HORMON TIROID

Prof. Dr. Suhartati, dr., MS

Hormon tiroid adalah hormon amina hidrofobik yang memiliki banyak efek kritis pada
berbagai organ dan jaringan. Sintesis, regulasi, dan tindakan fisiologis menjadi ujung tombak
pemahaman tentang mekanisme dasar endokrinologis. Kelainan Hormon Tiroid sangat
umum terjadi sehingga diagnosis dan pengobatan yang tepat merupakan bagian penting
dari pengetahuan klinis dokter.

Sub topik
1. Biokimia Hormon Tiroid
2. Sintesis Hormon Tiroid
3. Pengangkutan Hormon Tiroid
4. Regulasi Hormon Tiroid

1. BIOKIMIA HORMON TIROID

Jenis Hormon Tiroid
Berdasarkan jumlah atom yodium ada dua subtipe yaitu :
1. T3 dan rT3 (terbalik T3) memiliki tiga atom yodium
2. T4 memiliki empat atom yodium.

Aktivitas Hormon Tiroid

Di jaringan perifer aktivitas jenis hormon tiroid berbeda.
1. T3 adalah yang paling aktif,
2. T4 agak aktif,
3. rT3 sepenuhnya tidak aktif.

Sasaran Hormon Tiroid

Hormon tiroid bersifat hidrofobik, sehingga dapat melewati membran sel plasma. Begitu
masuk ke dalam sel, mengikat Reseptor Hormon Tiroid, sejenis reseptor nuklir (nuclear
receptor), yang kemudian mengaktifkan transkripsi berbagai macam gen .
 2. SINTESIS HORMON TIROID
Hormon tiroid adalah hormon amina dan sintesisnya didasarkan asam amino tirosin. Organ
sintetis utama hormon tiroid adalah kelenjar tiroid yang menghasilkan T4 dua puluh kali
lebih banyak dibandingkan dengan T3. T4 kemudian dikonversi menjadi T3 atau rT3 oleh
enzim 'Iodinase' yang ada di seluruh jaringan tubuh.

Gambar 1. Konversi T4 menjadi T3

Histologi Kelenjar Tiroid Fungsional

Kelenjar tiroid penuh dengan folikel tiroid yang merupakan unit dasar sintesis hormon
tiroid. Folikel tiroid dikelilingi oleh lapisan sel epitel folikel dan mengandung lumen aselular
yang penuh dengan bahan protein yang disebut Koloid Tiroid. Sintesis hormon tiroid adalah
proses multi-langkah kompleks yang memiliki langkah-langkah yang terjadi dalam sel epitel
folikel dan juga dalam lumen folikel aseluler.

Follicular cell

thyroid capillery Follicular lumen

[containing colloi
Gambar 2. Kelenjar tiroid
d]
Mekanisme biosintesis hormon tiroid.
(1) Pengangkutan ion iodin masuk sel epitel folikel melalui membran basolateral
ke dalam sel folikular tiroid melalui Kotransporter Na/I ( natrium iodida),
(2) Sebelumnya terjadi oksidasi oleh tiroid peroksidase (TPO) dalam peroksisom
menjadi iodin (I-).
(3) Iodinasi residu tirosin pada koloid tiroglobulin dalam lumen folikel
(4) (I-) konyugasi dari tirosin teriodinasi membentuk mono-iodotyrosine (MIT)
atau di-iodotyrosine (DIT). Kemudian terjadi Kopling tirosin beryodium untuk
membentuk T4 (DIT + DIT) atau T3 (MIT + DIT). Terjadi pada tiroglobulin
(5) endositosis Tiroglobulin kedalam sel folikular dari lumen
(6) hidrolisis Tiroglobulin dalam lisosom untuk melepaskan T3 dan T4.
(7) Sekresi T3 dan T4. Kedalam aliran darah.

(8)
Gambar 3. Mekanisme biosintesis hormon tiroid.

Transportasi Yodium
Sejumlah besar yodium diperlukan untuk sintesis kadar fisiologis hormon tiroid. Untuk
menghasilkan konsentrasi yodium yang cukup, bentuk ion atom, Iodide (I-) secara aktif
diangkut dari aliran darah ke lumen folikel oleh Follicular Epithelial Cells. Akibatnya, Iodide
sangat terkonsentrasi di kelenjar tiroid dibandingkan dengan bagian tubuh lainnya.

Sintesis Tiroglobulin
Tiroglobulin adalah protein yang mengandung sejumlah besar asam amino tirosin yang
kemudian menjadi molekul hormon tiroid. Tiroglobulin disintesis dalam sel epitel folikel dan
disekresikan ke dalam lumen folikel.

Tiroid Peroksidase
Tiroid Peroksidase adalah enzim yang ada dalam koloid aseluler dari lumen folikuler,
pertama-tama enzim ini menghasilkan I2 dengan mengoksidasi ion-ion yang ada dalam
lumen folikuler. Tiroid Peroksidase kemudian "mengatur" I 2 menghubungkannya secara
kovalen dengan residu tirosin yang ada di Tiroglobulin, yang menghasilkann tyrosine
tunggal atau beryodium ganda, masing-masing disebut "Monoiodotyrosine (MIT)" dan
"Diiodotyrosine (DIT)",
Peroxidase kemudian menggabungkan residu MIT dan DIT untuk menghasilkan T4 atau T3
dalam protein tiroglobulin, secara "Kopling". T4 dihasilkan dengan menggabungkan dua DIT
sedangkan T3 dihasilkan dengan menggabungkan satu DIT dengan satu MIT. Peroksidase
jauh lebih efisien dalam menggabungkan dua residu DIT dan dengan demikian generasi T4
terjadi jauh lebih mudah, menjelaskan mengapa kelenjar tiroid terutama menghasilkan T4
daripada T3. Khususnya, beberapa MIT dan DIT tidak dapat digabungkan sehingga
tiroglobulin yang diproses peroksidase akan mempertahankan beberapa residu MIT dan DIT.

Gambar 4. Proses pembentukan DIT & T4

Endositosis Tiroglobulin yang diproses Peroxidase

Tiroglobulin yang diproses peroksidase kemudian mengalami endositosis oleh sel-sel epitel
folikel secara teratur kapan kelenjar tiroid distimulasi untuk melepaskan hormon tiroid ke
dalam sirkulasi. Tiroglobulin yang diproses peroksidase dalam folikel dapat bertindak
sebagai reservoir untuk hormon tiroid tanpa adanya stimulasi untuk pelepasan hormon.
Cadangan tiroglobulin yang diproses peroksidase cukup tersedia berbulan-bulan, hal ini
menjelaskan mengapa cacat dalam sintesis hormon tiroid sering membutuhkan waktu
berbulan-bulan untuk timbulnya gejala klinis.

Pelepasan T4 dan T3 dari Tiroglobulin

Setelah endositosis ke dalam sel epitel folikel, tiroglobulin dipecah oleh lisosom,
melepaskan T4, T3, MIT, dan DIT yang melekat. T4 dan T3 kemudian diangkut keluar dari sel-
sel epitel folikel dan ke dalam sirkulasi. Atom yodium MIT dan DIT diselamatkan dan
diangkut kembali ke lumen folikel sebagai I-.

4.PENGANGKUTAN HORMON TIROID

Hormon tiroid dalam darah dalam bentuk terikat atau tidak terikat dengan protein plasma.
1. Hormon tiroid bebas dan tidak terikat memiliki aktivitas endokrin karena dapat
dengan bebas berdifusi melalui membran plasma seluler dan dengan demikian
mengikat reseptor nuklir hormon tiroid sitosolik.
2. Sebagian besar hormon tiroid bebas, terikat secara kovalen oleh protein plasma
Globulin pengikat Tiroksin (TBG) ( yang diproduksi oleh hati).
3. Hormon tiroid yang terikat TBG tidak memiliki aktivitas endokrin karena mereka
tidak dapat melintasi membran sel plasma, bertindak sebagai cadangan hormon
dalam tubuh.

Tingkat TBG
Hormon tiroid yang terikat dan tidak terikat TBG berada dalam keseimbangan dinamis satu
sama lain. Akibatnya, peningkatan atau penurunan konsentrasi TBG dalam tubuh akan
memengaruhi kadar hormon tiroid yang bebas dan tidak terikat, sehingga dapat
memodulasi aktivitas hormon endokrin. Namun, ini bukan mekanisme pengaturan fisiologis
dan hanya terjadi pada beberapa skenario patologis. Sebagai contoh, penurunan sintesis
TBG hati selama gagal hati dapat menyebabkan peningkatan sementara dalam kadar
hormon tiroid yang tidak terikat dan dengan demikian meningkatkan aktivitas hormon
endokrin tiroid secara sementara.

5.REGULASI HORMON TIROID

Aktivitas Hormon Tiroid diatur pada beberapa langkah; Namun, poin utama regulasi adalah
sintesis hormon tiroid oleh kelenjar tiroid. Pada tahap ini dibahas sirkuit dasar yang
mengatur pelepasan hormon tiroid oleh kelenjar tiroid.

Hormon

Resptor

Transduksi

Respon sel

Gambar 3a. Hypothalamo Axis Pituitary Axis [HPO Axis] Gambar 3b. Proses sinyal hormon

Sirkut Dasar mengatur pelepasan hormon tiroid oleh kelenjar tiroid [HPO axis]
Sirkuit Dasar
 Pelepasan Hormon Tiroid diatur oleh rangkaian yang mengatur Koordinasi
Hipotalamus-Hipofisis Dasar [HPO axis] (Gbr. 3a)
Tahap Hipofisis:
 Setelah distimulasi oleh TRH, hipofisis anterior mensintesis dan mengeluarkan
Hormon Stimulasi Tiroid (TSH) yang bekerja langsung pada kelenjar tiroid.
Tahap Tiroid:
 Setelah distimulasi oleh TSH, kelenjar tiroid melepaskan hormon tiroid.
Tahap Jaringan:
 Dari Sintesis Hormon Tiroid pada kelenjar tiroid, sebagian besar melepaskan T4 yang
tidak memiliki banyak aktivitas endokrin. Jaringan target memiliki enzim Iodinase
yang mengubah T4 menjadi T3 atau rT3. T3 memiliki aktivitas endokrin yang jauh
lebih banyak daripada T4 sedangkan rT3 tidak memiliki aktivitas endokrin. Oleh
karena itu, pada kenyataannya, langkah terakhir dari sumbu pengaturan hormon
tiroid sebenarnya terjadi pada jaringan target perifer.
Cara kerja TSH
 TSH memiliki banyak efek pada kelenjar tiroid yang meningkatkan sintesis hormon
tiroid dalam jangka pendek dan maupun jangka panjang. TSH menginduksi pelepasan
segera hormon tiroid dengan mengaktifkan setiap langkah yang terlibat dalam
Sintesis Hormon Tiroid tetapi yang paling penting menginduksi endositosis
tiroglobulin yang diproses peroksidase. TSH meningkatkan kapasitas jangka panjang
kelenjar tiroid untuk menghasilkan hormon tiroid dengan bertindak sebagai faktor
trofik, menghasilkan hipertrofi dan hiperplasia sel epitel folikel tiroid yang dapat
diamati sebagai hipertrofi organ. Pada stimulasi yang berlebihan dari reseptor TSH,
seperti yang terjadi pada Penyakit Graves, dapat menyebabkan tirotoksikosis dan
hipertrofi kelenjar tiroid yang tidak sesuai.

Pengendalian Pelepasan Hormon Tiroid

 Titik utama regulasi HPO axis adalah langkah pelepasan TSH dari hipofisis anterior.
Faktor utama yang merangsang pelepasan TSH hipofisis hipofisis anterior adalah TRH
hipotalamus. Kontrol umpan balik negatif dicapai ketika T3 bebas dan tidak terikat
bekerja pada hipofisis anterior untuk mengurangi pelepasan sekresi TSH. Untuk
orang normal, peraturan ini menghasilkan tingkat hormon tiroid yang bersirkulasi
harian yang cukup stabil. (gbr. 3a)

Pengendalian Iodinase Jaringan

 Pada kelenjar tiroid bahwa T4 diubah menjadi bentuk yang jauh lebih aktif T3, oleh
enzim Iodinase dalam jaringan target. Namun, Iodinase di jaringan target juga dapat
mengubah T4 menjadi rT3 yang tidak memiliki aktivitas endokrin. Rasio di mana T3
atau rT3 diproduksi dapat dianggap langkah lain, regulasi HPO axis. Biasanya sekitar
jumlah yang sama atau T3 dan rT3 diproduksi oleh jaringan target; Namun, dalam
kondisi tertentu rasio dapat berubah. Misalnya selama kehamilan, puasa, atau
penyakit tertentu menyatakan rasio rT3 yang lebih tinggi dihasilkan; Sebaliknya
selama keadaan obesitas lebih banyak T3 diproduksi.
Thyrotropin-releasing hormone (TRH)
 TRH diproduksi di hipotalamus dan diangkut melalui sirkulasi portal ke hipofisis di
mana akhirnya merangsang sekresi TSH
 TRH adalah tripeptida termodifikasi yang dilepaskan secara pulsatil oleh inti
hipotalamus peptidergik dan diangkut ke hipofisis anterior oleh sirkulasi portal. TRH
menstimulasi sintesis dan sekresi TSH dengan mengikat reseptor berpasangan G-
protein pada membran sel thyrotroph hipofisis yang terkait dengan fosfolipase C.
Peningkatan yang dihasilkan dalam inositol trisphosphate (IP3) intraseluler
merangsang pelepasan kalsium dari tempat penyimpanan intraseluler dan mengarah
pada sekresi TSH. Tindakan TRH yang lebih kronis termasuk stimulasi biosintesis
subunit TSH dan glikosilasi TSH. Jumlah reseptor TRH pada thyrotrophs diturunkan
baik oleh konsentrasi TRH itu sendiri maupun oleh hormon tiroid.

Thyrotropin-stimulating hormone (TSH)

 TSH, atau tirotropin, adalah glikoprotein kecil yang disintesis oleh tirotrof hipofisis
 TSH terdiri dari dua subunit yang tidak terkait secara kovalen dan mengandung
sekitar 15% karbohidrat. Rantai α identik dengan yang ditemukan pada hormon
glikoprotein lainnya (LH, FSH, βHCG) dan spesifisitas diberikan oleh rantai β. Sintesis
masing-masing subunit diarahkan oleh messenger messenger terpisah asam
ribonukleat (mRNA) yang dikodekan oleh gen yang terpisah pada kromosom yang
berbeda. Rantai samping karbohidrat adalah campuran kompleks dari gula yang
tidak dimodifikasi, asetat, dan sulfat. TSH disekresikan dalam pola yang bersifat
pulsatil dan sirkadian, dan memiliki paruh plasma sekitar 65 menit.
 TSH bekerja pada kelenjar tiroid dan mempengaruhi hampir setiap aspek biosintesis
dan sekresi hormon tiroid
 TSH, seperti TRH, bekerja melalui reseptor berpasangan G-protein spesifik. Namun,
dalam kasus ini reseptor diekspresikan pada sel-sel folikel di kelenjar tiroid, dan itu
digabungkan ke adenylyl cyclase dan dengan demikian protein kinase A (atau protein
kinase tergantung-cAMP). Protein kinase yang bergantung pada cAMP mengontrol
 hampir semua aspek biosintesis dan sekresi hormon tiroid, termasuk transportasi
iodida, pembentukan iodotironin, proteolisis tiroglobulin, dan de-iodinasi tiroksin.
 TSH juga merangsang pertumbuhan kelenjar tiroid. Memang, mengaktifkan mutasi
somatik pada reseptor TSH dianggap bertanggung jawab atas banyak kasus gondok
multinodular, pembesaran kelenjar tiroid yang sangat tidak umum, terutama ketika
dikaitkan dengan sekresi hormon tiroid yang berlebihan.

Umpan balik negatif oleh hormon tiroid terjadi pada tingkat hipotalamus dan hipofisis.
 Pada tingkat hipofisis, tiroksin (T4) dan tri-iodotironin (T3) menghambat sekresi TSH
dengan menurunkan baik biosintesis dan pelepasan TSH melalui regulasi transkripsi
gen dan glikosilasi TSH. T3, bentuk hormon yang aktif secara biologis, adalah
penghambat umpan balik yang lebih kuat daripada T4 dan banyak dari
penghambatan umpan balik oleh T4 memerlukan konversi secara intraseluler
menjadi T3 oleh deiodinase tipe 2. (Gbr. 3a)

Tiroksin dan tri-iodotironin

 T4 diproduksi secara eksklusif di kelenjar tiroid dan lebih banyak daripada T3, yang
merupakan bentuk biologis aktif
 Tiroksin (T4, juga dikenal sebagai tetra-iodotironin) dan T3 adalah molekul
sederhana yang terstruktur, menjadi tironin yodium yang dihasilkan oleh
penggabungan gugus fenil yang dilepaskan dari satu tirosin ke gugus fenil dari
tirosin utuh kedua (Gbr. 4). Biosintesis T4 dan T3 terjadi pada permukaan
tiroglobulin, glikoprotein kaya tyrosin, yang menyumbang sekitar 75% dari
kandungan protein kelenjar tiroid. Iodinasi tiroglobulin terjadi setelah disekresikan
ke dalam lumen folikel, dan sekresi T4 dan T3 membutuhkan hidrolisis tiroglobulin
enzimatik, yang terletak di koloid folikel. Selama hidrolisis dan de-iodinasi
berikutnya, iodida yang dilepaskan dilestarikan dan digunakan kembali.
 Gambar. 6. Struktur hormon tiroid (T4. T3. rT3)

Bioaktifitas hormon tiroid diatur dengan mengendalikan konversi T4 menjadi T3 dengan

deiodinasi; ini dimediasi oleh tiga enzim deiodinase.

 80-95% dari hormon tiroid yang dikeluarkan oleh kelenjar tiroid adalah T4, dengan
T3 sebagai komponen minor
o Namun, T3, diproduksi oleh 5 ′ deodinasi T4, adalah bentuk hormon yang
aktif secara biologis, dan T4 dengan demikian dapat dianggap sebagai
prohormon.
o 5 ′ deiodinasi dapat terjadi di kelenjar tiroid, di jaringan target atau di
jaringan perifer lainnya, dan dilakukan oleh iodothyronine deiodinases tipe 1
dan 2 (DI1 dan DI2).
o Enzim tipe 2 sangat penting dalam mengendalikan kadar T3 nuklir, sementara
peran fisiologis dari deiodinase tipe 1 yang tidak efisien secara kinetik kurang
jelas saat ini.
o Enzim tipe 3 adalah enzim katabolik utama; itu mengkatalisis penghapusan
iodida dari posisi 3 daripada 5,, menghasilkan T3 terbalik (rT3), yang tidak
aktif, dan juga menonaktifkan iodinat dan menonaktifkan T3.
o Dengan demikian, kontrol de-iodinasi T4 adalah salah satu metode untuk
mengendalikan bio-aktivitas hormon tiroid. Sekitar 80% T4 dimetabolisme
oleh de-iodinasi, dengan jumlah T3 dan rT3 yang hampir sama diproduksi. T4
yang tersisa dikonjugasikan dengan asam sulfat atau glukuronat dan
dinonaktifkan dengan deamidasi atau dekarboksilasi.
 o Pada penyakit parah ada bukti yang baik bahwa aktivasi T4 ke T3 oleh DI1 dan
DI2 terganggu, sedangkan ekspresi DI3 meningkat. Ini menghasilkan kadar T3
yang rendah, yang merupakan gambaran awal dari apa yang disebut 'sindrom
euthyroid sakit'.(euthyroid syndrome)
o
 Fraksi aktif T3 dan T4 dalam plasma (T3 bebas atau T4 bebas, yaitu fraksi yang tidak
terikat dengan protein), mewakili, dalam setiap kasus, kurang dari 1% dari total
konsentrasi hormon
o Produksi harian T4 adalah
 sekitar 10% dari kumpulan ekstrathyroidal, yang sebagian besar
terikat dengan globulin pengikat hormon tiroid (TBG) atau albumin
dalam plasma.
o Sekitar 80% dari T4 ini dikonversi menjadi T3 oleh deiodinasi ekstrathyroidal.
Produksi T3 jauh lebih besar daripada T4. Komponen aktif biologis T4 dan T3
dalam plasma adalah fraksi bebas - yang tidak terikat dengan protein. Fraksi
ini, yang merupakan ukuran status hormon tiroid, mewakili kurang dari 1%
dari total T4 dan T3. Sebagian besar laboratorium klinis sekarang mengukur
kadar hormon bebas secara spesifik, untuk menghindari masalah dalam
interpretasi kadar hormon total yang disebabkan oleh fluktuasi protein
pengikat.
Tinjauan biokimia dari hormon tiroid
 Hormon tiroid dapat dianggap sebagai pemicu akselerator metabolisme
 T3 meningkatkan laju metabolisme berbagai jaringan, sehingga meningkatkan laju
metabolisme basal seluruh tubuh. Sebagian besar dari tindakan ini dihasilkan dari
pengikatan T3 ke reseptor nuklirnya α dan β, :
o bahwa hormon tiroid meningkatkan pemanfaatan ATP dengan meningkatkan
aktivitas ATPase yang bergantung pada natrium-kalium (Na+ / K+),
o meningkatkan metabolisme oksidatif mitokondria, sebagian dengan langsung
peningkatan faktor biogenesis mitokondria kunci.
o Lipolisis jaringan adiposa juga distimulasi oleh aktivasi lipase hormon-sensitif
yang bergantung pada cAMP, sehingga menghasilkan asam lemak yang dapat
dioksidasi untuk menghasilkan ATP yang digunakan untuk termogenesis.
o Peningkatan glikogenolisis dan glukoneogenesis terjadi untuk
menyeimbangkan peningkatan penggunaan glukosa sebagai bahan bakar
untuk termogenesis.
o Laju sintesis banyak protein struktural, enzim, dan hormon lain juga
dipengaruhi sebagai akibat dari aksi hormon tiroid, dan aktivasi reseptor
hormon tiroid.