PROPOSAL PENELITIAN

FAKTOR-FAKTOR PENYEBAB KEJADIAN MAYOR KARDIOVASKULAR PADA

PENDERITA PENYAKIT KARDIOVASKULAR DENGAN KOMORBID COVID-19

Oleh :
Dr. Albert Sudharsono

Pembimbing
Prof. dr. Peter Kabo, SpFK, SpJP(K), PhD
DR. dr. Muzakkir Amir, SpJP(K)
DR. dr. Idar Mappangara, SpPD,SpJP(K)
DR. dr. Abdul Hakim Alkatiri, SpJP(K)
DR. dr. Irawaty Djaharudin SpP(K)
DR. dr. Ilham Jaya Patellongi, M.kes

DEPARTEMEN KARDIOLOGI DAN KEDOKTERAN VASKULAR

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR
2022

1
 DAFTAR ISI

DAFTAR ISI.............................................................................................................................1
DAFTAR GAMBAR...............................................................................................................iii
DAFTAR SINGKATAN.........................................................................................................iv
1.1 Latar Belakang Masalah...............................................................................................1
1.2 Rumusan Masalah..........................................................................................................4
1. 3 Pertanyaan Penelitian...................................................................................................4
1.4 Hipotesis penelitian........................................................................................................5
1.4.1 Hipotesis Null...........................................................................................................5
1.4.2 Hipotesis Kerja (H1).................................................................................................5
1.5 Tujuan Penelitian...........................................................................................................5
1.5.1 Tujuan Umum...........................................................................................................5
1.5.2 Tujuan Khusus..........................................................................................................5
1.6 Manfaat Penelitian.........................................................................................................5
1.6.1 Manfaat Ilmiah..........................................................................................................5
1.6.2 Manfaat pada Tenaga Kesehatan..............................................................................6
1.6.3 Manfaat Kepada Masyarakat.....................................................................................6
BAB II.......................................................................................................................................7
TINJAUAN PUSTAKA...........................................................................................................7
2.1 FISIOLOGI VITAMIN D.............................................................................................8
2.2 Vitamin D Dan Penyakit Kardiovaskular..................................................................11
2.2.1 Vitamin D, Sistem Renin Angiotensin Aldosteron, dan Hipertensi........................15
2.2.2 Vitamin D, Disfungsi Endotel dan Aterosklerosis..................................................17
2.2.3 Vitamin D dan Remodeling Jantung.......................................................................19
2.3 Vitamin D dan COVID-19...........................................................................................21
2.4 Defisiensi Vitamin D, COVID-19, dan Badai Sitokin...............................................24
2.5 Telemedicine pada COVID-19....................................................................................27
2.5.1 Manfaat Implementasi Telemedicine di era COVID-19.........................................29
2.5.3. Aplikasi Surveilans COVID-19 Kota Makassar....................................................31
BAB III...................................................................................................................................32
KERANGKA TEORI DAN KERANGKA KONSEP.........................................................32
3.1. Kerangka Teori...........................................................................................................32
3.2. Kerangka Konsep........................................................................................................33
BAB IV....................................................................................................................................34
METODOLOGI PENELITIAN...........................................................................................34
4.1 Desain Penelitian..........................................................................................................34
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian....................................................................................34

i
 4.3 Populasi dan Sampel Penelitian..................................................................................34
4.4 Sampel dan Cara Pengambilan Sampel.....................................................................34
4.5 Jumlah Sampel.............................................................................................................34
4.6 Kriteria Inklusi dan Eksklusi......................................................................................34
4.7 Izin Penelitian dan Kelayakan Etik............................................................................35
4.8 Cara kerja.....................................................................................................................35
1. Alokasi Subjek.............................................................................................................35
2. Cara Penelitian.............................................................................................................36
4.9 Definisi Operasional dan Kriteria Objektif...............................................................38
4.9.1 Variabel Dependen..................................................................................................38
4.9.2 Variabel Independen...............................................................................................39
4.9.3 Kriteria Obyektif.....................................................................................................42
4.10 Pengolahan Data dan Analisis Data.........................................................................44
DAFTAR PUSTAKA.............................................................................................................45

i
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 2. 1 Sintesis dan metabolisme vitamin D...................................................................10

Gambar 2. 2 Efek Genomik dan non-Genomik vitamin D......................................................11
Gambar 2. 3 Berbagai efek vitamin D receptor (VDR) terhadap arteri dan sel jantung..........15
Gambar 2. 4 Efek defisiensi vitamin D terhadap mekanisme terjadinya hipertensi................17
Gambar 2. 5 Badai sitokin, interleukin, dan manifestasi klinis pada COVID-19....................26
Gambar 2. 6 Pengaruh vitamin D pada sistem kekebalan tubuh, metabolisme kalsium dan
sitokin.......................................................................................................................................27
Gambar 2. 7 Aplikasi Surveilans COVID-19 Kota Makassar.................................................33

Gambar 3. 1 Kerangka Teori....................................................................................................32

Gambar 3. 2 Kerangka Konsep................................................................................................33

Gambar 4. 1 Alur Penelitian.....................................................................................................37

i
 DAFTAR SINGKATAN

1,25-(OH)2D : 1,25-dihydroxyvitamin D
25-(OH)D : 25-hyroxyvitamin D
24-OHase : 25-hydroxyvitamin D-24 hydroxylase
ACE : Angiotensin Converting Enzyme
ACE2 : Angiotensin Converting Enzyme 2
ANP : A-type Natriuretic Peptide
ARDS : Acute Respiratory Distress Syndrome
BNP : B-type Natriuretic Peptide
CAC : Coronary Artery Calcium
EF : Ejection Fraction
GJK : Gagal jantung Kongestif
IOM : Institute of Medicine
IFN- : Interferon-
IU : Internationa Unit
KO : Knock Out
LVH : Left Ventricular Hypertrophy
MMPs : Matrix Metalloproteinase
NHANES : The National Health and Nutritional Examination Surveys
NG : nanogram
NO : Nitric Oxide
PCR : Polymerase Chain Reaction
PJK : Penyakit Jantung Koroner
PKV : Penyakit Kardiovaskular
RAAS : Renin Angiotensin Aldosterone System
ROS : Reactive Oxygen Species
SKA : Sindrom Koroner Akut
TIK : Teknologi Informasi Dan Komunikasi
VDR : Vitamin D Receptor
VDR-RXR : Vitamin D Receptor-Retinoic Acid X-Receptor Complex
TGF-β : Tumor Growth Factor-β
TNF- : Tumor Necrosis Factor -

i
UVB : Ultraviolet B
VIDA : The Vitamin D Assessment
VDR-RXR : Vitamin D Receptor- Retinoic Acid X-Receptor Complex
WHI : Women’s Health Initiative

v
 BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang Masalah

Vitamin D adalah prohormon yang didapatkan dari makanan atau suplemen, vitamin
ini larut dalam lemak dan diubah menjadi bentuk aktif di kulit melelaui bantuan sinar
ultraviolet. Defisiensi Vitamin D diidentikfasikan sebagai masalah kesehatan global.
yang dikeluarkan di Eropa, sebanyak 40% populasi Eropa mengalami defisiensi vitamin D
13% diantaranya mengalami defisiensi berat.(Cashman et al. 2016) Di Asia sendiri, kadar
serum vitamin 25 (OH)D bervariasi, pada negara seperti Turki dan Jordania, kadar vitamin D
lebih rendah pada populasi wanita, sedangkan pada India dan Jepang kadar serum 25 (OH)D
juga rendah dengan rata-rata sebesar 35 nmol/l (Lips 2010), sedangkan untuk Asia Tenggara
status vitamin D memiliki nilai yang lebih baik. Sebuah studi yang dilakukan di Indonesia
Penelitian

Malaysia kadar rerata serum25 (OH)D sebesar 48 nmol/l. (Green et al. 2008)

Peranan vitamin D sangat luas, dari peranan klasik untuk kesehatan tulang sampai
pada peranannya untuk meningkatkan daya tahan tubuh. Salah satu regulator renin‐
angiotensin system (RAS) yang dikenal adalah Vitamin D sebagai ligan dari Vitamin D
reseptor yang menekan ekspresi renin dan menjaga keseimbangan rasio Angiotensin‐
converting enzyme (ACE) atau Angiotensin‐converting enzyme 2 (ACE2). Pada infeksi
SARS-CoV2, ACE berperan sebagai pintu masuk utama ke dalam sel untuk beberapa virus
korona seperti HCoV- NL63, SARS-CoV dan SARS-CoV-2 yang menyebabkan SARS dan
COVID-19. ACE2 merupakan reseptor permukaan sel inang virus tersebut mengalami
hipometilasi dan Vitamin D dilaporkan ikut berperan dalam menekan kondisi hipometilasi
tersebut.

Studi yang membahas mengenai defisiensi vitamin D ini sudah dibahas dalam
beberapa studi, beberapa peneliti mencoba memetakan apakah terdapat hubungan antara
rendahnya kadar vitamin D pada pasien yang mengalami Covid-19. Hipotesis bahwa faktor
resiko untuk keparahan dan mortalitas pada COVID-19 adalah mereka dengan penyakit-
penyakit yang terkait dengan sistem renin-angiotensin yang teraktivasi berlebihan seperti
hipertensi, diabetes, cancer, obesitas dan jantung. Sehingga dapat terlihat dengan jelas bahwa
infeksi COVID-19 bersamaan dengan aktivasi berlebih dari sistem renin angiotensin ini

1
menciptakan ‘badai sitokin’ yang akhirnya mengarah pada sindrom kardio-respirasi yang
mematikan.(Malek Mahdavi 2020)

2
 Data yang ada pun dengan jelas memperlihatkan bahwa perbaikan kadar 25(OH)D
sebanding dengan komorbiditas dari penyakit. Salah satu permasalahan terbesar yang muncul
dalam penanganan COVID-19 adalah penyakit kardiovaskular yang tidak terlepas dari RAS.
Vitamin D telah dilaporkan terkait erat dengan gagal jantung, koagulasi, dan thrombosis.
Vitamin D juga mampu menurunkan resiko infeksi dan kematian COVID-19 dengan berbagai
mekanisme seperti merawat pertautan sel, meningkatkan imunitas seluler dengan
menurunkan kadar TNF- dan Interferon- yang menurunkan badai sitokin, memodulasi
imunitas adaptif dengan mensupresi sel T helper tipe 1 dan mempromosikan induksi sel T
regulator.(Grant et al. 2020) Melihat pada efek proteksi penggunaan Vitamin D maka
berbagai studi yang ada menyarankan pengunaan Vitamin D3 10.000 IU/hari selama 6-8
minggu bagi individu dengan resiko tinggi untuk mencapai kadar Vitamin D 25(OH)D di atas
40-60 ng/mL diikuti dengan penggunaan 5000 IU/hari.(Baeke et al. 2010)

Namun studi lain mengenai kadar Vitamin D yang rendah terkait dengan peningkatan
risiko hasil kardiovaskular termasuk infark miokard, stroke, gagal jantung, fibrilasi atrium,
tidak terbukti. Vitamin D yang rendah tampaknya menjadi penanda hasil yang buruk, namun
peningkatan atau pengobatan dengan vitamin D tidak memperbaiki hasil luaran. Hal ini
dikareranakan studi ini tidak dikonfirmasi oleh studi pengacakan Mendel, yang menyangkal
kemungkinan penyebab. Faktor perancu di dalamnya termasuk hubungan antara kadar
Vitamin D yang rendah dan obesitas dan pola hidup sedentari, hal itu sendiri merupakan
faktor risiko kardiovaskular.

Hubungan korelasi vitamin D terhadap penyakit kardiovaskular setidaknya dilaporkan

dalam studi uji klinis acak berupa pemberian vitamin D dan kalsium karbonat. Studi yang
dilakukan oleh Manson dkk menyimpulkan bahwa suplementasi Kalsium dan vitamin D tidak
berpengaruh pada kejadian kejadian koroner atau cerebrovaskular yang dipantau
menggunakan coronary artery calcium (CAC). Meskipun demikian dimungkinkan akibat
dosis pemberiian Vitamin D yang rendah hanya 400 IU setiap hari sehingga ada
kemungkinan pemberian dosis yang lebih tinggi dapat bermanfaat. (Manson et al. 2010)

Studi uji acak penyamaran ganda, placebo-kontrol lainnya pada tahun 2019 yang
mencoba meningkatkan dosis pemberian vitamin D dan mengevaluasi suplementasi vitamin
D dosis tinggi setiap bulan (100.000 IU D3) terhadap responden usia di atas 50 tahun selama
3 tahun, hasilnya pemberian vitamin D dosis tinggi tidak mencegah penyakit kardiovaskular,
kanker, atau penurunan insiden fraktur pada populasi tersebut, termasuk dalam 25% pasien
yang memiliki karakter dasar level vitamin D dibawah 20 ng / mL.(Scragg 2019) Studi lain

3
nya Vital trial yang melibatkan sampel sebesar 25871 orang tidak berhasil membuktikan baik
asam lemak n-3 (1g / hari) maupun Vit D3 (2000 IU / hari) efektif untuk pencegahan
kardiovaskular primer atau kejadian kanker di antara pria dan wanita paruh baya yang sehat
selama 5 tahun pemantauan. Studi Ini adalah salah satu percobaan suplementasi Vitamin D
terbesar yang menargetkan hasil kardiovaskular dan yang paling pasti menentang manfaat
suplementasi. (Manson et al. 2012) Semua studi tersebut membuktikan suplementasi Vitamin
D tidak meningkatkan hasil luaran kardiovaskular, walau demikian National Academy of
Medicine merekomendasikan pemberian suplemen vitamin D pada kelompok usia 19-70
tahun sebanyak 600 IU setiap hari dan kelompok Usia di atas 70 tahun sebesar 800 IU setiap
hari, dimana kadar <12 ng / mL menunjukkan defisiensi, 12-20 ng / mL tidak adekuat, dan di
atas 20 ng / mL cukup untuk tulang dan kesehatan secara keseluruhan. Namun The Endocrine
Society merekomendasikan untuk mencapai level ≥ 30 ng / mL.(McKenna and Murray 2014)

Faktor penting dalam memperlambat penularan virus adalah social distancing atau
yang dimungkinkan adalah pengurangan kontak orang-ke-orang dan menerapkan protokol
kesehatan yang baik seperti menggunakan masker dan mencuci tangan dengan sabun. Untuk
mengurangi transmisi, pembatasan perjalanan telah ditetapkan dan diberlakukan di seluruh
dunia, dan sebagian besar kota telah dikarantina. Bencana alam dan epidemi memberikan
banyak tantangan dalam memberikan perawatan kesehatan, akibatnya, solusi unik dan
inovatif diperlukan untuk memenuhi kebutuhan kritis pasien COVID-19 dan orang lain yang
membutuhkan layanan perawatan kesehatan. Dalam hal ini, kemajuan teknologi memberikan
pilihan baru. Salah satu cara efektif untuk memberikan pelayanan adalah dengan
menggunakan teknologi yang optimal sehingga meminimalkan bahaya paparan langsung dari
orang ke orang.(Monaghesh and Hajizadeh 2020)

Penggunaan teknologi telehealth adalah pendekatan yang berpusat pada pasien dan
melindungi pasien, dokter, serta orang lain. Telehealth adalah pemberian layanan perawatan
kesehatan oleh para profesional perawatan kesehatan, di mana jarak merupakan faktor
penting, melalui penggunaan teknologi informasi dan komunikasi (TIK) untuk pertukaran
informasi yang valid dan benar.(WHO 2019) Dengan evolusi yang cepat dan perampingan
elektronik portabel, kebanyakan keluarga memiliki setidaknya satu perangkat digital, seperti
smartphone (Valle et al. 2017) dan webcam yang menyediakan komunikasi antara pasien dan
penyedia layanan kesehatan. (Jahanshir et al. 2019) Dokter yang berada di karantina dapat
menggunakan layanan ini untuk merawat pasien mereka dari jarak jauh.(Hollander and Carr
2020)

4
 Pada keadaan pandemic terdapat berbagai keuntungan dalam menggunakan teknologi
telehealth, terutama dalam perawatan non-darurat / rutin dan dalam kasus di mana layanan
tidak memerlukan interaksi langsung antara pasien-penyedia, seperti menyediakan layanan
psikologis. Perawatan jarak jauh mengurangi penggunaan sumber daya di pusat kesehatan,
meningkatkan akses ke perawatan, sementara meminimalkan risiko penularan langsung agen
infeksi dari orang ke orang.(Charles 2000) Selain bermanfaat dalam menjaga keselamatan
orang, termasuk masyarakat umum, pasien dan petugas kesehatan, keuntungan penting
lainnya adalah menyediakan akses luas ke pemberi perawatan. Oleh karena itu, teknologi ini
merupakan pilihan yang menarik, efektif dan terjangkau.(Chauhan et al. 2020)

1.2 Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang di atas, maka dapat diidentifikasi masalah penelitian sebagai
berikut:

 Belum ada data dasar serum vitamin D pada pasien dengan COVID-19 dengan komorbid
kardiovaskular

 Vitamin D terbukti bermanfaat pada COVID-19 namun tidak terbukti pada pencegahan
penyakit kardiovaskular, namun efektifitas nya terhadap kejadian mayor kardiovaskular
pada pasien COVID-19 komorbid penyakit kardiovaskular belum diketahui.

 Dosis vitamin D yang dapat memberikan manfaat pada pasien dengan COVID-19
komorbid kardiovaskular belum diketahui
 Belum adanya data yang melaporkan manfaat penggunaan Telemedicine terhadap pasien
COVID-19 dengan komorbid penyakit kardiovaskular pada pemantauan 30 hari.

1. 3 Pertanyaan Penelitian

Berdasarkan identifikasi masalah di atas, maka dapat dirumuskan pertanyaan penelitian

sebagai berikut:

1. Berapa kadar rerata serum Vitamin D aktif pada populasi pasien dengan COVID-19 dan
komorbid kardiovasular?
2. Faktor apa saja yang berperan dalam kejadian mayor kardiovaskular pada pasien dengan
penyakit kardiovaskular?

5
3. Adakah peranan pemberian vitamin D pada pasien dengan COVID-19 dengan komorbid
kardiovaskular?

1.4 Hipotesis penelitian

1.4.1 Hipotesis Null

Tidak terdapat faktor yang mempengaruhi terapi vitamin D dalam menurunkan kejadian
mayor kardiovaskular pada penderita COVID-19 komorbid penyakit kardiovaskular

1.4.2 Hipotesis Kerja (H1)

Terdapat faktor yang mempengaruhi terapi vitamin D dalam menurunkan kejadian mayor
kardiovaskular pada penderita COVID-19 komorbid penyakit kardiovaskular.

1.5 Tujuan Penelitian

1.5.1 Tujuan Umum

Mengetahui pengaruh pemberian suplemen vitamin D pada pasien dengan COVID-19

komorbid kardiovaskular yang di follow-up menggunakan telemedicine terhadap kejadian
mayor kardiovaskular.

1.5.2 Tujuan Khusus

1. Mengetahui rerata kadar serum vitamin D pada pasien dengan COVID-19 komorbid
penyakit kardiovaskular

2. Mengidentifikasi faktor-faktor yang menyebabkan kejadian mayor kardiovaskular

pada pasien dengan COVID-19 komorbid penyakit kardiovaskular

3. Mengetahui manifestasi Kejadian Mayor kardiovaskular terbanyak pada pasien

dengan COVID-19 paska intervensi 30 hari

1.6 Manfaat Penelitian

1.6.1 Manfaat Ilmiah

Diharapkan dapat menjawab mengenai manfaat vitamin D dalam tatalaksana COVID-19

komorbid penyakit kardiovaskular yang dipantau menggunakan telemedicine terhadap
kejadian mayor kardiovaskular.

6
1.6.2 Manfaat pada Tenaga Kesehatan

Diharapkan tenaga kesehatan dapat lebih mawas dengan menggunakan aplikasi telemedicine
dalam pemantauan pasien COVID-19, sesuai dengan protokol kesehatan agar mengurangi
kontak dan resiko kejadian infeksi COVID-19, sehingga memudahkan tenaga medis dalam
memberikan laporan terkini mengenai pasien.

1.6.3 Manfaat Kepada Masyarakat

Diharapkan hasil penelitian dapat menjadi sumber informasi untuk masyarakat mengenai
aplikasi pelayanan klinis yang dapat digunakan sebagai media untuk melaporkan keadaan diri
sendiri saat sakit, serta sebagai media dalam menyampaikan perkembangan klinis terutama
pada pasien yang isolasi mandiri atau bergejala ringan hingga sedang.

7
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

Akhir-akhir ini, Vitamin D mendapatkan perhatian luas dari banyak peneliti seiring
merebaknya pandemi COVID-19. Pertama kali diteliti pada thaun 1920, Vitamin D dapat
mencegah penyakit rickettsia, yang kemudian dalam studi-studi selanjutnya berkembang pada
penyakit non-skeletal seperti fungsi imun, penyakit kardiovaskluar dan kanker. Namun, data
mengenai vitamin D banyak terbukti pada studi pertumbuhan dan pemeliharaan tulang,
sedangkan pada studi lainnya seperti pada kasus infeksi dan degenerative belum banyak data
yang tersedia. Studi observasional yang sudah di publikasi menunjukan adanya hubungan
antara suplementasi vitamin D terhadap infeksi pernapasan terutama pada populasi yang
mengalami defisiensi vitamin D, namun pada studi klinis acak lainya studi ini memberikan
hasil yang beragam.
Sejak berawal dari Wuhan, Hubei, Tiongkok di akhir 2019, hingga kini pandemi
COVID-19 masih terus berlanjut diseluruh dunia. Pasien dengan COVID-19 memiliki gejala
utama berupa demam (85%), dan pada permulaan awal 45% kasus termasuk sesak nafas,
batuk kering, sakit tenggorokan, hidung tersumbat, mual atau muntah dan diare. (Guan et al.
2020) Selain itu, nyeri tulang dan otot, menggigil, sakit kepala sedang, anosmia dan ageusia
juga sering menjadi gambaran klinis pada pasien COVID-19. Diagnosis diperkuat dengan
temuan pemeriksaan penunjang radiologis yang menunjukkan kekeruhan paru-paru bilateral.
Pada tingkat keparahan yang lebih berat kerusakan jaringan paru-paru dapat menyebabkan
sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS), di mana konsekuensi potensial adalah syok
septik. Penegakan diagnosis menggunakan sampel yang dikumpulkan dari tenggorokan dan
usap hidung berguna yang kemudian dianalisis dengan polymerase chain reaction (PCR)
untuk mendeteksi infeksi SARS-CoV-2. (Guan et al. 2020; Vaira et al. 2020)
Studi yang diliris oleh The Lancet Diabetes & Endocrinology, hasil studi analisis dari
uji klinis acak D-Health pada 20.000 orang dewasa Australia yang direkrut dari populasi
umum menunjukkan bahwa dosis bulanan vitamin D tidak mengurangi risiko atau tingkat
keparahan infeksi pernapasan akut. Meskipun jika ditelaah secara dalam, analisis
menunjukkan efek signifikan secara statistik pada lama gejala, namun penurunannya kecil
dan tidak mungkin bermakna secara klinis. (Pham et al. 2021) Pada 17 Desember 2020,
National Institute for Health and Care Excellence (NICE), merekomendasikan studi terbaru
tentang vitamin D dan COVID-19. Mereka mendukung saran bagi setiap orang untuk
mengonsumsi suplemen vitamin D untuk menjaga kesehatan tulang dan otot selama musim
gugur dan musim dingin. Hal juga

8
diluncurkan sebelumnya di Skotlandia. Para peneliti studi yang mempelajari vitamin D
menyambut baik rekomendasi tersebut sehingga menyarankan untuk lebih banyak penelitian,
khusus pada kasus COVID-19. Suplementasi vitamin D secara umum aman dan berpotensi
rendah toksisitas kemungkinan akan sangat sebanding dengan potensi manfaat yang terkait
dengan perlindungan dari COVID-19. (Benskin 2020)
Terdapat perbedaan pengetahuan dan pemahaman mengenai peran vitamin D dalam
pencegahan penyakit kardiovaskular, walau beberapa studi menyatakan adanya perlindungan
terhadap kardiovaskular,(Giovannucci et al. 2008) investigasi studi klinis lainya tidak
melaporkan hal yang sama, (Melamed et al. 2008), walaupun sebagian besar sistematik
review dan meta-analisis memberikan hasil yang membingungkan.(Chung et al. 2009; Wang
et al. 2010) Reseptor vitamin D di ekspresikan di seluruh pembuluh darah, termasuk sel otot
polos pembuluh darah, sel endotel dan kardiomiosit, yang memproduksi 1-hydroxylase
yang mengkonversi 25-hydroxyvitamin D menjadi calcitriol. Calcitriol disebutkan dapat
menghambat proliferasi sel otot polos pembuluh darah, meregulasi sistem renin-angiotensin,
menurunkan kaogulasi, dan memiliki efek anti inflamasi.(Danik and Manson 2012; Pike and
Christakos 2017) Sehingga pemberian suplemen vitamin D yang dilaporkan dapat
mengurangi risiko infeksi dan tingkat keparahan COVID-19.
Meski beberapa penelitian terbaru menunjukkan adanya hubungan antara kadar
vitamin D yang rendah dengan risiko yang lebih besar untuk terinfeksi virus COVID-19,
menurut para ahli hal tersebut belum cukup membuktikan bahwa vitamin D memang dapat
melindungi tubuh dari virus COVID-19. Studi mengenai peranan vitamin D pada penderita
COVID-19 yang komorbid dengan penyakit kardiovaskular (PKV) seperti sindrom koroner
akut (SKA), penyakit jantung koroner (PJK), gagal jantung kongestif (GJK), dan aritmia juga
belum ada.

2.1 FISIOLOGI VITAMIN D

Vitamin D merupakan vitamin yang larut dalam lemak yang mempunyai fungsi
endokrin seperti hormon steroid sehingga digolongkan sebagai hormon sterol atau disebut
juga prohormon yang berperan penting pada metabolisme kalsium di dalam tubuh (Holick,
2005). Vitamin D memiliki 5 bentuk yang diketahui, yaitu Ergocalciferol (D2),
Cholecalciferol (D3), Calcidiol or Calcifidiol (25-OH hydroxyvitamin D), dan Calcitriol
(1,25 dihydroxy-vitamin D). Ergocalciferol banyak ditemukan pada tumbuhan dan hewan
tanpa tulang belakang, biasa digunakan sebagai fortifikasi dalam makanan, sedangkan
cholecalciferol umumnya ditemukan terutama pada hewan bertulang belakang dan sering

9
didapatkan dalam minyak ikan seperti

1
salmon, mackerel, herring, dan sarden. Cholecalciferol dapat diperoleh melalui makanan dan
sintesis kulit manusia (Perez-Hernandez, 2016).
Vitamin D3 atau bentuk aktif vitamin D dihasilkan dari prekursor kolesterol langsung
(7-dehydrocholesterol) yang terdapat dibawah kulit yang menggunakan energi komponen
UV- B dari sinar matahari dalam reaksi yang tidak memerlukan bantuan enzim. Dalam jalur
klasik, vitamin D3 berikatan dengan vitamin D-binding protein, yang akan dibawa ke hati
dimana vitamin D akan dirubah dengan enzim vitamin D-25-hydroxylase menjadi 25-
hyroxyvitamin D [25(OH)D] menjadi bentuk hidroksi tunggal (25-hidroksivitamin D).
Bentuk vitamin D ini secara biologis inaktif dan harus dikonversi terlebih dahulu di ginjal
oleh enzim 25- hydroxyvitamin D-1α hydroxylase (1- OHase) menjadi bentuk aktif 1,25-
dihydroxyvitamin D menjadi bentuk hidroksi ganda [1,25-(OH)2D] di ginjal dan bahkan di
sel-sel imun yang aktif melawan infeksi. Fosfor serum, kalsium, fibroblast growth factor-23,
dan faktor lainnya dapat meningkatkan atau menurunkan produksi 1,25-(OH)2D renal. 1,25-
(OH)2D menurunkan sintesisnya melalui umpan balik negatif dan sekresi hormon paratiorid
oleh kelenjar paratiroid. Sebaliknya ketika terjadi penurunan kadar kalsium akan
meningkatkan hormon paratiroid yang kemudian merangsang reabsorbsi kalsium tubular
serta menstimulasi ginjal untuk memproduksi 1,25-(OH)2D. Hormon paratiroid juga
berperan dalam aktivasi osteoblas yang menstimulasi transformasi preosteoklas menjadi
osteoklas matur. 1,25-(OH)2D meningkatkan ekspresi 25-hydroxyvitamin D-24 hydroxylase
(24-OHase) untuk katabolisme 1,25-(OH)2D menjadi bentuk larut air, bentuk inaktif
asam kalsitrol yang diekskresikan
melalui empedu (Gambar 2.1)
Fungsi utama vitamin D adalah berhubungan dengan homeostasis kalsium dan fosfor
yang berperanan penting dalam kesehatan dan mineralisasi tulang dan otot. 1,25-(OH)2D
meningkatkan absorbsi kalsium di usus halus melalui interaksi dengan vitamin D receptor-
retinoic acid x-receptor complex (VDR-RXR) untuk meningkatkan ekspresi kanal kalsium
epithelial. 1,25-(OH)2D melalui reseptornya di osteoblast akan merangsang pematangan
proosteoklas menjadi osteoklas matur. Osteoklas matur akan melepaskan kalsium dan fosfor
dari tulang, serta mempertahankan kadar kalsium dan fosfor di dalam darah (Holick, 2007).

1
 Gambar 2. 1 Sintesis dan metabolisme vitamin D

Selain organ skeletal, Vitamin D juga diketahui berperan pada organ non-skeletal
(otak, prostat, payudara, kolon dan pankreas serta sel imun) reseptor vitamin D yang
berespon terhadap 1,25-(OH)2D yang merupakan bentuk aktif vitamin D. Vitamin D
memiliki fungsi genomik dan non-genomik, dimana kedua fungsi ini akan dimediasi oleh
Vitamin D Receptor (VDR) (Gambar 2.1). Vitamin D Receptor merupakan bagian dari
reseptor nuklear, dan memiliki fungsi regulasi banyak gen yang dipromotori oleh elemen
vitamin D. Gen-gen ini terlibat dalam proses regulasi potensial terhadap penyakit
kardiovaskular, termasuk proliferasi dan diferensiasi sel, apoptosis, stres oksidatif, transpor
membran, homeostasis matrix, mineralisasi jaringan, dan adhesi sel. Pada sistem
kardiovaskular VDR ini ditemukan pada banyak tipe sel, seperti sel otot polos pembuluh
darah, sel endotel, kardiomiosit, sel imun, dan platelet. VDR berikatan kuat dengan 1,25-
(OH)2D, sehingga secara langsung maupun tidak

1
langsung 1,25-(OH)2D mengontrol lebih dari 200 gen, termasuk gen yang berperan dalam
regulasi proliferasi sel, diferensiasi, apoptosis dan angiogenesis. 1,25-(OH) 2D menurunkan
proliferasi sel normal dan sel kanker dan mengindukasi diferensiasi terminal. (Kim et al.
2020) 1,25-dihydroxyvitamin D juga merupakan imunomodulator yang poten. Monosit dan
makrofag yang terpapar lipopolisakarida bakteri akan meningkatkan regulasi gen reseptor
vitamin D dan gen 25-hydroxyvitamin D-1α-hydroxylase yang kemudian akan meningkatkan
produkasi 1,25- (OH)2D dan menghasilkan carhelicidin, sebuah peptida yang dapat
menghancurkan agen infeksius. Selain itu 1,25-(OH)2D menghambat sintesis renin,
meningkatkan produksi insulin, dan meningkatkan kontraktilitas miokard.(Kim et al. 2020)

Gambar 2. 2 Efek Genomik dan non-Genomik vitamin D

2.2 Vitamin D Dan Penyakit Kardiovaskular

The National Health and Nutritional Examination Surveys (NHANES) III tahun 1988-
1994 melaporkan defisiensi vitamin D (Calcidiol < 20 ng/ml) berhubungan dengan angina,
infark miokard, dan gagal jantung dibandingkan dengan kadar vitamin D yang lebih tinggi.
Beberapa faktor risiko kardiovaskular seperti diabetes, hipertensi, obesitas, peningkatan
trigliserida, dan mikroalbuminuria berhubungan dengan status vitamin D yang rendah. Pada
studi tahun 2000 sampai 2004, defisiensi vitamin D berhubungan dengan penyakit jantung

1
koroner, gagal jantung dan kelainan arteri perifer. Mortalitas kardiovaskular cenderung
meningkat pada pasien dengan kadar vitamin D yang rendah.(Melamed et al. 2008) Penelitian
Health Professional yang diikuti selama 10 tahun memperlihatkan terdapat peningkatan
risiko infark miokard pada pria tanpa riwayat penyakit kardiovaskular dengan defisiensi
vitamin D (Calcidiol < 15 ng/ml). Framingham Offspring Study memperlihatkan penderita
tanpa riwayat penyakit kardiovaskular sebelumnya dengan defisiensi vitamin D berat
(Calcidiol < 10 ng/ml) berisiko mendapatkan penyakit kardiovaskular setelah 5 tahun.
(Giovannucci et al. 2008)
Vitamin D dan VDR banyak dihubungkan dengan peningkatan resiko hipertensi
melalui jalur sistem renin angiotensin aldosteron, proses disfungsi endotel dan aterosklerosis
hingga infark miokard, serta proses fibrosis dan hipertrofi miokard yang kemudian dapat
menyebabkan gagal jantung atau kardiomiopati. Jantung dan pembuluh darah merupakan
jaringan target vitamin D dan ekspresi dari VDR dan enzim 1α-hydroxylase. (Gambar 2.3).
Sebuah penelitian menggunakan mencit dengan memperhatikan vitamin D receptor-knockout
dan 1α- hydroxylase-knockout, mencit tetap mengalami gagal jantung meskipun kadar
kalsium di tubuhnya dalam batas normal. Peningkatan aktivasi dari sistem renin angiotensin
aldosteron dianggap sebagai jalur mediasinya oleh karena blokade dengan ACE inhibitor
seperti captopril mengembalikan kelainan kardiak ini pada model mencit. Peranan penting
vitamin D terhadap miokard juga didukung oleh adanya peningkatan ekspresi VDR pada
hipertrofi miokard. Ekspresi miokard meningkat pada miosit jantung dan fibroblas setelah
diberikan pro- hypertrophic vasoactive peptide endotheline. Studi eksperimental
memperlihatkan fungsi antiproliferasi dan antihipertrofi dari metabolit vitamin D, dimana
terdapat penurunan regulasi dari beberapa gen yang terlibat dalam hipertrofi miokard.
Aktivasi VDR memodulasi aliran kalsium jantung kemudian menginduksi akselerasi
relaksasi dari kardiomiosit, yang selanjutnya memperbaiki fungsi diastolik jantung. Beberapa
studi klinis juga menemukan pasien dengan gagal jantung memiliki status vitamin D yang
jelek, namun masih belum jelas apakah defesiensi vitamin D merupakan konsekuensi dari
gagal jantung atau memiliki peranan tersendiri terhadap gangguan miokard.(Norman and
Powell 2014)
Suplementasi vitamin D pada orang tua dengan dosis 700-800 IU perhari menurunkan
risiko jatuh dan fraktur. Perlu diperhatikan dosis penyesuaian pada kondisi khusus yang
berpotensi untuk terjadi efek samping akibat interaksi dengan terapi lain (seperti penggunaan
bersama digoksin ynag berpotensi untuk terjadi aritmia karena efek hiperkalsemia selama
terapi), atau gangguan metabolisme vitamin D pada penderita gagal ginjal kronik (Bordelon
et al. 2009)
1
 Studi mengenai suplementasi vitamin D dengan resiko kejadian kardiovaskular masih
terbatas terbatas. Adanya heterogenitas antar studi dalam hal populasi, dosis vitamin D, lama
intervensi, inklusi kalsium dalam penanganan dan pengukuran luaran masih menjadi
hambatan. Faktor yang paling membatasi dalam studi adalah durasi dari studi uji coba, belum
banyak trial yang dilakukan dalam waktu jangka panjang, terutama dalam hal pengukuran
potensi preventif dari vitamin D. Dalam sebuah studi uji klinis tersamar acak ganda dengan
kontrol plasebo dimana partisipan berusia lanjut di Inggris mendapatkan suplementasi
vitamin D3 100.000 IU setiap 4 bulan selama 5 tahun tidak memberikan manfaat dalam
luaran penyakit kardiovaskular. Selain itu sebuah ulasan sistematis dari 18 studi uji acak
mengenai manfaat suplementasi vitamin D (dengan atau tanpa kalsium) terhadap luaran
kardiometabolik, sebanyak 4 studi yang melaporkan mengenai insiden kardiovaskular. Tidak
terdapat penurunan resiko kardiovaskular yang signifikan yang ditemukan pada trial-trial ini.
(Trivedi et al. 2003)
Wanita postmenopause dalam Women’s Health Initiative (WHI) mendapatkan
kalsium karbonat (1000 mg/hari) dan vitamin D (400 IU/hari) tidak ditemukan adanya
penurunan resiko kejadian koroner atau stroke dalam periode pemantauan 7 tahun. Pemberian
kalsium dan vitamin D juga tidak memberikan efek terhadap penurunan tekanan darah,
hipertensi, dan kalsifikasi arteri koroner, suplementasi juga tidak menurunkan insiden gagal
jantung secara keseluruhan.(Cauley et al. 2013) Studi terbaru mengenai suplementasi vitamin
D melaporkan luaran kardiovaskular sebagai luaran primernya. Pada tahun 2017, hasil dari
studi the Vitamin D Assessment (VIDA), sebuah studi uji acak ganda tersamar dengan kontrol
placebo terhadap efek suplementasi Vitamin D dosis tinggi perbulan terhadap populasi umur
50 – 84 tahun, dipublikasikan. 5110 pasien dilakukan randomisasi untuk mendapatkan
vitamin D 200.000 IU inisial diikuti 100.000 IU setiap bulan atau plasebo. Luaran primer
termasuk infark miokard, angina, gagal jantung, hipertensi, aritmia, penyakit jantung iskemik
kronik, aterosklerosis, stroke, dan trombosis vena.selain itu analisis subgrub juga dilakukan
pada pasien dengan defisiensi vitamin D (< 20 ng/mL) dan menderita penyakit
kardiovaskular. Hasil dari studi ini adalah pemberian suplementasi vitamin D dosis tinggi
perbulan tidak memberikan benefit terhadap kesehatan kardiovaskular dibandingkan dengan
plasebo. (Scragg et al. 2017)
Studi lainya, VITAL, menilai efek pemberian suplementasi vitamin D yang lebih
sering (2000 IU dan 1 gram omega-3 perhari) terhadap penyakit kardiovaskular dan kanker.
Luaran primer adalah kejadian kardiovaskular, termasuk infark miokard stroke, kematian
yang berhubungan dengan jantung. Sebanyak 25.871 subyek partisipan dengan rerata
pemantauan 5,3 tahun. Studi ini menemukan suplementasi vitamin D tidak memiliki
1
keuntungan terhadap kesehatan kardiovaskular. (Manson et al. 2019). Sebuah meta analisis
terbaru dengan total

1
83.291 pasien, termasuk studi VIDA dan VITAL di dalamnya, mengindikasikan suplementasi
vitamin D tidak memberikan manfaat terhadap kesehatan kardiovaskular. Selain itu meta
analisis ini juga memperlihatkan suplementasi vitamin D tidak memberikan keuntungan
terhadap luaran sekunder yaitu infark miokard, stroke, mortalitas kardiovaskular, dan
kematian karena penyebab lain. Namun demikian, meta analisis ini memiliki keterbatasan
yaitu kurang lengkapnya data spesifik pasien sehingga analisis subgrup sulit dilakukan
(Barbarawi et al. 2019)
Sebuah studi uji acak ganda tersamar yang melibatkan 283 subyek etnis kulit hitam
yang diberikan plasebo, atau vitamin D 1000, 2000, 4000 IU/hari selama 3 bulan,
memperlihatkan penurunan yang signifikan tekanan darah sistolik sebesar 0,2 mmHg untuk
setiap 1 ng/mL peningkatan kadar vitamin D didalam darah, namun tidak ditemukan efek
terhadap tekanan darah diastolik. (Forman et al. 2013) Sebuah studi uji acak ganda tersamar
dengan control plasebo (n = 105) terhadap individu lanjut usia dengan defisiensi vitamin D
(25-(OH)D < 20 ng/mL) dan gagal jantung sistolik, dimana subyek diberikan 100.000
vitamin D2 oral atau plasebo saat baseline dan 10 minggu kemudian. Luaran fungsional,
kualitas hidup, dan biomarker (B-type natriuretic peptide (BNP) dan tumor necrosis factor
(TNF alpha)) diukur saat baseline, 10 minggu dan 20 minggu. Terdapat penurunan signifikan
dari BNP pada grup yang mendapatkan terapi dibandingkan dengan plasebo, namun TNF
alpha tidak. Meskipun terdapat penurunan BNP, kapasitas fisik yang diukur dengan 6-minute
walk test tidak menunjukkan perbaikan. (Witham et al. 2010)
Pada trial VINDICATE, sebuah double blind randomized placebo controlled trial
subyek dengan disfungsi sistolik (ejection fraction (EF) ≤ 45%) dan defisiensi vitamin D (<
20 ng/mL) VINDICATE. (Witte et al. 2016) Sampai saat ini belum ada rekomendasi resmi
dari organisasi kardiovaskular di dunia untuk pemberian suplementasi vitamin D pada
orang dengan penyakit kardiovaskular. Pemeriksaan rutin terhadap kadar vitamin D didalam
darah juga belum di rekomendasikan sebagai langkah kuratif maupun preventif baik pada
orang yang beresiko menderita maupun yang sudah menderita penyakit kardiovaskular. Oleh
karena itu pemberian suplemen vitamin D haruslah memiliki dasar yang kuat seperti adanya
gejala dan manifestasi klinis dari defisiensi vitamin D serta bukti dari hasil pemeriksaan
kadar vitamin D di dalam darah.

1
 Gambar 2. 3 Berbagai efek vitamin D receptor (VDR) terhadap arteri dan sel jantung
2.2.1 Vitamin D, Sistem Renin Angiotensin Aldosteron, dan Hipertensi

Sistem renin angiotensin aldosteron berperan dalam mempertahankan resistensi

vaskular, sintesis angiotensin II, homeostasis cairan ekstraselular, dan pelepasan aldosteron.
Baik aktivitas renin maupun hipertensi ditemukan berhubungan dengan kadar 25 (OH) D
dalam banyak studi. Studi dari berbagai grup baik pada hewan coba maupun manusia,
memperlihatkan vitamin D menurunkan aktivitas renin angiotensin, dan supresi gen renin.
Studi epidemiologis menunjukkan hubungan antara paparan sinar matahari yang tidak
adekuat, defisiensi vitamin D dan hipertensi atau peningkatan aktivitas renin plasma. Sebuah
analisis potong lintang pada pasien dengan hipertensi yang memiliki kadar renin yang rendah
menunjukkan renin berhubungan dengan kadar 25(OH) D dan secara positif berhubungan
dengan sensitifitas terhadap garam, hal ini mendukung teori bahwa vitamin D memiliki
peranan dalam terjadinya hipertensi. (Zittermann 2014)

Vitamin D aktif akan menekan biosintesis dan sekresi renin secara tidak langsung,
yang selanjutnya akan menyebabkan penekanan terhadap angiotensin II. Studi PRIMO
(Paricalcitol capsules benefits renal failure induced cardiac morbidity in subjects with
chronic kidney disease stage 3/4) menunjukkan bahwa terapi dengan metabolit vitamin D-
paricalcitol dapat

1
menyebabkan terjadinya penurunan ketebalan dinding ventrikel kiri, dan juga tekanan akhir
diastolik ventrikel kiri yang diduga terjadi melalui mekanisme penekanan terhadap
angiotensin
II. (Zittermann 2014) Paparan terhadap sinar ultraviolet B menurunkan tekanan darah yang
diduga melalui meningkatnya kadar Calcitriol dalam sirkulasi dan secara tidak langsung
menurunkan produksi dan sekresi renin hal ini dibutikan pada mencit dengan model vitamin
D negatif yang mengalami peningkatan regulasi sistem renin-angiotensin setelah terpapar
ultraviolet B, signaling vitamin D menghambat aktivitas renin-angiotensin-aldosteron,
melalui penekanan transkripsi gen renin. (Rai and Agrawal 2017) Studi lain melalui delesi
gen Murine atau knocked-out mice (KO) membuktikan secara in vivo bahwa Calcitriol
terlibat dalam regulasi dari sistem renin-angiotensin aldosteroon (RAAS). Percobaan
aterosklerosis dilakukan dengan mempercepat kerja reseptor low-density lipoprotein melalui
delesi sinyal VDR makrofag dan peningkatan regulasi ekspresi gen RAS. Ekspresi gen renin
ditekan oleh Calcitriol melalui pengurangan respon aktivitas elemen cAMP dalam promotor
gen renin. Dalam percobaan VDR-knock out, terdapat peningkatan dalam ekspresi renin yang
berakibat pada peningkatan produksi angiotensin II. (Pilz et al. 2011)
Menurut penelitian, orang dengan defisiensi vitamin D [25(OH)D < 30 ng/ml]
memiliki resiko 3,2 kali lipat untuk menderita hipertensi dibandingkan dengan orang dengan
dengan status vitamin D yang baik. Sebuah review sistematis dan meta analisis
menyimpulkan bahwa vitamin D dapat menurunkan tekanan darah sistolik – 6.18 mmHg dan
penurunan yang tidak signifikan dari tekanan darah diastolik – 2.56 mmHg pada penderita
hipertensi. Mekanisme lain yang berkontribusi dalam mekanisme efek antihipertensi dari
vitamin D adalah efek langsung dari 1,25-(OH)2D terhadap fungsi endotel, sekresi hormon
paratiroid dan sensitivitas insulin (Gambar 2.4)(Gröber and Kisters 2012).

1
 Gambar 2. 4 Efek defisiensi vitamin D terhadap mekanisme terjadinya hipertensi

(Gröber and Kisters 2012)

2.2.2 Vitamin D, Disfungsi Endotel dan Aterosklerosis

Beberapa studi memperlihatkan sel endotel mengekspresikan VDR dan memiliki

kemampuan untuk sintesis Calcitriol karena sel ini mengekspresikan 1α-hydroxylase.
Koeksistensi dari 2 elemen metabolisme vitamin D ini memperkuat hipotesis mekanisme
autokrin/intrakrin dari vitamin D sebagai modulator fungsi endotel. Vitamin D
memperlihatkan efek protektif terhadap aktivasi atau pun disfungsi endotel melalui
mekanisme tertentu baik genomik maupun nongenomik. Penurunan ketersediaan nitric oxide
(NO) dan peningkatan produksi Reactive Oxygen Species (ROS) merupakan mekanisme yang
dianggap paling berpengaruh. (Kim et al. 2020) Multimetrik enzim kompleks NADPH-
oxidase adalah sistem enzim mayor yang mengatur superoksida (reactive oxygen species
utama) pada pembuluh darah. Eksperimen in vivo dan in vitro mendemonstrasikan analog
vitamin D secara signifikan mensupresi peningkatan ekspresi p22(phox) dan NADPH-
oxidase dan memperbaiki sintesis NO, yang kemudian menurunkan stres oksidatif pada
endotel. Vitamin D juga memiliki implikasi terhadap tonus pembuluh darah melalui regulasi
pelepasan metabolit vasokonstriktor asam arakhidonik yang disebut endothelium-derived
contracting factors. Pelepasan metabolit terjadi melalui proses kalsium dependen, dimana
influks kalsium akan mengaktivasi phospholipase A2, yang kemudian mengkonversi
membran fosfolipid menjadi asam arakhidonik. Selain itu vitamin D dapat memodulasi tonus
vaskular dengan menurunkan influks kalsium ke dalam sel endotel dan menurunkan
produksi endothelium-derived
2
contracting factors. Vitamin D mungkin dapat menurunkan terjadinya kalsifikasi pada
pembuluh darah dengan cara inhibisi terhadap protein pembentuk tulang, namun data tentang
ini masih kontroversial. (Pilz et al. 2011)

Vitamin D memiliki efek antiaterogenik mulai dari level endotelium hingga ke otot
polos pembuluh darah. Sel otot polos pembuluh darah yang banyak ditemukan pada lapisan
medial dari dinding arteri memiliki peranan penting dalam patogenesis dari aterosklerosis
melalui proliferasi dan migrasi dari lapisan media ke intima, melalui perubahan morfologi,
atau melalui sekresi molekul inflamasi. Adanya VDR pada sel otot polos pembuluh darah,
yang juga mengekspresikan enzim aktif 1a-hydroxylase, memperlihatkan kepentingan
biologis dari 1α-25(OH)2D dalam regulasi homeostasis dan fungsi sel otot polos pembuluh
darah. Efek antiproliferasi 1α-25(OH)2D terhadap sel otot polos pembuluh arah terlah
diperlihatkan dari beberapa studi, namun secara molekuler belum banyak diketahui
mekanismenya. 1α- 25(OH)2D memperlihatkan menghambat efek proliferatif epidermal
growth factor dan endothelin terhadap sel otot polos pembuluh darah. Selain itu, Calcitriol
juga menghambat proliferasi dengan influks akut kalsium ke dalam sel otot polos pembuluh
darah. (Kim et al. 2020)
Vitamin D juga memiliki efek terhadap sel otot polos pembuluh darah secara
struktural melalui meningkatkan elastogenesis dan stabilisasi dari lapisan muskuloelastik
dengan regulasi produksi protein yang berhubungan dengan dinding pembuluh darah,
termasuk myosin, kolagen tipe I, matrix metalloproteinase-9, dan elastin. 1α-25(OH)2D juga
memperlihatkan efek meningkatkan produksi prostasiklin, prostanoid yang menghambat
aterosklerosis. Vitamin D juga meregulasi ekspresi faktor profibrotik dan antifibrotik.
Plasminogen activator inhibitor-1 dihasilkan oleh hampir semua jenis sel, diantaranya sel
endotel dan sel otot polos pembuluh darah. Analog vitamin D dilaporkan menekan
Plasminogen activator inhibitor-1 pada sel otot polos arteri koroner manusia. Chen et al.
menemukan 1α-25(OH)2D menekan regulasi dari Plasminogen activator inhibitor-1 yang
diinduksi oleh TNF-α dan lipopolisakarida dengan menghambat aktivasi NF-kB. Selain itu,
vitamin D juga ditemukan meregulasi ekspresi antifibrotik faktor. Studi mendemonstrasikan
pemaparan sel mesenkim multipoten terhadap 1α-25(OH)2D meningkatkan ekspresi BMP-2
dan BMP-7, matrix metalloproteinase-8 (induktor degradasi kolagen), dan follistatin
(inhibitor faktor profibrotik myostatin) serta menurunkan ekspresi kolagen I dan III. (Rai and
Agrawal 2017)
Studi in vivo oleh Bozic dkk menunjukkan bahwa kekurangan signaling vitamin D
menyebabkan peningkatan ekspresi dari VCAM-1, ICAM-1 dan IL-6 mRNA serta
2
imunoreaktivitas yang lebih tinggi terhadap molekul adesi dalam endotel aorta dari mencit
VDR-KO. Ekspresi VCAM-1 dan ICAM-1 secara konsisten telah ditemukan pada plak
aterosklerosis. (Bozic et al. 2015) Studi Northern Manhattan melaporkan hubungan positif
yang signifikan antara kadar vitamin D serum yang rendah dengan peningkatan ketebalan
tunika intima media dan plak arteri karotis pada penderita stroke kardio emboli.(Carrelli et al.
2011) Infark miokardium melibatkan nekrosis dari otot jantung akibat adanya sumbatan dari
arteri koroner, yang terjadi sebagai interaksi antara berbagai faktor risiko dan respon lokal
pada pembuluh darah. Vitamin D telah dihubungkan dengan berbagai faktor risiko dan
penyebab dasar dari terjadinya infark miokardium. Mekanisme kerja biologis vitamin D
dalam tubuh berperan dalam fungsi endotel, homeostasis glukosa, supresi hormon paratiroid,
dan modulasi RAAS. Vitamin D menurunkan stress oksidatif, respon inflamasi,
trombogenesis, dan memodulasi kalsium serta lipoprotein. Kadar vitamin D yang rendah telah
dihubungkan dengan peningkatan kejadian hipertensi, tekanan darah diastolik, resistensi
insulin, sindrom metabolik, inflamasi dan aterosklerosis. (Muscogiuri et al. 2017)
Polimorfisme atau variasi genetik dari gen VDR bisa menjadi prediktor positif untuk
terjadinya infark miokard. Pada tikus model iskemik, peningkatan regulasi ekspresi VDR
oleh agonis alami Calcitriol dan sintetis Paricalcitol akan memperbaiki reperfusi miokardium
sehingga ukuran infark miokard akan menurun. Hal ini menunjukkan peran protektif dari
VDR. Efek kardioprotektif dari aktivasi VDR ini dikaitkan dengan efek inhibisi stres
retikulum endoplasma, penurunan gangguan mitokondria, penurunan disfungsi autofagi, dan
penurunan apoptosis kardiomiosit. (Yao et al. 2015)
2.2.3 Vitamin D dan Remodeling Jantung

Kardiomiosit mengekspresikan VDR dan fungsi fisiologisnya dipengaruhi oleh

Calcitriol. Studi eksperimental menyebutkan bahwa kekurangan vitamin D menyebabkan
gagalnya remodeling jantung yang disebabkan oleh hipertrofi miosit progresif dan fibrosis
interstitial. Percobaan pada mencit dengan VDR-KO menunjukkan hipertrofi ventrikel dan
peningkatan matriks interstitial. Model ini dikaitkan dengan hipertensi dan peningkatan kadar
hormon paratiroid, dimana keduanya dapat menyebabkan hipertrofi jantung, namun
mekanisme efek Calcitriol masih tidak jelas. (Gouni-Berthold and Berthold 2021) Pada
model yang menggunakan delesi selektif gen VDR dari kardiomiosit, Chen et al
mengkonfirmasi efek antihipertrofik in vivo langsung dari Calcitriol pada kardiomiosit, tetapi
dengan sedikit efek fibrosis melalui penekanan ekspresi modulasi protein inhibitor
kalsineurin. (Chen et al. 2011) Dalam percobaan miokarditis virus, analog vitamin D dapat
mengurangi fibrosis miokard

2
dengan inhibisi ekspresi osteopontin. Sekresi natriuretik natrium peptide yang mempengaruhi
proliferasi juga ditekan oleh Calcitriol meskipun tidak jelas perannya dalam efek
antihipertrofik. (Wang 2016)
Fibrosis diketahui berperan sebagai mediator kunci dalam terjadinya remodeling
jantung, sehingga potensial menjadi target terapi. Vitamin D menghambat aktivasi
myofibroblast ginjal dan menurunkan produksi protein matriks seluler. Penelitian pada model
gagal ginjal terbukti menunjukkan peran paricalcitol dalam menghambat fibrosis di ginjal.
Pada jantung diduga terdapat efek yang sama dari paricalcitol terhadap proses fibrosis di
jantung, dengan adanya bukti yang menunjukkan adanya kelompok gen fibrotik yang
diregulasi oleh Paricalcitol, seperti matrix metalloproteinases (MMPs) dan tissue inhibitors
of MMPs. Meems L (2005) menyatakan Paricalcitol menurunkan fibrosis miokardium, dan
hal ini didukung dengan hasil penelitian yang juga menunjukkan adanya penurunan gen
fibrotik seperti fibronektin dan kolagen tipe III pada suplementasi dengan Paricalcitol. (M.G.
Meems et al. 2010)
Terapi suplementasi dengan Paricalcitol belum terbukti memberikan pengaruh
terhadap hipertrofi ventrikel, namun memperlihatkan adanya penurunan gen yang berperan
dalam remodeling jantung. Vitamin D melalui ikatan dengan VDR merupakan regulator
negatif gen ANP (A-type Natriuretic Peptide), hal ini mungkin menggambarkan efek
transkripsional langsung dan bukan hanya efek regulasi sebagai respon terhadap stres
kardiak.(M.G. Meems et al. 2010) Left Ventricle Hypertrophy (LVH) dan kemampuan kerja
sel miokard memiliki hubungan negatif dengan tingkat rendahnya vitamin D. Ameri dkk,
dalam studi berbasis populasi defisiensi vitamin D, menemukan hubungan yang signifikan
antara hipertensi, kadar vitamin D, dan LVH dengan geometri ventrikel kiri, dengan hasil
yang paling baik pada kadar vitamin D menengah. (Ameri et al. 2013)
Left Ventricle Hypertrophy dan kardiomiopati pada Fabry disease dikaitkan dengan
kekurangan vitamin D karena paparan sinar matahari yang kurang. Diabetes sebagai penyakit
inflamasi kronis, merupakan faktor risiko untuk terjadinya LVH. Pemulihan hipertrofi
ventrikel kiri pada tikus diabetes dan pelemahan ekspresi TNF- dengan inhibisi sinyal NF-
kB pada tikus dengan hipertrofi jantung oleh vitamin D, menunjukkan adanya peran vitamin
D dalam perbaikan LVH. Studi-studi ini menunjukkan peran defisiensi vitamin D yang dapat
menyebabkan LVH dan suplementasi vitamin D yang bersifat kardioprotektif. (Rai and
Agrawal 2017) Pandit dkk, menemukan tidak ada hubungan defisiensi vitamin D dengan
disfungsi LVH dan LV. Hal tersebut dapat disebabkan oleh adanya faktor komorbid dan
faktor

2
perancu lainnya yang memerlukan penelitian lebih lanjut. (Pandit et al. 2014) Penelitian Leon
Rodriguez dkk melaporkan bahwa polimorfisme dari VDR dapat menjadi faktor risiko untuk
terjadinya kardiomiopati dan peningkatan kemungkinan komplikasi jantung seperti Chronic
Chagas Cardiomyopathy dengan alel VDR RDR2248570A akibat gangguan respon imun
terhadap Trypanosoma cruzi. Studi ini menunjukkan bahwa kadar vitamin D yang rendah dan
penurunan ekspresi VDR mungkin merupakan faktor risiko penting penyebab terjadinya
kardiomiopati dan gagal jantung. (Leon Rodriguez et al. 2016)
Kadar vitamin D yang rendah dalam sirkulasi berhubungan dengan terjadinya
steatosis jantung yang diduga merupakan akibat dari delesi gen VDR yang spesifik terhadap
miosit terkait dengan kerusakan pada struktur dan fungsi jantung. Penelitian Glenn dkk
tentang defisiensi VDR pada tikus menunjukkan bahwa steatosis jantung dapat
mengekspresikan enzim terminal diacylglycerol acyltransferase 1 secara selektif dalam
miosit jantung. Hasil penelitian ini menunjukkan adanya disfungsi jantung, kardiomiopati,
dan gagal jantung dengan peningkatan fibrosis interstitial dan peningkatan ekspresi collagen
11, collagen 31, MMP- 2, dan osteopontin pada tikus, yang selanjutnya menyebabkan
terjadinya peningkatan ekspresi MMP-2, yang mengaktifkan Transforming Growth Factor-
beta (TGF-β), transisi epitelial mesenkim, dan transisi endotelial mesenkim terhadap fibrosis
jantung. Vitamin D disimpulkan dalam penelitian ini berperan dalam melemahkan ekspresi
transisi sel endotel. Hal ini menunjukkan hubungan antara defisiensi vitamin D dengan
peningkatan kardiomiopati dan peran penting vitamin D dalam memodulasi tingkat
keparahan penyakit. (Glenn et al. 2016)

2.3 Vitamin D dan COVID-19

COVID-19 memiliki masa inkubasi sekitar 2-14 hari, dengan rata-rata 3 hari dan
angka kematian (CFR) 12% di seluruh dunia, batas waktu yang disarankan untuk karantina
sendiri adalah 14 hari.(Wassie et al. 2020) Penderita COVID-19 menunjukkan leukosit dan
limfositopenia yang menurun atau normal, serta peningkatan sitokin pirogenik sistemik
seperti interleukin (IL) -6, IL-10, dan tumor necrosis factor (TNF) -α. Ketika subjek berada
dalam kondisi kritis, beberapa penelitian telah melaporkan peningkatan neutrofilia dan
peningkatan D-dimer, serta nitrogen urea (BUN) dan kreatinin dalam plasma darah.
Peningkatan kadar plasma IL-2, IL-7, IL-10, faktor perangsang koloni granulosit, 10 kD,
interferon (IFN) -γ- induced-protein-10, monocyte chemoattractant protein-1, dan protein
inflamasi makrofag 1-α. Diagnosis dini, isolasi, dan pengobatan sangat penting untuk
menyembuhkan penyakit dan mengendalikan epidemi. Deteksi antibodi serum sangat penting

2
dalam diagnosis pasien yang

2
terinfeksi, terutama untuk pasien dengan tes asam nukleat negatif. Deteksi simultan dari
antibodi IgM dan IgG membantu mengidentifikasi tahap infeksi. Secara umum, profil
antibodi terhadap COVID-19 menunjukkan profil pola IgM dan IgG yang khas. Antibodi IgM
spesifik SARS muncul sekitar dua minggu setelah infeksi, dan menghilang pada akhir
minggu ke-12, sedangkan antibodi IgG dapat bertahan selama berbulan-bulan atau bahkan
bertahun-tahun. (Ni et al. 2020).
Hingga saat ini untuk COVID-19, pola studi antibodi longitudinal masih belum ada.
Sehingga pengobatan spesifik masih terus dikembangkan, dan sebagian obat antivirus masih
dalam uji coba. Saat ini vaksin sudah mulai digunakan untuk seluruh waktu penyelesaian
untuk vaksin semacam itu diperkirakan pada Juni 2021. Meskipun demikian vaksin yang ada
hingga saat ini belum melalui uji klinis ajak yang melibatkan sampel luas dan memberikan
hasil yang maksimal ditamabah lagi adanya varian baru virus covid-19 denagn strain yang
berbeda sehingga perkembangan pengobatan menggunakan vaksin masih terus
dikembangkan. (Rawat et al. 2021)
Terdapat beberapa hipotesa yang mendukung peranan status vitamin D pada infeks
SARS-CoV-2, diawali dari defisiensi vitamin D adalah keadaan yang terjadi di seluruh dunia,
kadar serum 25-hidroksivitamin D (25OHD) sangat tergantung pola musim panas dan
geografis. (1), Hal ini dibuktikan dimana negara yang tidak banyak terpapar sinar matahari
mencapai tingkat infeksi SARS-CoV-2 yang tinggi dan mematikan (2). Kedua, vitamin D
adalah hormon steroid yang terlibat dalam modulasi sistem kekebalan alami dan didapat serta
berperan dalam produksi peptida antimikroba, seperti katelisidin dan β-defensin-2, sehingga
dalam prakteknya ekspresi gen tersebut membuat kerusakan intraseluler patogen.(Guan et al.
2020) Ketiga, kadar serum 25OHD yang rendah sering ditemukan pada orang tua atau orang
dengan kondisi kronis, seperti hipertensi, diabetes, kanker, atau penyakit kardiovaskular,
yang juga telah dilaporkan sebagai faktor prognostik yang buruk untuk COVID-19. Akhirnya,
penurunan regulasi ACE2 oleh SARS-CoV-2 menyebabkan disregulasi sistem renin-
angiotensin (RAS), yang berkontribusi pada "badai sitokin" yang mendahului karakteristik
sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS) dari bentuk parah COVID-19. Dalam pengertian
ini, vitamin D dapat menghambat produksi sitokin proinflamasi di monosit / makrofag
manusia dan defisiensi vitamin D kronis dapat menyebabkan aktivasi RAS, yang mengarah
pada produksi faktor fibrotik dan, oleh karena itu, kerusakan paru-paru.(Murdaca et al. 2020)
Sebuah studi yang telah dilakukan oleh Meltzer dkk dan diterbitkan oleh JAMA
Network Open, menemukan bahwa risiko infeksi Covid-19 pada orang dengan kekurangan
vitamin D hampir dua kali lebih tinggi daripada orang dengan tingkat vitamin D yang

2
cukup.(Meltzer et al. 2020) Sementara itu, studi lain, yang dipublikasikan oleh Hernandez dll
dalam The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, menemukan bahwa pasien
Covid-19 yang dirawat di rumah sakit memiliki kadar vitamin D yang rendah dibandingkan
dengan kelompok pasien yang tidak terinfeksi Covid-19.(Hernández et al. 2020) Martineau,
menyampaikan hubungan tersebut belum cukup membuktikan bahwa kekurangan vitamin D
dapat menyebabkan peningkatan risiko Covid-19, namun hal ini sugestif untuk mendorong
melakukan penelitian lebih lanjut untuk mengetahui apakah ada hubungan sebab-akibat
vitamin D dapat mengurangi risiko Covid-19. Vitamin D telah terbukti meningkatkan respons
sistem kekebalan terhadap virus dan mengurangi respons peradangan – di mana respons
peradangan yang berlebihan menjadi penyebab Covid-19 keparahan(Martineau and Forouhi
2020). Menurut meta-analisis oleh Martineau, yang pertama kali diterbitkan pada tahun 2017
di jurnal BMJ dan telah diperbarui pada bulan Juli lalu, suplementasi vitamin D mengurangi
risiko infeksi saluran pernapasan akut secara umum dibandingkan dengan plasebo. Namun,
meta-analisis tersebut tidak memasukkan studi tentang Covid-19. Selain itu, terdapat
hipotesis kelompok orang dengan risiko kekurangan vitamin D yang lebih tinggi, seperti
orang tua dan orang dengan kulit lebih gelap, dan mereka yang berisiko lebih tinggi untuk
Covid- 19.(Martineau et al. 2017)
Sebuah studi sebelumnya yang dipublikasi di di jurnal Aging Clinical and
Experimental Research, juga menemukan bahwa di 20 negara Eropa, semakin rendah tingkat
vitamin D rata- rata, semakin tinggi tingkat kasus virus corona dan kematian untuk negara
tertentu.(Ilie et al. 2020) Namun, tidak semua penelitian menunjukkan efek perlindungan.
Sebuah penelitian yang diterbitkan di jurnal Diabetes & Metabolic Syndrome tidak
menemukan hubungan yang signifikan secara statistik, antara kadar vitamin D dan risiko
Covid-19 setelah para peneliti memerhitungkan faktor-faktor lain yang dapat memengaruhi
risiko Covid-19.(Hastie et al. 2020)
Dengan pertimbangan di atas, kami bertujuan untuk menilai kadar 25OHD serum
pada pasien rawat inap dengan COVID-19 komorbid kardiovaskular yang di pantu
mengunakan telemedicine dibandingkan dengan kontrol yang tidak menggunakan
telemdicine. Hubungan yang mungkin antara konsentrasi 25OHD serum dan tingkat
keparahan COVID-19 serta mortalitas juga dianalisis. Parameter terbaik untuk mengukur
status vitamin D dalam tubuh adalah dengan menilai konsentrasi serum Calcidiol,
keberadaannya dalam sirkulasi darah dapat menunjukkan tingkat vitamin D keseluruhan baik
yang didapatkan dari makanan, suplementasi vitamin D ataupun dari sintesis dibawah kulit
(Kendrick et al. 2009)

2
2.4 Defisiensi Vitamin D, COVID-19, dan Badai Sitokin

Secara global belum ada kesepakatan khusus mengenai ambang batas dalam
penentuan definisi defisiensi vitamin D sampai menimbulkan gejala klinis. Institute of
Medicine (IOM) menetapkan kadar Calcidiol dibawah 30 ng/mL dan diantara 30 - 50 ng/mL
merupakan risiko untuk terjadinya defisiensi dan inadekuasi dari fungsi vitamin D. Nilai rata-
rata Calcidiol secara global diperkirakan 54 ng/mL. Hal ini secara tidak langsung
menunjukkan bahwa kebanyakan individu sehat berada pada kondisi antara insufisiensi dan
defisiensi vitamin D. (Holick 2010) Perhimpunan endokrinologi Amerika Serikat
menyebutkan definisi insufisiensi vitamin D ialah kadar Calcidiol berkisar 20-29 ng/mL dan
defisiensi vitamin D jika kadar Calcidiol < 20 ng/mL sehingga mereka merekoemndasikan
setidaknya kadar Calcidiol ≥ 30 ng/mL untuk memberikan hasil klinis yang baik. Pada daerah
dengan paparan sinar matahari yang kurang, kebutuhan vitamin D sekurang-kurangnya 800-
1000 IU per hari diperlukan untuk mempertahankan kadar vitamin D dalam darah sebesar 30
ng/mL. (Holick 2010)
Kadar Calcidiol < 20 ng/mL merupakan ambang batas defisiensi vitamin D karena
pada keadaan tersebut hormon paratiroid mulai meningkat. Ambang batas kadar Calcidiol
≥30 ng/mL digunakan karena pada pemeriksaan biopsi tulang tidak didapatkan lagi sel
osteoid yang patologis pada keadaan tersebut. Terapi untuk defisiensi/insufisiensi vitamin D
meliputi dua tahapan, yaitu pemulihan kadar Calcidiol ke lebih dari 30 ng/mL, dan upaya
mempertahankan kadar Calcidiol dalam darah di rentang tersebut. (Adams and Hewison
2010) Kemampuan untuk mempertahankan kadar vitamin D dalam batas normal tidak
mudah, hal ini dikarenakan adanya individu yang membatasi diri dari paparan sinar matahari-
karena alasan tertentu seperti sosial budaya atau agama; ketidakpedulian pada rekomendasi
kebutuhan vitamin D harian antara 400-800 IU sesuai umur dan penyakit; kurangnya
kandungan vitamin D pada makanan sehari-hari.(Stechschulte et al. 2009)
Terapi non farmakologis diberikan dengan menambah vitamin D yang berasal dari
makanan dan sinar matahari. Sumber vitamin D dari makanan sangat jarang, hanya
didapatkan dari lemak ikan dan minyak ikan. Institute of Medicine, pada 1997,
merekomendasikan kebutuhan vitamin D pada bayi, anak-anak dan orang dewasa < 50 tahun
adalah 200 IU (5 μg)/hari. Pada orang tua 51-70 tahun dan >70 tahun, kebutuhan vitamin D
masing-masing adalah 400 IU (10 μg)/hari dan 600 IU (15 μg)/hari. Pada wanita hamil dan
laktasi, pada semua umur, kebutuhan vitamin D adalah 200 IU/hari. Pada keadaan tanpa sinar
matahari, kebutuhan vitamin D pada semua umur harus ditambah 200 IU/hari. Batas atas
asupan vitamin D yang direkomendasikan pada bayi adalah 1000 IU/hari dan pada usia

2
diatas 1 tahun adalah 2000

2
IU/hari. Vitamin D yang bersumber dari minyak ikan dan lemak ikan adalah dalam bentuk
vitamin D3, sedangkan yang berasal dari ragi dan tanaman adalah vitamin D2. (Judd and
Tangpricha 2009)
Suplementasi vitamin D sebesar 1000 IU perhari dapat meningkatkan kadar Calcidiol
sebanyak 10 ng/mL dengan terapi selama beberapa minggu. Kadar suplementasi harian
disesuaikan dengan data dasar dari penderita dan juga keadaan khusus seperti obesitas yang
memerlukan dosis lebih tinggi karena potensi sekuestrasi dalam lemak subkutan. Cara lain
adalah dengan memulai memberikan loading dose dilanjutkan dosis rumatan (Aspray et al.
2014) Loading dose dianjurkan untuk memulai terapi dengan dosis 300.000 IU dibagi dalam
dosis mingguan atau harian selama 6 sampai 10 minggu. Dosis rumatan 800-1000 IU / hari
Dosis replacement therapy dipertahankan selama 5 – 9 bulan. Monitoring pemeriksaan ulang
vitamin D serum dilakukan setiap 3 bulan sekali. Penyesuaian dosis dilakukan sesuai dengan
kadar vitamin D pada pemeriksaan ulang. Bila kadar vitamin D serum >35 ng/mL maka
pemeriksaan ulang dilakukan dalam 1-2 bulan. Bila kadarnya sudah stabil dosis suplemetasi
diperlukan dengan monitoring yang lebih lama (Aspray et al. 2014)
Proses inflamasi tidak dapat dilepaskan dari peranan sitokin, sitokin termasuk dalam
kategori dari protein kecil (5-20 kDa), dimana pelepasan sitokin dapat mempengaruhi
perilaku sel disekitar mereka. Sitokin dapat terlibat dalam pensinyalan, autokrin, parakrin,
dan endokrin. Sitokin diproduksi oleh berbagai sel, termasuk sel imun seperti makrofag,
limfosit B, limfosit T, dan sel mast, serta sel endotel, fibroblast, dan berbagai sel stroma.
Sitokin pro-inflamasi (IL- 1α, IL-1β, IL-6, IL-8,IL-18), sedangkan anti-inflamasi (IL-4, IL-
10, IL-13). (Tisoncik et al. 2012)
Badai sitokin adalah reaksi imun yang berat ketika tubuh melepaskan terlalu banyak
sitokin ke dalam darah secara cepat. Badai sitokin dapat terjadi sebagai akibat dari infeksi,
kondisi autoimun, atau penyakit lainnya. Bisa juga terjadi setelah pengobatan dengan
beberapa jenis imunoterapi, menjadi parah atau mengancam nyawa dan menyebabkan
kegagalan banyak organ. Infeksi paru yang berat pada COVID-19 adalah contoh badai
sitokin, dimana inflamasi local menyebar ke sirkulasi sistemik .Infeksi oleh karena virus,
bakteri atau jamur dapat menyebabkan hal ini dan suli tmembedakan penyebab terjadinya
hanya dari gejala klinis Terdapat beberapa studi yang menunjukan pasien dengan sepsis oleh
karena infeksi paru atau bukan infeksi paru, terdapat perubahan karakteristik plasma sitokin
dari waktu ke waktu. Produk sisistemik dari IL-10 pada saat terjadi badai sitokin adalah
penanda respon anti inflamasi yang disebut sebagai imunoparalisis sehingga tubuh
kehilangan hemeostatisnya yang berkaitan penurunan fungsi dari netrofil dan monosit dalam
sirkulasi sistemik.(Ye et al. 2020b)
3
 Tisoncik dkk melaporkan,pasien dengan penurunan regulasi HLA-DR(Human
Leukocyte Antigen–DR isotype) yang terus menerus pada monosit, 3 -4 hari setelah onset
sepsis dan badai sitokin, berasosiasi dengan angka kematian yang tinggi. Sitokin memainkan
peran penting dalam imunopatologi selama infeksi virus. Respons imun bawaan yang cepat
dan terkoordinasi dengan baik adalah garis pertahanan pertama melawan infeksi virus.
Eksperimen sel invitro menunjukkan bahwa pelepasan sitokin dan kemokin yang tertunda
terjadi pada sel epitel paru, sel dendritik dan makrofag pada tahap awal infeksi SARS-CoV
yang kemudian, mensekresikan sedikit dari interferon dan banyak dari sitokin proinflamasi.
Produksi IFN-I atau IFN-α/β adalah kunci respons pertahanan alami melawan infeksi
virus,dan IFN-I adalah molekul kunci yang memainkan peran antivirus pada tahap awal
infeksi virus. ARDS merupakan penyebab utama kematian pada pasien yang terinfeksi
SARS-CoV.(Tisoncik et al. 2012)

Gambar 2. 5 Badai sitokin, interleukin, dan manifestasi klinis pada COVID-19

Beberapa sitokin proinflamasi dan kemokin berkontribusi pada terjadinya ARDS.
Tingginya titer virus dan respon disregulasi dari sitokin dan kemokin bertanggung jawab atas
terjadinya proses inflamasi badai sitokin. Tingkat ekspresi IL-1β, IFN-γ, IP-10, dan MCP-1
yang tinggi terdeteksi pada pasien dengan COVID-19. Pasien dengan COVID-19 juga
mengalami peningkatan kadar sitokin sel Th2 (seperti IL-4 dan IL-10), yang menghambat
respon inflamasi. Tingkat serum IL-2R dan IL-6 pada pasien dengan COVID-19 berkorelasi
positif dengan tingkat keparahan penyakit. (Gambar 2.5) Penelitian lain menemukan bahwa,
dibandingkan dengan Pasien COVID-19 dari ruang perawatan biasa, pasien di Intensive Care

3
Unit (ICU) menunjukkan peningkatan kadar G-CSF, MCP-1, protein inflamasi makrofag-1A,
dan TNF-α.(Ye et al. 2020a)
Untuk mendapatkan hubungan kadar sitokine dan progresitivitas penyakit, Yang xu
dkk melaporkan di RS Wuhan Jin Yin-tan pada pasien dengan perawatan ICU, sekitar 67.3%
mengalami ARDS dan 71.2% diantaranya membutuhkan ventilator. Mortalitas meningkat
pada pasien tua dan mengalami ARDS. Pada COVID-19, badai sitokin inflamasi terkait erat
dengan perkembangan progresif ARDS. Tingkat serum sitokin meningkat secara signifikan
pada pasien dengan ARDS, dan tingkat peningkatan ini berkorelasi positif dengan angka
kematian.(Yang et al. 2020)

Gambar 2. 6 Pengaruh vitamin D pada sistem kekebalan tubuh, metabolisme kalsium dan
sitokin
2.5 Telemedicine pada COVID-19

Berkembangnya jaringan komunikasi, semakin muktahirnya komputer dan aplikasi

“smartphone” dari teknologi terbaru telah mengubah segala aspek dari kehidupan manusia.
Penggunaan teknologi informasi dalam pendidikan kesehatan melalui informasi kesehatan
telah menjadi displin ilmu baru yang melibatkan pemanfaatan teknologi informasi dalam
pendidikan dan proses pembelajaran. Telemedicine adalah penggunaan teknologi berbasis
layanan kesehatan jarak jauh meliputi electronic tele health(e- health), telematik, tele
konsultasi, dan tele edukasi. Pembelajaran jarak jauh, sebagaimana Telemedicine, secara
bermakna mempengaruhi secara menyeluruh layanan kesehatan dan membentuk masa depan

3
praktek kedokteran.(Masic 2008) Di bidang kardiovaskular American Heart Association
(AHA), Dalam rekomendasinya menjabarkan karakteristik penting yang harus dimiliki oleh
sebuah fasilitas telemedicine yakni STEEP (singkatan dari Safe, Timely, Effective, Equitable,
dan Patient Centered): (Schwamm et al. 2017)

 Safe; dalam hal ini merujuk pada sifat pencegahan kejadian yang tidak diinginkan
atau yang dapat bersifat buruk bagi pasien. Selain itu, komponen ini juga ditunjang
dengan evaluasi / monitoring yang berkelanjutan untuk meningkatkan kualitas
kesehatan pasien.
 Timely; merujuk pada pentingnya kemampuan Telemedicine untuk memangkas
komponen waktu yang seringkali menyebabkan adanya penundaan / delay terhadap
kunjungan pasien dalam mencari pelayanan kesehatan.Termasuk dalam hal ini adalah
kemampuan untuk memangkas komponen waktu dalam pemberian informasi pada
pasien.Hal ini seringkali menjadi kendala utama bagi pasien, terutama yang berada di
lokasi jauh dari pusat layanan kesehatan. Telemedicine memiliki tujuan untuk
menyediakan fasilitas informasi yang dibutuhkan oleh pasien dengan kendala waktu
yang seminimal mungkin.Hal ini juga berlaku sebaliknya, di mana informasi yang
dibutuhkan oleh pemberi layanan kesehatan juga bisa didapatkan dalam tempo yang
lebih singkat dan menjamin kelancaran arus informasi antara pasien dan pemberi
layanan kesehatan.
 Effective; untuk menjamin basis fasilitas informasi yang paripurna, maka sistem
tersebut harus memiliki sifat efektif, dalam hal ini informasi dan berbagai fasilitas
yang diberikan harus sesuai dengan landasan pelayanan berbasis bukti (evidence
based) sehingga memastikan informasi dan fasilitas layanan yang diberikan dapat
membantu tercapainya tujuan pelayanan yang sesuai dengan target capaian pelayanan
kesehatan
 Equitable; merujuk pada sifat layanan yang terus konsisten dari waktu ke waktu dan
tetap memiliki kualitas dan karakteristik yang sama setiap kali digunakan. Hal ini
tentunya harus dapat menyesuaikan dengan karakteristik yang tentunya berbeda -
beda untuk setiap pasien.
 Patient centered; menilik pada beragamnya karakteristik setiap pasien, maka fasilitas
layanan kesehatan yang baik harus bersifat respektif dan responsif terhadap preferensi
pribadi setiap pasien. Dalam hal ini tidak terbatas hanya pada informasi , medikasi
serta gaya hidup, namun juga melibatkan pasien dalam tahap pengambilan keputusan
terhadap manajemen penyakitnya.

3
 Pencegahan COVID-19 telah memutus akses ke perawatan medis rutin, terutama bagi
banyak pasien penyakit saraf kronis. Kondisi ini terutama mendorong penggunaan
telemedicine dalam memberikan perawatan kesehatan. Berbagai penelitian diadakan
bertujuan untuk mengkaji penggunaan telemedicine yang dikatalisasi oleh beberapa peraturan
Pemerintah Indonesia. Persyaratan rumah sakit untuk layanan telemedicine untuk kasus
neurologis telah dipercepat karena pandemi. Telemedicine adalah salah satu cara untuk
menyediakan perawatan kesehatan yang dibutuhkan oleh pasien dengan risiko tinggi untuk
kematian akibat COVID-19 terkait komorbiditas dan perawatan. (Vidal-Alaball et al. 2020)

 Konsultasi online: telecare (telepon, video conference) untuk pasien yang melaporkan
gejala atau meminta arahan mengenai penyakitnya dapat digunakan oleh dokter yang
berada dalam batasan rumah tangga seleksi pasien sebelum dirujuk ke unit gawat
darurat.
 Telemonitoring / seleksi: perangkat yang mengumpulkan, mengubah dan
mengevaluasi data kesehatan pasien seperti tekanan darah, tingkat oksigen, dan laju
pernapasan, dan melaporkannya ke tim perawatan; skrining gejala dengan meminta
pasien menjawab pertanyaan spesifik.
 Sensor: seperti pelacak GPS di platform jarak jauh untuk memungkinkan pengguna
dengan nyaman menghindari lokasi yang berpotensi berbahaya.
 Chat bots: untuk rekomendasi, bertanya dalam percakapan, dan menghubungkan
pasien berisiko ke dokter.

2.5.1 Manfaat Implementasi Telemedicine di era COVID-19

Untuk mengurangi transmisi, pembatasan perjalanan telah ditetapkan dan

diberlakukan di seluruh dunia, dan sebagian besar kota telah dikarantina. Namun, orang yang
tidak terinfeksi COVID-19, terutama mereka yang memiliki risiko lebih besar untuk terserang
penyakit (lansia dan komorbid), masih harus tetap menerima perawatan jika sakit tanpa risiko
terpapar pasien lain di rumah sakit. Selain protokol kesehatan yang harus dilakukan, bencana
alam dan kondisi geografis menimbulkan banyak tantangan dalam memberikan perawatan
kesehatan. Akibatnya, solusi unik dan inovatif diperlukan untuk memenuhi kebutuhan kritis
pasien COVID-19 dan orang lain yang membutuhkan layanan perawatan kesehatan.
Penggunaan telemedicine pada saat kondisi epidemi (pandemi COVID-19) berpotensi
meningkatkan penelitian epidemiologi, pengendalian penyakit, dan manajemen kasus klinis.

3
 Ada berbagai keuntungan dalam menggunakan teknologi telehealth, terutama dalam
perawatan non-darurat / rutin dan dalam kasus di mana layanan tidak memerlukan interaksi
langsung antara pasien-penyedia, seperti menyediakan layanan konsultasi psikologi.
Perawatan jarak jauh mengurangi penggunaan sumber daya di pusat kesehatan, meningkatkan
akses ke perawatan, sementara meminimalkan risiko penularan langsung agen infeksi dari
orang ke orang . Selain bermanfaat dalam menjaga keselamatan orang, termasuk masyarakat
umum, pasien dan petugas kesehatan, keuntungan penting lainnya adalah menyediakan akses
luas ke pemberi perawatan. Oleh karena itu, teknologi ini merupakan pilihan yang menarik,
efektif dan terjangkau.(Monaghesh and Hajizadeh 2020; Portnoy et al. 2020) Secara garis
besar manfaat yang dapat diterima adalah
 Mengurangi waktu yang diperlukan untuk memperoleh diagnosis dan memulai
pengobatan, mengarantina, atau menstabilkan pasien.
 Memungkinkan tindak lanjut yang lebih dekat: warga dapat tetap memantau di rumah,
menghindari kejenuhan fasilitas medis yang berlebihan, mencegah pergerakan orang
(pengurangan waktu perjalanan), mengurangi risiko infeksi intrahospital.
 Mengkoordinasikan sumber daya medis yang digunakan di lokasi yang jauh.
 Mencegah risiko penularan, terutama melalui tenaga profesional yang merupakan aset
utama yang perlu dijaga dalam konteks ini: menghindari kontak fisik langsung,
mengurangi risiko paparan sekret pernapasan.
 Menginformasikan warga.
 Menghemat biaya untuk bahan antiseptik (sarung tangan, jubah sekali pakai,
desinfektan ruang pengunjung, dll.): Dampak hijau telemedicine.
 Melatih profesional kesehatan (banyak di antaranya baru mengenal pengobatan
infeksi virus corona).

2.5.2 Faktor Yang Mempengaruhi Keberhasilan dan Hambatan dalam Implementasi

Telemedicine

Meta analisa mengenai monitoring jarak jauh menunjukkan bahwa beberapa faktor
dapat menjadi penentu keberhasilan intervensi Telemedicine terhadap pasien dengan penyakit
apapun. Faktor itu antara lain derajat keparahan penyakit, usia, jenis kelamin, setting layanan
kesehatan, dan tingkat pendidikan pasien. Faktor faktor ini dapat mempengaruhi keberhasilan
intervensi. (Bertoncello et al. 2018) Subyek usia tua diatas 60 tahun cenderung mengalami
berbagai penyakit terkait usia yang menghasilkan penurunan kemampuan fisik dan mental.
Terkait penggunaan Telemedicine, subyek usia diatas 60 tahun memiliki hambatan lebih
besar

3
dalam menggunakan fasilitas Telemedicine dibanding subyek usia lebih muda. (Bujnowska-
Fedak and Grata-Borkowska 2015)
Giamouzis dkk, menyatakan bahwa kepatuhan dalam pengobatan dan penggunaan
telemonitoring tidak dipengaruhi faktor gender, tetapi lebih ke masalah keuangan dan
keterbatasan akses. (Giamouzis et al. 2012) Akan tetapi perempuan lebih aktif dalam
penggunaan fasilitas telehealth terutama dalam melakukan panggilan via telpon dibanding
laki laki. (Goldstein et al. 2018)
Sebuah telaah sistematis Monaghes dkk, menunjukkan bahwa untuk tatalaksana
COVID-19, ada banyak potensi yang mudah disiapkan dalam konsultasi video langsung.
Konferensi video langsung dapat menghindari kontak fisik langsung, sehingga mengurangi
risiko paparan sekresi pernapasan dan mencegah potensi penularan infeksi ke dokter dan
penyedia layanan kesehatan lainnya. Selain itu, video langsung bisa sangat berguna bagi
pasien yang mencari konsultasi tentang COVID-19, untuk orang-orang dengan kecemasan
yang meningkat dan alih-alih kunjungan langsung dalam kasus tinjauan penyakit kronis
(seperti diabetes dan kanker), beberapa pemeriksaan obat, dan triase saat telepon tidak cukup.
Untuk mengontrol penyebaran wabah COVID-19, konsultasi video dan tindak lanjut melalui
telepon dapat dilakukan di berbagai pengaturan kanker termasuk paru-paru, endometrium,
kolorektal, dan prostat.(Monaghesh and Hajizadeh 2020)
Berdasarkan studi yang dilakukan di Amerika Serikat, panggilan telepon dan catatan
kesehatan elektronik dapat memfasilitasi skrining atau merawat pasien tanpa perlu kunjungan
langsung dan meningkatkan proses pengambilan keputusan di antara tim perawatan kesehatan
dalam perawatan rawat jalan dan mendesak. (Reeves et al. 2020) Secara umum, dampak
telemedicine selama pandemi COVID-19 dalam mencegah morbiditas dan menghindari
kehadiran masyarakat dari area berisiko tinggi seperti lingkungan rumah sakit cukup
signifikan. Saat ini, adaptasi yang sesuai dari sistem protokol kesehatan dengan perubahan
terkait pembayaran dan koordinasi layanan merupakan hambatan utama bagi penggunaan
telemedicine skala besar untuk menangani infeksi COVID-19. (Hollander and Carr 2020)

3
 BAB III

KERANGKA TEORI DAN KERANGKA KONSEP

Badai Sitokin Penyakit Komorbid Kardiovaskular

Koagulopati
IL-6 IL-7 IL-12 Penyakit Jantung Koroner
CXCL-10 Inflamasi Sindrom Koroner Akut Gagal jantung Konges
Aritmia

SARS-CoV-2
Disfungsi Endotel Pembuluh Darah
Viral Infection
Fibrosis Nekrosis

Inflamasi Defisiensi Vitamin D ( 25-(OH)D

Miokarditis/ Perlukaan Miokard

Aktifitas Metabolik 

Diabetes
Faktor Biologi Asupan Suplemen Vitamin D KEJADIAN MAYOR KARDIOVASKULA
Genetik Hormon Paparan Sinar Matahari Hipertensi
Jenis Kelamin Usia

Gambar 3. 1 Kerangka Teori

3
 3.2. Kerangka Konsep

Pasien Penyakit Kardiovaskular Komorbid COVID-19

Asupan Supelemen VitaminDiabetes

D Mellitus Hipertensi Koagulo
Variabel Bebas

Kadar Vitamin D
Variabel Pengaruh
Kepatuhan Tatalaksana : Media Telemedicine

Effect Modifier

Variabel Kontrol
Paparan Sinar Matahari

Usia
Jenis Kelamin
Kejadian Mayor Kardiovaskular

Variabel Perancu Variabel Tergantung

Gambar 3. 2 Kerangka Konsep

Variabel bebas : Penyakit Komorbid Kardiovaskular (Penyakit Jantung
Koroner stabil, Gagal Jantung Kongestif, Aritmia )
Effect Modifier : Kepatuhan Pengobatan Media Telemedicine
Variabel Pengaruh : Asupan Suplemen Vitamin D, Diabetes Mellitus, Hipertensi,
Koagulopati
Variabel Perancu : Usia, Jenis Kelamin, Pendidikan
Variabel Tergantung : Kejadian Mayor Kardiovaskular

3
 BAB IV

METODOLOGI PENELITIAN

4.1 Desain Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian nested Case-Control

4.2 Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian dilakukan di RSUP Wahidin Sudirohusodo, RS Dadi Makassar dari Mei
2021-April 2022

4.3 Populasi dan Sampel Penelitian

Populasi dalam penelitian ini adalah seluruh pasien COVID-19 dengan komorbid
kardiovaskular yang mengalami defisiensi vitamin D dirawat di RSUP Wahidin
Sudirohusodo periode 1 Maret 2021 hingga 1 April 2022.

4.4 Sampel dan Cara Pengambilan Sampel

Sampel diambil secara konsekutif melalui rekam medis dan sistem komputer RSUP
Wahidin sudirohusodo sejak pasien masuk melalui Instalasi Gawat Darurat hingga
dinyatakan COVID-19 komorbid kardiovaskular. Dimana komorbid kardiovaskular di
definiskan sebagai penyakit jantung koroner, sindrom koroner akut, gagal jantung kongestif
dan aritmia., Kriteria inklusi dan eksklusi dimasukkan sebagai subyek penelitian sepanjang 1
Maret 2021 hingga 1 April 2022.

4.5 Jumlah Sampel

Besar subyek yang akan diambil adalah pengambilan sampel acak untuk semua pasien
COVID-19 defisiensi vitamin D komorbid kardiovaskular yang masuk dirawat di RSUP dr.
Wahidin Sudirohusodo

4.6 Kriteria Inklusi dan Eksklusi

Kriteria Inklusi :

 Berusia ≥ 18 tahun
 Hasil laboratroium swab PCR terinfeksi SARS-CoV-2
 Laporan gejala yang sesuai dengan infeksi SARS-CoV-2 (termasuk namun tidak
terbatas pada demam, batuk, nyeri otot, nyeri sendi, perubahan rasa, perubahan bau,
atau sesak napas) <4 hari sebelum masuk rumah sakit

3
  Gejala ringan atau sedang dengan Saurasi Oksigen di atas 95% (tidak memerlukan
alat bantu pernafasan lebih dari nasal kanul)
 Memiliki penyakit komorbid kardiovaskular (infark miokard, gagal jantung kongestif,
aritmia, penyakit jantung koroner stabil)
 Memiliki kadar vitamin D di bawah 30 ng/ml (75 nmol/l)
 Dapat mengakses dan mampu untuk menggunakan ponsel dengan kemampuan
telemedicine
Kriteria Eksklusi :

 Tidak dapat memberikan persetujuan atau mematuhi ketentuan studi

 Masuk pasien dirawatn karena perburukan dan menggunakan ventilator
 Kalsium serum dasar <8,8 mg / dL atau> 10,2 mg / dl (seperti dievaluasi oleh
laboratorium yang diambil di IGD / perawatan mendesak)
 Ibu hamil dan menyusui
 Riwayat batu ginjal setahun terakhir atau h / o multipel (> 1) batu ginjal sebelumnya
 Tidak memiliki ponsel pintar yang dapat mengunduh aplikasi dari Google Play atau
App Store.
 Tidak ada cara untuk mengisi baterai telepon secara konsisten
 Ponsel cerdas digunakan bersama dengan orang lain.
 Data laboratorium yang diperlukan tidak lengkapm
 Tidak ada kebutuhan oksigen baru (lihat dokumen pemantauan jarak jauh)
 Tingkat vitamin D 80 ng / ml ke atas
 Tidak dilakukan pemeriksaan kalsium atau vitamin D

4.7 Izin Penelitian dan Kelayakan Etik

Usulan penelitian akan diajukan untuk mendapatkan persetujuan dari komite etik
penelitian biomedis pada manusia di Fakultas Kedokteran UNHAS dan RSUP Dr. Wahidin
Sudirohusodo, Makassar.

4.8 Cara kerja

1. Alokasi Subjek
Penelitian dilakukan pada semua dirawat inap di RSUP Dr Wahidin Sudirohusodo yang
memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi

3
2. Cara Penelitian
Sampel penelitian diambil secara acak prospektif dengan pengumpulan data melalui acak
klinis pada pasien COVID-19 yang komorbid kardiovaskular yang dirawat RS. Wahidin
Sudirohusodo dari bulan 1 Maret 2021 hingga 1 April 2022

3
 Skema Alur Penelitian

Pasien yang masuk di Rumah Sakit Umum Pusat Wahidin Sudirohusodo

dengan terdiagnosis COVID-19 komorbid kardiovaskular

Memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi

Pengambilan data klinis, laboratorium vitamin D

Pemberian suplemen vitamin D 50000 iu pada hari ke-0,Pemberian

7, 14, 21 suplemen vitamin D 5000 iu selama 30 hari

Media Komunikasi Telemedicine

1. Pemantauan kepatuhan konsumsi Vitamin

D dengan media Telemedicine dan kejadian
mayor kardiovaskular
2. Pengambilan darah serum vitamin D
saat pulang dari rumah sakit
3. Pengingat untuk kontrol ke rumah sakit
30 hari kemudian

Pengambilan darah serum vitamin D hari ke 30

Pengolahan dan analisa data

Penyajian dan laporan data

Gambar 4. 1 Alur Penelitian

3
4.9 Definisi Operasional dan Kriteria Objektif

4.9.1 Variabel Dependen

Variabel Definisi Operasional Cara Pengukuran Skala Kategori

Kejadian Mayor Kematian akibat semua Anamnesis, Kategorik Ya/tidak

Kardiovaskular hal, kematian akibat Pemeriksaan fisik,
kardiovaskular, Infark Pemeriksaan
Miokard non fatal, penunjang,
stroke, rawat inap akibat pemantauan
gagal jantung telemedicine

3
4.9.2 Variabel Independen

Variabel Definisi Operasional Cara Pengukuran Skala Kategori

Usia Usia subjek penelitian adalah usia pasien Umur dinyatakan dalam Nominal  65 tahun
yang tercantum dalam rekam medik. tahun penuh.  65 tahun

Jenis Kelamin Jenis kelamin pasien diketahui Wawancara Nominal -Laki-Laki

berdasarkan rekam medik. - Perempuan
Tingkat diambil berdasarkan data rekam medis Wawancara Nominal
Pendidikan pasien

Penyakit Penyakit komorbid Penyakit komorbid Anamnesis Nominal 1. Penyakit jantung

Komorbid merupakan penyakit atau proses patologi
Elektrokardiografi koroner
Kardiovaskular kardiovaskular yang berlangsung secara
bersamaan dengan COVID-19. Data Enzim Jantung 2. Aritmia
penyakit komorbid diketahui dari catatan
Echocardiography 3. Gagal jantung
medik saat masuk rumah sakit.
MSCT-angiografi Kongestif
Angiografi Koroner 4. Sindrom Koroner Akut

Kadar Vitamin Kadar 25-(OH) vitamin D pada sampel Pemeriksaan laboratorium Ordinal 1. Defisiensi/kekuranga
D berupa plasma darah yang diukur n vitamin D: kurang
menggunakan metode ELISA (Enzyme dari 20 ng/mL
linked immunosorbent assay). Satuan: 2. Insufisiensi: 20
ng/ml ng/mL hingga
29,9 ng/mL

3
 3. Kadar normal: 30
ng/mL) hingga 100
ng/mL
4. Kadar tinggi: lebih
tinggi dari 100 ng/mL

Asupan Vitamin Asupan subjek yang berasal dari Wawancara Nominal Hasil dari kecukupan
D makanan dan minuman dan suplemen vitamin D, jenis dan
yang mengandung vitamin D, frekuensi, alasan
diperoleh melalui wawancara langsung mengonsumsi.

Paparan Sinar Waktu dan durasi subjek terpapar sinar Kuesioner dan Wawancara Skala Hasil jenis pekerjaan
Matahari matahari, cover tubuh /jenis berpakaian, subjek, durasi dan
penggunaan pelindung tubuh (tabir waktu terpapar sinar
surya/sunblock) diperoleh melalui matahari, kebiasaan
wawancara langsung dengan berpakaian, kebiasaan
menggunakan kuesioner dan recall pelindung tubuh.
paparan siran matahari harian 2 hari aktif
dan 1 hari libur

Drop out subyek yang lost to follow up Wawancara Nominal 1. Ya

(tidak dapat dikontak) atau
2. Tidak
meninggal

Telemedicine Telemedicine ini dilakukan melalui 2 Wawancara, telepon, Kategorik

adalah media metode yaitu:
whatsapp, data base apilkasi,
melalui
perangkat A. Notifikasi pengingat video call.
teknologi digital
di bidang

4
kesehatan dalam 1. Notifikasi berupa pengingat (pop up)
hal ini Telepon, dalam jangka waktu setiap 0 hari, 5
Video call, hari, 10 hari, dan 15 hari. Berupa
Whatsapp pengingat untuk konsumsi vitamin D
sebesar 50000 iu
2. Notifikasi setiap pagi hari selama
30 menit untuk berjemur pukul
08.00 pagi selama 30 hari
3. Notifikasi pengingat untuk terus
konsumsi vitamin D 1000 u setiap
hari setelah 15 hari selama 30 hari
4. Notifikasi pengingat untuk kembali
control ke Rumah Sakit Wahidin
untuk pengambilan darah hari ke-30

B. Keluhan Self-Reporting

1. Pengguna aplikasi dapat menghubungi

kontak tim peneliti jika mengalami
kejadian mayor kardiovaskular dalam
30 hari pemantauan. Keluhan dapat
dilakukan melalui whatsapp atau
telepon dengan menghubungi nomor
telepon yang terdapat pada aplikasi.

4
4.9.3 Kriteria Obyektif
1. Sindrom Koroner Akut
a. ST elevasi infark miokard adalah pada EKG terdapat selevasi segmen ST
baru di J- point dalam 2 lead yang berdekatan dengan titik cut-off dari 
0.2 mV pada pria atau  0.15 mV pada wanita di lead V2 dan V3 dan atau
 0.1 mV di lead lain atau terdapat Left Bundle Branch Block Baru atau
perubahan EKG dari posterior Infark Miokard atau evolusi gelombang Q.
Laboratroium Creatinin Kinase, Creatinin Kinase-Myogloblin Binding >2x
batas atas nilai normal, Troponin I > 0.1 ng/dl.(Ibanez et al. 2018)
b. Non-ST elevasi miokard infark adalah apabila dijumpai nyeri dada
substernal menjalar ke lengan kiri, punggung, rahang dan ulu hati, durasi
lebih dari 20 menit, Keringat dingin, dan peningkatan enzim jantung
troponin I tanpa adanya gambaran ST elevasi pada EKG dan perubahan
segmen ST atau gelombang T.(Roffi et al. 2016)
c. Unstable Angina Pectoris adalah adanya keluhan nyeri dada substernal
menjalar ke lengan kiri, punggung, rahang dan ulu hati, durasi lebih dari
20 menit, Keringat dingin, tanpa peningkatan enzim jantung, ST elevasi
pada EKG, dan perubahan segmen ST atau gelombang T.(Jneid et al.
2012)
2. Gagal jantung dengan ejeksi fraksi menurun adalah diagnosis klinis yang ditandai
dengan adanya kumpulan gejala yang kompleks dimana seorang pasien harus
memiliki tampilan berupa: Gejala gagal jantung (nafas pendek yang tipikal saat
istrahat atau saat melakukan aktifitas dapat disertai kelelahan); tanda retensi cairan
(kongesti paru atau edema pergelangan kaki); adanya bukti objektif dari gangguan
struktur atau fungsi jantung saat istrahat dengan ejeksi fraksi<40%.
3. Ejeksi Fraksi adalah pengukuran mengggunakan transthoracal echocardiography
Volume akhir diastolik dikurangi dengan volume akhir sistolik, dibagi volume
akhir diastolic.(Lang et al. 2015)
4. Aritmia perubahan dari mekanisme penjalaran impuls listrik jantung yang
menyebabkan gangguan irama denyut jantung. 2 bentuk mendasar dari aritmia
adalah : Takikardi , jika denyut jantung >100x/menit dan Bradikardi, jika denyut
jantung.
a. Supraventrikular takikardi adalah seluruh bentuk takikardi yang muncul
dari berkas HIS maupun di atas bifurkasi berkas HIS. Pada umumnya
gejala yang timbul berupa palpitasi, kepala terasa ringan, pusing,
4
kehilangan

4
 kesadaran, nyeri dada, dan nafas pendek. Gejala-gejala tersebut muncul
secara tiba-tiba (sudden onset) dan berhenti secara tiba-tiba (abrupt onset)
b. Atrial Fibrilasi. Pada atrial fibrilasi adalah bentuk aritmia yang paling
sering terjadi.Pada atrial fibrilasi, impuls listrik tidak dimulai dari nodus
SA, melainkan dari bagian lain di atrium atau di dekat v.pulmonalis. Hal
ini akan menimbulkan impuls yang cepat dan tak beraturan sehingga
atrium akan berdenyut secara tepat dan tak beraturan pula
c. Atrial flutter. Pada atrial flutter impuls listrik tidak dimulai dari nodus SA
melainkan dari atrium kanan dan melibatkan sirkuit besar yang meliputi
daerah dekat katup trikuspid. Hal ini akan menyebabkan atrium berdenyut
cepat dan memacu ventrikel untuk berdenyut cepat pula
d. Atrial ekstrasistol. Pada gambaran EKG ditandai dengan adanya
gelombang P yang timbul sebelum gelombang P pada sinus normal
muncul. Pada APC yang terjadi terlalu dini dapat menyebabkan
pemanjangan interval PR dan beberapa dapat pula tidak dikonduksikan ke
ventrikel sehingga denyut menjadi tidak teratur.
e. Ventrikel takikardi adalah ventrikel ekstrasistol yang timbul ≥ 4x berturut-
turut. Merupakan salah satu aritmia lethal (berbahaya) karena mudah
berkembang menjadi ventrikel fibrilasi dan dapat menyebabkan henti
jantung. Pemeriksaan EKG menunjukkan adanya kompleks QRS lebar
yang timbul berturut-turut dan terus menerus dengan kecepatan
>150x/menit.
f. Ventrikel Ekstrasistol adalah gangguan irama berupa timbulnya denyut
jantung prematur yang berasal dari 1 atau lebih fokus di ventrikel.
Merupakan kelainan irama jantung yang paling sering ditemukan
g. Bradikardi adalah gangguan irama jantung di mana jantung berdenyut
lebih lambat dari normal, yaitu 60x/menit. Bradikardi disebabkan karena
adanya gangguan pada nodus SA, gangguan sistem konduksi jantung,
gangguan metabolik (hipotiroidisme), dan kerusakan pada jantung akibat
serangan jantung atau penyakit jantung. Seperti ditemukan av block
derajat 1, av block derajat 2, hingga total av block.

4
4.10 Pengolahan Data dan Analisis Data

Untuk uji prognostic hasil terapeutik, perlu menentukan titik potong (cut-off) untuk
mengukur sensitivitas dan spesifitas keberhasilan terapi vitamin D dengan Telemedicine.
Untuk masing-masing prediktor independen ekokardiografi terhadap mortalitas diidentifikasi,
kurva receiver operating characteristic (ROC) dibangun untuk menentukan titik potong dari
nilai abnormal. C Statistic dihitung melalui Harrell, dan titik potong dipilih sesuai titik-titik
pada kurva ROC yang menunjukkan keseimbangan optimal antara sensitivitas dan spesifisitas
sesuai dengan probabilitas prediksi suatu kejadian. Data yang diperoleh dianalisa melalui
komputer dengan menggunakan program Statistical Package for Social Science (SPSS). Hasil
yang diperoleh akan ditampilkan dalam bentuk narasi yang dilengkapi dengan tabel. Data
katagorik disajikan dalam bentuk frekuensi. Data numerik dilakukan dalam bentuk mean,
standard baku, minimum dan maksimum dan perbedaan kedua kelompok dianalisa dengan
independen t test. Untuk membandingkan data ordinal dilakukan analisis regresi logistik.
Nilai p < 0.05 ditetapkan bermakna secara statistik.

4
 BAB V

HASIL PENELITIAN

5.1. Karakteristik Dasar Sampel

Pengambilan sampel pada penelitian ini berhasil dilakukan dalam rentang waktu 24

bulan (Juni 2020 hingga Mei 2022), dan berhasil mengumpulkan total sampel sebanyak 95

penderita dengan komorbid kardiovaskular dan COVID-19. Karakteristik dasar sampel

tercantum pada Tabel 5.1 dan Tabel 5.2.

Tabel 5.1 Karakteristik Dasar Variabel Numerik

Variabel Minimum Maximum Mean Std.
(n=95) (n=95) (n=95) Deviation
Usia (Tahun) 18 85 54.29 13.58
Kadar Vitamin D 2.0 29.4 10.3 0.61
awal
Kadar Vitamin D 4.9 35 17.5 5.3
post
Lama Rawat Inap 2 23 11.9 0.5
Hemoglobin (g/dl) 5.3 17.2 12.8 0.26
Hematokrit (%) 11 86 39 9.4
Leukosit (sel/mm3) 3.3 32.0 10.05 4.33
Kreatinin (mg/dl) .1 2.0 1.44 0.44

Tabel 5.2 Karakteristik Dasar Variabel Kategorik

Variabel N = 95 Persentase
(%)
Jenis Kelamin Pria 65 68.4
Wanita 30 31.6
Tingkat Pendidikan Tidak Bersekolah 3 3.2
SD 3 3.2
SMP 8 8.4
SMA 54 56.8
Sarjana atau lebih 27 28.4
Preparat Vitamin Vit D 5000 iu 51 53.7
D Jantung Vit 50000 iu 44 46.3
Data dasar Vitamin Insufisiensi 8 8.4
D Defisiensi 87 91.6
Kategori Kadar Vit D Meninggal 17 17.9
Meningkat 53 55.8
Menurun 1 1.1

4
 Tetap 24 25.3
Penyakit Penyerta Hipertensi 60 63.2
Koagulopati 18 18.9
Diabetes Mellitus Tipe 2 25 26.3
Lebih dari 1 25 26.3
Penyakit ST elevasi miokard infark 8 8.4
Kardiovaskular Non ST elevasi miokard infark 8 8.4
Penyakit jantung kongestif 12 29.5
Aritmia 7 7.4
Penyakit arteri perifer 2 2.1
Lebih dari 1 Komorbid 34 35.8
Kejadian Mayor Tidak ada 55 57.9
Kardiovaskular Kematian 11 11.6
Kematian akibat Kardiovaskular 6 6.3
Stroke 2 2.1
Readmisi 21 22.1
Kriteria Kejadian Ya 40 42.1
Mayor Tidak 55 57.9
kardiovaskular

Karakteristik dasar pada pada studi ini didominasi oleh jenis kelamin pria (68.4%

(n=65) vs 31.6%. Usia rerata sampel pada penelitian ini adalah 54.3 tahun , dengan usia

termuda 18 tahun dan tertua 85 tahun. Tingkat Pendidikan didominasi oleh SMA atau

sederajat, preparat vitamin D yang diberikan lebih banyak di dominasi 5000 iu. Pada semua

pasien COVID-19 dengan penyakit kardiovaskular memiliki kadar vitamin D yang rendah

antara dengan nilai terendah 2.0 ng dan nilai tertinggi 29.4 ng dengan nilai rerata 10.3 ng/ml.

Subjek pada studi ini dikategorikan masuk ke insufisiensi dan defisiensi.

Penyakit komorobid pada kasus ini di dominasi oleh hipertensi (63.2%), diikuti oleh

diabetes mellitus tipe 2 (26.3%) dan koagulopati (18.9%). Penyakit kardiovaskular dibagi

menjadi ST elevasi miokard infark (8.4%), Non ST elevasi miokard infark (8.4%), penyakit

jantung kongestif (29.5%), aritmia (7.4%) penyakit arteri perifer (2.1%), penyakit

kardiovaskular terbanyak lebih dari 1 komorbid. Kejadian mayor kardiovaskular paling

banyak adalah readmisi 22.1% diikuti dengan kematian sebesar 11.6%. Setelah kami

kelompokan, sebanyak 42.1% pasien mengalami kejadian mayor kardiovaskular.

4
 Setelah pengamatan sealama 30 hari pasien diikuti, didapatkan data penelitian

sebanyak 17 pasien meninggal dunia, sehingga tidak dilakukan analisis post kadar vitamin D.

Hasil analisis quantitative pada pasien dengan kadar terendah 4.9 ng/ml dan kadar tertinggi

35.0 ng/ml, secara kategorik pemberian suplemen vitamin D meningkatkan kadar vitamin D

dalam darah sebanyak 67.9% dan menetap sebesar 30.8%, sedangkan turun sebesar 1.3%.

Tabel 5.3 Karakteristik Dasar Variabel Kategorik post Suplementasi Vitamin D

Variabel N = 78 Persentase
(%)
Kategori Vitamin Normal 3 3.8
D paska Insufisiensi 19 24.4
suplementasi
Defisiensi 56 71.8
Nilai Kadar Vitamin Meningkat 53 67.9
D Menurun 1 1.3
Menetap 24 30.8

5.2 Analisis Faktor-Faktor yang Berhubungan dengan Kejadian Mayor Kardiovaskular

Pada bagian ini kami akan memamparkan faktor-faktor apa saja yang berperan dalam
penyebab kejadian mayor kardiovaskular pada subjek penelitian kami.

5.2.1 Pengaruh Kadar Awal Vitamin D terhadap Kejadian Mayor Kardiovaskular

Uji analisis kadar awal vitamin yang rendah (insufisiensi atau defisiensi) memiliki
hubungan dengan kejadian mayor kardiovaskular, p-value sebesar 0.01. Lebih lanjut terdapat
OR 0.2 ( 0.07-0.74), ini menunjukkan pada pasien yang mengalami defisiensi akan memiliki
resiko 0.2 kali lebih besar mengalami kejadian mayor kardiovaskular dibandingkan dengan
yang tidak seperti pada tabel 5.4.

Tabel 5.4 Hubungan antara Kadar Awal Vitamin D dengan Kejadian Mayor
Kardiovaskular

Kejadian Mayor Kardiovaskular OR

Kadar Awal Vitamin D P-value
Ya Tidak
Defisiensi 4 18
Insufisiensi 36 37 0.019 0.2 (0.07-0.74)
Total 40 55

4
5.2.2 Perbandingan Pemberian Preparat Vitamin D terhadap Peningkatan Derajat
Nilai Vitamin D

Kepada seluruh subjek penelitian diberikan suplementasi vitamin D baik 5000 iu

sehari sekali atau 50000 iu seminggu sekali. Uji analisis ditunjukkan untuk mengetahui

perbandingan preparat pemberian vitamin D untuk meningkatkan kadar vitamin D, hasilnya

secara kategori didapatkan jumlah frekuensi normal sebanyak 3 responden, kategori

Insufisiensi sebanyak 18 responden, dan defisiensi sebanyak 57 responden. Sebanyak 17

responden meninggal sehingga tidak dilakukan uji analisis tambahan. Berdasarkan uji analisis

Kruskal-Wallis diperoleh nilai p-value sebesar 0.85 yang lebih besar dibandingkan dengan

0.05, ini menunjukkan tidak terdapat perbedaan signifikan pada perbandingan preparat

vitamin D berdasarkan peningkatan kadar vitamin D darah. (Tabel 5.6)

Tabel 5.5 Perbandingan Pemberian Preparat Terhadap Peningkatan Kadar Vitamin D

Derajat Nilai Vitamin D paska Frekuensi

Mean Rank
suplementasi N=78

Normal 3 28.5

Insufisiensi 18 37
40.8
Defisiensi 57
Derajat Perubahan Vitamin D paska
suplementasi
Meningkat 53 40.04
Menurun 1 28.5
Tetap 24 35.4

Tabel 5.6 Perbandingan Pemberian Preparat Terhadap Peningkatan Kadar Vitamin D

Dosis Vitamin
Prevalensi Vitamin D berdasarkan Derajat Nilai P value
D
Normal Insufisiensi Defisiensi Total
5000 iu per
2 9 30 41 0.85
hari
50000 iu per
1 10 26 37
Minggu

4
 Tabel 5.7 Hubungan antara Preparat Vitamin D terhadap Kejadian Mayor
Kardiovaskular

Kejadian Mayor Kardiovaskular

Preparat Vitamin D P-value OR
Ya Tidak
5000 iu/hari 21 30
50000 iu/minggu 19 25 0.84 0.92 (0.4-2.0)
Total 40 55

Lebih lanjut dilakukan uji coba analisis pengaruh dosis vitamin D pada pasien dengan

penyakit kardiovaskular seperti dilihat di Tabel 5.7, Berdasarkan uji analisis diperoleh nilai

p- value sebesar 0.84 yang lebih besar dibandingkan dengan 0.05, ini menunjukkan tidak

terdapat hubungan preparat vitamin D dengan kejadian mayor kardiovaskular.

5.2.3. Hubungan Penyakit Penyerta (Diabetes Mellitus, Koagulopati, Hipertensi) dan

Penyakit yang Mendasari Terhadap Kejadian Mayor Kardiovaskular

Uji analisis penyakit penyerta terhadap kejadian mayor kardiovaskular dapat kita

llihat Dari tabel 5.8 menunjukkan hasil perbandingan penyakit yang mendasari termasuk

didalamnya ST elevasi miokard infark, non ST elevasi miokard infark, gagal jantung

kongestif, penyakit arteri perifer, aritmia, penyakit jantung koroner, dan lebih dari 1 penyakit

dasar, uji analisis binary logistic menunjukkan bahwa terdapat 55 orang lebih banyak yang

tidak mengalami MACE daripada yang mengalami MACE sebanyak 40 orang, uji analisis

menunjukan adanya hubungan bermakna dengan kejadian mayor kardiovaskular p=(0.01).

Penyakit yang mendasari paling banyak ditemui lebih dari 1 penyakit yang mendasari

sebanyak 35.8%

5
 Tabel 5.8 Hubungan antara Penyakit yang Mendasari terhadap Kejadian Mayor
Kardiovaskular

Penyakit yang Kejadian Mayor Kardiovaskular

p-value
Mendasari
Ya Tidak
STE-ACS 2 6
NSTE-ACS 3 5
Gagal Jantung
11 1
Kongestif
Penyakit arteri perifer 1 1
Aritmia 2 5
Penyakit jantung
3 21
koroner stabil
Lebih dari 1 penyakit 18 16
Total 40 55

Penyakit yang Kejadian Mayor Kardiovaskular

p-value
Mendasari
Ya Tidak
Penyakit Jantung
3 21
koroner
Penyakit Jantung NoN 0.03
19 18
koroner
Penyakit lebih dari 1 18 16

Penyakit komorbid seperti diabetes mellitus, koagulopati, hipertensi menunjukan hasil

perbandingan diabetes mellitus dan hipertensi terhadap kejadian mayor kardiovaskular

dengan nilai p sebesar 0.48 dan 0.33, perbandingan koagulopati terhadap kejadian mayor

kardiovaskular dengan nilai p sebesar 0.001, Hal ni menunjukkan bahwa tidak terdapat

perbedaan yang signifikan antara diabetes mellitus dan hipertensi terhadap kejadian mayor

kardiovaskular (p>0.05) sedangkan untuk koagulopati dan penyakit penyerta lebih dari 1

terdapat perbedaan yang signifikan terhadap kejadian mayor kardiovaskular (p<0.05). ada

Pada koagulopati dan penyakit penyerta lebih dari 1 didapatkan OR 6.8 (2.0-22.9) dan

OR 2.9 (1.1-7.3), sehingga peluang untuk terjadinya kejadian mayor kardiovaskular pada

pasien dengan koagulopati lebih besar 6.98 kali dibandingkan pasien yang tidak mengalami

koagulopati, begitu pula pada pasien dengan penyakit penyerta lebih dari 1 yang memiliki

5
peluang sebesar 2.9 kali dibandingkan dengan pasien yang tidak memiliki penyakit penyerta

lebih dari 1. (Tabel 5.9)

Tabel 5.9 Hubungan antara Diabetes Mellitus, Koagulopati, Hipertensi terhadap

Kejadian Mayor Kardiovaskular
Kejadian Mayor Kardiovaskular OR
Diabetes Mellitus P-value
Ya Tidak
Ya 12 13
Tidak 28 42 0.48 1.38 ( 0.5-3.4)
Total 40 55

Kejadian Mayor Kardiovaskular

Koagulopati p-value
Ya Tidak
Ya 14 4
Tidak 26 51 0.01 6.8 (2.0-22.9)
Total 40 55

Kejadian Mayor Kardiovaskular

Hipertensi p-value
Ya Tidak
Ya 23 37
Tidak 17 18 0.33 0.66 (0.28-1.5)
Total 40 55

Penyakit Penyerta lebih Kejadian Mayor Kardiovaskular

p-value
dari 1
Ya Tidak
Ya 17 11
Tidak 23 44 0.018 2.9 (1.1-7.3)
Total 40 55

5.2.4. Pengaruh Usia terhadap Kadar Vitamin D dan Kejadian Mayor Kardiovaskular
Paska Suplementasi

Berbagai analisis dasar yang mungkin menjadi penyebab kadar defisiensi vitamin D
yang berhubungan dengan usia, kami melakukan uji analisis pengaruh usia terhadap kadar
vitamin D paska pemberian suplemetasi vitamin D. Usia kami kategorikan menurut WHO
dimana usia remaja (11-19 tahun), dewasa (20-60 tahun) dan lansia (lebih dari 60 tahun).
Hasilnya didapatkan tidak ada hubungan bermakna antar preparate vitamin D dengan usia

5
terhadap kadar vitamin D darah bisa dilihat di tabel 5.10. Uji kategorik mann-whitney
menunjukan tidak ada korelasi bermakna antara pemberian vitamin D dengan usia (p> 0.05).
Hal ini menunjukan bahwa pemberian vitamin D baik 5000 iu maupun 50000 iu tidak
memiliki perbedaan signifikan terhadap usia.
Tabel 5.10 Hubungan Usia Terhadap Kadar Vitamin D

Derajat Nilai Vitamin D paska Frekuensi

Mean Rank P value
suplementasi N=78

Normal 3 28.5

Insufisiensi 18 37 0.41
40.8
Defisiensi 57
Derajat Perubahan Vitamin D paska
suplementasi
Meningkat 53 40.04
Menurun 1 28.5 0.48
Tetap 24 35.4

Uji analisis hubungan usia pasien dengan kejadian mayor kardiovaskular seperti

dilihat di Tabel 5.11, Berdasarkan uji analisis diperoleh nilai p-value sebesar 0.84 yang lebih

besar dibandingkan dengan 0.05, ini menunjukkan tidak terdapat hubungan usia dengan

kejadian mayor kardiovaskular.

Tabel 5.11 Hubungan Usia Terhadap Kejadian Mayor Kardiovaskular

Kejadian Mayor Kardiovaskular Total P value

Usia

Ya Tidak

Remaja 2 2 4

Dewasa 19 22 41 0.392

Lansia 19 31 50

5
5.2.5. Pengaruh Jenis Kelamin Kadar Vitamin D dan Kejadian Mayor Kardiovaskular
Paska Suplementasi

Berdasarkan tabel (5.12) uji kategori kruskall-wallis ditujukan untuk mengetahui hubungan

antara jenis kelamin terhadap kadar vitamin D darah paska suplementasi. Setelah dilakukan

uji analisis didapatkan tidak ada nya hubungan antara jenis kelamin dengan maupun

peningkatan kadar vitamin D, baik secara nominal maupun kategorik (p > 0.05) yang

ditujukan pada tabel 5.12

Tabel 5.12 Perbandingan Jenis Kelamin Terhadap Derajat dan Perubahan Kadar
Vitamin D

Derajat Nilai Vit D Frekuensi Mean Rank p-value

Normal 3 39
Insufisiensi 18 43.3 0.61
Defisiensi 57 38.3

Perubahan Nilai Vitamin D Frekuensi Mean Rank p-value

Meningkat 52 37.2
Menurun 1 63.5 0.29
Tetap 23 40.3

Uji analisis hubungan jenis pasien dengan kejadian mayor kardiovaskular seperti

dilihat di Tabel 5.13, Berdasarkan uji analisis diperoleh nilai p-value sebesar 0.29 yang lebih

besar dibandingkan dengan 0.05, ini menunjukkan tidak terdapat hubungan jenis kelamin

dengan kejadian mayor kardiovaskular.

Tabel 5.13 Perbandingan Jenis Kelamin Terhadap Kejadian Mayor Kardiovaskular

Kejadian Mayor Kardiovaskular OR

Jenis Kelamin P-value
Ya Tidak

5
 Lak-Laki 25 40
Perempuan 15 15 0.29 0.65 (0.28-1.5)
Total 40 55

5.2.5. Faktor-Faktor Yang Berperan Dalam Kejadian Mayor Kardiovaskular Melalu

Uji Analisis Multivariat
Pada uji analisis multivariat tabel 5.14 Hasil uji menunjukkan kadar awal Vit D, penyakit
yang mendasari, dan koagulopati menunjukkan nilai OR sebesar 0,247, 5.94, dan 0,49 yang
berarti bahwa responden dengan yang berarti bahwa subjek penelitian dengan kategori
defisiensi memiliki peluang untuk Kejadian mayor kardiovaskular sebesar 0,247; 5,9 kali dan
0,49 kali lebih besar dibandingkan dengan yang tidak (p< 0.05) dapat disimpulkan bahwa
kadar awal vitamin D, penyakit yang mendasari dan koagulopati berpengaruh terhadap
kejadian mayor kardiovaskular. Nilai Nagelkerke R Square sebesar 0.297 dimana total ini
berperan sebesar 29,7% dalam kejadian mayor kardiovaskular.
Sedangkan Hasil uji untuk variabel penyakit penyerta lebih dari 1 menunjukkan nilai
Odd rasio sebesar 1.141 yang berarti bahwa pasien memiliki peluang untuk kejadian mayor
1.141 kali lebih besar tehadap kejadian mayor kardiovaskular. Kedua vairabel menunjukan
P-value
> 0.05 sehingga disimpulkan bahwa penyakit penyerta tidak berpengaruh terhadap kejadian
mayor kardiovaskular.
Tabel 5.14 Hubungan Multivariat terhadap Kejadian Mayor Kardiovaskular

B S.E Wald df Sig. Exp (B)

Kadar Awal Vitamin D -1.399 0.672 4.334 1 0.037 0.247
Penyakit yang Mendasari 1.782 0.792 5.061 1 0.024 5.943
Koagulopati -0.713 0.325 4.813 1 0.028 0.49
Penyakit penyerta lebih dari 1 0.132 0.647 0.042 1 0.838 1.141
Constant .927 1.814 0.257 1 0.612 2.527

5
 BAB VI

PEMBAHASAN

6.1. Vitamin D, COVID-19 dan Penyakit Kardiovaskular

Defisiensi vitamin D adalah masalah kesehatan global, dan prevalensinya tinggi

hampir di setiap populasi. Faktor risiko epidemiologis defisiensi vitamin D termasuk

pigmentasi kulit yang lebih besar, paparan sinar matahari yang rendah, penggunaan pakaian

yang menutupi kulit, dan diet rendah ikan dan produk susu. Studi sebelumnya telah

menunjukkan bahwa kebiasaan sosial dalam kelompok etnis tertentu dan preferensi untuk

memakai pakaian panjang di luar ruangan merupakan faktor risiko independen untuk

kekurangan vitamin D, terutama di kalangan Wanita (Batieha et al., 2011). Konsisten dengan

data laboratorium, studi klinis bahwa terdapat hubungan antara kadar 25-hidroksivitamin D

(25(OH)D) yang rendah dan peningkatan risiko tertular virus influenza dan pernapasan

(Bergman et al., 2013).

Seperti infeksi pernapasan lainnya, hubungan antara kekurangan vitamin D dan infeksi

COVID-19, kadar serum 25(OH)D yang rendah pada pasien COVID-19 yang dirawat di

rumah sakit juga berhubungan dengan severitas dan luaran yang buruk (Jain et al., 2020).

Pada pasien COVID-19 yang dirawat di rumah sakit menunjukkan tingkat rata-rata median

25(OH)D yang lebih rendah daripada populasi umum dan pasien rawat jalan COVID-19

(Kara et al., 2020).

Sulit untuk memastikan efek penyebab definitif dari status vitamin D awal pada

presentasi klinis selama infeksi COVID-19 aktif karena semua penderita datang ke fasilitas

kesehatan dengan kadar vitamin D yang rendah . Pemberian suplemetasi vitamin D pada

pasien dengan masing-masing komorbid tidak memberikan hasil yang memuaskan. Pada studi

tersebut Scragg dkk memberikan vitamin D bersamaan dengan obat unutk pasien dengan

penyakit kardiovaskular. Dosis yang diberikan sebesar 100.000-200.000 iu per bulan selama

5
3 tahun

5
pengamatan. Studi tersebut melaporkan tidak terdapat perbedaan bermakna terhadap kejadian

mayor kardiovaskular.(Scragg et al., 2017)

Pada penelitian ini kami mencoba menggabungkan kedua populasi dengan penyakit

kardiovaskular dan COVID-19, sebingga bisa didapatkan sebanyak 120 pasien, namun 25

pasien tidak memenuhi kriteria analisis, dan mundur dari studi atau sulit dihubungi sehingga

kami putuskan untuk mengeluarkan subjek dari penelitian. Kadar vitamin D yang tidak

bermakna di penelitian kami ditppang oleh beberapa studi yang dilakukan oleh Grandi dkk,

Elamin dkk, Ford dkk

Meskipun demikian kadar vitamin D yang rendah hampir ditemukan pada sluruh

pupulasi yang mengalami penyakit kardiovaskular dan COVID-19. Seperti pada studi kami,

kadar yang rendah (defisiensi) akan meningkatkan resiko terjadinya kejadian mayor

kadiovaskular.

6.2. Analisis Karakteristik Dasar dan Data Dermografi

Kadar Vitamin D dalam darah tidak hanya dipengaruhi berdasarkan asupan, terdapat

multi faktor penyebab rendah nya kadar vitamin D dalam darah, seperti ras, usia, jenis

kelamin, pendidikan dan kehamilan (Wang et al., 2019). Pada studi yang kami, didapatkan

usia rerata penderita covid dengan defisiensi vitamin D sebesar 54.29  13.58 Kddengan usia

minimal 18 dan maksimal 85 tahun,, pada seluruh subjek terebut mengalami defisiensi dan

insufisiensi dengan kadar vitamin D rerata 10.3  0.61 ng/ul. Hasil penelitian serupa dengan

literatur yang disampaikan oleh Lip, hasil analisis menunjukan bahwa kadar vitamin D 25

(OH) D tergolong rendah di negara timur tengah, afrika, dan tiongkok dengan nilai rerata 10

ng/ml (Lips, 2010). Usia juga berkaitan dengan mortalitas pada pasien dengan penyakit

kardiovaskular dan COVID-19. Studi yang dilakukan oleh Gomes dkk melaporkan usia

rerata pasien yang menderita COVID-19 dengan penyakit kardiovaskular paling banyak di

usia 61.14±16.2 dimana populasi paling banyak pada laki-laki (63,1% vs 55.5%). Semakin

5
tinggi usia semakin

5
bertambah banyak komorbid. Pada studi yang dilakukan Biswas dkk pada pasien COVID-19,

semakin bertambah usia, semakin tingi angka mortalitas, begitu pula jenis kelamin pria.

Namun, pada penelitian kami tidak terdapat korelasi antara usia dan jenis kelamin terhadap

kejadian mayor kardiovaskular baik secara peningkatan ataupun kategori( p >0.05). Kami

menemukan perbedaan tidak terjadi pada ppulasi kami akibat faktor psikososial dan

severitas,.(Biswas et al., 2020)

Uji analisis menunjukan tidak ada hubungan antara penyakit yang mendasari dengan

pemberian vitamin D. Temuan ini serupa dengan studi meta analisis yang dilakukan oleh

Barbarawi dkk dimana tidak ditemukan korelasi antara pemberian vitamin D dengan kejadian

mayor kardiovaskular (RR, 1.00 [95% CI, 0.95-1.06]; P = .85) Hal ini disebabkan pada

penyakit kardiovaskular, reseptor vitamin D diekspresikan dalam jaringan pembuluh darah,

termasuk miokardium dan otot polos pembuluh darah. Defisiensi vitamin D mempengaruhi

masuknya kalsium, relaksasi otot, dan fungsi diastolik. Selain itu pada sistem renin-

angiotensin-aldosteron dan hormon paratiroid dan dapat mempengaruhi fungsi endotel dan

trombogenesis arteri. Sehinga semua penyakit kronik tersebut tidak serta merta membaik

dengan pemberian vitamin D.(Barbarawi et al., 2020)

6.3. Analisis Faktor yang Mempengaruhi Kejadian Mayor Kardiovaskular

Faktor kadar awal vitamin D, koagulopati, penyakit yang mendasari, penyakit penyerta

lebih dari 1 menunujukan memiliki hubungan dengan penyebab kejadian mayor

kardiovaskular pada studi kami. Hasil dari studi kami serupa dengan studi yang dilakukan

oleh Daughety dkk dan Zheng dkk dimana pasien dengan COVID-19 akan memiliki resiko

kematian lebih tinggi 6.3% akibat koagulopati, pendarahan atau kejadian thromboemboli

vena ditandai dengan peningkatan DIC score ≥ 5.

6
 Di antara komorbiditas yang paling sering dijelaskan pada pasien dengan COVID-19

adalah hipertensi dan PKV dengan hipertensi menjadi yang paling umum dalam banyak

laporan dari seluruh. Beberapa studi telah melaporkan hipertensi dan PKV sebagai faktor

risiko independen yang kuat untuk tingkat keparahan COVID-19 pada populasi umum.

Meskipun dalam penelitian kami tidak berdiri tunggal, namun pada pasien penyakit pneyerta

leih dari 1 memiliki angka yang tinggi dalam menyebabkan kejadian mayor kardiovaskular.

(zou, zeng)

Komorbid diabetes pada studi kami tidak sesuai dengan hasil Landstra dan Koning,

namun, tinjauan literatur menyebutkan banyak faktor yang mengaitkan diabetes dan kematian

atau gejala covid yang berat, literatur tersebut menekankan diabetes tidak terkontrol dengan

Hba1c di atas 8 secara bebas merupakan fator resiko terjadi nya kejadian mayor

kardiovaskular. Pada studi kami tidak dilakukan peneriksaan A1c sehingga kami tidak bisa

menuntukan terkontrol Defisiensi vitamin D sendiri adalah proses inflamasi kronis yang

berperan terhadap kejadian diabetes dan hipertensi itu sendiri. (landstra)

Sebagian besar faktor tingkat individu yang terkait dengan peluang kematian COVID-19

memiliki hubungan yang serupa secara kualitatif dengan kematian non-COVID seperti usia,

jenis kelamin laki-laki, obesitas, penyakit lebih dari 1 komorbid seperti diabetes yang tidak

terkontrol, dan asma (Bhaskaran dkk) penyakit kardiovaskular

6.4 Keterbatasan Penelitian

Penelitian ini memiliki desain nested case control, populasi penelitian pada rentang

usia yang luas, banyaknya variable perancu seperti perbedaan etiologi pada awal

pengambilan data, faktor dermografi, lama paparan sinar matahari, optimalisasi perlakuan

dan pemberian terapi medika mentosa, serta respon imun terhadap covid-19 sendiri beragam.

Lamanya pemantauan kejadia dalam 30 hari, dan penggunaan ukuran eksposur dan kovariat

yang divalidasi. Namun

6
demikian penelitian masih belum bisa mengontrol semua bariabel perancu yang dapat

menganggu pemberian intervensi.

Dari sisi evaluasi / follow up pada penelitian ini, kejadian readmisi dinilai secara

objektif dengan adanya episode hospitalisasi berulang pada rumah sakit yang sama (RSWS).

Hal ini ditetapkan untuk menjaga objektivitas kriteria admisi pasien yang murni terkait

dengan kondisi gagal jantung sistolik. Namun di sisi lain, hal ini menciptakan celah loss of

data ketika pasien mengalami kesulitan untuk dihubungi dan Kembali, ketidakpahaman

mengenai kejadaian mayor kardiovaskular; sebuah fenomena yang cukup umum ditemukan

pada masa pandemi COVID-19 dan populasi Indoneisa. Selain itu pada penelitian ini

memerlukan banyak nya keterloibatan peneliti dalam memastikan pemantauan agar lebih

terukur terutama terhadap menghindari faktor perancu.

Dari sisi jumlah sampel, kami mengalami kekurangan untuk meneliti pasien dengan

etiologic yang berbeda, disarankan bisa didapatkan lebih banyak sampel penelitian untuk

masing-masing indvidu.

6.5 Kesimpulan

Penelitian yang bertujuan mempelajari fakotr-faktor yang menyebabkan kejadian

mayor pada pasien covid-19 dengan komorbid kardiovaskular sangat luas. Defisiensi vitamin

D adalah salah 1 temuan yang penting dimana kadar yang sangat rendah akan meningkatkan

resiko, namun demikian pemberian suplemen terapi vitamin D tidak terbutki memberikan

hasil yang maksimal, selain itu terdapat faktor-faktor lain yang berperan terhadap kejadian

mayor kardiovaskular, tentungya lama pemantaiuan dan etiologic masing-masing populasi

sangat penting dalam menganalisa hal ini ke depan.

6
 DAFTAR PUSTAKA

Adams JS, Hewison M. Update in vitamin D. J Clin Endocrinol Metab. 2010;

Ameri P, Canepa M, Milaneschi Y, Spallarossa P, Leoncini G, Giallauria F, et al.
Relationship between vitamin D status and left ventricular geometry in a healthy
population: Results from the Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Intern Med.
2013;
Aspray TJ, Bowring C, Fraser W, Gittoes N, Javaid MK, Macdonald H, et al. National
osteoporosis society vitamin D Guideline Summary. Age Ageing. 2014;
Baeke F, Takiishi T, Korf H, Gysemans C, Mathieu C. Vitamin D: Modulator of the immune
system. Current Opinion in Pharmacology. 2010.
Barbarawi M, Kheiri B, Zayed Y, Barbarawi O, Dhillon H, Swaid B, et al. Vitamin D
Supplementation and Cardiovascular Disease Risks in More Than 83000 Individuals in
21 Randomized Clinical Trials: A Meta-analysis. JAMA Cardiol. 2019;
Batieha, A., Khader, Y., Jaddou, H., Hyassat, D., et al(2011). Vitamin D status in Jordan:
dress style and gender discrepancies. Ann Nutr Metab, 58(1), 10-18.
Benskin LL. A Basic Review of the Preliminary Evidence That COVID-19 Risk and Severity
Is Increased in Vitamin D Deficiency. Front Public Heal. 2020;
Bergman, P., Lindh, A. U., Bjorkhem-Bergman, L., & Lindh, J. D. (2013). Vitamin D and
Respiratory Tract Infections: A Systematic Review and Meta-Analysis of
Randomized Controlled Trials. PLoS One, 8(6), e65835.
Bertoncello C, Colucci M, Baldovin T, Buja A, Baldo V. How does it work? Factors involved
in telemedicine home-interventions effectiveness: A review of reviews. PLoS ONE.
2018.
Biswas, M., Rahaman, S., Biswas, T. K., Haque, Z., & Ibrahim, B. (2020). Association of
Sex, Age, and Comorbidities with Mortality in COVID-19 Patients: A Systematic
Review and Meta-Analysis. Intervirology, 1-12.
Bordelon P, Ghetu M V., Langan R. Recognition and management of vitamin D deficiency.
American Family Physician. 2009.
Bozic M, Álvarez Á, De Pablo C, Sanchez-Niño MD, Ortiz A, Dolcet X, et al. Impaired
Vitamin D signaling in endothelial cell leads to an enhanced leukocyte-endothelium
interplay: Implications for atherosclerosis development. PLoS One. 2015;
Bujnowska-Fedak M, Grata-Borkowska U. Use of telemedicine-based care for the aging and
elderly: promises and pitfalls. Smart Homecare Technol TeleHealth. 2015;
Carrelli AL, Walker MD, Lowe H, McMahon DJ, Rundek T, Sacco RL, et al. Vitamin D
deficiency is associated with subclinical carotid atherosclerosis: The Northern
Manhattan Study. Stroke. 2011;
Cashman KD, Dowling KG, Škrabáková Z, Gonzalez-Gross M, Valtueña J, De Henauw S, et
al. Vitamin D deficiency in Europe: Pandemic? Am J Clin Nutr. 2016;
Cauley JA, Chlebowski RT, Wactawski-Wende J, Robbins JA, Rodabough RJ, Chen Z, et al.
Calcium plus vitamin D supplementation and health outcomes five years after active
intervention ended: The women’s health initiative. J Women’s Heal. 2013;
Charles BL. Telemedicine can lower costs and improve access. Healthcare Financial
Management. 2000.
Chauhan V, Galwankar S, Arquilla B, Garg M, Somma S Di, El’Menyar A, et al. Novel
coronavirus (COVID-19): Leveraging telemedicine to optimize care while minimizing
6
 exposures and viral transmission. J Emergencies, Trauma Shock. 2020;
Chen S, Law CS, Grigsby CL, Olsen K, Hong TT, Zhang Y, et al. Cardiomyocyte-specific
deletion of the vitamin D receptor gene results in cardiac hypertrophy. Circulation. 2011;
Chung M, Balk EM, Brendel M, Ip S, Lau J, Lee J, et al. Vitamin D and calcium: a systematic
review of health outcomes. Evidence report/technology assessment. 2009.
Danik JS, Manson JAE. Vitamin D and cardiovascular disease. Current Treatment Options in
Cardiovascular Medicine. 2012.
Forman JP, Scott JB, Ng K, Drake BF, Suarez E, Hayden DL, et al. Effect of vitamin d
supplementation on blood pressure in blacks. Hypertension. 2013;
Giamouzis G, Mastrogiannis D, Koutrakis K, Karayannis G, Parisis C, Rountas C, et al.
Telemonitoring in chronic heart failure: A systematic review. Cardiology Research and
Practice. 2012.
Giovannucci E, Liu Y, Hollis BW, Rimm EB. 25-Hydroxyvitamin D and risk of myocardial
infarction in men: A prospective study. Arch Intern Med. 2008;
Glenn DJ, Cardema MC, Gardner DG. Amplification of lipotoxic cardiomyopathy in the
VDR gene knockout mouse. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology.
2016.
Goldstein KM, Zullig LL, Dedert EA, Alishahi Tabriz A, Brearly TW, Raitz G, et al.
Telehealth Interventions Designed for Women: an Evidence Map. Journal of General
Internal Medicine. 2018.
Gouni-Berthold I, Berthold HK. Vitamin D and Vascular Disease. Curr Vasc Pharmacol.
2021;19(3):250–68.
Grant WB, Lahore H, McDonnell SL, Baggerly CA, French CB, Aliano JL, et al. Evidence
that vitamin d supplementation could reduce risk of influenza and covid-19 infections
and deaths. Nutrients. 2020.
Green TJ, Skeaff CM, Rockell JEP, Venn BJ, Lambert A, Todd J, et al. Vitamin D status and
its association with parathyroid hormone concentrations in women of child-bearing age
living in Jakarta and Kuala Lumpur. Eur J Clin Nutr. 2008;
Gröber U, Kisters K. Influence of drugs on vitamin D and calcium metabolism. Dermato-
Endocrinology. 2012.
Gu X, Zhu Y, Zhang Y, Sun L, Bao ZY, Shen JH, et al. Effect of telehealth interventions on
major cardiovascular outcomes: A metaanalysis of randomized controlled trials. J
Geriatr Cardiol. 2017;
Guan W, Ni Z, Hu Y, Liang W, Ou C, He J, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus
Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020;
Hastie CE, Mackay DF, Ho F, Celis-Morales CA, Katikireddi SV, Niedzwiedz CL, et al.
Vitamin D concentrations and COVID-19 infection in UK Biobank. Diabetes Metab
Syndr Clin Res Rev. 2020;
Hernández JL, Nan D, Fernandez-Ayala M, García-Unzueta M, Hernández-Hernández MA,
López-Hoyos M, et al. Vitamin D Status in Hospitalized Patients with SARS-CoV-2
Infection. J Clin Endocrinol Metab. 2020;
Holick MF. Vitamin D and Health: Evolution, Biologic Functions, and Recommended
Dietary Intakes for Vitamin D. In: Vitamin D. 2010.
Hollander JE, Carr BG. Virtually Perfect? Telemedicine for Covid-19. N Engl J Med. 2020;

6
Ibanez B, James S, Agewall S, Antunes MJ, Bucciarelli-Ducci C, Bueno H, et al. 2017 ESC
Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting
with ST-segment elevation. European Heart Journal. 2018.
Ilie PC, Stefanescu S, Smith L. The role of vitamin D in the prevention of coronavirus
disease 2019 infection and mortality. Aging Clin Exp Res. 2020;
Kara, M., Ekiz, T., Ricci, V., Kara, O., Chang, K. V., & Ozcakar, L. (2020). 'Scientific
Strabismus' or two related pandemics: coronavirus disease and vitamin D deficiency. Br
J Nutr, 124(7), 736-741
Jahanshir A, Karimialavijeh E, Motahar Vahedi HS, Momeni M. Smartphones and medical
applications in the emergency department daily practice. Arch Acad Emerg Med. 2019;
Jain, A., Chaurasia, R., Sengar, N. S., Singh, M., Mahor, S., & Narain, S. (2020). Analysis of
vitamin D level among asymptomatic and critically ill COVID-19 patients and its
correlation with inflammatory markers. Sci Rep, 10(1), 20191.
Jneid H, Anderson JL, Wright RS, Adams CD, Bridges CR, Casey DE, et al. 2012
ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with
unstable angina/Non- ST-elevation myocardial infarction (updating the 2007 guideline
and replacing the 2011 focused update): A Report of the American College of
Cardiology Fo. Circulation. 2012.
John Leon Singh H, Couch D, Yap K. Mobile Health Apps That Help With COVID-19
Management: Scoping Review. JMIR Nurs. 2020;
Judd SE, Tangpricha V. Vitamin D deficiency and risk for cardiovascular disease. In:
American Journal of the Medical Sciences. 2009.
Kendrick J, Targher G, Smits G, Chonchol M. 25-Hydroxyvitamin D deficiency is
independently associated with cardiovascular disease in the Third National Health and
Nutrition Examination Survey. Atherosclerosis. 2009;
Kim DH, Meza CA, Clarke H, Kim JS, Hickner RC. Vitamin D and endothelial function.
Nutrients. 2020.
Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, Afilalo J, Armstrong A, Ernande L, et al.
Recommendations for Cardiac Chamber Quantification by echocardiography in adults
(2015). Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2015;
Leon Rodriguez DA, Carmona FD, González CI, Martin J. Evaluation of VDR gene
polymorphisms in Trypanosoma cruzi infection and chronic Chagasic cardiomyopathy.
Sci Rep. 2016;
Lips P. Worldwide status of vitamin D nutrition. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010;
M.G. Meems L, van der Harst P, H. van Gilst W, A. de Boer R. Vitamin D Biology in Heart
Failure: Molecular Mechanisms and Systematic Review. Curr Drug Targets. 2010;
Malek Mahdavi A. A brief review of interplay between vitamin D and angiotensin-converting
enzyme 2: Implications for a potential treatment for COVID-19. Reviews in Medical
Virology. 2020.
Mann DM, Chen J, Chunara R, Testa PA, Nov O. COVID-19 transforms health care through
telemedicine: Evidence from the field. J Am Med Inform Assoc. 2020;
Manson JAE, Bassuk SS, Lee IM, Cook NR, Albert MA, Gordon D, et al. The VITamin D
and OmegA-3 TriaL (VITAL): Rationale and design of a large randomized controlled
trial of vitamin D and marine omega-3 fatty acid supplements for the primary prevention
of cancer and cardiovascular disease. Contemp Clin Trials. 2012;

6
Manson JE, Allison MA, Carr JJ, Langer RD, Cochrane BB, Hendrix SL, et al.
Calcium/vitamin D supplementation and coronary artery calcification in the Women’s
Health Initiative. Menopause. 2010;
Manson JE, Cook NR, Lee I-M, Christen W, Bassuk SS, Mora S, et al. Vitamin D
Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease. N Engl J Med.
2019;
Martineau AR, Forouhi NG. Vitamin D for COVID-19: a case to answer? The Lancet
Diabetes and Endocrinology. 2020.
Martineau AR, Jolliffe DA, Demaret J. Vitamin D and Tuberculosis. In: Vitamin D: Fourth
Edition. 2017.
Masic I. E-Learning as New Method of Medical Education. Acta Inform Medica. 2008;
McKenna MJ, Murray B. Vitamin D deficiency. In: Endocrinology and Diabetes: A Problem-
Oriented Approach. 2014.
Melamed ML, Michos ED, Post W, Astor B. 25-hydroxyvitamin D levels and the risk of
mortality in the general population. Arch Intern Med. 2008;
Meltzer DO, Best TJ, Zhang H, Vokes T, Arora V, Solway J. Association of Vitamin D
Status and Other Clinical Characteristics With COVID-19 Test Results. JAMA Netw
open. 2020;
Monaghesh E, Hajizadeh A. The role of telehealth during COVID-19 outbreak: A systematic
review based on current evidence. BMC Public Health. 2020.
Murdaca G, Pioggia G, Negrini S. Vitamin D and Covid-19: an update on evidence and
potential therapeutic implications. Clinical and Molecular Allergy. 2020.
Muscogiuri G, Annweiler C, Duval G, Karras S, Tirabassi G, Salvio G, et al. Vitamin D and
cardiovascular disease: From atherosclerosis to myocardial infarction and stroke.
International Journal of Cardiology. 2017.
Ni W, Yang X, Yang D, Bao J, Li R, Xiao Y, et al. Role of angiotensin-converting enzyme 2
(ACE2) in COVID-19. Critical Care. 2020.
Norman PE, Powell JT. Vitamin D and cardiovascular disease. Circulation Research. 2014.
Pandit A, Mookadam F, Boddu S, Pandit AA, Tandar A, Chaliki H, et al. Vitamin D levels
and left ventricular diastolic function. Open Heart. 2014.
Pham H, Waterhouse M, Baxter C, Duarte Romero B, McLeod DSA, Armstrong BK, et al.
The effect of vitamin D supplementation on acute respiratory tract infection in older
Australian adults: an analysis of data from the D-Health Trial. Lancet Diabetes
Endocrinol [Internet]. 2021;9(2):69–81. Available from:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213858720303806
Pike JW, Christakos S. Biology and Mechanisms of Action of the Vitamin D Hormone.
Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. 2017.
Pilz S, Tomaschitz A, März W, Drechsler C, Ritz E, Zittermann A, et al. Vitamin D,
cardiovascular disease and mortality. Clinical Endocrinology. 2011.
Portnoy J, Waller M, Elliott T. Telemedicine in the Era of COVID-19. Journal of Allergy and
Clinical Immunology: In Practice. 2020.
Rai V, Agrawal DK. Role of Vitamin D in Cardiovascular Diseases. Endocrinology and
Metabolism Clinics of North America. 2017.
Rawat K, Kumari P, Saha L. COVID-19 vaccine: A recent update in pipeline vaccines, their

6
 design and development strategies. European Journal of Pharmacology. 2021.
Reeves JJ, Hollandsworth HM, Torriani FJ, Taplitz R, Abeles S, Tai-Seale M, et al. Rapid
response to COVID-19: Health informatics support for outbreak management in an
academic health system. J Am Med Informatics Assoc. 2020;
Roffi M, Patrono C, Collet JP, Mueller C, Valgimigli M, Andreotti F, et al. 2015 ESC
Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting
without persistent st-segment elevation: Task force for the management of acute
coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation of .
European Heart Journal. 2016.
Schwamm LH, Chumbler N, Brown E, Fonarow GC, Berube D, Nystrom K, et al.
Recommendations for the Implementation of Telehealth in Cardiovascular and Stroke
Care: A Policy Statement from the American Heart Association. Circulation. 2017;
Scragg R, Stewart AW, Waayer D, Lawes CMM, Toop L, Sluyter J, et al. Effect of monthly
high-dose vitamin D supplementation on cardiovascular disease in the vitamin D
assessment study: A randomized clinical trial. JAMA Cardiol. 2017;
Scragg RKR. Overview of results from the Vitamin D Assessment (ViDA) study. Journal of
Endocrinological Investigation. 2019.
Stechschulte SA, Kirsner RS, Federman DG. Vitamin D: Bone and Beyond, Rationale and
Recommendations for Supplementation. American Journal of Medicine. 2009.
Tisoncik JR, Korth MJ, Simmons CP, Farrar J, Martin TR, Katze MG. Into the Eye of the
Cytokine Storm. Microbiol Mol Biol Rev. 2012;
Trivedi DP, Doll R, Khaw KT. Effect of four monthly oral vitamin D3 (cholecalciferol)
supplementation on fractures and mortality in men and women living in the community:
Randomised double blind controlled trial. Br Med J. 2003;
Vaira LA, Salzano G, Fois AG, Piombino P, De Riu G. Potential pathogenesis of ageusia and
anosmia in COVID-19 patients. International Forum of Allergy and Rhinology. 2020.
Valle J, Godby T, Paul DP, Smith H, Coustasse A. Use of Smartphones for Clinical and
Medical Education. Health Care Manag (Frederick). 2017;
Vernooij WP, Kaasjager HAH, Van Der Graaf Y, Wierdsma J, Grandjean HMH, Hovens
MMC, et al. Internet based vascular risk factor management for patients with clinically
manifest vascular disease: Randomised controlled trial. BMJ. 2012;
Vidal-Alaball J, Acosta-Roja R, PastorHernández N, SanchezLuque U, Morrison D,
NarejosPérez S, et al. Telemedicine in the face of the COVID-19 pandemic. Aten
Primaria. 2020;
Wang L, Manson JE, Song Y, Sesso HD. Systematic review: Vitamin D and calcium
supplementation in prevention of cardiovascular events. Annals of Internal Medicine.
2010.
Wang TJ. Vitamin D and Cardiovascular Disease. Annu Rev Med. 2016;67:261–72.
Wang, T., Sun, H., Ge, H., Liu, X., Yu, F.et al. Association between vitamin D and risk of
cardiovascular disease in Chinese rural population. PLoS One, 14(5), e0217311.
Wassie GT, Azene AG, Bantie GM, Dessie G, Aragaw AM. Incubation Period of Severe
Acute Respiratory Syndrome Novel Coronavirus 2 that Causes Coronavirus Disease
2019: A Systematic Review and Meta-Analysis. Current Therapeutic Research - Clinical
and Experimental. 2020.

6
WHO WHO. WHO Global report on traditional and complementary medicine 2019. World
Health Organization. 2019.
Witham MD, Crighton LJ, Gillespie ND, Struthers AD, McMurdo MET. The effects of
vitamin D supplementation on physical function and quality of life in older patients with
heart failure a randomized controlled trial. Circ Hear Fail. 2010;
Witte KK, Byrom R, Gierula J, Paton MF, Jamil HA, Lowry JE, et al. Effects of Vitamin D
on Cardiac Function in Patients With Chronic HF: The VINDICATE Study. J Am Coll
Cardiol. 2016;
Yang X, Yu Y, Xu J, Shu H, Xia J, Liu H, et al. Clinical course and outcomes of critically ill
patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered,
retrospective, observational study. Lancet Respir Med. 2020;
Yao T, Ying X, Zhao Y, Yuan A, He Q, Tong H, et al. Vitamin D receptor activation protects
against myocardial reperfusion injury through inhibition of apoptosis and modulation of
autophagy. Antioxidants Redox Signal. 2015;
Ye Q, Wang B, Mao J. Cytokine Storm in COVID-19 and Treatment. J Infect. 2020a;.
Ye Q, Wang B, Mao J. The pathogenesis and treatment of the ‘Cytokine Storm’’ in COVID-
19.’ Journal of Infection. 2020b.
Zittermann A. Vitamin D and cardiovascular disease. Anticancer Research. 2014.