Machine Translated by Google

CMAJ Riset
Risiko tromboemboli vena dan infark miokard
terkait dengan faktor V Leiden dan mutasi protrombin dan
golongan darah

Birgitte F. Sode MD PhD, Kristine H. Allin MD PhD, Morten Dahl MD DMSc, Finn Gyntelberg MD DMSc,
Børge G. Nordestgaard MD DMSc

Abstrak Kepentingan bersaing: Tidak ada

yang diumumkan.
Latar Belakang: Lokus golongan darah ABO telah (95% CI 2.0–2.5) untuk peserta heterozigot dan
dilaporkan menjadi penentu genetik penting 7.0 (95% CI 4.8–10) untuk peserta homozigot (v. Artikel ini telah ditinjau oleh rekan
trombosis vena dan arteri dalam studi asosiasi peserta tanpa mutasi). Untuk protrombin G20210A, sejawat.

genome-wide. Kami menguji hipotesis bahwa HR yang disesuaikan adalah 1,5 (95% CI 1,2–1,9) Korespondensi ke: Børge
golongan darah ABO saja dan dalam kombinasi untuk peserta heterozigot dan 11 (95% CI 2,8–44) G. Nordestgaard,
dengan mutasi pada faktor V Lei den R506Q dan untuk peserta homozigot (vs peserta tanpa mutasi). boerge.nordestgaard@

protrombin G20210A terkait dengan risiko bolisme Ketika kami menggabungkan golongan darah regionh.dk

tromboem vena dan infark miokard pada populasi ABO dan faktor V Leiden R506Q atau genotipe pro CMAJ 2013. DOI:10.1503 /
umum. thrombin G20210A, ada peningkatan bertahap cmaj.121636
dalam risiko boemboli trom vena (tren, p <0,001).
Populasi yang menyebabkan risiko tromboem
Metode: Kami menggunakan data dari 2 penelitian di Denmark
bolisme vena adalah 20% untuk golongan darah
yang mengikuti anggota masyarakat umum dari ABO, 10% untuk faktor V Leiden R506Q dan 1%
tahun 1977 hingga 2010. Kami memperoleh untuk prothrom bin G20210A. HR yang disesuaikan
genotipe dari 66.001 partisipan kulit putih untuk multivariabel untuk infark miokard berdasarkan
golongan darah ABO, faktor V Leiden R506Q dan genotipe tidak berbeda dari 1,0.
protrombin G20210A. Kami menghitung rasio
bahaya (SDM) dan populasi yang disebabkan oleh risiko.
Ukuran hasil utama kami adalah tromboemboli
vena dan infark miokard. Interpretasi: Golongan darah ABO memiliki efek
aditif pada risiko tromboem bolisme vena bila
Hasil: HR multivariabel yang disesuaikan untuk dikombinasikan dengan faktor V Leiden R506Q
tromboemboli vena adalah 1,4 (interval dan mutasi protrombin G20210A; golongan darah
kepercayaan 95% [CI] 1,3–1,5) untuk golongan adalah faktor risiko yang paling penting untuk
darah non-O (v. Golongan darah O). Untuk mutasi tromboemboli vena pada populasi umum.
faktor V Leiden R506Q, HR yang disesuaikan adalah 2,2

Tingkat faktor Willebrand; 7-11 Namun,

temuan terbaru dari studi asosiasi genom
melaporkan bahwa lokus golongan darah ABO adalah
Studi asosiasi genome
penentu genetikmemiliki
penting dari trombosis menunjukkan bahwa antigen ABO juga dapat
vena dan arteri, 1,2 mengarah ke minat baru memberikan efeknya melalui jalur lain. 12-16
dalam hubungan antara golongan darah ABO Baik mutasi faktor V Leiden R506Q dan
dan trombosis vena dan arteri. Ini menantang protrombin G20210A secara konsisten
pemikiran konvensional tentang skrining dikaitkan dengan peningkatan risiko trombosis
genetik untuk trombofilia, yang saat ini tidak vena tetapi tidak secara konsisten dikaitkan
termasuk golongan darah ABO. dengan risiko
trombosis arteri. 17-19 Dalam studi ini,
Individu dengan golongan darah A atau B kami menguji hipotesis bahwa golongan darah
memiliki peningkatan risiko tromboemboli vena ABO, sendiri dan dalam kombinasi dengan
dan infark miokard dibandingkan dengan individu faktor V Leiden R506Q dan mutasi protrombin
3–6 Studi
dengan golongan darah O. sebelumnya G20210A, dikaitkan dengan risiko tromboemboli
menyimpulkan bahwa ekspresi antigen ABO menentukanvena
von dan infark miokard pada populasi umum.

© 2013 Asosiasi Medis Kanada atau pemberi lisensinya CMAJ, 19 Maret 2013, 185(5) E229
Machine Translated by Google
Riset
Metode
Kelompok
studi Studi ini disetujui oleh Rumah Sakit Herlev,
Rumah Sakit Universitas Kopenhagen dan oleh
komite etik Denmark, dan penelitian dilakukan
sesuai dengan Deklarasi Helsinki. Informed consent
tertulis diperoleh dari semua peserta.
Semua peserta penelitian berkulit putih dan
keturunan Denmark. Para peserta dipilih secara
acak dari 2 kelompok studi yang serupa, tetapi
independen, yang direkrut dari populasi umum
dewasa Denmark. Studi Populasi Umum
Kopenhagen (n = 56 960) adalah studi prospektif
yang dimulai pada tahun 2003, 20 dan Studi
Jantung Kota Kopenhagen (n = 9041) adalah studi
prospektif yang dimulai pada tahun 1976. 20,21
Peserta berusia 20–100 tahun dipilih berdasarkan
Nomor Induk Kependudukan Pusat. Semua peserta
menjawab kuesioner serupa, yang masing-masing
ditinjau dengan penguji. Parameter klinis objektif
(status merokok saat ini, indeks massa tubuh [BMI],
diabetes melitus, hipertensi, penggunaan
kontrasepsi oral) diukur dengan metode serupa.
Peserta dalam 2 studi direkrut dari berbagai bagian
Kopenhagen, dan tidak ada tumpang tindih individu
antara 2 studi. Tindak lanjut adalah 100% selesai
di kedua studi.
Ukuran hasil Definisi
kami tentang tromboemboli vena didasarkan pada
Klasifikasi Penyakit Internasional (ICD), edisi ke-8
dan ke-10 (ICD-8: 451.00, 451.08–09, 451.90,
451.92, 671.01–03, 671.08–09; ICD-10 : I80.1–3,
O22.3, O87.1).
Infark miokard didefinisikan sebagai ICD-8 kode
410 dan kode ICD-10 I21-I22. Dalam kedua studi,
informasi tentang semua tanggal masuk rumah
sakit dan diagnosa (termasuk gawat darurat, rawat
jalan dan masuk rumah sakit) dan semua tanggal
kematian dan diagnosa diperoleh dari Daftar Pasien
Nasional Denmark dan Daftar Nasional Penyebab
Kematian Denmark menggunakan Pusat Denmark
yang unik. Nomor Daftar Orang dari 1 Januari 1977
hingga 8 Agustus 2010. Kode ICD ini sebelumnya
telah dipelajari dalam kohort ini, menggunakan
kriteria identik untuk penetapan kasus. 20,22
Kovariabel lain Kami
memperoleh informasi tentang status merokok
saat ini, BMI, diabetes melitus, hipertensi dan
penggunaan kontrasepsi oral. Diabetes mellitus
dilaporkan sendiri, dan penggunaan agen
hipoglikemik oral atau insulin, glukosa plasma tidak dibiarkan terpotong dengan entri tertunda di
puasa lebih dari 11 mmol/L dan/atau diagnosis diabetes
E230 CMAJ, 19 Maret 2013, 185(5)
mellitus dikumpulkan dari register nasional (kode
ICD-8 249–250; kode ICD-10 E10–E11, E13–E14).
Hipertensi diklasifikasikan sebagai tekanan darah
sistolik di atas 140 mm Hg, tekanan darah diastolik
di atas 90 mm Hg, atau penggunaan obat
antihipertensi. Kami mencatat penggunaan
kontrasepsi oral di kalangan premenopause
wanita.
Analisis genotipe dan biokimia Kami
menentukan genotipe ABO dari polimorfisme
nukleotida tunggal pada gen ABO menggunakan
uji TaqMan (Applied Biosystems). Partisipan
dengan golongan darah O didefinisikan sebagai
homozigot untuk polimorfisme rs8176719. Mereka
yang bergolongan darah B adalah homozigot untuk
rs8176746 atau heterozigot untuk rs8176719 dan
rs8176746. Peserta dengan darah tipe A tidak
memiliki polimorfisme. Celana peserta dengan
golongan darah AB heterozigot hanya untuk
rs8176746. Genotipe divalidasi dengan pengurutan.
Semua genotipe ada di Hardy-Weinberg equi
librium, dan frekuensi golongan darah A, B, AB,
dan O konsisten dengan yang ada di populasi
umum Denmark. 23 Genotip untuk faktor V Leiden
R506Q (mutasi rs6025) dan protrombin G20210A
(mutasi rs1799963) dilakukan seperti yang
dilaporkan sebelumnya24,25 atau dengan
menggunakan uji TaqMan (Applied Biosystems).
Kami menghitung kadar plasma kolesterol
lipoprotein densitas rendah menggunakan
persamaan Friedewald jika trigliserida di bawah 4
mmol/L; mereka diukur secara langsung pada
tingkat yang lebih tinggi. Kami mengukur hal-hal
berikut menggunakan tes rumah sakit standar:
kadar kolesterol total plasma, kolesterol lipoprotein
densitas tinggi, trombosit, volume rata-rata
trombosit, leukosit, faktor koagulasi (II, VII, X),
rasio normalisasi internasional, waktu tromboplastin
parsial aktif, tinggi sensitivitas protein C-reaktif dan
komplemen C3. Semua analisis dilakukan pada
sampel segar pada hari kehadiran. Data tentang
variabel-variabel ini hanya tersedia untuk peserta
Studi Populasi Umum Kopenhagen.
Analisis statistik
Kami menilai hubungan antara faktor V Leiden
R506Q dan mutasi protrombin G20210A, golongan
darah ABO, dan risiko boemboli trom vena atau
infark miokard. Kami menggunakan tes log-rank
dan model regresi Cox dengan usia sebagai skala
waktu, secara otomatis disesuaikan dengan usia.
Untuk tes tren, peserta tanpa mutasi (noncarrier)
diberi kode 0, peserta heterozigot diberi kode 1
dan peserta homozigot diberi kode 2. Model Cox
Machine Translated by Google
Riset

1977, dan individu disensor pada acara, kematian, Model regresi Cox, kami tidak memasukkan faktor
emigrasi atau akhir masa tindak lanjut (8 Agustus risiko ini dalam analisis pemeringkatan.
2010). Kami mengecualikan individu yang memiliki Kami mengevaluasi perbedaan dalam nilai rata-
kejadian sebelum tahun 1977. Model multivariabel rata untuk parameter hemostasis primer, koagulasi
disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, merokok saat dan inflamasi menggunakan uji jumlah peringkat
ini, BMI, tekanan darah sistolik, dan diabetes melitus. Wilcoxon dan uji tren.
Nilai yang hilang di antara pembaur potensial (<1%)
yang digunakan dalam model multivariabel Hasil
diperhitungkan menggunakan beberapa imputasi. Uji
interaksi dalam model multivariabel Cox dilakukan Individu dalam Studi Jantung Kota Kopenhagen lebih
dengan memperkenalkan istilah interaksi 2 faktor. cenderung menjadi perokok saat ini, memiliki tekanan
Kami menghitung risiko yang disebabkan oleh darah sistolik yang lebih rendah, kadar kolesterol
populasi berdasarkan rasio bahaya (HR) yang plasma yang lebih tinggi dan menggunakan statin
signifikan menggunakan rumus [f(HR–1)]/[1+f(HR– lebih jarang daripada individu dalam Studi Populasi
1)], di mana f adalah frekuensi faktor risiko dalam Umum Kopenhagen (Tabel 1).
populasi pada awal , dan HR adalah HR untuk
boemboli trom vena. Untuk memeringkat faktor risiko Tromboemboli vena Dalam studi
berdasarkan risiko yang dapat diatribusikan pada gabungan, yang mencakup 2.279 kejadian
populasi, kami menggunakan faktor risiko dasar yang tromboemboli vena, HR multivariat yang dapat
dikotomisasi (saat ini v. bukan perokok; hipertensi v. disesuaikan untuk tromboemboli vena adalah 1,4
tidak hipertensi; diabetes v. tidak diabetes; BMI > 25 (interval kepercayaan 95% [CI] 1,3–1,5) di antara
v. ÿ 25 kg/m2; golongan darah O v golongan darah individu dengan golongan darah non-O (v. golongan
non-O heterozigot atau homozigot untuk mutasi faktor darah O ) (p <0,001; Tabel 2). Di antara individu
V Leiden R506Q v. tidak ada mutasi; heterozigot dengan mutasi faktor V Leiden R506Q, HR yang
atau homozigot untuk mutasi pro trombin G20210A v. tidaksesuai
ada mutasi).
(v. bukan pembawa) adalah 2,2 (95% CI 2,0–
Karena usia disesuaikan secara otomatis di 2,5) untuk individu heterozigot

Tabel 1: Karakteristik peserta yang disertakan

Median (IQR)*

Jenderal Kopenhagen Kota Kopenhagen

Studi Populasi† n = 56 Studi Jantung†
Ciri 960 n = 9 041 Gabungan

Jumlah wanita 31 537 5 025 36 562

Jumlah pria 25 423 4 016 29 439

Umur, 60 (50–70) 60 (47–70) 60 (50–70)

thn Status merokok,‡ no. (%) 12 001 (21) 4 419 (49) 16 420 (25)
BMI 26 (23–29) 25 (23–28) 26 (23–28)

IMT > 25 kg/m2 , tidak. (%) 32 245 (57) 4 541 (50) 36 786 (56)

Tekanan darah sistolik, mm Hg 140 (128–152) 136 (122–152) 140 (126–152)

Diabetes melitus, tidak. (%) 2 964 (5) 416 (5) 3 380 (5)

Penggunaan kontrasepsi oral,§ no. (%) 1 917 (6) 335 (7) 2 252 (6)

Kolesterol, mmol/L 5.6 (4.9–6.3) 6.1 (5.3–6.9) 5.6 (4.9–6.4)

Kolesterol lipoprotein densitas rendah, mmol/L 3.2 (2.6–3.8) 3.7 (3.0–4.5) 3.2 (2.6–3.9)

Kolesterol lipoprotein densitas tinggi, mmol/L 1.6 (1.3–1.9) 1.5 (1.2–1.9) 1.6 (1.3–1.9)

Trigliserida, mmol/L 1.4 (1.0–2.1) 1.5 (1.1–2.2) 1.4 (1.0–2.1)

Penggunaan obat penurun lipid, no. (%) 5 593 (10) 286 (3) 5 879 (9)

Catatan: BMI = indeks massa tubuh, IQR = rentang interkuartil.

*Kecuali dinyatakan
sebaliknya. †Nilai diperoleh pada pemeriksaan studi di Studi Populasi Umum Kopenhagen dan Studi Jantung Kota Kopenhagen.
‡Termasuk
perokok masa lalu dan saat ini. § Di
antara wanita premenopause.

CMAJ, 19 Maret 2013, 185(5) E231

Machine Translated by Google
Riset

dan 7,0 (95% CI 4,8–10) untuk individu homozigot
(tren, p <0,001). Di antara mereka dengan mutasi
protrombin G20210A, HR yang disesuaikan adalah
1,5 (95% CI 1,2–1,9) untuk individu heterozigot
dan 11 (95% CI 2,8–44) untuk individu homozigot
(tren, p <0,001) (Tabel 2).
Hasil serupa diamati pada studi individual
(Lampiran 1, tersedia di www.cmaj.ca/lookup/
suppl/doi:10.1503/cmaj.121636/-/DC1) dan ketika
trombosis vena dalam dan emboli paru
dipertimbangkan secara terpisah (Lampiran 2 ,
tersedia di www.cmaj.ca/lookup/suppl/doi :10.1503/
cmaj.121636/-/DC1).
Ketika kami menggabungkan golongan darah
ABO dengan faktor V Leiden R506Q atau genotipe
protrombin G20210A, ada peningkatan bertahap
dalam risiko tromboemboli vena (tren, p <0,001)
(Gambar 1). Saat kami menggabungkan faktor V
Leiden R506Q dan prothrombin G20210A geno
jenis, ada juga peningkatan bertahap dalam risiko
tromboemboli vena (tren, p <0,001).
Tidak ada interaksi multiplikasi yang signifikan
secara statistik untuk setiap kombinasi genotipe.
Infark miokard Dalam
studi gabungan (2708 kejadian infark miokard),
HR multivariabel yang disesuaikan untuk infark
miokard adalah 1,1 (95% CI 1,0-1,1) di antara
individu dengan golongan darah non-O (v.
golongan darah O) (p = 0,2 ; Meja 2). Di antara
mereka dengan mutasi faktor V Leiden R506Q,
HR yang disesuaikan yang sesuai (v. yang tanpa
mutasi) adalah 1,0 (95% CI 0,9–1,2) untuk
individu heterozigot dan 0,9 (95% CI 0,4–2,1)
untuk individu homozigot (tren, p = 1.0).
Di antara mereka dengan mutasi prothrombin
G20210A, HR adalah 1,3 (95% CI 1,0-1,7) untuk
individu heterozigot (p = 0,04). Ada

Tabel 2: Risiko tromboemboli vena dan infark miokard di antara peserta Populasi Umum Kopenhagen
Studi dan Studi Jantung Kota Kopenhagen

Acara per HR yang disesuaikan

Peristiwa; golongan darah 10.000 usia dan jenis kelamin Sepenuhnya disesuaikan
atau mutasi Peserta* Acara orang-tahun (95% CI) nilai p ‡ HR† (95% CI) nilai p ‡

Tromboemboli vena

golongan darah ABO < 0,001 < 0,001

HAI 25 906 718 8.4 1.0 1.0

Tidak tidak 40 095 1 561 11.9 1.4 (1.3–1.5) 1.4 (1.3–1.5)

Faktor V Leiden (R506Q) < 0,001 < 0,001

Noncarrier 60 435 1 891 9.5 1.0 1.0

Heterozigot 5 420 359 20.4 2.2 (2.0–2.5) 2.2 (2.0–2.5)

Homozigot 145 28 63.0 7.0 (4.8–10) 7.0 (4.8–10)

Protrombin G20210A < 0,001 < 0,001

Noncarrier 64 623 2 211 10.4 1.0 1.0

Heterozigot 1 369 65 14.6 1.5 (1.1–1.9) 1.5 (1.2–1.9)

Homozigot 8 2 77.7 10 (2.6–41) 11 (2.8–44)

Infark miokard

golongan darah ABO 0,2 0,2

HAI 25 900 1 035 12.4 1.0 1.0

Tidak tidak 40 087 1 673 13.0 1.0 (1.0–1.1) 1.1 (1.0–1.1)

Faktor V Leiden (R506Q) 0,8 1.0

Noncarrier 60 423 2 486 12.7 1.0 1.0

Heterozigot 5 419 217 12.4 1.0 (0.9–1.1) 1.0 (0.9–1.2)

Homozigot 145 5 10.9 0,8 (0,4–2,0) 0,9 (0,4–2,1)

Protrombin G20210A 0,1 0,04

Noncarrier 64 610 2 644 12.7 1.0 1.0

Heterozigot 1 369 64 14.8 1.3 (1.0–1.7) 1.3 (1.0–1.7)

8 0 0,0 – –
Homozigot

Catatan: CI = interval kepercayaan, HR = rasio bahaya.

*Jumlah peserta sedikit berbeda karena pengecualian peserta dengan acara sebelum 1977. †Disesuaikan dengan usia,
jenis kelamin, status merokok saat ini, indeks massa tubuh, tekanan darah sistolik dan diabetes melitus. Nilai ‡p adalah
untuk uji Wald atau uji tren; genotipe diberi kode 0, 1 atau 2 untuk noncarrier, heterozigot atau homozigot, masing-masing.

E232 CMAJ, 19 Maret 2013, 185(5)

Machine Translated by Google
Riset

tidak ada kejadian infark miokard di antara 8 peserta
yang homozigot untuk mutasi protrombin G20210A
(Tabel 2). Hasil serupa diamati dalam studi individu
(Lampiran 3, tersedia di www.cmaj.ca/lookup /suppl/
doi:10.1503/cmaj.121636/-/DC1).
Ketika kami menggabungkan golongan darah
ABO dan faktor V Leiden R506Q atau genotipe
protrombin G20210A, tidak ada peningkatan risiko
infark miokard yang konsisten (Gambar 2). Ini juga
berlaku untuk kombinasi faktor V Leiden R506Q dan
genotipe protrombin G20210A. Tidak ada interaksi
multiplikasi yang signifikan secara statistik untuk
setiap kombinasi genotipe.
Faktor risiko tromboemboli vena
Kami mengurutkan faktor risiko untuk tromboemboli
trombosis vena menurut populasi yang menyebabkan
risiko dalam studi gabungan (Gambar 3). Pop
Risiko yang disebabkan tromboem bolisme vena
adalah 20% untuk golongan darah ABO, 10% untuk
faktor V Leiden R506Q dan 1% untuk protrombin
G20210A. Sebagai perbandingan, BMI 25 kg/m2 atau
lebih dan merokok saat ini memiliki risiko populasi
yang dapat diatribusikan masing-masing sebesar 16% dan 6%.
Hemostasis primer, parameter
koagulasi dan inflamasi Kami
mengukur penanda biokimia dari hemostasis primer,
koagulasi dan inflamasi menurut golongan darah
ABO, faktor V Leiden R506Q dan prothrombin
G20210A dalam Copenhagen General Population
Study (Tabel 3). Meskipun kami mengamati beberapa
perbedaan antara tipe geno dalam parameter ini,
ukuran efek umumnya sederhana. Golongan darah
non-O versus O dikaitkan dengan pengurangan waktu
tromboplastin parsial teraktivasi.

SDM yang disesuaikan

Kelompok Acara Peserta (95% CI) Tromboemboli vena

Golongan darah + faktor V Leiden R506Q

Tipe O + noncarrier 23 717 600 1.0 (referensi) p <0,001

Tipe non-O + noncarrier 36 719 1 292 1.4 (1.3-1.5)
Tipe O + heterozigot 2 147 112 2,2 (1,8-2,7)
Tipe non-O + heterozigot 3 273 247 3,1 (2,7-3,6)
Tipe O + homozigot 42 6 6.9 (3.1-15)
Tipe non-O + homozigot 103 22 9.4 (6.2-14)

Golongan darah + protrombin G20210A

Tipe O + noncarrier 25 385 700 1.0 (ref) p <0,001
Tipe non-O + noncarrier 39 239 1 512 1.4 (1.3-1.5)
Tipe O + heterozigot 519 17 1,3 (0,8-2,0)
Tipe non-O + heterozigot 850 48 2,2 (1,6-2,9)
Tipe O + homozigot 2 1 41 (5,8-293)
Tipe non-O + homozigot 6 1 8.3 (1.2-59)

Faktor V Leiden R506Q + protrombin G20210A

Noncarrier + noncarrier 59 162 1 837 1.0 (referensi) p <0,001
Noncarrier + heterozigot 1 267 54 1,5 (1,1-1,9)
Heterozigot + bukan pembawa 5 319 348 2.2 (2.0-2.5)
Heterozigot + heterozigot 100 10 4.0 (2.2-7.5)
Homozigot + bukan pembawa 143 27 6.9 (4.7-10)
Noncarrier + homozigot 7 1 6,5 (0,9-46)
Homozigot + heterozigot 2 1 69 (10-494)
Heterozigot + homozigot 1 1 124 (17-880)
0 0 –
Homozigot + homozigot

0,5 1,0 2,0 4,0 8,0 16 32 64 128

SDM (95% CI)

Gambar 1: Risiko tromboemboli vena berdasarkan golongan darah ABO, faktor V Leiden R506Q dan mutasi protrombin G20210A
di antara 66.001 individu dalam Studi Populasi Umum Kopenhagen dan Studi Jantung Kota Kopenhagen. Rasio bahaya (HR)
dengan interval kepercayaan (CI) 95% disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, status merokok saat ini, indeks massa tubuh,
tekanan darah sistolik, dan diabetes melitus. nilai p adalah untuk tren di seluruh kombinasi genotipe yang diberi kode 0 hingga
6 atau 0 hingga 8, tergantung pada jumlah kombinasi tipe geno.

CMAJ, 19 Maret 2013, 185(5) E233

Machine Translated by Google
Riset

Interpretasi dibandingkan dengan 10% untuk faktor V Leiden

Kami menemukan efek aditif golongan R506Q dan 1% untuk mutasi protrombin G20210A.
darah non-O dan genotipe protrombin Ini menunjukkan bahwa golongan darah ABO harus
G20210A pada risiko tromboemboli vena. disertakan dalam skrining genetik untuk trombofilia.
Kami juga menemukan peningkatan risiko Sesuai dengan hasil penelitian sebelumnya, 27
tromboem bolisme vena 11 kali lipat di kami menemukan bahwa risiko tromboemboli vena
antara peserta yang homozigot untuk yang disebabkan populasi untuk BMI 25 atau lebih
mutasi protrombin G20210A; studi populasi tinggi adalah besar. Dalam penelitian kami, golongan
umum sebelumnya kurang bertenaga darah ABO, faktor V Leiden R506Q dan mutasi
untuk menjawab pertanyaan ini. Efek aditif protrombin G20210A tidak secara konsisten
mutasi golongan darah ABO dan faktor V dikaitkan dengan infark miokard, yang juga konsisten
Lei den R506Q dan efek aditif faktor V dengan temuan penelitian sebelumnya. 17-19
Leiden R506Q dan mutasi protrombin Sebuah meta-analisis yang mencakup lebih dari
G20210A pada risiko tromboemboli vena 60.000 pasien dengan penyakit arteri koroner dan
mengkonfirmasi temuan penelitian sebelumnya.lebih
19,25,26
dari 90.000 kontrol menemukan hubungan
Kami juga menemukan bahwa golongan darah yang signifikan, meskipun sedikit, antara penyakit
non-O adalah faktor risiko paling penting untuk ini dan adanya faktor V Leiden dan mutasi protrombin
tromboemboli vena, yang merupakan 20% dari G20210. 19 Namun, ada indikasi bias publikasi
populasi yang menyebabkan risiko tromboemboli vena, dalam studi ini.

Kelompok Peserta Acara SDM (95% CI) Infark miokard

Golongan darah + faktor V Leiden R506Q

Tipe O + noncarrier 23 717 950 1.0 (ref) p = 0,5
Tipe non-O + noncarrier 36 719 1 536 1.1 (1.0-1.1)
Tipe O + heterozigot 2 147 84 1.0 (0.8-1.3)
Tipe non-O Tipe non-O + heterozigot 3 273 133 1,0 (0,9-1,3)
Tipe O + homozigot 42 1 0,7 (0,1-4,7)
Tipe non-O + homozigot 103 4 1,0 (0,4-2,6)

Golongan darah + protrombin G20210A

Tipe O + noncarrier 25 385 1 013 1.0 (ref) p = 0,04
Tipe non-O + noncarrier 39 239 1 631 1.0 (1.0-1.1)
Tipe O + heterozigot 519 22 1.2 (0.8-1.9)
Tipe non-O + heterozigot 850 42 1.4 (1.1-2.0)
2 0 –
Tipe O + homozigot
6 –
Tipe non-O + homozigot 0

Faktor V Leiden R506Q + protrombin G20210A

Bukan pembawa + bukan pembawa 59 162 2 429 1.0 (ref) p = 0,7
Noncarrier + heterozigot 1 267 57 1.2 (1.0-1.6)
Heterozigot + bukan pembawa 5 319 210 1.0 (0.9-1.1)
Heterozigot + heterozigot 100 7 2.4 (1.1-5.0)
Homozigot + bukan pembawa 143 5 0,9 (0,4-2,1)
7 0 –
Noncarrier + homozigot
2 0 –
Homozigot + heterozigot
1 0 –
Heterozigot + homozigot
0 0 –
Homozigot + homozigot

0,5 1,0 2,0 4,0 8,0

SDM (95% CI)

Gambar 2: Risiko infark miokard berdasarkan golongan darah ABO, faktor V Leiden R506Q dan mutasi protrombin G20210A di
antara 66.001 individu dalam Studi Populasi Umum Kopenhagen dan Studi Jantung Kota Kopenhagen. Rasio bahaya (HR)
dengan interval kepercayaan (CI) 95% disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, status merokok saat ini, indeks massa tubuh,
tekanan darah sistolik dan diabetes mellitus. nilai p adalah untuk tren di seluruh kombinasi genotipe yang diberi kode 0 hingga 6
atau 0 hingga 8, tergantung pada jumlah kombinasi genotipe.

E234 CMAJ, 19 Maret 2013, 185(5)

Machine Translated by Google
Riset
0,1 0,3 0,02 0,01 0,6 0,1
Secara mekanis, hubungan antara golongan darah nilai
‡
p 0,001
<

ABO dan tromboemboli vena sebagian dapat dijelaskan

oleh peningkatan kadar faktor von Willebrand dan/atau
faktor VIII dalam darah individu non-O, 11 karena kadar
yang lebih tinggi dari faktor ini merupakan faktor risiko
275
27
± 0,5
8,1
±

tromboemboli vena. 28,29 Faktor Von Willebrand

0,62
10
±
30,5
1,3
± 1,24
2,5
±
0,001
97,00
14
<
±
0,50
6,38
±
0,080
1,08
±

Homozigot
(0,01%)§
6
n=

mendistribusikan antigen ABO pada permukaan membran,

30 yang dapat menyebabkan berkurangnya pembersihan
faktor von Willebrand oleh metalloproteinase ADAMST13.
Selain itu, 66% dari total variasi kadar plasma faktor von
0,08
11
±

Willebrand ditentukan secara genetik, dan 30% dari

285
2.1
±
0,03
7,7
± 29,9
0,1
± 0,15
2,9
±
0,06
7,43
±

Heterozigot
(2%)
1183
n=

komponen genetik ini dapat dijelaskan oleh golongan

darah ABO.

8 Individu dengan golongan darah (98%)

281
0,3
± 0,01
11
±
0,02
2,7
±

non-O memiliki kadar faktor von Willebrand plasma 25%–

Noncarrier
770
55
n=
Protrombin
G20210A,
rata-
rata
±SE 0,004
7,7
± 0,02
28,8
±
106,76
103,50
0,8
0,1
±± 0,006
0,001
1,15
1,14
±±

30% lebih tinggi daripada individu dengan golongan darah

O; 8,9,11 ini mungkin menjelaskan pengamatan kami 0,6 0,5 0,001
0,039
1,008
0,009
0,991
0,001
0,994
0,1
±
±<
± 0,4 0,6 0,2 0,5 0,01
7,39
0,03
± 1.0

tentang pengurangan waktu tromboplas parsial teraktivasi nilai

‡
p

antara individu dengan golongan darah non-O dibandingkan

dengan golongan darah O. Namun, meskipun peningkatan
risiko tromboemboli trom vena di antara mereka yang
memiliki golongan darah non-O telah secara konsisten 281
6.3
±
0,07
7,6
±
0,35
11
±
0,83
3,3
±
94,88
3,1
± 0,32
29,0
± 0,16
7,44
±

dikaitkan dengan hubungan dengan tingkat faktor von Homozigot

(0,2%)
127
n=

Willebrand, 31 temuan terbaru dari studi asosiasi genom

menunjukkan bahwa antigen ABO juga dapat memberikan
efeknya. melalui jalur lain. 12–16 Faktor V Leiden R506Q
adalah mutasi basa tunggal pada gen 280
1,0
± 0,04
11
±
0,01
7,7
± 0,06
2,6
±
0,06
28,8
± 0,03
7,43
±

faktor V, yang menghilangkan 1 dari 3 situs pembelahan Heterozigot

(8%)
730
4
n=
103,04
0,4
± 0,021
0,003
1,16
1,14
±±

protein C yang diaktifkan. 17 Akibatnya, faktor V diinaktivasi

pada tingkat yang lebih rendah, menyebabkan peningkatan R506Q,
Leiden
Faktor
rata-
Vrata
SE
±

produksi trombin dan peningkatan risiko tromboemboli

vena. 281
0,3
± 0,01
11
±
0,02
2,7
±
Noncarrier (91%)
103
52
n= 0,004
7,7
± 0,02
28,8
± 0,01
7,39
±
103,63
0,1
±

Protrombin G20210A adalah mutasi basa tunggal di daerah

yang tidak diterjemahkan dari promotor gen, yang
0,1 0,3 0,1 0,05 0,01
menyebabkan peningkatan produksi protrombin, 32 nilai
‡
p

menyebabkan kadar protrombin meningkat sekitar 30%

pada individu heterozigot dan 70% pada individu homozigot.
18 Peningkatan ini pada akhirnya menyebabkan
peningkatan risiko tromboemboli vena. (61%)

281
0,4
± 0,02
11
±
0,03
2,8
±
Non-
O557
34
n=

Kelebihan dan Keterbatasan

Studi kami melibatkan sejumlah besar partisipan dari Golongan
darah
ABO,
rata-
rata
±SE

(39%)
O403
22
n=

kohort homogen secara genetik yang diikuti dalam jangka

280
0,5
± 0,02
11
±
0,03
2,7
±
0,001
0,02
28,4
0,03
29,4
<
±
± 0,01
7,38
0,02
7,42
±
±
0,001
0,001
0,001
<1,14
1,15
1,14
±±±
0,043
1,119
0,004
1,010
0,001
<0,992
0,001
0,994
0,002
0,993
±
±±
±± 103,68
103,38
±0,02
0,13
0,16
±

waktu lama, yang memungkinkan kami untuk menghitung

perkiraan risiko prospektif, bahkan untuk mutasi yang
jarang terjadi. Tindak lanjut 100% selesai untuk kelompok
yang disertakan. Selain itu, hasil dari 2 kohort prospektif
konsisten, yang mendukung bahwa temuan kami valid.

Temuan kami mungkin tidak berlaku untuk latar

belakang etnis dan kebangsaan selain orang kulit putih
Denmark. Namun, karena kami mempelajari faktor genetik rasio
INR, koagulasi
Faktor VII
X,
%
II+ APTT,
s Fibrinogen,
µmol/
L CRP,
mg/
L Leukosit,
109/
L Melengkapi
C3,
g/
L

Kopenhagen
peradangan*
protrombin
hemostasis
G20210A
Parameter
golongan
koagulasi
menurut
R506Q
Leiden
primer,
darah
faktor
ABO,
Tabel
dan
dan
V
3: di Populasi
Umum†
Studi Ciri Hemostasis
trombosit,
Trombosit,
volume
primer
0,005
0,006
LRata-
rata
7,7
7,7
109
fL
±± / Pembekuan Peradangan studi
yang
tidak
entri
dari ‡ warfarin
memeriksa
perbedaan
peserta
berbeda
biasanya
genotipe
†Angka
jumlah
§Satu
disajikan
untuk
yang
sedikit
kami tren.
karena
pada
faktor
risiko
dan
Tes
tidak
yang
tes
oleh
*Nilai internasional,
tromboplastin
normalisasi
kesalahan
teraktivasi,
standar.
Catatan:
reaktif,
protein
parsial
= rasio
waktu
APTT
CRP
INR
C-
==SE
=
kardiovaskular.
dikeluarkan.
ketersediaan
pengukuran.
dibingungkan
homozigot
menerima
berdasarkan
tergantung
Wilcoxen
peringkat
disesuaikan

yang ditemukan secara universal tetapi pada frekuensi

yang berbeda, kami berharap bahwa hasil kami dapat
digeneralisasikan ke sebagian besar latar belakang dan kebangsaan.

CMAJ, 19 Maret 2013, 185(5) E235

Machine Translated by Google
Riset

Ciri Frekuensi Peserta, % SDM (95% CI)

Golongan darah non-O 40 095 61 1.4 (1.3-1.5)

Indeks massa tubuh > 25 kg/m2 32 227 49 1.4 (1.3-1.5)

Faktor V Leiden R506Q 5 565 8 2.3 (2.1-2.6)

heterozigot/homozigot
Merokok saat ini 16 420 25 1.3 (1.2-1.4)
Protrombin G20210A
1 377 2 1,5 (1,2-2,0)
heterozigot/homozigot

0 5 10 15 20
Risiko akibat populasi, %

Gambar 3: Pemeringkatan faktor risiko tromboemboli vena menurut risiko yang dapat diatribusikan populasi pada populasi umum.
Hasilnya didasarkan pada 66.001 peserta dalam Studi Populasi Umum Kopenhagen dan Studi Jantung Kota Kopenhagen. Semua
faktor risiko dikotomisasi sebelum analisis. Rasio bahaya (HR) dengan interval kepercayaan (CI) 95% dihitung menggunakan model
regresi Cox dengan usia sebagai skala waktu yang mendasarinya. Hanya SDM yang signifikan yang dimasukkan dalam model; jenis
kelamin, hipertensi dan diabetes melitus dipertimbangkan tetapi tidak signifikan secara statistik.

Keterbatasan potensial lainnya adalah risiko Referensi 1. Reilly

kesalahan klasifikasi genotipe dan diagnosis. MP, Li M, He J, dkk. Identifikasi ADAMTS7 sebagai lokus baru untuk
aterosklerosis koroner dan asosiasi ABO dengan infark miokard di
Dengan demikian, beberapa kejadian tromboemboli hadapan aterosklerosis koroner: dua studi asosiasi genome. Lancet
vena mungkin tidak dicatat di rumah sakit, yang 2011; 377:383-92.

lebih kecil kemungkinannya untuk infark miokard.
Kami menentukan golongan darah ABO dengan
membuat genotipe polimorfisme nukleotida tunggal
yang spesifik untuk 3 alel utama ABO. Meskipun
polimorfisme ini sebagian besar dipertahankan,
ada pengecualian. Misalnya, ada alel O yang tidak
memiliki mutasi 261delG yang dianalisis dalam penelitian kami.
2. Trégouët DA, Heath S, Saut N, dkk. Alel kerentanan umum tidak
mungkin berkontribusi sekuat lokus FV dan ABO terhadap risiko
VTE: hasil dari pendekatan GWAS. Darah 2009; 113:5298-303.
3. Dentali F, Sironi AP, Ageno W, dkk. Golongan darah non-O adalah
faktor risiko genetik paling umum untuk VTE: hasil dari analisis meta
literatur. Semin Thromb Hemost 2012;38:535-48.
4. Jick H, Slone D, Westerholm B, dkk. Penyakit tromboemboli vena dan
golongan darah ABO. Sebuah studi kooperatif. Lancet 1969; 1:539-42.

Oleh karena itu, frekuensi alel O mungkin sedikit
diremehkan. Namun, frekuensi alel A, B, AB dan O
konsisten dengan yang terlihat pada populasi umum
Denmark. 23 Kami mengkonfirmasi hasil genotipe
dengan pengurutan DNA, dan semua genotipe
berada dalam kesetimbangan Hardy-Weinberg.
Diagnosis tromboemboli vena dan infark miokard
sebelumnya telah divalidasi. 33,34 Oleh karena itu
kami percaya bahwa kesalahan klasifikasi tipe geno
dan diagnosa adalah masalah kecil dalam
penelitian kami.
Akhirnya, karena sedikit individu yang homozigot
untuk mutasi faktor V Leiden dan protrombin
G20210A, interpretasi hasil dari subkelompok ini
harus dilakukan dengan hati-hati.
Kesimpulan
Kami menemukan efek aditif golongan darah ABO
pada risiko tromboemboli vena bila dikombinasikan
dengan faktor V Leiden R506Q dan protrombin
G20210A; Golongan darah ABO adalah faktor
5. Medalie JH, Levene C, Papier C, dkk. Golongan darah, myocar dial
infarction dan angina pektoris di antara 10.000 laki-laki dewasa. N
Engl J Med 1971;285:1348-53.
6. Talbot S, Wakley EJ, Langman MJ. A19 A29 B, dan golongan darah
O, golongan darah Lewis, dan trigliserida serum dan konsentrasi
koles terol pada pasien dengan penyakit tromboemboli vena. Lancet
1972;1:1152-4.
7. Jenkins PV, O'Donnell JS. Golongan darah ABO menentukan kadar
faktor plasma von Willebrand: Fungsi biologis?
Transfusi 2006;46:1836-44.
8. O'Donnell J, Boulton FE, Manning RA, dkk. Jumlah gen anti H yang
diekspresikan pada faktor von Willebrand yang bersirkulasi
dimodifikasi oleh genotipe golongan darah ABO dan merupakan
penentu utama kadar antigen faktor von Willebrand plasma.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:335-41.
9. Orstavik KH, Magnus P, Reisner H, dkk. Faktor VIII dan faktor IX pada
populasi kembar. Bukti efek utama lokus ABO pada tingkat faktor
VIII. Am J Hum Genet 1985;37:89-101.
10.Orstavik KH. Genetika konsentrasi plasma faktor merek von Wille.
Folia Haematol Int Mag Klin Morphol Blutforsch 1990;117:527-31.
11. Shima M, Fujimura Y, Nishiyama T, dkk. Genotip golongan darah ABO
dan faktor plasma von Willebrand pada individu normal. Vox Sang
1995;68:236-40.
12. Barbal M, Dupuis J, Dehghan A, dkk. Studi genomik skala besar
mengungkapkan peran sentral ABO dalam level sP-selectin dan
sICAM-1. Hum Mol Genet 2010;19:1863-72.
13. Chung CM, Wang RY, Chen JW, dkk. Sebuah studi asosiasi genome-
wide mengidentifikasi lokus baru untuk aktivitas ACE: implikasi
potensial untuk menanggapi penghambat ACE. Farmakogenomik J
2010; 10:537-44.

risiko paling penting untuk tromboemboli vena pada
populasi umum. Hal ini menunjukkan bahwa
golongan darah ABO harus dipertimbangkan untuk
dimasukkan dalam skrining genetik untuk trombofilia.
14. Paterson AD, Lopes-Virella MF, Waggott D, dkk. Asosiasi luas genom
mengidentifikasi golongan darah ABO sebagai lokus utama yang
terkait dengan kadar serum E-selektin terlarut. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 2009;29:1958-67.
15. Qi L, Cornelis MC, Kraft P, dkk. Varian genetik di wilayah golongan
darah ABO, kadar E-selektin yang larut dalam plasma, dan risiko tipe 2

E236 CMAJ, 19 Maret 2013, 185(5)

Machine Translated by Google
diabetes. Hum Mol Genet 2010;19:1856-62.
16. Teupser D, Baber R, Ceglarek U, dkk. Regulasi genetik kadar fitosterol
serum dan risiko penyakit arteri koroner.
Circ Cardiovasc Genet 2010;3:331-9.
17. Ridker PM, Hennekens CH, Lindpaintner K, dkk. Mutasi pada gen yang
mengkode faktor koagulasi V dan risiko infark miokard, stroke, dan
trombosis vena pada pria yang tampaknya sehat. N Engl J Med
1995;332:912-7.
18. Ridker PM, Hennekens CH, Miletich JP. Mutasi G20210A pada gen
protrombin dan risiko infark miokard, stroke, dan trombosis vena pada
kelompok besar pria AS. Sirkulasi 1999;99:999-1004.
19. Ye Z, Liu EH, Higgins JP, dkk. Tujuh polimorfisme gen hemostatik
pada penyakit koroner: meta-analisis dari 66.155 kasus dan 91.307
kontrol. Lancet 2006;367:651-8.
20. Zacho J, Tybjaerg-Hansen A, Jensen JS, dkk. Protein C-reaktif yang
meningkat secara genetik dan penyakit pembuluh darah iskemik. N
Engl J Med 2008;359:1897-908.
21. Nordestgaard BG, Benn M, Schnohr P, dkk. Lesi trigliserida yang tidak
berpuasa dan risiko infark miokard, penyakit jantung iskemik, dan
kematian pada pria dan wanita. JAMA 2007;298:299-308.
22. Zacho J, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. Protein C-reaktif dan
risiko tromboemboli vena pada populasi umum. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 2010;30:1672-8.
23. ABOblood.com. Golongan darah ABO melaporkan distribusi ras dan
etnis. Tersedia: www.aboblood.com (diakses 28 November 2012).
24. Juul K, Tybjaerg-Hansen A, Schnohr P, dkk. Faktor V Leiden dan risiko
tromboemboli vena pada orang Denmark dewasa
populasi. Ann Intern Med 2004;140:330-7.
25. Weischer M, Juul K, Zacho J, dkk. Prothrombin dan risiko tromboemboli
vena, penyakit jantung iskemik dan penyakit serebrovaskular iskemik
pada populasi umum. Aterosklero sis 2010;208:480-3.
26. Ohira T, Cushman M, Tsai MY, dkk. Golongan darah ABO, lainnya
faktor risiko dan kejadian tromboemboli vena: Lon
gitudinal Investigasi Etiologi Tromboemboli (LITE). J Thromb Haemost
2007;5:1455-61.
27. Eichinger S, Hron G, Bialonczyk C, dkk. Kegemukan, obesitas, dan
risiko tromboemboli vena berulang. Magang Arch
Medi 2008;168:1678-83.
28. Koster T, Blann AD, Briet E, dkk. Peran faktor pembekuan VIII dalam
pengaruh faktor von Willebrand terhadap terjadinya trombosis vena
dalam. Lancet 1995;345:152-5.
29. Nossent AY, VAN Marion V, VAN Tilburg NH, dkk. faktor merek von
Wille dan propeptidanya: pengaruh sekresi dan pembersihan pada
kadar protein dan risiko trombosis vena. J Thromb Haemost
2006;4:2556-62.
Riset
30. Oriol R, Mollicone R, Coullin P, dkk. Regulasi genetik dari ekspresi
antigen ABH dan Lewis dalam jaringan. APMIS Suppl 1992;27:28-38.
31. Wu O, Bayoumi N, Vickers MA, dkk. Golongan darah ABO(H) dan
penyakit pembuluh darah: tinjauan sistematis dan meta-analisis. J
Thromb Haemost 2008;6:62-9.
32. Franco RF, Trip MD, sepuluh Cate H, dkk. Mutasi 20210 G–>A pada
daerah gen protrombin 3ÿ yang tidak diterjemahkan dan risiko penyakit
trombotik arteri. Br J Haematol 1999;104:50-4.
33. Juul K, Tybjaerg-Hansen A, Marklund S, dkk. Perlindungan antioksidan
yang berkurang secara genetik dan peningkatan risiko penyakit
jantung iskemik: Studi Jantung Kota Kopenhagen. Sirkulasi
2004;109:59-65.
34. Madsen M, Davidsen M, Rasmussen S, dkk. Validitas diagnosis infark
miokard akut dalam statistik rutin: perbandingan mortalitas dan data
keluar rumah sakit dengan registri MONICA Denmark. J Clin Epidemiol
2003;56:124-30.
Afiliasi: Dari Departemen Biokimia Klinis (Sode, Allin,
Nordestgaard) dan Anestesi (Sode), Rumah Sakit Herlev,
Rumah Sakit Universitas Kopenhagen; Departemen
Biokimia Klinis (Dahl), Rigshospitalet, Rumah Sakit
Universitas Kopenhagen; Rumah Sakit Bispebjerg
(Gyntelberg, Nordestgaard), Rumah Sakit Universitas
Kopenhagen; dan Fakultas Ilmu Kesehatan (Sode, Allin,
Dahl, Gyntelberg, Nordestgaard), Universitas Kopenhagen,
Kopenhagen, Denmark.
Kontributor: Børge Nordestgaard memprakarsai penelitian,
yang ia rancang bersama Birgitte Sode dan Morten Dahl.
Pengumpulan data dilakukan oleh Finn Gyntelberg, Morten
Dahl dan Børge Nordestgaard. Analisis laboratorium dan
statistik dilakukan oleh Birgitte Sode, Morten Dahl dan
Kristine Allin. Semua penulis berkontribusi pada interpretasi data.
Birgitte Sode menyusun manuskrip, yang direvisi dan
diterima oleh penulis lain. Semua penulis menyetujui versi
final yang diajukan untuk publikasi.
Pendanaan: Studi ini didukung oleh Asosiasi Paru Denmark
dan Rumah Sakit Herlev, Rumah Sakit Universitas
Kopenhagen. Sponsor studi tidak memiliki peran dalam
desain studi, pengumpulan, analisis atau interpretasi data,
penulisan laporan atau keputusan untuk mengirimkan
artikel untuk publikasi.
CMAJ, 19 Maret 2013, 185(5) E237