By : Tim Farmasi Fisik

 Memahami dan mengetahui identifikasi

senyawa obat yang mengalami penguraian
 Mengetahui proses penguraian dalam
beberapa tingkat/orde reaksi, serta
menentukan konstanta laju reaksi
 Mengetahui faktor-faktor yang
mempengaruhi penguraian obat
Bahasan:
 Penguraian senyawa obat
 Laju & orde reaksi
 Pengaruh temperatur & faktor lain thadap laju
reaksi
 Kinetika obat

Kata Kunci:
 Obat dpt terurai dlm bentuk padat maupun
cairan
 Penguraian obat dpt diprediksi melalui struktur
spesifik senyawa kimia
 Penguraian dpt diminimalkan melalui optimasi
formula & penyimpanan yg tepat 3
Parameter kestabilan obat : kadar obat
Kadar obat berkurang karena adanya penguraian →
mengakibatkan berkurangnya potensi sehingga obat
dikatakan tdk stabil
Tujuan uji stabilitas = memberikan bukti bagaimana
kualitas bahan atau produk obat berubah seiring
dengan waktu o/ pengaruh berbagai faktor lingkungan
(suhu, kelembaban, cahaya) & untuk menentukan
periode uji ulang bahan obat atau masa guna produk
obat dan kondisi penyimpanan yg dianjurkan.
Kinetika membahas tentang kecepatan dan mekanisme
reaksi penguraian dan penstabilan produk obat
Study tentang laju reaksi, mekanisme reaksi
serta perubahan konsentrasi reaksi
(produk) sebagai fungsi dari waktu.
Reaksi dapat berlangsung dengan waktu yang
sangat bervariasi, ada yang sangat cepat
(pembakaran) atau waktu yang lama seperti
penuaan, pembentukan batu bara dan
beberapa reaksi peluruhan radio aktif
 Untuk reaksi umum:
aA + bB + ... → cC + dD + ...
 Persamaan lajunya berbentuk
Laju = k[A]m[B]n
 Konstanta proporsionalitas k disebut jg
konstanta laju & karakteristik untuk reaksi pd
suhu tertentu serta tdk berubah saat reaksi
terjadi
 m dan n disebut orde reaksi didefinisikan
sejauhmana laju reaksi dipengaruhi oleh
konsentrasi masing2 reaktan
 Komponen persamaan laju: laju, orde reaksi dan
konstanta laju harus ditentukan berdasarkan
eksperimen bukan berdasarkan persamaan
stoikiometris yg seimbang
Orde reaksi : konstanta laju
- fungsi konsentrasi reaktan stlh di
pangkatkan
- membentuk garis lurus
- orde tingkat nol, satu, dua
Konstanta laju spesifik : perubahan
konstanta laju spesifik berkaitan dgn
perubahan dlm kemiringan garis yg
diberikan oleh persamaan laju
 Zero order reaction Ct = Co - kot
 First order reaction lnCt= ln Co - kt
 Second order reaction 1/Ct = 1/Co + kt
 Kinetika orde tingkat nol
- dekomposisi pd laju konstan; tdk bergantung dr
konsentrasi reaktan
- persamaan : dC/dt = -k0; integrasi : Ct = C0 - k0 t
- tanda negatif ⇒terjadi penurunan konsentrasi
- hasil plot jumlah terurai terhadap waktu
membentuk garis lurus; slope (kemiringan garis) = -
k0
- k = mol volume -1 waktu-1 (konsentrasi/waktu)
- waktu paruh (t1/2) = C0/2k0
- reaksi penguraian solid dan suspensi; kinetika
orde nol
- waktu paruh kinetika orde 0 proporsional dgn C0,
memungkinkan u menentukan waktu yg dibutuhkan
u seny terurai sempurna 100% → membutuhkan
2xwaktu paruh u t’degradasi sempurna 9
 Kinetika orde tingkat satu
- laju bergantung konsentrasi reaktan
- persamaan : dC/dt = -k1 (a-x)
- k1 = 2,303/t . log a/(a-x);
ln Ct = ln C0-kt; slope = k
log Ct = log C0 – (k/2,303)t; slope = -(k/2,303)
- hasil plot ln jml terurai t’hadap waktu membentuk
garis lurus; slope (kemiringan garis) = -k0
- k = waktu-1
- waktu paruh (t1/2) = 0,693/k
-waktu paruh & umur simpan konstan & tdk
berkaitan dgn konsentrasi awal, tdk bs menentukan
waktu yg dibutuhkan u t’degradasi sempurna 100%
karena ln(C0/Ct) merupakan nilai yg tdk tentu
 Orde “tampak” atau “semu” ⇒ situasi saat
salah 1 reaktan terdpt dlm jml yg sangat
berlebih / tdk mempengaruhi rx keseluruhan
& dpt dipertahankan konstan.
 Co:rx penguraian hidrolisis mengikuti
kinetika orde 2. Jml air yg ada biasanya
melebihi jml yg dibutuhkan untuk reaksi
sehingga konsentrasi air pd dasarnya konstan
disepanjang reaksi ⇒ rx orde k-2 berperilaku
seperti rx orde pertama & disebut rx ode
pertama tampak atau semu
 Kinetika orde tingkat dua
- laju bergantung pd konsentrasi 2reaktan ; A dan
B
- persamaan : dx/dt = k2 (a-x)(b-x); a dan b
merupakan konsentrasi inisial reaktan A dan B
- Jika A dan B dlm konsentrasi yg sama maka a = b
x/[a(a – x)] = kt; slope = k
k = (1/at) (x/(a – x))
t1/2 = 1/ak
- Jika A dan B tdk sama konsentrasinya, maka :
k = {2,303/[t(a – b)]}.log{[b(a – x)]/[a(b – x)]}
slope = 2,303 /[(a – b)k]
- k = volume waktu-1 mol-1
- waktu paruh bergantung pd konsentrasi inisial
tiap reaktan ; penurunan persamaan yg panjang 12
 Sed cair aspirin mengandung 325mg/5ml,
kelarutan aspirin pd 25C adalah 0,33g/100ml,
sed memiliki pH 6,0. konstanta kecepatan orde
pertama degradasi aspirin dlm sed adalah
4,5x10-6/detik. Jika produk dianggap tetap
bagus sampai produk terurai menjadi 90% dr
konsentrasi semula, tentukanlah masa guna sed
tsb
 Suatu produk obat diketahui tdk efektif apabila
sdh terurai 23%, konsentrasi awal produk adalah
11,5 mg/mL. setelah 1 tahun, konsentrasiny
menjadi 7,4 mg/mL. jk diasumsikan kinetika
penguraian mengikuti orde 1, tentukan umur
simpan & waktu paruh produk tsb!
 Metode substitusi
- substitusi data hasil reaksi ke dlam btk
integral persamaan
- didapatkan laju reaksi (k) konstan
 Metode grafik
- data di plot dlm btk grafik
- hasil garis lurus; bergantung persamaan
 Metode waktu paruh
- persamaan data waktu paruh;
bergantung konstanta orde masing2 reaksi
 Plot data dlm bentuk grafik sesuai persamaan pd
tiap orde raksi
◦ Jika konsentrasi diplot thdp t & didapat garis
lurus, reaksi adalah orde nol
◦ Jika log Ct/ln Ct diplot thdp t & didapat garis
lurus, reaksi adalah orde satu
◦ Jika 1/Ct diplot thdp t didapat garis lurus,
reaksi adalah orde dua
 Linearitas hub antara kadar atau log kadar atau
1/kadar dgn waktu dpt jg ditentukan dgn membuat
persamaan regresi sehingga diperoleh koefisien
regresi (r). Harga r yg lebih sama dengan ± 1,
menunjukkan orde reaksi dimaksud.
 Data yang terkumpul dari hasil pengamatan
jalannya suatu reaksi disubstitusikan ke
dalam bentuk integral dari persamaan
berbagai orde reaksi.
 Jika persamaan itu menghasilkan harga k
yang konstan dalam batas-batas variasi
percobaan, maka reaksi dianggap berjalan
sesuai dengan orde tersebut
 Hub antara waktu paruh suatu reaksi dgn
konsentrasi seluruh reaktan sama adalah :
◦ t½ ~ 1 / (aⁿ-1) dimana a adalah konsentrasi awal & n
adalah orde reaksi
 Jika dua reaksi berjalan pd konsentrasi awal yg
berbeda a1 dan a2, maka waktu paruh t½(1) dan t½(2)
dihubungkan sbb :
◦ n = { Log [t½(1) / t½(2)] / Log (a2/a1) } + 1
 Grafik waktu paruh didapatkan dgn memplot a
terhadap t pd dua konsentrasi awal yg berbeda atau
dua konsentrasi selama reaksi satu arah, &
pembacaan waktu saat t½a1 dan t½a2. Harga waktu
paruh & konsentrasi awal kemudian disubstitusi ke
dalam persamaan diatas.
 ORDE NOL Contoh Soal :
Laju penguraian 0,056 M zat x diketahui sbb :
Ct Waktu (jam) Kadar
tertinggal (M)
0,5 0,0552
t
2 0,0531
ORDE PERTAMA 3 0,0518
6 0,0502
Log Ct
8 0,0478
10 0,0431
12 0,0409
t
ORDE KEDUA Tentukan orde reaksinya berdasarkan metode grafik !
Jika dari soal di atas, kadar awal 0,056 M. Tentukan orde
1/Ct reaksinya berdasarkan metode substitusi!

t
 Jawab : Gunakan persamaan regresi untuk orde nol dan orde satu.
Dengan menggunakan persamaan regresi, diperoleh untuk orde nol, r =
-0,9986 dan untuk orde 1, r = -0,9998. Karena r yang lebih mendekati -
1 adalah orde 1 maka reaksi di atas disimpulkan berjalan menurut orde
1
 Kadar awal 0,056 M
Uji orde nol : k =(Ao – At) / t
◦ t = 0,5 k = 0,0016
◦ t=2 k = 0,00145
◦ t=3 k = 0,0014
Uji orde satu : k =(2.303/t) log (Co/Ct)
◦ t = 0,5 k = 0,02878 = 0,03
◦ t=2 k = 0,02659 = 0,03
◦ t=3 k = 0,02599 = 0,03
Karena k pada orde satu konstan, maka disimpulkan reaksi
mengikuti orde satu
Reaksi kompleks
Reaksi simultan disebabkan satu / dua tahap
reaksi penguraian;
- Reaksi reversibel, merupakan proses orde
pertama, menggambarkan berkurangnya
reaktan untuk membentuk produk dan
beberapa hasil produk berubah kembali
menjadi reaktan, menunjukkan terjadinya
kesetimbangan antara reaktan dan hasil
produk ⇒ konsentrasi reaktan dan hasil
produk tidak berubah tiap saat, co:
isomerisasi tetrasiklin
- Reaksi paralel/reaksi samping, dekomposisi yg
melibatkan 2/lebih tahapan rx, berkaitan dgn seny
organik, merupakan reaksi katalis asam-basa, co:
degradasi prednisolon, degradasi hidrokortison dlm
air & propilen glikol

- Reaksi seri/berurutan, merupakan reaksi umum

radioaktif dimana isotop induk meluruh dgn proses
orde pertama menjadi isotop anaknya & demikian
seterusnya, co: penguraian glukosa, degradasi
hidrokortison hemisuksinat pd 70C d rentang pH
sempit
 Pada kondisi tertentu masing-masing reaksi
memiliki karakteristik laju masing-masing
yang ditentukan oleh sifat kimia reaktan
Pada suhu kamar:
H2(g) + F2(g) → 2HF(g) sangat cepat
3H2(g) + N2(g) → 2NH3(g) sangat lambat
 Konsentrasi: molekul-molekul harus bertumbukan
agar terjadi reaksi dalam konteks ini laju reaksi
proporsional dengan konsentrasi reaktan
 Suhu: jml tumbukan  dgn  suhu ⇒ kec rx dgn
 suhu, kec banyak rx  2-3xlipat/ 10C
 Faktor-faktor lain, sep : pH, pelarut (laju rx
melambat dalam pelarut yg lbh polar), ion
strengh (laju rx dr molekul netral tdk
terpengaruh o/ kekuatan ionik dlm lar encer),
konstanta dielektrik ( konstanta dielektrik pd
senyawa yg memiliki ion2 bermuatan sama⇒laju
rx), katalis, cahaya
 Pengaruh Temperatur
 Persamaan yang menyatakan hubungan ini
adalah persamaan Arrhenius

Keterangan :
 Pengaruh Temperatur
 Bentuk lain persamaan Arrhenius:

Jika ln k diplot terhadap 1/T maka akan didapat garis lurus

dengan nilai tangensial –Ea/R
Energi Aktivasi
Energi yang dibutuhkan oleh suatu molekul untuk dapat
bereksi (kal/mol)
Tetapan gas (R) : 8,314 J/mol 0K atau 1,987 kal/mol 0K
Faktor frekuensi/konstanta (A)
k = Ae − Ea / RT
Ea  1 
ln k = ln A −  
R T 
Ea  1 
ln k 2 = ln A −  
R  T2 
Ea  1 
ln k1 = ln A −  
R  T1 
k2 Ea  1 1 
ln = −  − 
k1 R  T2 T1 
 Tentukan energi aktivasi dan faktor frekuensi
A (/jam) u dekomposisi obat jk laju kinetika
pd suhu 120C adalah 1,276/jam, serta laju
kinetika pd suhu 140C adalah 5,024/jam.
Hitung laju kinetika pd suhu 25C
Penguraian senyawa obat dpt terjadi melalui :
 Hidrolisa
-gol obat yg mengalami hidrolisis : senyawa ester, amida,
laktam, imida atau gugus karbamat
-sering disebut reaksi solvolisis, penguraian yg plng
sering terjadi
-penguraian yg terjadi akibat adanya air & dikatalisis oleh
ion hidrogen (katalisis asam) & ion hidoksil (katalisis
basa), reaksi hidrolisis melibatkan penyerangan gugus
nukleofil dr gugus yg tdk stabil,
-laju degradasi seny ester t’gantung pd karakteristik R1 &
R2 (jml elektron)

28
Gugus amida terbentuk antara as karboksilat dgn
amin, tdk mudah terhidrolisis dbandingkan dgn
ester, laju hidrolisisny t’gantung pd karakteristik
R1,R2 & R3.
larutan dpt distabilkan melalui formulasi pd pH
optimal (exp : pilokarpin), menghilangkan pelarut
air/menggunakan pelarut campur (exp : dry syrup,
eliksir), metode kompleksasi (exp : epinefrin dan
bilirubin), kekuatan ion
Salah satu contoh : hidrolisis aspirin menghasilkan
asam salisilat & asam asetat, merupakan reaksi orde
pertama, mudah terhidrolisa pd pH >10
 Oksidasi
-merupakan reaksi berantai karena adanya :
perpindahan atom elektropositif, senyawa radikal
bebas, hilangnya elektron secara reversibel
- Reduksi → penambahan elektron pd molekul
- Radikal bebas : molekul/atom yg mgd 1/lebih
elektron tidak berpasangan (exp : R, OH, & molekul
oksigen O-O) yg cenderung menarik elektron dari zat
lain
- Dikatalisis oleh logam berat, cahaya dan panas
- Laju oksidasi seny organik t’gantung pd
konsentrasi H+ atau pH, pd pH rendah laju
degradasi bbrapa seny organik 
- mekanisme dasar : autooksidasi dan reaksi
oksidasi-reduksi tanpa melibatkan oksigen (dpt
diprediksi dgn menggunakan nilai potensial oksidasi
30
 - reaksi autoksidasi: merupakan reaksi berantai yg
tdd inisiasi (tbntuk radikal bebas), propagasi (radikal
bebas berikatan dgn molekul
oksigen⇒hidroperoksida) dan terminasi
(hidroperoksida pecah⇒seny aldehid, keton dan as
lemak rantai pendek⇒bau tengik)
- faktor yg mempengaruhi laju reaksi autoksidasi :
tingkat kejenuhan ikatan, suhu, logam berat, wujud
zat yg teroksidasi, oksigen
- co seny yg mengalami oksidasi :steroid,sterol,
lemak tidak jenuh, dll
- formulasi; penyimpanan, antioksidan, mengganti
udara dgn gas inert, pengaturan pH, pe+an seny
sinergis (as sitrat, EDTA), suhu
- Jenis antioksidan : antioksidan primer dan senyawa
pereduksi
Antioksidan primer mengganggu tahap
propagasi⇒radikal bebas yg tdk cukup aktif u
terjadinya reaksi berantai, digunakan u menstabilkan
senya yg mengalami autoksidasi
Senyawa pereduksi digunakan u mencegah reaksi
autoksidasi & oksidasi-reduksi biasa, bekerja dgn cara
teroksidasi terlebih dulu dr seny obat
Co antioksidan primer : vit e, propil galat, BHT, BHA
Co antioksidan seny pereduksi : vit c, na metabisulfit,
na tiosulfat
Photochemical/fotolisis
-penguraian akibat terpapar sinar radiasi
elektromagnetik
- mekanisme penguraian : penguraian fotokimia
primer (molekul obat sendiri menyerap energi dr
sumber radiasi, dpt diketahui dr gugus kromofor yg
ada di struktur molekul & dr spektrum UV-Vis pd 
rendah), penguraian fotokimia
sekunder/fotosensitizer (eksipien yg menyerap
energi kemudian ditransfer ke molekul
obat⇒memicu terjadinya penguraian obat)
conth.: hidrokortison, prednisolon, riboflavin, vit.C
-fotolisis seny obat dpt menyebabkan perubahan
warna
- penyimpanan, pemilihan wadah
Isomerisasi
-perubahan bentuk optical / geometrik;  aktifitas
terapetik
- reaksi isomerisasi : rasemisasi (konversi 1 bentuk
enansiomer menjadi camp kesetimbangan 2
enansiomer), epimerisasi (berubahnya konfigurasi
substituen pd suatu atom C asimetris), mutarotasi
(perubahan spontan rotasi dr larutan suatu obat yg
baru dibuat, zat optis aktif)
conth.: adrenalin (epinefrin: rasemisasi dlm lar.asam),
tetrasiklin (epimerisasi), dll

 Polimerisasi
- pembentukan kompleks dr 2 / lebih yg m’bentuk
seny.kompleks
- conth.: amino-penisilin; Na.ampisilin dlm lar air
 Persamaan arhenius digunakan sbg dasar
penentuan umur simpan dgn metode dipercepat
melalui peningkatan temperatur dgn energi aktivasi
sekitar 10-30 kkal/mol
 Metode ini memberikan kondisi pembuatan yg
sesuai selama preformulasi
 Tahapan:
◦ Tentukan orde reaksi dgn membuat data stabilitas
pd beberapa suhu yg ditinggikan berdasarkan
persamaan masing2 orde reaksi hingga dipero/
grafik garis lurus
◦ Nilai konstanta laju (k) pd masing2 suhu dihitung
berdasarkan nilai gradien/slope masing2 grafik
◦ Buat grafik antara nilai ln k vs 1/suhu (dlm
kelvin), tentukan persamaan arhenius :
lnk = ln A – (Ea/R)(1/T)
◦ Nilai k dapat d interpolasikan dr grafik pd
suhu penyimpanan yg diinginkan
◦ Jk hany diinginkan u mendptkan nilai k kira2
pd suhu tertentu→dpt diperkirakan melalui
pengukuran pd 1 suhu tinggi saja
(menggunakan Ea = 75Kj/mol)→perhit kasar

ln (k2/k1)

◦ Umur simpan produk dihitung dr konstanta

laju berdasarkan orde reaksi penguraian
Berdasarkan durasi terbagi 2 :
 uji stabilitas jangka pendek/dipercepat (accelerated
test) : dilakukan selama 6 bln dgn kondisi ekstrim
(suhu 40±20C dan Rh 75% ± 5%), interval pengujian
dilakukan pd bln ke-0, ke-3 &ke-6. Pengujian
dirancang u/ kec degradasi kimia/fisika dgn kondisi
penyimpanan yg berlebihan. Pengujian jangka
pendek dpt digunakan u/ menilai pengaruh kimia u/
waktu yg lbh panjang pd kondisi yg tdk dipercepat,
dan mengevaluasi pengaruh penyimpangan jangka
pendek dr kondisi penyimpanan
 uji stabilitas jangka panjang (real time
study) : dilakukan sampai dgn waktu
kedaluwarsa produk seperti yg tertera pd
kemasan, pengujiannya dilakukan setiap 3
bln sekali pd thn pertama & setiap 6 bln
sekali pd thn ke-2, pd thn ke-3 &
seterusnya, pengujian dilakukan setahun
sekali. Sampel disimpan pd kondisi suhu 30
± 20C & Rh 75 ± 5% (klaim penyimpanan pd
suhu kamar) atau suhu 25 ± 20C & Rh 75 ±
5% (klaim penyimpanan pd suhu sejuk)