkan efek pengobatan yang tahan lama [236]. Namun, persetujuan sildenafil di
Eropa saat ini dibatasi hingga 20 mg tiga kali sehari. Saat ini tidak ada data yang tersedia tentang
kemanjuran jangka panjang dari dosis yang lebih rendah ini. kemerahan dan dispepsia tetapi tidak
ada peningkatan enzim hati yang tercatat dibandingkan dengan antagonis reseptor endotelin. Data
perpanjangan jangka panjang dari 222 pasien yang menyelesaikan satu tahun monoterapi sildenafil
dengan dosis 80 mg tiga kali sehari menunjukkan hasil yang menggembirakan dengan peningkatan
6-MWD, menunjukkan efek pengobatan yang tahan lama [236]. Namun, persetujuan sildenafil di
Eropa saat ini dibatasi hingga 20 mg tiga kali sehari. Saat ini tidak ada data yang tersedia tentang
kemanjuran jangka panjang dari dosis yang lebih rendah ini.
TadalafilInhibitor PDE-5 lainnya adalah tadalafil yang diberikan
untuk digunakan pada pasien dengan PAH di Eropa dan
Amerika Utara pada tahun 2009. Galiè dan rekan [237] menilai
dalam uji coba PHIRST 405 pasien secara acak yang naif
pengobatan atau sudah menerima terapi bosentan untuk
plasebo atau salah satu dari beberapa
montanidkk. Jurnal Penyakit Langka Yatim2013,8:97
http://www.ojrd.com/content/8/1/97
dosis yang diusulkan tadalafil 2,5 mg atau 10 mg atau 20 mg atau
40 mg sekali sehari selama tiga bulan. Pada penyelesaian studi,
pasien yang menerima tadalafil menunjukkan peningkatan rata-
rata berkorelasi plasebo secara keseluruhan dalam 6-MWD 33
meter [208]. Jadi, peningkatan ini bergantung pada dosis, dengan
hanya dosis 40 mg yang mencapai nilai yang telah ditentukan
sebelumnya untuk signifikansi statistik untuk perbaikan. Analisis
data data hemodinamik komparatif dari 93 pasien yang menjalani
RHC berulang mengalami penurunan mPAP dan PVR yang
signifikan dalam pengobatan dengan tadalafil. Barst dan rekan
penulis [238] menggarisbawahi efek yang menguntungkan
dengan tadalafil 40 mg di antara pasien yang menerima bosentan
latar belakang, meskipun perbaikannya kurang ditandai
dibandingkan dengan kohort naif pengobatan.
Terapi kombinasi
Pilihan terapi lainnya adalah menggabungkan obat
dengan mekanisme aksi yang berbeda, untuk
mengoptimalkan manfaat klinis sambil
meminimalkan efek samping. Dua kemungkinan
strategi untuk terapi kombinasi adalah
menambahkan obat baru ke pengobatan yang
sedang berlangsung (kombinasi berurutan) atau niat
pertama dengan memulai dari awal dengan
pengobatan kombinasi. Percobaan BREATHE-2
membandingkan hubungan iv epoprostenol dan
bosentan oral dengan iv epoprostenol dan plasebo
di antara 33 pasien dengan PAH berat selama
periode 12 minggu [227]. Penurunan resistensi
pembuluh darah paru lebih besar dengan terapi
kombinasi, meskipun tidak mencapai signifikansi
statistik. Selanjutnya, tidak ada manfaat yang dapat
ditunjukkan pada 6-MWD dengan terapi kombinasi
dibandingkan dengan epoprostenol saja (+ 68 m dan
+ 74 m, masing-masing). Namun hasil ini mungkin
terkait dengan jumlah pasien yang sedikit dan
tindak lanjut jangka pendek dalam konteks
penambahan pengobatan pada obat yang telah
diketahui membawa manfaat penting pada pasien
PAH berat. Dalam uji coba terkontrol baru-baru ini,
penambahan berurutan sildenafil oral 80 mg tiga
kali sehari untuk pasien yang sudah menerima
epoprostenol iv dengan perbaikan yang tidak
memadai, terbukti lebih efektif daripada plasebo
pada parameter 6-MWD dan hemodinamik.
Memang, ada penurunan yang signifikan dalam
jumlah pasien yang menunjukkan perburukan klinis
dan peningkatan kelangsungan hidup di antara
sebagian besar pasien yang parah [239]. Saat ini
tidak ada data tentang penambahan bosentan
dalam konteks seperti itu.
Beberapa studi yang tidak terkontrol mengevaluasi kemanjuran
asosiasi lain dengan hasil yang menggembirakan. Terbuka-
Halaman 20 dari 28
label penambahan berurutan bosentan atau sildenafil ke
epoprostenol, treprostinil atau iloprost terbukti menarik
[241-243]. Juga, asosiasi ERA dan PDE5, keduanya tersedia
dalam bentuk lisan, menawarkan pilihan yang menarik
[244.245]. Saat ini, data yang terbatas menghalangi konsensus
tentang pengobatan atau strategi gabungan mana yang lebih
disukai. Juga, tidak ada evaluasi jangka panjang dari terapi
kombinasi yang tersedia.
Strategi terbaik terapi kombinasi harus dibahas
dalam simposium hipertensi paru dunia berikutnya.
Pedoman ERS/ESC saat ini mengusulkan terapi
kombinasi sekuensial tanpa rekomendasi apapun
mengenai cara terbaik untuk mengasosiasikan terapi
PAH spesifik yang tersedia.
Potensi terapi masa depan
Macitentan
Macitentan, juga disebut ACT-064992, adalah antagonis
reseptor ET-1 ganda penargetan jaringan baru yang
sangat kuat yang dicirikan oleh lipofilisitas tinggi [247].
Macitentan telah diuji dalam penelitian terbesar, jangka
panjang, acak, terkontrol yang digerakkan oleh peristiwa
(SERAPHIN,Studi dengan Antagonis Reseptor Endothelin
pada Hipertensi arteri paru untuk Meningkatkan hasil
klinis) [246]. Studi Seraphin dirancang untuk mengevaluasi
efikasi dan keamanan macitentan melalui titik akhir primer
waktu untuk morbiditas pertama dan semua penyebab
kematian pada 742 pasien dengan HAP simptomatik.
Pasien dirawat hingga tiga setengah tahun.
Macitentan telah memenuhi titik akhir utamanya, mengurangi
risiko kejadian morbiditas/mortalitas selama periode pengobatan
dibandingkan dengan plasebo. Titik akhir kemanjuran sekunder,
termasuk perubahan dari awal ke bulan enam di 6-MWD,
perubahan dari awal ke bulan enam di NYHA FC dan waktu -
selama seluruh periode pengobatan - baik kematian karena PAH
atau rawat inap karena PAH, juga menunjukkan dosis -efek
ketergantungan Pengobatan dengan macitentan dalam penelitian
ini ditoleransi dengan baik; sakit kepala, mual dan muntah
dilaporkan sebagai efek samping kecil [248]. Set keamanan terdiri
dari 741 pasien, yang menerima setidaknya satu dosis pengobatan
studi (plasebo, 3 mg atau 10 mg). Jumlah efek samping yang
dilaporkan dan pasien yang menghentikan pengobatan karena
efek samping serupa di semua kelompok. Peningkatan serupa dari
aminotransferase hati lebih besar dari tiga kali batas atas normal
diamati pada semua kelompok. Selain itu, tidak ada perbedaan
yang diamati antara macitentan dan plasebo dalam hal retensi
cairan (edema). Penurunan hemoglobin - dilaporkan sebagai efek
samping - diamati lebih sering pada macitentan daripada plasebo,
tanpa perbedaan dalam penghentian pengobatan antar
kelompok.
Vardenafil
Vardenafil adalah penghambat PDE5 lainnya. Data yang baru-
baru ini diterbitkan dari studi prospektif acak termasuk 66
montanidkk. Jurnal Penyakit Langka Yatim2013,8:97
http://www.ojrd.com/content/8/1/97
pasien dengan PAH menunjukkan peningkatan 6-MWD dan
parameter hemodinamik setelah 3 bulan pengobatan dengan
vardenafil dibandingkan dengan plasebo. Efek samping tidak
dilaporkan dan dosis yang diusulkan adalah 5 mg dua kali sehari
[249]. Namun, studi lebih lanjut diperlukan.
Riociguat
NO yang diturunkan dari endotel mengatur homeostasis
vaskular melalui relaksasi SMC arteri pulmonalismelalui
aktivasi cGMP messenger kedua. Manfaat klinis yang terkait
dengan kelas inhibitor PDE-5 telah menyebabkan minat untuk
menguji apakah agen lain yang memodulasi pensinyalan NO
mungkin juga bermanfaat pada PAH. Riociguat adalah obat
kelas pertama yang meningkatkan biosintesis cGMP melalui
stimulasi langsung dari enzim soluble guanylate cyclase (sGC)
yang mempromosikan vasodilatasi dengan stimulasi langsung
sGC dalam mode NO-independen, dan dengan sensitisasi sGC
ke tingkat NO endogen rendah [250] .
Sebuah fase I studi terkontrol plasebo acak di 58 subyek
laki-laki sehat yang diberikan riociguat secara oral dirancang
untuk menguji profil keamanan, farmakokinetik dan
farmakodinamik dosis oral tunggal riociguat (0,25-5 mg).
Sebuah studi proof-of-concept dilakukan untuk menyelidiki
riociguat oral pada pasien dengan PH sedang sampai berat
dalam dua bagian, non-acak, open-label, percobaan pusat
tunggal [251]. Riociguat ditoleransi dengan baik dalam dosis
hingga 2,5 mg, sedangkan 5 mg menyebabkan hipotensi
asimtomatik pada satu pasien. Oleh karena itu dosis 2,5 mg
digunakan pada bagian kedua percobaan untuk menunjukkan
kemanjuran. Riociguat secara signifikan mengurangi mPAP,
PVR dan resistensi pembuluh darah sistemik dan
meningkatkan indeks jantung [251]. Hasil dari multicenter,
label terbuka, percobaan fase II yang tidak terkontrol yang
melibatkan 75 pasien dengan PAH (n = 33) dan PH
tromboemboli kronis (n = 42) menunjukkan bahwa 12 minggu
riociguat oral yang diberikan 3 kali sehari memberikan
perbaikan gejala, NYHA FC, kapasitas latihan, NT-proBNP
tingkat, dan hemodinamik paru [252]. Riociguat juga sedang
diselidiki dalam bentuk lain dari PH sebagai PH yang terkait
dengan penyakit paru obstruktif kronik, dengan penyakit paru
interstisial atau dengan disfungsi ventrikel kiri [253-255].
Studi Fase III, double-blind, acak, terkontrol plasebo
PATENT-1 menyelidiki kemanjuran dan keamanan
riociguat pada pasien dengan gejala PAH [256]. Pasien
naif pengobatan dan pasien pra-perawatan dengan
ERA atau analog prostasiklin memenuhi syarat.
Riociguat dititrasi dari dosis awal 1 mg tiga kali sehari
(tid) [kisaran 0,5-2,5 mg tid]. Hasil utama adalah
perubahan dari baseline di 6-MWD pada minggu ke-12.
Titik akhir sekunder termasuk perubahan dari baseline
pada resistensi pembuluh darah paru (PVR), NTproBNP,
NYHA FC, perburukan klinis, hidup dengan kuesioner
PH dan skor dispnea Borg. Sebanyak 445 pasien diacak.
Analisis awal menunjukkan
Halaman 21 dari 28
peningkatan yang signifikan dalam 6-MWD dari baseline 35,8 m
dengan riociguat versus plasebo (95% CI 20,1-51,5 m, p <0,0001).
Analisis eksplorasi yang telah ditentukan sebelumnya
menunjukkan bahwa riociguat meningkatkan 6-MWD pada pasien
yang diobati sebelumnya (+35,7 m [95% CI 15,0–56,3 m]) serta
pasien yang belum pernah menjalani pengobatan (+38,4 m [95%
CI 14,5–62,3 m]). Perbaikan signifikan juga terlihat pada PVR (p
<0,0001), NT-proBNP (p <0,0001), kelas fungsional (p = 0,003),
perburukan klinis (p = 0,0046), hidup dengan kuesioner PH (p =
0,002) dan dispnea Borg skor (p = 0,002). Riociguat ditoleransi
dengan baik dan memiliki profil keamanan yang baik. Dengan
demikian, riociguat dapat mewakili pilihan pengobatan baru untuk
pasien dengan PAH. Sebuah studi ekstensi label terbuka
(PATENT-2) akan mengevaluasi keamanan jangka panjang
riociguat pada pasien dengan PAH.
Selexipag
Selexipag adalah prodrug aktif secara oral yang dimetabolisme
menjadi agonis reseptor IP prostasiklin yang sangat selektif
ACT-333679 (sebelumnya dikenal sebagai MRE-269), yang memiliki
waktu paruh lebih dari 6 jam [257]. Dengan selektivitas yang tinggi
untuk reseptor IP dibandingkan reseptor prostanoid lainnya
(setidaknya 130 kali selektivitas), selexipag dapat dibedakan dari
beraprost atau iloprost yang saat ini digunakan dalam
pengelolaan PAH [258]. Tanpa afinitas untuk reseptor
prostaglandin E 3 (EP3), selexipag memberikan aktivitas
vasodilatasi serupa pada cabang arteri pulmonalis besar dan kecil
[259] dan kemanjuran relaksannya tidak dimodifikasi dalam
kondisi tertentu.
terkait dengan PAH, sedangkan relaksasi ke
treprostinil mungkin terbatas dengan adanya mediator
penyakit seperti ET-1 [260]. Hasil studi praklinis menunjukkan
bahwa pemberian selexipag dua kali sehari melemahkan
hipertrofi ventrikel kanan, meningkatkan hemodinamik paru,
dan secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup pada
tikus PH yang diobati dengan MCT [259].
Sebuah studi fase II, yang melibatkan 43 pasien PAH
menunjukkan bahwa pengobatan dengan selexipag selama 17
minggu memberikan perbaikan yang signifikan dalam PVR (
−30,3% versus plasebo) dibandingkan dengan plasebo [261].
Pengobatan dengan selexipag ditoleransi dengan baik oleh
sebagian besar pasien dalam penelitian ini. Efek samping
konsisten dengan profil efek samping yang diketahui dari agonis
IPr seperti sakit kepala, nyeri pada ekstremitas, nyeri pada rahang,
mual, dan diare. Efek samping ini menurun seiring waktu pada
pasien yang diobati dengan selexipag [261].
Percobaan acak fase III GRIPHON [262] untuk menguji efek
selexipag pada morbiditas dan mortalitas pada PAH sedang
berlangsung dan akan memberikan lebih banyak informasi
mengenai kemanjuran dan keamanan selexipag.
Inhibitor tirosin kinase
Salah satu target yang paling menjanjikan dalam PAH adalah faktor
pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit (PDGF). PDGF telah
montanidkk. Jurnal Penyakit Langka Yatim2013,8:97
http://www.ojrd.com/content/8/1/97
terlibat dalam disfungsi sel endotel dan proliferasi dan
migrasi sel otot polos. Telah disarankan bahwa PDGF
mungkin berperan dalam PAH [263-265]. Remodeling
vaskular paru pada model hewan yang berbeda dari PAH
terbukti mengalami kemunduran dengan pemberian
imatinib mesylate (Gleevec®), antagonis reseptor PDGF
yang disetujui untuk pengobatan leukemia myeloid kronis
[266]. Selain itu, laporan kasus menunjukkan efek
menguntungkan dari imatinib di antara pasien PAH parah
dan studi acak pertama (imatinib vs plasebo), double-blind,
24 minggu Fase II dilakukan pada 59 pasien PAH di kelas
fungsional NYHA II hingga IV yang menerima terapi PAH
spesifik. [267]. Titik akhir primer (6-MWD setelah 24
minggu) tidak berbeda antara 2 kelompok (+22 m pada
kelompok imatinib dibandingkan dengan plasebo) bahkan
jika peningkatan yang signifikan dari parameter
hemodinamik diamati, terutama di antara pasien dengan
gangguan hemodinamik yang paling parah. [267]. Studi
pendahuluan ini tidak memungkinkan menyimpulkan
manfaat potensial imatinib pada PAH, tetapi mengarah
pada pengembangan uji klinis fase III (IMPRES) yang
mengevaluasi imatinib dalam uji coba double-blind
terkontrol secara acak selama 24 minggu, pada 202 pasien
PAH parah yang dirawat dengan setidaknya dua obat
spesifik PAH. Setelah 24 minggu, peningkatan yang
signifikan pada titik akhir primer, 6MWD, diamati (+32 m
pada kelompok imatinib vs. plasebo) serta peningkatan
titik akhir sekunder termasuk parameter hemodinamik
[268]. Namun, beberapa kasus hematoma subdural
dilaporkan pada pasien yang diobati dengan imatinib: 2
kasus dalam periode double-blind 24 minggu dan 7 kasus
tambahan dalam fase ekstensi openlabel penelitian.
Mekanisme hematoma subdural ini tidak dijelaskan dan
insiden tinggi yang diamati mungkin sebagian didukung
oleh antikoagulasi yang direkomendasikan untuk pasien
PAH. Hematoma subdural adalah komplikasi dari imatinib
yang sebelumnya dilaporkan dalam pengaturan lain di
mana telah digunakan, termasuk onkologi atau fibrosis
paru. Namun demikian, komplikasi ini jarang dilaporkan
dalam uji klinis sebelumnya di PAH atau di pendaftar.
Selain itu, telah ditunjukkan bahwa inhibitor tirosin kinase,
termasuk imatinib, mungkin memiliki efek samping
jantung yang mungkin pada penggunaan jangka panjang
yang mungkin membatasi manfaatnya pada PAH [269].
Menurut hasil ini,
Perawatan non medis
Septostomi atrium balon
Adanya pirau kanan-kiri, sekunder akibat malformasi jantung
kongenital, atau foramen oval paten, di antara pasien dengan
PAH berat, tampaknya membawa prognosis yang lebih baik
[270]. Atrioseptostomy adalah komunikasi buatan
interauricular untuk menurunkan jantung kanan
Halaman 22 dari 28
volume, mengalami beban tinggi setelah peningkatan
resistensi paru [271]. Pembuatan pirau kanan-kiri secara
bedah menurunkan tekanan aurikularis kanan dan
meningkatkan aliran darah sistemik, kemudian diharapkan
penurunan tegangan dinding ventrikel kanan [271]. Jadi,
terlepas dari desaturasi arteri yang disebabkan oleh shunt,
pengiriman oksigen ditingkatkan [271]. Namun,
atrioseptostomi tidak pernah dipelajari dalam uji klinis
terkontrol. Namun, beberapa tim berpengalaman melaporkan
data mereka dan tampaknya kematian langsung tinggi,
mencapai 14% selama minggu pertama, terutama dalam
kasus desaturasi parah dan gagal jantung kanan
[105.271-273]. Di antara pasien yang selamat, perbaikan klinis
dengan regresi gejala dan peningkatan kapasitas fungsional
dapat diamati. Atrioseptostomy hanya boleh dilakukan di
pusat-pusat dengan pengalaman yang signifikan, baik dalam
kinerja atrioseptostomy dan manajemen pasien PAH,
terutama pasca intervensi. Dampak dari septostomi atrium
balon pada kelangsungan hidup jangka panjang belum
ditetapkan di RCT [271.274].
transplantasi paru-paru
Transplantasi paru secara historis merupakan pengobatan pilihan
untuk PAH berat dan tetap menjadi pengobatan pilihan jika
perawatan medis tidak mencukupi [197]. Namun, operasi yang
sangat berat ini hanya dapat diusulkan untuk sebagian kecil
pasien yang menderita PAH. Selain itu, manfaat jangka panjang
tetap mengecewakan dengan kelangsungan hidup sekitar 50%
pada 5 tahun [275]. Mortalitas dini terutama terkait dengan
komplikasi infeksi sedangkan mortalitas lanjut sebagian besar
mencerminkan penolakan kronis seperti bronkiolitis yang
melenyapkan. Transplantasi mono-paru memiliki hasil jangka
panjang yang baik [276.277], tetapi kebanyakan pusat
saat ini lebih memilih transplantasi dua paru yang memiliki
lebih sedikit komplikasi pasca operasi [278]. Transplantasi
cardiopulmonary mungkin diperlukan untuk pasien
dengan gagal jantung kanan terminal atau penyakit
jantung bawaan yang kompleks [279]. Kesimpulannya, PAh
adalah kelompok penyakit langka yang memiliki gambaran
patologis, patofisiologi, dan presentasi klinis yang hampir
sama. Penemuan peran sentral disfungsi endotel
mengarah pada pengembangan terapi PAH spesifik
termasuk prostanoid, antagonis reseptor endotelin, dan
inhibitor PDE-5. Bahkan kemajuan terapi ini, tidak ada
penyembuhan penyakit yang dapat dicapai dan
prognosisnya tetap tidak memuaskan.
Singkatan
ALK-1:Activin A reseptor tipe II seperti kinase-1; BMPR2: Reseptor protein
morfogenetik tulang 2; CCB: Penghambat saluran kalsium; PJK: Penyakit jantung
bawaan; HRCT Dada: Computed tomography resolusi tinggi dada;
CI: Indeks jantung; CMR: Pencitraan resonansi magnetik jantung; CO: Curah
jantung; CTD: Penyakit jaringan ikat; CPET: Tes latihan kardiopulmoner;
CTEPH: Hipertensi pulmonal tromboemboli kronis; DLCO: Kapasitas paru
difusi karbon monoksida; DLCO/VA: Kapasitas paru difusi dari karbon
monoksida/volume alveolar; ESC: Masyarakat Eropa
montanidkk. Jurnal Penyakit Langka Yatim2013,8:97
http://www.ojrd.com/content/8/1/97
Kardiologi; ERS: Masyarakat Pernafasan Eropa; HHC: Telangiektasia hemoragik
herediter; HIV: Human immunodeficiency virus; INR: Rasio Normalisasi
Internasional; NIH: Institut Kesehatan Nasional; TIDAK: Oksida nitrat;
NYHA: Asosiasi Jantung New York; PAH: Hipertensi arteri pulmonal;
PFT: Tes fungsi paru; mPAP: Rata-rata tekanan arteri pulmonal; PCWP:
Tekanan baji kapiler paru; PVOD: Penyakit oklusi vena paru; PVR:
Resistensi Vaskular Paru; RAP: Tekanan atrium kanan;
PaO2: Tekanan parsial oksigen arteri; PaCO2: Tekanan parsial karbon dioksida
arteri; PDGF: Faktor Pertumbuhan yang Berasal dari Trombosit; RCT: Uji klinis
acak; RHC: Kateterisasi jantung kanan; SpO2: Saturasi oksigen arteri nadi; SR:
Rasio jenis kelamin; SvO2: Saturasi oksigen vena campuran;
TTE: Transthoracic Doppler-ekokardiografi; TKI: penghambat tirosin kinase; TLC:
Kapasitas total paru-paru; TPR: Resistensi Paru Total; TGF: beta Transformasi
faktor pertumbuhan beta; VEGF: Faktor pertumbuhan endotel vaskular; 6-MWD:
6 menit berjalan kaki.
Kepentingan yang bersaing
D Montani, X Jaïs, L Savale, M Humbert, G Simonneau dan O Sitbon telah didukung
oleh Actelion, Bayer Schering, GlaxoSmithKline, Novartis, Pfizer, Inc., Lilly & Co.,
dan United Therapeutics untuk layanan konsultasi dan sebagai anggota dewan
penasihat ilmiah mereka. Penulis lain menyatakan bahwa mereka tidak memiliki
kepentingan yang bersaing.
Kontribusi penulis
DM, SG, PD, FP, BG, GG, XJ, LS, EAM, LCP, MH, GS, OS berpartisipasi dalam
penyusunan naskah. Semua penulis membaca dan menyetujui naskah akhir.
Detail penulis
1Univ. Paris-Sud, Faculté de Médecine, Kremlin-Bicêtre F-94270, Prancis.
2AP-HP, DHU TORINO, Centre de Référence de l'Hypertension Pulmonaire Sévère,
Service de Pneumologie et Reanimation Respiratoire, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin-
Bicêtre F-94270, Prancis.3INSERM U999, Labex LERMIT, Hipertensi Artérielle
Pulmonaire: Physiopathologie dan Inovasi Terapi, Pusat Chirurgical Marie
Lannelongue, Le Plessis-Robinson F-92350, Prancis.4Layanan Hipertensi Paru,
Rumah Sakit Royal Brompton, London SW3 6NP, Inggris.
Diterima: 9 April 2013 Diterima: 12 Juni 2013
Diterbitkan: 6 Juli 2013
Referensi
1. Rubin LJ:Hipertensi pulmonal primer.N Engl J Med1997, 336(
2):111–7.
2. Simonneau G,dkk:Klasifikasi klinis terbaru dari hipertensi
pulmonal.J Am Coll Kardiol2009,54(1 Suppl): S43–54.
3. Wagenvoort CA, Wagenvoort N:Hipertensi pulmonal primer: studi patologis
pembuluh paru-paru pada 156 kasus yang didiagnosis secara klinis.
Sirkulasi1970,42:1163–84.
4. Hatano S, Strasser T:Hipertensi Paru Primer. Laporan pertemuan
WHO. 15-17 Oktober 1973.Jenewa: WHO; 1975.
5. Manusia Ikan AP:Klasifikasi klinis hipertensi pulmonal.Obat Dada Clin
2001,22(3):385–91. vii.
6. Cogan JD,dkk:Frekuensi tinggi penghapusan/duplikasi eksonik BMPR2 pada
hipertensi arteri pulmonal familial.Am J Respir Crit Care Med 2006,174(
5):590–8.
7. Aldred MA,dkk:Penataan ulang gen BMPR2 bertanggung jawab atas
sebagian besar mutasi pada hipertensi arteri pulmonal familial dan
idiopatik.Hum Mutat2006,27(2):212–3.
8. Shintani M,dkk:Mutasi omong kosong baru SMAD8 terkait dengan
hipertensi arteri pulmonal.J Med Genet2009,46(5):331–7.
9. Nasim MT,dkk:Karakterisasi genetik molekuler dari molekul
pensinyalan SMAD pada hipertensi arteri pulmonal.Hum Mutat2011,
2011:2011.
10. Austin ED,dkk:Sekuensing seluruh exome untuk mengidentifikasi gen baru
(caveolin-1) yang terkait dengan hipertensi arteri pulmonal manusia. Circ
Cardiovasc Genet2012,5(3):336–43.
11. Machado RD,dkk:Mutasi reseptor TGF-beta tipe II BMPR2 pada
hipertensi arteri pulmonal.Hum Mutat2006,27(2):121–32.
12. Thomson JR,dkk:Hipertensi pulmonal primer sporadis dikaitkan
dengan mutasi germline dari gen yang mengkode BMPR-II,
anggota reseptor dari keluarga TGF-ß.J Med Genet2000,37:741–5.
Halaman 23 dari 28
13. Chaouat A,dkk:Mutasi germline endoglin pada pasien dengan
telangiectasia hemoragik herediter dan hipertensi arteri pulmonal
terkait dexfenfluramine.dada2004,59(5):446–8.
14. Trembath RC,dkk:Gambaran genetik klinis dan molekuler dari hipertensi
pulmonal pada pasien dengan telangiektasia hemoragik herediter.
N Engl J Med2001,345(5):325–34.
15. Galie N,dkk:Pedoman untuk diagnosis dan pengobatan hipertensi
pulmonal.Eur Respir J2009,34(6):1219–63.
16. Simonneau G,dkk:Klasifikasi klinis hipertensi pulmonal. J Am
Coll Kardiol2004,43(12 Suppl S)::5S–12S.
17. Souza R,dkk:Hipertensi arteri pulmonal terkait dengan paparan
fenfluramine: laporan 109 kasus.Eur Respir J2008,31(2):343–8.
18. Kaya S,dkk:Anoreksigen dan hipertensi pulmonal di Amerika
Serikat: hasil dari pengawasan hipertensi pulmonal Amerika
Utara.Dada2000,117(3):870–4.
19. Pejalan AM,dkk:Tren temporal dan paparan obat pada hipertensi
pulmonal: pengalaman Amerika.Am Heart J2006,152(3):521–6.
20. Frachon I,dkk:Benfluorex dan penyakit katup jantung yang tidak dapat
dijelaskan: studi kasus-kontrol.PLoS Satu2010,5(4):e10128.
21. Savale L,dkk:Hipertensi pulmonal terkait dengan paparan
benfluorex.Eur Respir J2012,40(5):1164–72.
22. Chin KM, Channick RN, Rubin LJ:Apakah penggunaan metamfetamin
terkait dengan hipertensi arteri paru idiopatik?Dada2006, 130(6):1657–
63.
23. Montani D,dkk:Hipertensi arteri pulmonal pada pasien yang diobati dengan
dasatinib.Sirkulasi2012,125(17):2128–37.
24. Hachulla E,dkk:Deteksi dini hipertensi arteri pulmonal pada sklerosis
sistemik: studi multicenter prospektif nasional Prancis. Rematik
Arthritis2005,52(12):3792–800.
25. Mukerjee D,dkk:Prevalensi dan hasil di sklerosis sistemik terkait
hipertensi arteri paru: penerapan pendekatan registri.Ann
Rheum Diso2003,62(11):1088–93.
26. Launay D,dkk:Prevalensi dan karakteristik hipertensi pulmonal sedang
hingga berat pada sklerosis sistemik dengan dan tanpa penyakit paru
interstisial.J Rheumatol2007,34(5):105–11.
27. de Groote P,dkk:Evaluasi kelainan jantung dengan ekokardiografi Doppler
dalam kohort multisentrik nasional yang besar pada pasien dengan
sklerosis sistemik.Ann Rheum Diso2008,67(1):31–6.
28. Meune C,dkk:Keterlibatan jantung dalam sklerosis sistemik dinilai oleh ekokardiografi
jaringan-doppler selama perawatan rutin: Sebuah studi terkontrol dari 100 pasien
berturut-turut.Rematik Arthritis2008,58(6):1803–9.
29. Kim KK, Faktor SM:Glomerulonefritis membranoproliferatif dan
arteriopati paru plexogenic pada pria homoseksual dengan sindrom
imunodefisiensi didapat.Hum Pathol1987,18(12):1293–6.
30. Mehta NJ,dkk:Hipertensi paru terkait HIV: tinjauan analitik dari 131
kasus.Dada2000,118(4):1133–41.
31. Opravil M,dkk:Hipertensi pulmonal primer terkait HIV. Sebuah studi kasus
kontrol. Studi Kohort HIV Swiss.Am J Respir Crit Care Med1997, 155(3):990–
5.
32. Sitbon O,dkk:Prevalensi hipertensi arteri paru terkait HIV di era
terapi antiretroviral saat ini.Am J Respir Crit Care Med2008, 177(
1):108–13.
33. Herve P,dkk:Gangguan pembuluh darah paru pada hipertensi portal. Eur
Respir J1998,11(5):1153–66.
34. Rodriguez-Roisin R,dkk:Gangguan Pembuluh Darah Paru-Hepatik (PHD).
Eur Respir J2004,24(5):861–880.
35. Hadengue A,dkk:Hipertensi pulmonal yang memperumit hipertensi portal:
prevalensi dan hubungannya dengan hemodinamik splanknik.
Gastroenterologi1991,100(2):520–8.
36. Krowka MJ,dkk:Hipertensi portopulmonal: Hasil dari algoritma
skrining 10 tahun.Hepatologi2006,44(6):1502–10.
37. Eisenmenger V:Die angeborene defecte der kammersheidewand des
herzen.Z Klin Med1897:132–1.
38. Kayu P:Sindrom Eisenmenger atau hipertensi pulmonal dengan pirau
sentral terbalik.Br Med J1958,2:701–712.
39. Daliento L,dkk:sindrom Eisenmenger. Faktor-faktor yang berhubungan dengan kemunduran
dan kematian.Eur Heart J1998,19(12):1845–55.
40. Besterman E:Defek Septum Atrium dengan Hipertensi Paru.Br Hati J
1961,23(5):587–598.
41. Hoffman JI, Rudolph AM:Sejarah alami defek septum ventrikel pada
masa bayi.Am J Cardiol1965,16(5):634–53.
montanidkk. Jurnal Penyakit Langka Yatim2013,8:97
http://www.ojrd.com/content/8/1/97
42. Lapa MS,dkk: [Karakteristik klinis pasien hipertensi pulmonal di dua
pusat rujukan di kota Sao Paulo].Rev Assoc Med Bras2006,52(
3):139–43.
43. Chaves E:Patologi pembuluh darah paru arteri pada
schistosomiasis manson.Dada1966,50(1):72–7.
44. de Cleva R,dkk:Prevalensi hipertensi pulmonal pada pasien dengan
studi prospektif schistosomiasis Mansonic hepatosplenic.
Hepatogastroenterologi2003,50(54):2028–30.
45. Lap M,dkk:Manifestasi kardiopulmoner dari schistosomiasis
hepatosplenic.Sirkulasi2009,119(11):1518–23.
46. Castro O, Hoque M, Brown BD:Hipertensi pulmonal pada penyakit sel sabit: hasil
kateterisasi jantung dan kelangsungan hidup.Darah2003,101(4):1257–61.
47. Gladwin MT,dkk:Hipertensi Paru sebagai Faktor Risiko Kematian pada
Penderita Penyakit Sel Sabit.N Engl J Med2004, 350(9):886–895.
48. Aessopos A,dkk:Hipertensi pulmonal dan gagal jantung kanan pada
pasien dengan beta-thalassemia intermedia.Dada1995,107(1):50–3.
49. Smedema JP, Louw VJ:Hipertensi arteri pulmonal setelah
splenektomi untuk sferositosis herediter.Cardiovasc J Afr2007, 18(
2):84–9.
50. Jais X,dkk:Konsekuensi ekstrim dari splenektomi pada
stomatositosis herediter dehidrasi: hipertensi pulmonal trombo-
emboli bertahap dan transplantasi paru-jantung.Hemoglobin2003,
27(3):139–47.
51. Stuard ID, Heusinkveld RS, Moss AJ:Anemia hemolitik mikroangiopati dan
trombositopenia pada hipertensi pulmonal primer.N Engl J Med 1972,
287(17):869–70.
52. Induk F,dkk:Sebuah studi hemodinamik hipertensi pulmonal pada
penyakit sel sabit.N Engl J Med2011,365(1):44–53.
53. Montani D,dkk:Penyakit veno-oklusif paru: karakteristik klinis, fungsional,
radiologis, dan hemodinamik dan hasil dari 24 kasus yang dikonfirmasi
oleh histologi.Kedokteran (Baltimore)2008,87(4):220–33.
54. Lantuejoul S,dkk:Penyakit veno-oklusif paru dan
hemangiomatosis kapiler paru: studi klinikopatologi dari 35
kasus.Am J Surg Pathol2006,30(7):850–7.
55. Resten A,dkk:Hipertensi pulmonal: CT dada pada penyakit
venooklusif paru.AJR Am J Roentgenol2004,183(1):65–70.
56. Holcomb BW Jr,dkk:Penyakit veno-oklusif paru: serangkaian kasus
dan pengamatan baru.Dada2000,118(6):1671–9.
57. Dufour B,dkk:CT resolusi tinggi dada pada empat pasien dengan
hemangiomatosis kapiler paru atau penyakit venooklusif paru.AJR
Am J Roentgenol1998,171(5):1321–4.
58. Montani D,dkk:Penyakit veno-oklusif paru.Eur Respir J2009, 33(
1):189–200.
59. Rabiller A,dkk:Perdarahan alveolus tersembunyi pada penyakit
venooklusif paru.Eur Respir J2006,27(1):108–13.
60. Oudiz RJ:Hipertensi pulmonal yang berhubungan dengan penyakit
jantung kiri.Obat Dada Clin2007,28(1):233–41.
61. Abramson SV,dkk:Hipertensi pulmonal memprediksi mortalitas dan
morbiditas pada pasien dengan kardiomiopati dilatasi.Ann Intern Med1992,
116(11):888–95.
62. Zener JC,dkk:Regresi hipertensi pulmonal ekstrim setelah operasi
katup mitral.Am J Cardiol1972,30(8):820–6.
63. Braunwald E,dkk:Pengaruh Penggantian Mitral-Valve pada
Dinamika Vaskular Paru Pasien dengan Hipertensi Paru.N
Engl J Med1965,273:509–14.
64. Delgado JF,dkk:Remodeling vaskular paru pada hipertensi
pulmonal karena gagal jantung kronis.Eur J Heart Fail2005, 7(
6):1011–6.
65. Moraes DL, Colucci WS, Givertz MM:Hipertensi pulmonal sekunder pada
gagal jantung kronis: peran endotelium dalam patofisiologi dan
manajemen.Sirkulasi2000,102(14):1718–23.
66. Fraser KL,dkk:Hipertensi pulmonal dan fungsi jantung pada fibrosis kistik
dewasa: peran hipoksemia.Dada1999,115(5):1321–8.
67. Cottin V,dkk:Fibrosis paru gabungan dan emfisema: entitas yang
kurang dikenal.Eur Respir J2005,26(4):586–93.
68. Weitzenblum E,dkk:Nilai prognostik tekanan arteri pulmonalis pada
penyakit paru obstruktif kronik.dada1981,36(10):752–8.
69. Thabut G,dkk:Hemodinamik paru pada kandidat PPOK lanjut untuk
operasi pengurangan volume paru atau transplantasi paru.Dada2005,
127(5):1531–6.
Halaman 24 dari 28
70. Chaouat A,dkk:Hipertensi pulmonal berat dan penyakit paru
obstruktif kronik.Am J Respir Crit Care Med2005,172(2):189–94.
71. Tapson VF, Humbert M:Insiden dan prevalensi hipertensi
pulmonal tromboemboli kronis: dari emboli paru akut
hingga kronis.Proc Am Thorac Soc2006,3(7):564–7.
72. Pengo V,dkk:Insiden hipertensi pulmonal tromboemboli
kronis setelah emboli paru.N Engl J Med2004, 350(
22):2257–64.
73. Kim NH:Penilaian operabilitas pada hipertensi pulmonal
tromboemboli kronis.Proc Am Thorac Soc2006,3(7):584–8.
74. Dartevelle P,dkk:Hipertensi pulmonal tromboemboli kronis. Eur
Respir J2004,23(4):637–48.
75. Jamieson SW,dkk:Endarterektomi paru: pengalaman dan pelajaran dari
1.500 kasus.Ann Thorac Bedah2003,76(5):1457–62. diskusi 1462–4.
76. Suntharalingam J,dkk:Penggunaan jangka panjang sildenafil pada hipertensi pulmonal
tromboemboli kronis yang tidak dapat dioperasi.Dada2008,134(2):229–36.
77. Jais X,dkk:Terapi imunosupresif pada lupus dan penyakit jaringan
ikat campuran terkait hipertensi arteri pulmonal: a
analisis retrospektif dari dua puluh tiga kasus.Rematik Arthritis2008, 58(
2):521–31.
78. Rubin LJ,dkk:Manajemen hipertensi pulmonal tromboemboli kronis saat ini
dan masa depan: dari diagnosis hingga respons pengobatan.Proc Am
Thorac Soc2006,3(7):601–7.
79. Dingli D,dkk:Hipertensi pulmonal yang tidak dapat dijelaskan pada
gangguan mieloproliferatif kronis.Dada2001,120(3):801–8.
80. Guilpain P,dkk:Hipertensi Paru Terkait dengan Gangguan
Myeloproliferative: Sebuah Studi Retrospektif Sepuluh Kasus.
Pernafasan2008,76:295–302.
81. Marvin KS, Spellberg RD:Hipertensi pulmonal sekunder akibat
trombositosis pada pasien dengan metaplasia myeloid.Dada1993,
103(2):642–4.
82. Nand S, Orfei E:Hipertensi pulmonal pada polisitemia vera.Am J
Hematol1994,47(3):242–4.
83. Merak AJ:Hipertensi pulmonal setelah splenektomi: konsekuensi dari
hilangnya filter limpa atau adakah sesuatu yang lebih?dada2005, 60(
12)::983–4.
84. Gluskowski J,dkk:Hemodinamik paru saat istirahat dan selama latihan
pada pasien dengan sarkoidosis.Pernafasan1984,46(1):26–32.
85. Bourbonnais JM, Samavati L:Prediktor klinis hipertensi
pulmonal pada sarkoidosis.Eur Respir J2008,32(2):296–302.
86. Handa T,dkk:Insiden hipertensi pulmonal dan relevansi klinisnya
pada pasien dengan sarkoidosis.Dada2006,129(5):1246–52.
87. Nunes H,dkk:Hipertensi pulmonal terkait dengan sarkoidosis:
mekanisme, hemodinamik dan prognosis.dada2006,61(1):68–74.
88. Dauriat G,dkk:Transplantasi paru-paru untuk histiositosis sel langerhans
paru: analisis multisenter.Transplantasi2006,81(5):746–50.
89. Fartoukh M,dkk:Hipertensi pulmonal berat pada histiositosis X.Am J
Respir Crit Care Med2000,161(1):216–23.
90. Harari S,dkk:Histiositosis paru lanjut X dikaitkan dengan
hipertensi pulmonal berat.Dada1997,111(4):1142–4.
91. Cottin V,dkk:Hipertensi pulmonal pada limfangioleiomiomatosis:
karakteristik pada 20 pasien.Eur Respir J2012,40(3):630–40.
92. Montani D,dkk:Hipertensi pulmonal pada pasien dengan
neurofibromatosis tipe I.Kedokteran (Baltimore)2011,90(3):201–11.
93. Hamaoka K,dkk:Hipertensi pulmonal pada penyakit penyimpanan glikogen
tipe I.Kardiol Pediatr1990,11(1):54–6.
94. Inoue S,dkk: [Hipertensi pulmonal karena penyakit penyimpanan glikogen tipe
II (penyakit Pompe): laporan kasus].J Cardiol1989,19(1):323–32.
95. Humbert M,dkk:Hipertensi arteri pulmonal dan penyakit
penyimpanan glikogen tipe I: hipotesis serotonin.Eur Respir J
2002,20(1):59–65.
96. Pizzo CJ:Penyakit penyimpanan glikogen tipe I dengan hiperplasia
nodular fokal hati dan hipertensi pulmonal vasokonstriksi.Pediatri1980,
65(2):341–3.
97. Elstein D,dkk:Penilaian ekokardiografi hipertensi pulmonal
pada penyakit Gaucher.Lanset1998,351(9115):1544–6.
98. Lee R, Yousem S:Frekuensi dan jenis keterlibatan paru-paru pada pasien
dengan penyakit Gaucher.Investasi Lab1998,58:54. A (Abstrak).
99. Ini ND, Scheuer PJ, Grundy JE:Sitomegalovirus dan penyakit hati
autoimun.J Clin Pathol1989,42(12):1310-1.
montanidkk. Jurnal Penyakit Langka Yatim2013,8:97
http://www.ojrd.com/content/8/1/97
100. Chu JW,dkk:Prevalensi tinggi penyakit tiroid autoimun pada
hipertensi arteri pulmonal.Dada2002,122(5):1668–73.
101. Mayer E,dkk:Perawatan bedah sarkoma arteri pulmonalis.J Thorac
Cardiovasc Bedah2001,121(1):77–82.
102. Anderson MB,dkk:Sarkoma arteri pulmonalis primer: laporan enam kasus.
Ann Thorac Bedah1995,59(6):1487–90.
103. Mussot S,dkk:Studi institusional retrospektif dari 31 pasien yang dirawat karena
sarkoma arteri pulmonalis.Dokter Bedah Kardiotorak Eur J2013, 43(4):787–93.
104. Yigla M,dkk:Hipertensi pulmonal pada pasien dengan penyakit ginjal
stadium akhir.Dada2003,123(5):1577–82.
105. Kaya S,dkk:Hipertensi pulmonal primer. Sebuah studi prospektif nasional.
Ann Intern Med1987,107(2):216–23.
106. D'Alonzo GE,dkk:Kelangsungan hidup pada pasien dengan hipertensi
pulmonal primer. Hasil dari pendaftaran calon nasional.Ann Intern Med
1991,115(5):343–9.
107. Humbert M, Sitbon O, Simonneau G:Pengobatan hipertensi arteri
pulmonal.N Engl J Med2004,351(14):1425–36.
108. Humbert M,dkk:Hipertensi arteri pulmonal di Prancis: hasil dari
pendaftaran nasional.Am J Respir Crit Care Med2006,173(9):1023–30.
109. Humbert M,dkk:Kelangsungan hidup pada pasien dengan hipertensi arteri
pulmonal terkait idiopatik, familial, dan anoreksigen di era manajemen
modern.Sirkulasi2010,122(2):156–63.
110. Benz RL,dkk:Memprediksi kelangsungan hidup pada hipertensi arteri
pulmonal: wawasan dari Registry untuk Mengevaluasi Manajemen Penyakit
Hipertensi Arteri Paru Awal dan Jangka Panjang (REVEAL).Sirkulasi2010,
122(2):164–72.
111. Humbert M,dkk:Reseptor protein morfogenetik tulang 2 mutasi
germline pada hipertensi arteri pulmonal yang terkait dengan turunan
fenfluramine.Eur Respir J2002,20(3):518–523.
112. Machado RD,dkk:Asosiasi genetik transporter serotonin pada hipertensi
arteri pulmonal.Am J Respir Crit Care Med2006,173(7):793–7.
113. Thomson J,dkk:Hipertensi pulmonal primer familial dan sporadis disebabkan
oleh mutasi gen BMPR2 yang mengakibatkan haploinsufisiensi reseptor tipe
II protein morfogenetik tulang.J Jantung Transplantasi Paru-paru 2001,20(
2):149.
114. Sztrymf B,dkk:Hasil klinis hipertensi arteri pulmonal pada pembawa
mutasi BMPR2.Am J Respir Crit Care Med2008,177(12):1377–83.
115. Loyd J,dkk:Antisipasi genetik dan rasio jenis kelamin abnormal saat lahir
pada hipertensi pulmonal primer familial.Am J Respir Crit Care Med1995,
152:93–97.
116. Loyd JE, Primm RK, Newman JH:Hipertensi pulmonal primer
keluarga: pola klinis.Am Rev Respir Dis1984,129(1): 194–7.
117. Deng Z,dkk:Hipertensi pulmonal primer familial (gen PPH1)
disebabkan oleh mutasi pada gen reseptor-II protein morfogenetik
tulang.Am J Hum Genet2000,67:737–744.
118. Jalur KB,dkk:Mutasi germline heterozigot pada BMPR2, yang mengkode
reseptor TGF-beta, menyebabkan hipertensi pulmonal primer familial.
Konsorsium PPH Internasional.Nat Genet2000,26(1):81–4.
119. Machado RD,dkk:Genetika dan genomik hipertensi arteri
pulmonal.J Am Coll Kardiol2009,54(1 Suppl): S32–42.
120. Roda B,dkk:Hasil klinis hipertensi arteri pulmonal pada pasien yang
membawa mutasi ACVRL1 (ALK1).Am J Respir Crit Care Med 2010,181(
8):851–61.
121. Rosenzweig EB,dkk:Implikasi klinis penentuan status mutasi BMPR2 dalam kohort
besar anak-anak dan orang dewasa dengan hipertensi arteri pulmonal.J Jantung
Transplantasi Paru-paru2008,27(6):668–74.
122. Aldred MA,dkk:Karakterisasi wilayah BMPR2 5'-tidak diterjemahkan
dan mutasi baru pada hipertensi pulmonal.Am J Respir Crit Care Med
2007,176(8):819–24.
123. Humbert M:Pembaruan pada hipertensi pulmonal 2008.Am J Respir Crit Care
Med2009. dalam pers.
124. Trembath R,dkk:Gambaran genetik klinis dan molekuler dari hipertensi
pulmonal pada telangiektasia hemoragik herediter.N Engl J Med 2001,345:
325–334.
125. Abdalla SA,dkk:Hipertensi pulmonal primer dalam keluarga dengan
telangiectasia hemoragik herediter.Eur Respir J2004,23(3):373–7.
126. Harrison RE,dkk:Analisis molekuler dan fungsional mengidentifikasi ALK-1
sebagai penyebab utama hipertensi pulmonal terkait dengan telangiektasia
hemoragik herediter.J Med Genet2003, 40(12):865–71.
Halaman 25 dari 28
127. Harrison RE,dkk:Transformasi mutasi reseptor beta faktor pertumbuhan
dan hipertensi arteri pulmonal di masa kanak-kanak.Sirkulasi2005, 111(
4):435–41.
128. Fujiwara M,dkk:Implikasi mutasi gen kinase 1 mirip reseptor aktivin
(ALK1) selain gen reseptor protein morfogenetik tulang II (BMPR2)
pada anak-anak dengan hipertensi arteri pulmonal.
Circ J2008,72(1):127–33.
129. LB halus,dkk:Gambaran Klinis Hipertensi Arteri Paru pada Orang
Muda dengan Mutasi ALK1 dan Telangiektasia Hemoragik Herediter.
Arch Dis Child2009,94(7):506–11.
130. Cracowski JL,dkk:valuation pronostique de biomarqueurs dans l'hypertension
artérielle pulmonaire.Rev Mal Respir2004,21(6 Pt 1):1137–43.
131. Morrel N,dkk:Perubahan respons pertumbuhan sel otot polos arteri
pulmonalis dari pasien dengan hipertensi pulmonal primer ke
transformasi faktor pertumbuhan-beta1 dan protein morfogenetik tulang.
Sirkulasi2001,104:790–795.
132. Masri F,dkk:Sel endotel resisten apoptosis hiperproliferatif pada
hipertensi arteri paru idiopatik.Am J Physiol Sel Paru-paru Mol
Physiol2007,293(3):L548–54.
133. Sztrymf B,dkk:Gen dan hipertensi arteri pulmonal.Pernafasan 2007,
74(2):123–32.
134. Roda B,dkk:Tidak adanya pengaruh jenis mutasi jenis kelamin dan BMPR2
pada fenotipe klinis hipertensi arteri pulmonal.Respirasi Pernapasan 2010,11:
73.
135. J Barat,dkk:Ekspresi gen dalam pembawa mutasi BMPR2 dengan dan tanpa
bukti hipertensi arteri pulmonal menunjukkan jalur yang relevan dengan
penetrasi penyakit.BMC Med Genomics2008,1:45.
136. Austin ED,dkk:Perubahan dalam metabolisme estrogen: implikasi untuk
penetrasi yang lebih tinggi dari hipertensi arteri pulmonal familial pada wanita.
Eur Respir J2009,34(5):1093–9.
137. O'Callaghan DS, dkk:Pengobatan hipertensi arteri pulmonal dengan terapi
yang ditargetkan.Nat Rev Cardiol2011,8(9):526–38.
138. Stenmark KR,dkk:Aktivasi hipoksia fibroblas adventisia: peran dalam
remodeling vaskular.Dada2002,122(6 Suppl):326S–334S.
139. Davie NJ,dkk:Remodeling dan neovaskularisasi arteri pulmonalis yang
diinduksi hipoksia: kontribusi sel progenitor.Am J Physiol Sel Paru-paru
Mol Physiol2004,286(4):L668–78.
140. CD keren,dkk:Rekonstruksi tiga dimensi arteri pulmonalis pada
hipertensi pulmonal plexiform menggunakan penanda spesifik sel.
Bukti untuk proses dinamis dan heterogen dari pertumbuhan sel
endotel paru.Am J Pathol1999,155(2):411–9.
141. Montani D,dkk:Sel C-Kit Positif Akumulasi di Pembuluh yang
Direnovasi dari Hipertensi Arteri Paru Idiopatik.Am J Respir Crit
Care Med2011,184(1):116–23.
142. Gambaryan N,dkk:Fibrosit yang bersirkulasi dan hipertensi arteri
pulmonal.Eur Respir J2012,39(1):210–2.
143. Gambaryan N,dkk:Penargetan c-kit + sel progenitor
hematopoietik mencegah hipertensi pulmonal hipoksia.Eur Respir
J2011, 37(6):1392–9.
144. Kherbeck N,dkk:Peran Inflamasi dan Autoimunitas dalam
Patofisiologi Hipertensi Arteri Paru.Clin Rev Alergi Imunol2013,
44(1):31–8.
145. Balabanian K,dkk:CX(3)C kemokin fraktalkin pada hipertensi arteri
pulmonal.Am J Respir Crit Care Med2002,165(10):1419–25.
146. Itoh T,dkk:Peningkatan plasma monosit chemoattractant protein-1
tingkat hipertensi arteri paru idiopatik.Respirologi2006, 11(2):158–63.
147. Nicolls MR,dkk:Autoimunitas dan hipertensi pulmonal: sebuah
perspektif.Eur Respir J2005,26(6):1110–8.
148. Perros F,dkk:Rekrutmen sel dendritik pada lesi hipertensi pulmonal
manusia dan eksperimental.Eur Respir J2007,29(3):462–8.
149. Herve P,dkk:Patobiologi hipertensi pulmonal. Peran
trombosit dan trombosis.Obat Dada Clin2001,22(3):451–8.
150. Herve P,dkk:Peningkatan serotonin plasma pada hipertensi
pulmonal primer.Am J Med1995,99:249–254.
151. Huertas A,dkk:Leptin dan limfosit T regulator pada hipertensi
arteri pulmonal idiopatik.Eur Respir J2012,40(4):895–904.
152. Perros F,dkk:Neogenesis limfoid paru pada hipertensi arteri paru
idiopatik.Am J Respir Crit Care Med2012,185(3):311–21.
153. Humbert M,dkk:Patobiologi seluler dan molekuler hipertensi
arteri pulmonal.J Am Coll Kardiol2004,43(12 Suppl S)::13S–24S.
montanidkk. Jurnal Penyakit Langka Yatim2013,8:97
http://www.ojrd.com/content/8/1/97
154. Christman BW,dkk:Ketidakseimbangan antara ekskresi tromboksan
dan metabolit prostasiklin pada hipertensi pulmonal. N Engl J Med
1992,327(2):70–5.
155. Montani D, dkk:Penghambat fosfodiesterase tipe 5 pada
hipertensi arteri pulmonal.Adv Ada2009,26(9):813–25.
156. Petkov V,dkk:Peptida usus vasoaktif sebagai obat baru untuk
pengobatan hipertensi pulmonal primer.J Clin Invest2003, 111(
9):1339–46.
157. Jeffery T, Morrell NW:Dasar molekuler dan seluler dari remodeling pembuluh
darah paru pada hipertensi pulmonal.Prog Cardiovasc Dis2002, 45:173-202.
158. Giaid A,dkk:Ekspresi endotelin-1 di paru-paru pasien dengan
hipertensi pulmonal.N Engl J Med1993,328(24):1732–9.
159. Yuan XJ,dkk:Transkripsi gen saluran K + yang dilemahkan pada
hipertensi pulmonal primer.Lanset1998,351(9104):726–7.
160. Yuan JX,dkk:Saluran K + gerbang tegangan disfungsional dalam sel
otot polos arteri pulmonalis pasien dengan hipertensi pulmonal
primer.Sirkulasi1998,98(14)::1400–6.
161. Bendung EK,dkk:Agen Anoreksia Aminorex, Fenfluramine, dan
Dexfenfluramine Menghambat Arus Kalium pada Otot Polos Pembuluh
Darah Paru Tikus dan Menyebabkan Vasokonstriksi Paru.Sirkulasi1996, 94(
9):2216–2220.
162. MacLean MR,dkk:5-hydroxytryptamine dan sirkulasi paru: reseptor,
pengangkut, dan relevansi dengan arteri pulmonal
hipertensi.Br J Pharmacol2000,131(2):161–8.
163. Marcos E,dkk:Inhibitor transporter serotonin melindungi terhadap
hipertensi pulmonal hipoksia.Am J Respir Crit Care Med2003, 168(
4):487–93.
164. Keegan A,dkk:Kontribusi reseptor 5-HT(1B) terhadap hipertensi pulmonal
yang diinduksi hipoksia: bukti konvergen menggunakan tikus knockout
reseptor 5-HT (1B) dan antagonis reseptor 5-HT(1B/1D) GR127935.
Lingkaran Res2001,89(12):1231–9.
165. Guilluy C,dkk:Penghambatan jalur RhoA/Rho kinase terlibat dalam efek
menguntungkan sildenafil pada hipertensi pulmonal.Br J Pharmacol 2005,
146(7):1010–8.
166. Nagaoka T,dkk:Inhibitor Rho kinase inhalasi adalah vasodilator poten dan
selektif pada hipertensi pulmonal tikus.Am J Respir Crit Care Med 2005,171(
5):494–9.
167. Guilluy C,dkk:Aktivasi RhoA dan Rho kinase pada hipertensi paru
manusia: peran pensinyalan 5-HT.Am J Respir Crit Care Med2009, 179(
12):1151–8.
168. Semenza GL:HIF-1 dan mekanisme penginderaan hipoksia.Curr Opin Cell
Biol2001,13(2):167–71.
169. Semenza GL:Keterlibatan faktor 1 yang diinduksi hipoksia dalam
patofisiologi paru.Dada2005,128(6 Suppl)::592S–594S.
170. Tuder RM,dkk:Ekspresi molekul terkait angiogenesis pada lesi
pleksiform pada hipertensi pulmonal berat: bukti untuk proses
angiogenesis yang tidak teratur.J Pathol2001,195(3):367–74.
171. CV Remillard, Yuan JX:Hipertensi pulmonal ketinggian tinggi: peran saluran K
+ dan Ca2+.Biola Med Alt Tinggi2005,6(2):133–46.
172. CD keren,dkk:Patogenesis dan evolusi lesi pleksiform pada hipertensi
pulmonal yang terkait dengan skleroderma dan infeksi human
immunodeficiency virus.Hum Pathol1997,28(4):434–42.
173. Pietra GG,dkk:Penilaian patologis vaskulopati pada hipertensi
pulmonal.J Am Coll Kardiol2004,43(12 Suppl S):25S–32S.
174. Bjornsson J, Edwards WD:Hipertensi pulmonal primer: studi
histopatologi dari 80 kasus.Mayo Clin Proc1985,60(1):16–25.
175. Heath D, Edwards JE:Patologi penyakit pembuluh darah paru
hipertensi; deskripsi enam tingkat perubahan struktural pada arteri
pulmonalis dengan referensi khusus untuk defek septum jantung
kongenital.Sirkulasi1958,18(4 Bagian 1):533–47.
176. Dorfmuller P,dkk:Peradangan pada hipertensi arteri pulmonal. Eur
Respir J2003,22(2):358–63.
177. Dorfmuller P,dkk:Kemokin RANTES pada hipertensi arteri
pulmonal berat.Am J Respir Crit Care Med2002,165(4):534–9.
178. Dorfmuller P,dkk:Remodeling berserat dari sistem vena pulmonal
pada hipertensi arteri pulmonal yang terkait dengan penyakit jaringan
ikat.Hum Pathol2007,38(6):893–902.
179. Overbeek MJ,dkk:Hipertensi arteri pulmonal pada sklerosis
sistemik kulit terbatas: vaskulopati khas.Eur Respir J 2009,34(
2):371–9.
Halaman 26 dari 28
180. Emas DW,dkk:Perdarahan paru tersembunyi pada leukemia.Br Med J 1975,
2(5964):166–8.
181. Tron V,dkk:Hemangiomatosis kapiler paru.Hum Pathol1986, 17(
11):1144–50.
182. Runo JR,dkk:Penyakit oklusi vena paru yang disebabkan oleh mutasi bawaan pada
reseptor protein morfogenetik tulang II.Am J Respir Crit Care Med 2003,167(6):889–
94.
183. Barst RJ,dkk:Diagnosis dan penilaian diferensial hipertensi arteri
pulmonal.J Am Coll Kardiol2004,43(12 Suppl S):40S–47S.
184. Elliott CG,dkk:Penyakit veno-oklusif paru yang terkait dengan
pengurangan parah kapasitas difusi karbon monoksida satu-
nafas.Pernafasan1988,53(4):262–6.
185. Groepenhoff H,dkk:Tes latihan untuk memperkirakan kelangsungan hidup pada hipertensi
pulmonal.Latihan Olahraga Med Sci2008,40(10):1725–32.
186. Wensel R,dkk:Penilaian kelangsungan hidup pada pasien dengan
hipertensi pulmonal primer: pentingnya pengujian latihan
kardiopulmoner.Sirkulasi2002,106(3):319–24.
187. McQuillan BM,dkk:Korelasi klinis dan interval referensi untuk tekanan
sistolik arteri pulmonalis di antara subjek yang secara ekokardiografis
normal.Sirkulasi2001,104(23):2797–802.
188. Tunariu N,dkk:Skintigrafi ventilasi-perfusi lebih sensitif
daripada CTPA multidetektor dalam mendeteksi penyakit
paru tromboemboli kronis sebagai penyebab hipertensi
paru yang dapat diobati.J Nucl Med2007,48(5):680–4.
189. Ley S,dkk:Performa diagnostik teknik pencitraan mutakhir
untuk penilaian morfologi pembuluh darah
kelainan pada pasien dengan hipertensi pulmonal tromboemboli
kronis (CTEPH).Eur Radiol2012,22(3):607–16.
190. Marcus JT,dkk:Asinkroni mekanik interventrikular pada hipertensi arteri
pulmonal: penundaan kiri-ke-kanan dalam pemendekan puncak terkait
dengan kelebihan beban ventrikel kanan dan pengisian ventrikel kiri yang
kurang.J Am Coll Kardiol2008,51(7):750–7.
191. Haddad F,dkk:Fungsi ventrikel kanan pada penyakit kardiovaskular,
bagian I: Anatomi, fisiologi, penuaan, dan penilaian fungsional ventrikel
kanan.Sirkulasi2008,117(11):1436–48.
192. Galie N,dkk:Pedoman untuk diagnosis dan pengobatan hipertensi
pulmonal: Gugus Tugas untuk Diagnosis dan Pengobatan
Hipertensi Paru dari European Society of Cardiology (ESC) dan
European Respiratory Society (ERS), didukung oleh International
Society of Heart and Lung Transplantation ( ISHLT).Eur Heart J
2009,30(20):2493–537.
193. van Wolferen SA,dkk:Nilai prognostik massa, volume, dan fungsi
ventrikel kanan pada hipertensi arteri pulmonal idiopatik. Eur
Heart J2007,28(10):1250–7.
194. Naeije R:Sindrom hepatopulmoner dan hipertensi portopulmonal.Swiss Med
Wkly2003,133(11–12):163–9.
195. Pengharap MM,dkk:Komplikasi prosedur kateterisasi jantung kanan pada pasien
hipertensi pulmonal di pusat yang berpengalaman.J Am Coll Kardiol 2006,48(
12):2546–52.
196. Benz RL,dkk:Kalkulator skor risiko REVEAL Registry pada pasien yang
baru didiagnosis dengan hipertensi arteri pulmonal.Dada2012, 141(
2):354–62.
197. Sitbon O, Humbert M, Simonneau G:Hipertensi pulmonal primer: Terapi
saat ini.Prog Cardiovasc Dis2002,45(2):115–28.
198. Bonnin M,dkk:Hipertensi pulmonal berat selama kehamilan: cara
persalinan dan manajemen anestesi dari 15 kasus berturut-turut.
Anestesiologi2005,102(6):1133–7. diskusi 5A-6A.
199. Harga LC,dkk:Bedah non-kardiotoraks non-obstetrik pada hipertensi
pulmonal ringan-sedang: Manajemen perioperatif dari 28 kasus individu
berturut-turut.Eur Respir J2010,35(6):1294–302.
200. Provencher S,dkk:Respons denyut jantung selama tes berjalan 6 menit pada
hipertensi arteri pulmonal.Eur Respir J2006,27(1):114–20.
201. Sitbon O,dkk:Infus epoprostenol intravena jangka panjang pada hipertensi
pulmonal primer: faktor prognostik dan kelangsungan hidup.
J Am Coll Kardiol2002,40(4):780–8.
202. Fuster V,dkk:Hipertensi pulmonal primer: riwayat alami dan
pentingnya trombosis.Sirkulasi1984,70(4):580–7.
203. Rich S, Kaufmann E, Retribusi PS:Pengaruh dosis tinggi calciumchannel
blocker pada kelangsungan hidup di hipertensi pulmonal primer.
N Engl J Med1992,327(2):76–81.
montanidkk. Jurnal Penyakit Langka Yatim2013,8:97
http://www.ojrd.com/content/8/1/97
204. Kaya S,dkk:Efek jangka pendek dari digoxin pada pasien
dengan disfungsi ventrikel kanan dari hipertensi pulmonal.
Dada1998,114(3):787–92.
205. Sitbon O,dkk:Respons jangka panjang terhadap penghambat saluran kalsium pada
hipertensi arteri pulmonal idiopatik.Sirkulasi2005,111(23):3105–11.
206. Moncada S,dkk:Enzim yang diisolasi dari arteri mengubah prostaglandin
endoperoksida menjadi zat tidak stabil yang menghambat agregasi trombosit.
Alam1976,263(5579):663–5.
207. Rubin LJ,dkk:Pengobatan hipertensi pulmonal primer dengan
prostasiklin intravena terus menerus (epoprostenol). Hasil uji coba
secara acak.Ann Intern Med1990,112(7):485–91.
208. O'Callaghan DS,dkk:Pengobatan hipertensi arteri pulmonal dengan terapi
yang ditargetkan.Nat Rev Cardiol2011,8(9):526–38.
209. Higenbottam T,dkk:Pengobatan jangka panjang hipertensi pulmonal primer
dengan epoprostenol intravena terus menerus (prostasiklin). Lanset1984,1(
8385):1046–7.
210. Robbins IM,dkk:Sebuah survei praktik diagnostik dan penggunaan epoprostenol
pada pasien dengan hipertensi pulmonal primer.Dada1998,114(5):1269–75.
211. Barst RJ,dkk:Perbandingan epoprostenol intravena terus menerus
(prostasiklin) dengan terapi konvensional untuk hipertensi pulmonal
primer. Kelompok Studi Hipertensi Paru Primer.N Engl J Med1996,334(
5):296–302.
212. DB Badesch,dkk:Epoprostenol intravena berkelanjutan untuk hipertensi
pulmonal karena spektrum penyakit skleroderma. Sebuah uji coba
terkontrol secara acak.Ann Intern Med2000,132(6):425–34.
213. Barst RJ,dkk:Kelangsungan hidup pada hipertensi pulmonal primer dengan prostasiklin
intravena berkelanjutan jangka panjang.Ann Intern Med1994,121(6):409–15.
214. McLaughlin VV, Shillington A, Kaya S:Kelangsungan hidup pada
hipertensi pulmonal primer: dampak terapi epoprostenol.Sirkulasi
2002, 106(12):1477–82.
215. Rosenzweig EB, Kerstein D, Barst RJ:Prostasiklin jangka panjang untuk
hipertensi pulmonal dengan kelainan jantung bawaan terkait.Sirkulasi1999,
99(14):1858–65.
216. Nunes H,dkk:Faktor prognostik untuk bertahan hidup pada hipertensi
arteri paru terkait human immunodeficiency virus. Am J Respir Crit Care
Med2003,167(10):1433–9.
217. Cabrol S,dkk:Epoprostenol intravena pada hipertensi pulmonal tromboemboli
kronis yang tidak dapat dioperasi.J Jantung Transplantasi Paru-paru2007, 26(
4):357–62.
218. McLaughlin VV,dkk:Pengurangan resistensi pembuluh darah paru dengan
terapi epoprostenol (prostasiklin) jangka panjang pada hipertensi
pulmonal primer.N Engl J Med1998,338(5):273–7.
219. Shapiro SM,dkk:Hipertensi pulmonal primer: meningkatkan efek jangka panjang
dan kelangsungan hidup dengan infus epoprostenol intravena terus menerus.
J Am Coll Kardiol1997,30(2):343–9.
220. Laliberte K,dkk:Farmakokinetik dan bioekivalensi stabil dari
treprostinil sodium (Remodulin) yang diberikan melalui rute
intravena dan subkutan pada sukarelawan normal.J Cardiovasc
Pharmacol2004, 44(2):29–14.
221. Simonneau G,dkk:Infus treprostinil subkutan terus menerus, analog
prostasiklin, pada pasien dengan hipertensi arteri pulmonal: uji coba
double-blind, acak, terkontrol plasebo.Am J Respir Crit Care Med2002,
165(6):800–4.
222. McLaughlin VV,dkk:Penambahan treprostinil inhalasi ke terapi oral
untuk hipertensi arteri pulmonal: uji klinis terkontrol secara acak.
J Am Coll Kardiol2010,55(18):1915–22.
223. Olschewski H,dkk:Iloprost inhalasi untuk hipertensi pulmonal berat. N Engl J
Med2002,347(5):322–9.
224. Pengharap MM,dkk:Pengobatan jangka panjang hipertensi pulmonal primer
dengan iloprost aerosol, analog prostasiklin.N Engl J Med2000,342(25):1866–
70.
225. Channick RN,dkk:Efek dari bosentan antagonis reseptor endotelin
ganda pada pasien dengan hipertensi pulmonal: studi terkontrol
plasebo secara acak.Lanset2001,358(9288):1119–23.
226. Rubin LJ,dkk:Terapi Bosentan untuk hipertensi arteri pulmonal. N
Engl J Med2002,346(12):896–903.
227. Humbert M,dkk:Kombinasi bosentan dengan epoprostenol pada hipertensi
arteri pulmonal: BREATHE-2.Eur Respir J2004,24(3):353–9.
228. Galie N,dkk:Pengobatan pasien dengan gejala ringan hipertensi arteri
paru dengan bosentan (studi AWAL): double-blind, uji coba terkontrol
secara acak.Lanset2008,371(9630):2093–100.
Halaman 27 dari 28
229. Sitbon O,dkk:Efek antagonis reseptor endotelin ganda bosentan
pada pasien dengan hipertensi arteri pulmonal: studi tindak lanjut
1 tahun.Dada2003,124(1):247–54.
230. McLaughlin VV,dkk:Kelangsungan hidup dengan bosentan lini pertama pada
pasien dengan hipertensi pulmonal primer.Eur Respir J2005,25(2):244–9.
231. Sitbon O,dkk:Kelangsungan hidup pada pasien dengan hipertensi arteri pulmonal idiopatik
kelas III yang diobati dengan bosentan oral lini pertama dibandingkan dengan kelompok
pasien yang dimulai dengan epoprostenol intravena.dada2005, 60(12):1025–30.
232. Galie N,dkk:Ambrisentan untuk pengobatan hipertensi arteri pulmonal:
hasil ambrisentan pada hipertensi arteri pulmonal, studi 1 dan 2. studi
acak, double-blind, terkontrol plasebo, multisenter, efikasi (ARIES).Sirkulasi
2008,117(23):3010–9.
233. Klinger JR,dkk:Efek hemodinamik paru jangka panjang ambrisentan pada
hipertensi arteri pulmonal.Am J Cardiol2011,108(2):302–7.
234. Ghofrani HA,dkk:Sildenafil untuk pengobatan fibrosis paru dan hipertensi
paru: uji coba terkontrol secara acak.Lanset2002,360(9337):895–900.
235. Schermuly RT,dkk:Pengobatan sildenafil kronis menghambat hipertensi pulmonal
yang diinduksi monocrotaline pada tikus.Am J Respir Crit Care Med2004, 169(
1):39–45.
236. Galie N,dkk:Terapi sildenafil sitrat untuk hipertensi arteri
pulmonal.N Engl J Med2005,353(20):2148–57.
237. Galie N,dkk:Terapi tadalafil untuk hipertensi arteri pulmonal.
Sirkulasi2009,119(22):2894–903.
238. Barst RJ,dkk:Monoterapi tadalafil dan sebagai tambahan untuk latar belakang bosentan pada
pasien dengan hipertensi arteri pulmonal.J Jantung Transplantasi Paru-paru2011, 30(6):632–
43.
239. Simonneau G,dkk:Penambahan sildenafil untuk terapi epoprostenol
intravena jangka panjang pada pasien dengan hipertensi arteri pulmonal:
uji coba secara acak.Ann Intern Med2008,149(8):521–30.
240. McLaughlin VV,dkk:Studi acak menambahkan iloprost inhalasi ke
bosentan yang ada pada hipertensi arteri pulmonal.Am J Respir Crit Care
Med2006,174(11):1257–63.
241. Pengharap MM,dkk:Pengobatan Bosentan pada pasien dengan hipertensi pulmonal primer
yang menerima prostanoid nonparenteral.Eur Respir J2003,22(2):330–4.
242. Ghofrani HA,dkk:Sildenafil oral sebagai terapi tambahan jangka panjang untuk
iloprost inhalasi pada hipertensi arteri pulmonal berat.J Am Coll Kardiol2003, 42(
1):158–64.
243. Gomberg-Maitland M,dkk:Khasiat dan keamanan sildenafil ditambahkan ke
treprostinil pada hipertensi pulmonal.Am J Cardiol2005,96(9):1334–6.
244. Pengharap MM,dkk:Terapi kombinasi dengan bosentan dan sildenafil
pada hipertensi arteri paru idiopatik.Eur Respir J2004,24(6):1007–10.
245. Mathai SC,dkk:Penambahan sildenafil ke monoterapi bosentan pada
hipertensi arteri pulmonal.Eur Respir J2007,29(3):469–75.
246. Rubin L,dkk:Pengaruh Macitentan pada Morbiditas dan Mortalitas pada
Hipertensi Arteri Paru (PAH): Hasil Dari Percobaan SERAPHIN. Dada2012,142:
1026A–1026A. doi:10.1378/dada.1456207.
247. Iglarz M,dkk:Farmakologi macitentan, jaringan aktif secara oral yang
menargetkan antagonis reseptor endotelin ganda.J Pharmacol Exp Ada2008,
327(3):736–45.
248. Sidharta PN,dkk:Macitentan: studi masuk ke manusia dengan antagonis
reseptor endotelin baru.Eur J Clin Pharmacol2011,67(10)::977–84.
249. Jing ZC,dkk:Vardenafil pada hipertensi arteri paru: studi acak, double-
blind, terkontrol plasebo.Am J Respir Crit Care Med2011, 183(12):1723–9.
250. Ghofrani HA, Grimminger F:Stimulasi guanylate cyclase terlarut: pilihan
yang muncul dalam terapi hipertensi pulmonal.Eur Respir Rev2009,18(
111):35–41.
251. Grimminger F,dkk:Studi hemodinamik akut pertama dari stimulator guanylate
cyclase riociguat yang larut dalam hipertensi pulmonal.Eur Respir J2009, 33(
4):785–92.
252. Ghofrani HA,dkk:Riociguat untuk hipertensi pulmonal
tromboemboli kronis dan hipertensi arteri pulmonal: studi fase II.
Eur Respir J2010,36(4):792–9.
253. Schermuly RT,dkk:Riociguat untuk pengobatan hipertensi
pulmonal.Opini Ahli Investigasi Narkoba2011,20(4):567–76.
254. Ghio S,dkk:Disfungsi sistolik ventrikel kiri yang terkait dengan percobaan
riociguat hipertensi pulmonal (LEPHT): alasan dan desain. Eur J Heart Fail
2012,14(8):946–53.
255. Pengharap MM,dkk:Riociguat untuk penyakit paru interstisial dan hipertensi
pulmonal: uji coba percontohan.Eur Respir J2013,41(4):853–60.
montanidkk. Jurnal Penyakit Langka Yatim2013,8:97 Halaman 28 dari 28
http://www.ojrd.com/content/8/1/97

256. Ghofrani H,dkk:Riociguat untuk Pengobatan Hipertensi

Arteri Paru.N Engl J Med2013,369(4):330–40.
257. Asaki T,dkk:Studi struktur-aktivitas pada turunan difenilpirazin: kelas
baru agonis reseptor prostasiklin.Bioorg Med Chem2007, 15(21):6692–
704.
258. Kuwano K,dkk:2-[4-[(5,6-difenilpirazin-2-il)(isopropil)amino]butoksi]-N-
(metilsulfonil)asetam ide (NS-304), suatu prodrug agonis reseptor prostasiklin yang
tersedia secara oral dan kerja lama.J Pharmacol Exp Ada2007,322(3):1181–8.
259. Kuwano K,dkk:Prodrug agonis reseptor prostasiklin kerja lama dan sangat selektif, 2-
{4-[(5,6-difenilpirazin-2-il)(isopropil)amino]butoksi}-N-(metilsulfonil)asetam ide
(NS-304), memperbaiki hipertensi pulmonal tikus dengan respon relaksan unik dari
bentuk aktifnya, {4-[(5,6-diphenylpyrazin-2-yl) (isopropil)amino]butoxy}asam asetat
(MRE-269), pada arteri pulmonalis tikus.
J Pharmacol Exp Ada2008,326(3):691–9.
260. Morrison K,dkk:Efek diferensial analog seleksipag dan prostasiklin pada arteri
pulmonalis tikus.J Pharmacol Exp Ada2012,343(3):547–55.
261. Simonneau G,dkk:Selexipag: agonis reseptor prostasiklin selektif oral untuk
pengobatan hipertensi arteri pulmonal.Eur Respir J2012, 40(4):874–80.

262. NIH:ClinicalTrials.gov. ACT‑293987 pada hipertensi arteri pulmonal [online].

2011.
263. Barst RJ:Pensinyalan PDGF pada hipertensi arteri pulmonal.J Clin Invest
2005,115(10):2691–4.
264. Perros F,dkk:Ekspresi dan fungsi faktor pertumbuhan yang diturunkan dari
trombosit pada hipertensi arteri paru idiopatik.Am J Respir Crit Care Med 2008,178(
1):81–8.
265. Panos RJ, Baker SK:Mediator, sitokin, dan faktor pertumbuhan dalam
interaksi hati-paru.Obat Dada Clin1996,17(1):151–69.
266. Schermuly RT,dkk:Pembalikan hipertensi pulmonal eksperimental dengan
penghambatan PDGF.J Clin Invest2005,115(10):2811–21.
267. Ghofrani H,dkk:Imatinib pada pasien hipertensi arteri paru dengan respons yang
tidak memadai terhadap terapi yang ditetapkan.Am J Respir Crit Care Med2010,
182(9):1171–7.
268. Pengharap MM,dkk:Imatinib mesylate sebagai terapi tambahan untuk
hipertensi arteri pulmonal: hasil studi IMPRES secara acak.
Sirkulasi2013,127(10):1128–38.
269. Kerkela R,dkk:Kardiotoksisitas dari agen terapi kanker imatinib
mesylate.Nat Med2006,12(8):908–16.
270. McLaughlin VV,dkk:Prognosis hipertensi arteri pulmonal: pedoman praktik
klinis berbasis bukti ACCP.Dada2004,126(1 Suppl):78S–92S.
271. Sandoval J,dkk:Dilatasi balon bertingkat septostomi atrium pada hipertensi
pulmonal primer yang parah. Sebuah alternatif terapi untuk pasien nonresponsive
terhadap pengobatan vasodilator.J Am Coll Kardiol1998, 32(2):297–304.

272. Rothman A,dkk:Septostomi atrium sebagai jembatan untuk transplantasi paru-paru

pada pasien dengan hipertensi pulmonal berat.Am J Cardiol1999, 84(6):682–6.

273. Kerstein D,dkk:Septostomi atrium balon bilah pada pasien dengan

hipertensi pulmonal primer berat.Sirkulasi1995,91(7):2028–35.
274. Kurzyna M,dkk:Septostomi atrium dalam pengobatan gagal jantung kanan stadium akhir
pada pasien dengan hipertensi pulmonal.Dada2007,131(4):977–83.
275. Hosenpud JD,dkk:Pendaftaran Masyarakat Internasional untuk Transplantasi
Jantung dan Paru-paru: Laporan Resmi kedelapan belas-2001.J Jantung
Transplantasi Paru-paru2001,20(8):805–15.
276. Levine SM,dkk:Transplantasi paru tunggal untuk hipertensi
pulmonal primer.Dada1990,98(5):1107–15.
277. Pielsticker EJ, Martinez FJ, Rubenfire M:Pola praktik transplantasi paru-paru dan Kirimkan naskah Anda berikutnya ke BioMed Central dan
jantung-paru di pusat hipertensi pulmonal.J Jantung Transplantasi Paru-paru manfaatkan sepenuhnya:
2001,20(12):1297–304.
278. Mendeloff EN,dkk:Transplantasi paru untuk penyakit pembuluh darah paru.
• Pengajuan online yang nyaman
Ann Thorac Bedah2002,73(1):29–17. diskusi 217–9.
279. Reitz BA,dkk:Transplantasi jantung-paru: terapi yang berhasil untuk pasien • Tinjauan sejawat yang menyeluruh

dengan penyakit pembuluh darah paru.N Engl J Med1982, 306(10)::557–64. • Tidak ada batasan ruang atau biaya figur warna

• Publikasi langsung tentang penerimaan

doi:10.1186/1750-1172-8-97 • Penyertaan di PubMed, CAS, Scopus, dan Google Cendekia

Kutip artikel ini sebagai:montanidkk.:Hipertensi arteri paru. • Penelitian yang tersedia secara bebas untuk didistribusikan kembali
Jurnal Penyakit Langka Yatim20138:97.

Kirimkan naskah Anda di

www.biomedcentral.com/submit