PENGARUH AMILUM JAGUNG (Zea mays.

L) TERPREGELATINASI SUKSINAT SEBAGAI MATRIKS TERHADAP PELEPASAN TEOFILIN DENGAN METODE GRANULASI BASAH

Skripsi Disusun untuk melengkapi syarat-syarat guna memperoleh gelar Sarjana Farmasi

Oleh : Widya Aprilani 0704015247 Program Studi Farmasi

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH PROF. DR. HAMKA JAKARTA 2012

Skripsi dengan judul PENGARUH AMILUM JAGUNG (Zea mays. L) TERPREGELATINASI SUKSINAT SEBAGAI MATRIKS TERHADAP PELEPASAN TEOFILIN DENGAN METODE GRANULASI BASAH Telah disusun dan dipertahankan di hadapan penguji oleh : WIDYA APRILANI, NPM 0704015247

Panitia Ujian Ketua Dekan Drs. H. Endang Abutarya, M.Pd.

Tanda Tangan

Tanggal

Wakil Ketua Drs. H. Muhsin Lubis, M.Sc.

Sekretaris Wadek I Drs. Inding Gusmayadi, M.Si., Apt.

Penguji I Dra. Animar J. Aswin, Apt.

Penguji II Kori Yati, M.Farm., Apt.

Pembimbing I Drs. Inding Gusmayadi, M.Si., Apt.

Pembimbing II Ari Widayanti, M.Farm., Apt. Mengetahui: Ketua Jurusan Hadi Sunaryo, M.Si., Apt.

Dinyatakan Lulus pada tanggal : 25 Febuari 2012

ABSTRAK WIDYA APRILANI : PENGARUH AMILUM JAGUNG (Zea mays.L) TERPREGELATINASI SUKSINAT SEBAGAI MATRIKS TERHADAP PELEPASAN TABLET LEPAS LAMBAT TEOFILIN DENGAN METODE GRANULASI BASAH Amilum jagung terpregelatinasi suksinat merupakan hasil modifikasi amilum secara fisika dan kimia yang dapat digunakan sebagai bahan tambahan dalam sediaan tablet. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh amilum jagung terpregelatinasi suksinat sebagai matriks terhadap laju disolusi dalam sediaan lepas lambat. Penelitian diawali dengan memodifikasi amilum jagung dengan cara pregelatinasi dan suksinilasi. Selanjutnya dijadikan bahan matriks pada tablet lepas lambat teofilin yang dibuat dengan metode granulasi basah. Matriks pada F1, F2, dan F3 yaitu amilum jagung, amilum jagung terpregelatinasi, dan amilum jagung terpregelatinasi suksinat. Tablet lepas lambat dilakukan uji disolusi yang menggunakan alat disolusi tipe 2 (metode dayung) dengan suhu 37 0,5 C dan kecepatan 50 rpm dalam medium HCl pH 1,2 pada jam ke 1 dan dalam medium dapar fosfat pH 7,5 pada jam ke 2, 4, 6 dan 8. Data hasil uji laju disolusi F1 (amilum jagung), F2 (amilum jagung terpregelatinasi), dan F3 (amilum jagung terpregelatinasi suksinat) dianalisa secara statistik dengan menggunakan Uji ANAVA satu arah dan dilanjutkan dengan Uji Tukey HSD. Hasil ANAVA satu arah menunjukkan bahwa dari ketiga formula sediaan tablet lepas lambat teofilin menunjukkan adanya perbedaan bermakna. Dari hasil yang diperoleh dapat disimpulkan bahwa amilum jagung terpregelatinasi suksinat tidak dapat menurunkan laju disolusi sediaan tablet lepas lambat teofilin.

DAFTAR ISI

Halaman HALAMAN JUDUL ...................................................................................... i LEMBAR PENGESAHAN ........................................................................... ii ABSTRAK ..................................................................................................... iii KATA PENGANTAR ................................................................................... iv DAFTAR ISI .................................................................................................. vi DAFTAR TABEL ......................................................................................... viii DAFTAR GAMBAR ..................................................................................... ix DAFTAR LAMPIRAN ................................................................................. x BAB I PENDAHULUAN ........................................................................ 1 A. Latar Belakang ........................................................................ 1 B. Identifikasi Masalah ................................................................ 3 C. Pembatasan Masalah ............................................................... 3 D. Perumusan Masalah ................................................................ 4 E. Tujuan Penelitian .................................................................... 4 F. Manfaat Penelitian .................................................................. 4 BAB II KERANGKA TEORI ................................................................. 5 A. Tinjauan Pustaka ..................................................................... 5 1. Amilum jagung ................................................................. 5 2. Amilum ............................................................................. 6 3. Modifikasi amilum ........................................................... 7 4. Pregelatinasi ..................................................................... 10 5. Amilum terpregelatinasi ................................................... 11 6. Suksinilasi ........................................................................ 12 7. Teofilin ............................................................................. 13 8. Sediaan lepas lambat ........................................................ 15 9. Metode pembuatan tablet ................................................. 19 10. Evaluasi ............................................................................. 20 11. Disolusi ............................................................................. 26 B. Kerangka Berfikir .................................................................... 31 C. Hipotesis .................................................................................. 32 BAB III METODOLOGI PENELITIAN ................................................ 33 A. Tempat dan Waktu Penelitian ................................................. 33 1. Tempat penelitian ............................................................... 33 2. Waktu penelitian ................................................................. 33 B. Metode Penelitian .................................................................... 33 1. Alat dan bahan penelitian ................................................... 33 2. Pola penelitian .................................................................... 34 3. Prosedur penelitian ............................................................. 35 4. Analisa data ........................................................................ 46

BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN .................................................... A. Hasil Penelitian ....................................................................... 1. Hasil evaluasi amilum jagung, amilum jagung terpregelatinasi, amilum jagung terpregelatinasi suksinat secara kualitatif ................................................................ 2. Hasil evaluasi bahan baku................................................. 3. Panjang gelombang maksimum teofilin............................ 4. Kurva kalibrasi teofilin...................................................... 5. Hasil evaluasi massa cetak............................................... 6. Hasil evaluasi tablet......................................................... 7. Uji disolusi....................................................................... 8. Analisa statistik................................................................ B. Pembahasan ............................................................................ BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ................................................... A. Kesimpulan ............................................................................. B. Saran ....................................................................................... DAFTAR PUSTAKA .................................................................................... LAMPIRAN ..................................................................................................

46 46

46 48 48 49 49 50 51 53 54 61 61 61 62 65

DAFTAR TABEL Halaman Kandungan amilosa dan amilopektin dari berbagai jenis amilum .............................................. .................................. 5 Komposisi bahan baku berbagai amilum............................. 6 Penyimpangan Bobot Tablet................................................ 25 Kriteria penerimaan disolusi tablet teofilin sustained release .............................................. ................................... 31 Formula Tablet Teofilin....................................................... 41 Hasil Evaluasi Amilum........................................................ 46 Hasil uji karakter amilum jagung terpregelatinasi dan amilum jagung terpregelatinasi suksinat ............................. 47 Hasil evaluasi bahan baku ................................................... 48 Hasil evaluasi granul............................................................ 50 Hasil evaluasi tablet teofilin ................................................ 51 Data hasil disolusi F1, F2 dan F3 sediaan lepas lambat teofilin ................................................................................. 52 Data persamaan kurva kalibrasi teofilin dalam larutan HCl pH 1,2 ................................................................................ 70 Data persamaan kurva kalibrasi teofilin dalam larutan dapar fosfat pH 7,5 .............................................. ............... 71 Hasil uji waktu alir .............................................................. 72 Hasil uji sudut diam ............................................................ 72 Hasil uji kerapatan bulk ...................................................... 72 Hasil uji kompresibilitas ..................................................... 73 Hasil uji ukuran partikel ..................................................... 73 Hasil uji kekerasan tablet .................................................... 74 Hasil uji kerapuhan tablet ................................................... 74 Hasil uji keseragaman ukuran ............................................. 75 Hasil uji keseragaman bobot................................................ 76 Hasil uji penetapan kadar..................................................... 76

Tabel I. Tabel II. Tabel III. Tabel IV. Tabel V. Tabel VI. Tabel VII. Tabel VIII. Tabel IX. Tabel X. Tabel XI. Tabel XII. Tabel XIII. Tabel XIV. Tabel XV. Tabel XVI. Tabel XVII. Tabel XVIII. Tabel XIX. Tabel XX. Tabel XXI. Tabel XXII. Tabel XXIII.

DAFTAR GAMBAR Halaman Struktur kimia amilosa ........................................................ 7 Struktur kimia amilopektin .................................................. 7 Suksinilasi pati jagung terpregelatinasi ............................... 13 Tahapan proses disolusi sediaan padat ............................... .............................................................. 27 Bentuk partikel amilum jagung ................ .......................... 46 Bentuk partikel amilum jagung terpregelatinasi ................ 47 Bentuk partikel amilum jagung terpregelatinasi suksinat ............................... .............................................................. 47 Grafik Distribusi Ukuran Granul............................... .......... 50 Kurva laju disolusi sediaan lepas lambat teofilin dengan medium HCl pH 1,2 (jam ke 1) dan dapar fosfat pH 7,5 (jam ke 2-8) ......................................................................... 53 Kurva spektrum teofilin dalam larutan HCl pH 1,2 ........... 68 Kurva spektrum teofilin dalam larutan dapar pH 7,5 .......... 68 Kurva kalibrasi teofilin dalam larutan HCl pH 1,2 dengan konsentrasi 4, 6, 8, 10 dan 12 g/ml .............................................. ............................................... 69 Kurva kalibrasi teofilin dalam larutan dapar fosfat pH 7,5 dengan konsentrasi 4, 6, 8, 10 dan 12 g/ml ...................... 70 Gambar amilum jagung ...................................................... 76 Gambar Amilum Jagung Terpregelatinasi........................... 76 Gambar Amilum Jagung Terpregelatinasi Suksinat ............ 76 Tablet lepas lambat teofilin ................................................ 77 Mesin cetak tablet .............................................................. 78 Double drum dryer .............................................................. 78 Amylograph ......................................................................... 78 Dissolution tester ................................................................ 78 Spektrofotometer UV-VIS .................................................. 79 Pengayak bertingkat ............................................................ 79 Friability tester ................................................................... 79 Hardness tester ................................................................... 79

Gambar 1. Gambar 2. Gambar 3. Gambar 4. Gambar 5. Gambar 6. Gambar 7. Gambar 8. Gambar 9.

Gambar 10. Gambar 11. Gambar 12.

Gambar 13. Gambar 14. Gambar 15. Gambar 16. Gambar 17. Gambar 18. Gambar 19. Gambar 20. Gambar 21. Gambar 22. Gambar 23. Gambar 24. Gambar 25.

DAFTAR LAMPIRAN Halaman Sertifikat analisa ................................................................. 65 Kurva spektrum dan kurva kalibrasi teofilin dalam larutan HCl pH 1,2 dan dapar fosfat pH 7,5 ........................ 68 Data hasil evaluasi massa cetak .......................................... 71 Data hasil evaluasi tablet .................................................... 73 Amilum jagung, amilum jagung terpregelatinasi, amilum jagung terpregelatinasi suksinat........................................... 76 Tablet lepas lambat teofilin ................................................ 77 Alat-alat yang digunakan dalam penelitian ........................ 78 Hasil ujia analisa statistika .................................................. 80

Lampiran 1. Lampiran 2. Lampiran 3. Lampiran 4. Lampiran 5. Lampiran 6. Lampiran 7. Lampiran 8.

BAB I PENDAHULUAN
A. Latar Belakang Dewasa ini pengunaan obat-obatan sangat beragam, baik secara pemberian maupun bentuk sediaannya. Pemberian obat melalui oral adalah salah satu yang paling utama untuk memperoleh efek sistemik dan paling disenangi. Bentuk sediaan padat seperti tablet lebih sering digunakan dari pada bentuk sediaan lainnya. Tablet adalah sediaan padat yang mengandung bahan obat dengan atau tanpa bahan pengisi.(1) Tujuan dasar dari desain bentuk sediaan farmasi adalah untuk mengoptimalkan penyampaian obat sehingga mencapai suatu ukuran terkontrol dari efek terapi dalam menghadapi fluktuasi yang tidak tentu dalam lingkungan in vivo dimana pelepasan obat berlangsung.(2) Karena fluktuasi yang tinggi dalam konsentrasi obat dapat menghasilkan efek samping yang tidak diinginkan pada penderita jika kadar obat terlalu tinggi, sedangkan kadar obat yang terlalu rendah, efek terapi yang diinginkan tidak tercapai. Oleh karena itulah akhir-akhir ini banyak dikembangkan bentuk sediaan dengan pelepasan terkendali, salah satu diantaranya adalah bentuk sediaan lepas lambat. Proses pembuatan tablet lepas lambat dengan sistem matriks.(3) Amilum yang berpotensi untuk dikembangkan sebagai matriks dalam industri farmasi diantaranya amilum jagung, yang mempunyai kadar amilosa 28% dan amilopektin 72% (4). Pati jagung mengembang pada suhu pregelatinasi 62C70C. Amilum memiliki daya kembang dan daya rekat kecil serta alirannya yang

buruk. Sedangkan amilum terpregelatinasi alirannya lebih baik dari amilum yang tidak dimodifikasi dan memperlihatkan kompresibilitas yang tinggi. Tetapi amilum terpregelatinasi dapat mengalami retrogradasi.
(5,6)

Oleh karena itu,

dibuatlah amilum jagung terpregelatinasi suksinat sebagai matriks. Pati terpregelatinasi suksinat merupakan hasil modifikasi pati secara fisika dan kimia. Dalam proses pembuatannya,pati dikeringkan dengan cepat pada suhu yang tinggi menggunakan double drum drier. Hasilnya pati terpregelatinasi yang kemudian direaksikan dengan suksinat anhidrid. Prinsip reaksinya adalah esterifikasi melalui penggunaan gugus hidroksil pati dengan suksinat anhidrid. Modifikasi pati ini cenderung untuk mengembang dalam air dingin dan memilki suhu gelatinasi yang lebih rendah.(7) Zat aktif yang digunakan adalah teofilin. Teofilin adalah alkaloida golongan xantin yang secara alami terdapat dalam daun teh (Camelia sinensis (L) Kuantze). Zat ini digunakan secara luas untuk terapi asma baik untuk pencegahan maupun untuk pengobatan. Sifat teofilin dapat mengiritasi setempat, dengan didesain sediaan lepas lambat dapat menghilangkan efek samping tersebut. Teofilin digunakan sebagai model produk lepas lambat karena pemberian secara oral teofilin diabsorpsi secara cepat dan sempurna disepanjang saluran cerna dengan waktu paruhnya 3-9 jam. Teofilin memiliki indeks terapi yang sangat sempit yaitu 10-20 g/ml darah.(8) Metode pembuatan tablet yang digunakan adalah granulasi basah. Granulasi basah adalah proses pencampuran zat aktif dan eksipien dengan

menambahkan cairan pengikat dalam jumlah yang tepat sehingga terjadi massa lembab yang dapat digranulasi.(2) Disolusi adalah kecepatan melarutnya zat aktif persatuan waktu dari profil disolusi dapat diketahui jumlah bahan aktif yang terlarut dalam media cair yang diketahui volumenya pada suatu waktu tertentu dan pada suhu tertentu. Dengan latar belakang diatas, maka akan dilakukan penelitian terhadap pengaruh amilum jagung terpregelatinasi suksinat sebagai matriks terhadap pelepasan teofilin dengan metode granulasi basah. B. Identifikasi Masalah 1. Apakah amilum jagung terpregelatinasi suksinat dapat digunakan sebagai bahan pembuat matriks tablet lepas lambat teofilin ? 2. Apakah penggunaan amilum jagung terpregelatinasi suksinat sebagai matriks dengan metode granulasi basah dapat mempengaruhi evaluasi sifat fisik dan kimia tablet lepas lambat teofilin? 3. Apakah pengaruh amilum jagung terpregelatinasi suksinat sebagai matriks dengan metode granulasi basah akan mempengaruhi profil disolusi tablet lepas lambat? C. Pembatasan Masalah Pada penelitian ini hanya dibatasi pada pengaruh amilum jagung terpregelatinasi suksinat sebagai matriks terhadap pelepasan teofilin dengan metode granulasi basah.

D.

Perumusan Masalah Berdasarkan identifikasi masalah diatas dapat dirumuskan masalah

sebagai berikut : Apakah penggunaan amilum jagung terpregelatinasi suksinat sebagai matriks akan menurunkan laju disolusi teofilin dalam sediaan lepas lambat ? E. Tujuan Penelitian Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh amilum jagung terpregelatinasi suksinat sebagai matriks terhadap pelepasan teofilin dengan metode granulasi basah. F. Manfaat Penelitian Dari hasil penelitian diharapkan dapat memberikan informasi tentang penggunaan amilum jagung sebagai bahan tambahan dalam pembuatan sediaan tablet lepas lambat.

BAB II KERANGKA TEORI A. Tinjauan Pustaka 1. Amilum Jagung Amilum jagung adalah pati yang diperoleh dari biji Zea mays L (Familia Poaceae).(1) Biji jagung mengandung pati 54,1-71,7%, sedangkan kandungan gulanya 2,6-12,0%. Karbohidrat pada jagung sebagian besar merupakan komponen pati, sedangkan komponen lainnya adalah pentosan, serat kasar, dekstrin, sukrosa dan gula pereduksi. Pati jagung mempunyai granul berbentuk oval yang cukup besar (15-20 m), yang tidak larut dalam air dingin, tetapi dapat menyerap air dan membengkak. Pati jagung yang mengandung amilosa sekitar 28% dan amilopektin sekitar 72%, dari masa pati, memiliki suhu gelatinasi 62-70C, dan suhu puncak granula pecah pati jagung adalah 95C. (9) Tabel I. Kandungan amilosa dan amilopektin dari berbagai jenis amilum(4) Jenis Amilum Jagung Kentang Gandum Tapioka Sorgum Beras Sagu Amilosa (%) 28 21 28 17 28 17 27 Amilopektin (%) 72 79 72 83 72 83 73

Tabel II. Kandungan bahan dari berbagai amilum (4) No. 1 2 3 4 5 Nama Sumber Jagung Potato Gandum Tapioka Sorgum Jumlah Kandungan (%) Air Protein Lemak 16 9 4 78 2 0,1 14 13 2 66 1 0.3 16 9 3

Amilum 60 18 64 26 63

Serat 2 0,7 3 1 2

2. Amilum Amilum merupakan penyusun karbohidrat yang paling utama dan dapat digunakan sebagai bahan tambahan dalam pembuatan sediaan farmasi yang meliputi bahan pengisi tablet, bahan pengikat, dan bahan penghancur. Amilum merupakan homopolimer glukosa dengan ikatan - glikosidik. Berbagai macam amilum tidak sama sifatnya tergantung dari panjang rantai C- nya serta struktur rantai molekulnya. Rumus umum amilum adalah (C6H12O15)n yang terdiri dari dua gugus molekul yaitu bagian yang larut air (amilosa) dan bagian yang tidak larut air (amilopektin).(5) Amilopektin merupakan penyusunan utama dari kebanyakan amilum, kadar amilosa dalam amilum berkisar 15%-30%, sedangkan amilopektin 70%-85%.(4) Amilosa merupakan polimer rantai lurus dengan ikatan -1,4-Dglukosa. Molekul amilosa mengandung sampai 6000 unit glukosa.(4) Amilosa bersifat sangat hidrofilik karena banyak mengandung gugus hidroksil. Molekul amilosa cenderung membentuk susunan paralel melalui ikatan hidrogen.(10)

Gambar 1. Struktur Kimia Amilosa(11) Amilopektin merupakan polimer rantai bercabang dengan ikatan -1,4 dan 1,6-glikosida dan mengandung 10-60 unit glukosa. Amilopektin sukar larut dalam air, mudah mengembang dan membentuk koloid dalam air. Pati yang sudah terpregelatinasi hampir terdiri dari 100% amilopektin.(4)

Gambar 2. Strukur Kimia Amilopektin(11) 3. Modifikasi Amilum Setiap jenis pati dapat dimodifikasi dengan berbagai cara untuk menghasilkan suatu bahan dengan sifat fungsional yang diinginkan. produk pati termodifikasi umumnya pengembangan produk pangan olahan ataupun produk farmasi. Modifikasi amilum digunakan dalam meningkatkan kekentalan dalam keadaan panas yang rendah dan daya lekatnya tinggi, membentuk gel yang jernih dalam penyimpanan yang lama. Amilum termodifikasi berfungsi

sebagai bahan pengisi, pengental, pengemulsi, pengikat tablet kempa langsung maupun granulasi dan sebagai pemantap bahan makanan. Modifikasi pati dapat dilakukan dengan mengubah struktur kimia pati baik secara fisika, kimia atau enzimatis. (12) Modifikasi amilum dibagi menjadi dua, yaitu : a. Modifikasi Fisika(13) Meliputi penggilingan, solvent, treatment, dan pregelatinasi. Pada umumnya dengan melakukan modifikasi, maka amilum dapat meningkatkan kemampuan terdispersi di dalam air dingin. Biasanya modifikasi dapat digunakan untuk makanan instant, gelling agent, pengental, bahan perekat dalam formulasi. Proses penggilingan yaitu mengahancurkan kristal granul dan memberikan batasan saat granul mengembang dalam air dingin. Solvent treatment (pencampuran air dan alkohol) dapat membengkakkan sebagian granul. Setelah dikeringkan, bahan tersebut dapat menyerap kembali dengan menghasilkan viskositas yang tinggi dalam air dingin. Sedangkan pregelatinasi adalah proses dengan pemasakan pati, yaitu dengan penambahan air dan pengeringan atau pemanasan, akibatnya sebagian atau seluruh granul pati yang ada terpecah sehingga melepaskan amilosa dan amilopektin.(12) b. Modifikasi Kimia (2)

Meliputi reaksi hidrolisa asam, oksidasi, substitusi, dan ikatan silang.

1) Hidrolisa asam Sewaktu suhu dinaikkan, suspensi amilum terhidrolisis dengan

penambahan asam mineral encer. proses hidrolisis dihentikan setelah dicapai kekentalan yang diinginkan. pada proses hidrolisis asam ini terjadi pemecahan ikatan -D-glukosa dari molekul amilum dan terjadi pelemahan struktur granul amilum sehingga dapat mengubah kekentalannya. Amilum yang dimodifikasi dengan meotde ini memiliki kekentalan dalam keadaan panas yang rendah dan daya lekatnya yang tinggi. 2) Oksidasi Proses oksidasi adalah proses memasukkan gugus karboksil dan atau gugus karbonil ke dalam rantai lurus maupun rantai bercabang dari molekul amilum, sehingga membuka struktur cincin glukosa dan menekuknya melalui pengguntingan rantai molekul. Proses ini tergantung kepada kondisi reaksi seperti suhu dan pH. Penggunaan natrium hipoklorit dapat menekan jumlah bakteri selama proses produksi dan menyebabkan amilum menjadi putih. 3) Substitusi Modifikasi amilum dengan metode ini menyebabkan sifat kepolarannya berubah dan kejernihan pastanya meningkat. Yang terpenting adalah peningkatan kestabilan terhadap pembekuan.

4)

Ikatan silang Amilopektin memiliki rantai bercabang, maka gugus-gugus

hidroksilnya lebih sukar untuk berikatan. Oleh karena itu, amilopektin mudah

mengalami gelatinasi namun kekentalannya tidak stabil. Granul yang telah mengembang mudah pecah akibat pemanasan yang lama. Hal tersebut dapat diatasi dengan menggunakan pereaksi bersifat polifungsional. 4. Pregelatinasi Granula pati tidak larut dalam air dingin, tetapi akan mengembang jika suspensinya dalam air dipanaskan. Air yang terserap tersebut hanya mencapai kadar 30%. Peningkatan volume granula pati yang terjadi dalam air pada suhu antara 55-65C merupakan pembengkakkan yang sesungguhnya, dan setelah pembengkakkan ini granula pati dapat kembali pada kondisi semula (reversible). Tetapi apabila pemanasan dilanjutkan, granula pati dapat dibuat membengkak luar biasa dan bersifat tidak dapat kembali lagi pada kondisi semula (irrversible). Proses di atas disebut dengan gelatinasi. Suhu pada saat granula pati pecah disebut suhu gelatinasi yang dapat dilakukan dengan penambahan panas.(5) Pengembangan granula pati ini disebabkan karena molekul air berpenetrasi masuk ke dalam granula dan terperangkap dalam susunan molekul amilosa dan amilopektin. Dalam proses gelatinasi ini, air dan suhu merupakan faktor terpenting. Suatu proses berubahnya struktur amilum baik secara kimiawi ataupun fisika dengan memanaskan suspensi amilum dalam air sampai suhu tertentu. Akibat pengaruh suhu, granula amilum yang dalam keadaan dingin larut dalam air, akan dapat menyerap molekul-molekul air, proses ini disebut proses hidratasi. Pada saati proses hidratasi berlangsung maka granul amilum

akan mengembang. pada saat pengembangan dilakukan pemutusan dengan cara dikeringkan maka proses ini disebut pregelatinasi. (5, 14) 5. Amilum terpregelatinasi Amilum terpregelatinasi adalah amilum yang telah dimodifikasi secara fisika dan dapat digunakan sebagai bahan tambahan sediaan farmasi. Pati yang tidak dimodifikasi memiliki kelemahan, yaitu sifat kompresibilitas dan sifat alir yang kurang baik serta memiliki daya kembang dan daya rekat yang kecil. Sedangkan amilum terpregelatinasi alirannya lebih baik dari amilum yang tidak dimodifikasi dan memperlihatkan kompresibilats yang tinggi, karena granul-granul yang terkumpul mengalami deformasi plastik. Maka dibuatlah amilum terpregelatinasi. (6) Amilum pregelatinasi dibuat dengan 2 metode : (12) 1) Amilum pregelatinasi seluruh (lengkap) Dengan cara membuat pasta amilum pada suhu 62-75 C, yang berisi 42% dari berat amilum yang telah dikeringkan. Bahan-bahan tambahan kimia dapat dimasukkan ke dalam pasta sebagai penolong untuk proses gelatinasi dan surfaktan dapat ditambahkan untuk mengatur pengeringan atau mengurangi kelengketan selama pengeringan. Pasta dikeringkan dengan cara percikan, gulungan, menekan atau dengan double drum dryer. Bahan-bahan yang dikeringkan pada proses terakhir untuk menghasilkan ukuran partikel yang diinginkan. 2) Amilum pregelatinasi sebagian

Dibuat suspense amilum yang belum digelatinasi kemungkinan disebarkan pada drum yang panas, dilakukan ketika gelatinasi sebagian dan dilangsungkan dengan pengeringan. 6. Suksinilasi (15) Pati suksinat merupakan suatu modifikasi pati secara kimia yang menggunakan suksinat anhidrid sebagai pereaksi utama. Dalam prosesini terjadi penggantian gugus hidroksil pati dengan suksinat anhidrid. Reaksi ini dapat terjadi didalam media air dengan dikatalis oleh natrium hidroksida atau natrium karbonat. Suksinat anhidrid akan bereaksi dengan pati dan akan membentuk molekul ester parsial. Pati suksinat dikaraterisasikan dengan kemampuannya yang mudah mengembang dalam air dingin dan memiliki suhu gelatinasiyang lebih rendah (7). Pati trepregelatinasi suksinat merupakan hasil modifikasi pati secara fisika dan kimia. Dalam hal ini, pati akan mengalami pregelatinasi sebagian lalu direaksikan dengan suksinat anhidrid. Suksinilasi merupakan proses esterifikasi yang dilakukan dalam suasana basa (pH 8-10). Kondisi pH ini harus tetap terjaga karena terjadi pelepasan H+ dari suksinat anhidrid sehingga suasana menjadi asam. Control pH dilakukan dengan penambahan NaOH 0,8 N. Reaksi ini biasanya membutuhkan waktu sekitar 6-12 jam kemudian suspense pati dinetralkan kembali dengan penambahan asam lemah. Reaksi antara pati dan suksinat anhidrid dapat dilihat pada Gambar 3.

Gambar 3. Suksinilasi pati jagung terpregelatinasi. (16) Pragelatinasi pati jagung suksinat memiliki sifat yang lebih baik bila dibandingkan dengan pati jagung yang tidak mengalami modifikasi maupun pati jagung terpragelatinasi. Kelebihan ini diantaranya adalah memiliki suhu gelatinasi yang rendah, kekuatan pengental yang tinggi, kekentalan stabil pada suhu rendah, jernih jika dimasak dan sifat pembentuk film yamg baik.(18) 7. Teofilin Teofilin adalah alkaloid golongan xantin yang secara alami terdapat pada daun teh (Camelia sinensis (L) Kuantze), mengandung gugus metal dengan nama kimia 1,3-dimetilxantin, dengan rumus molekul

C7H8N4O2.H2O, bobot molekul 198,19. Pemerian teofilin yaitu berupa serbuk hablur, putih, tidak berbau, rasa pahit, stabil di udara. Kelarutan dalam etanol 1:120, mudah larut dalam air panas, dalam air 1:180 (sukar larut), dan larut dalam asam encer.(8, 17) Di Indonesia, teofilin tersedia berbagai bentuk sediaa untuk penggunaan oral, tablet teofilin 150 mg, tablet salut selaput lepas lambat berisi teofilin 125 mg, 250 mg dan 300 mg.(8)

Teofillin memiliki sejumlah khasiat antara lain berdaya spasmolitis terhadap otot polos, khususnya otot bronchi, menstimulasi jantung dan mendilatasinya. Luas terapetisnya sempit, artinya dosis efektifnya terletak berdekatan dengan dosis toksisnya. Untuk efek optimal diperlukan kadar dalam darah dari 10-15 g/ml, sedangkan 20 g/ml sudah terjadi efek toksis.(17) Karena variasi yang cukup besar dalam kecepatan eliminasi teofilin maka dosis perlu ditentukan secara individual berdasarkan pemantauan kadarnya dalam plasma. Selainitu, respon individual yang juga cukup

bervariasi menyebabkan teofilin perlu diawasi penggunaannya dalam Therapeutic Drug Monitoring.(8) Fluktuasi obat dalam darah dapat dikurangi dengan laju pelepasan yang konstan dengan dibuatnya teofilin dalam bentuk sediaan lepas terkendali dengan penggabungan dosis dari beberapa kali pemakaian.(3) Distribusinya ke seluruh tubuh, volume distribusi teofilin adalah 600 ml/kg. Eliminasi melalui metabolisme dalam hati. Sebagian besar disekresikan pada orang dewasa 8-9 jam dan untuk anak muda kira-kira 3,5 jam dalam urin dalam bentuk metil urat dan metil xantin, kurang dari 20% dalam urin bentuk utuh. Waktu eliminasi berkisar antara 20-36 jam.(8) 8. Sediaan Lepas Lambat Sedian lepas lambat adalah bentuk sediaan yang dirancang untuk memberikan suatu dosis zat aktif sebagai terapi awal dan diikuti oleh pelepasan zat aktif yang lebih lambat dan konstan. kecepatan dosis [emeliharaan didesain sedemikiam rupa agar jumlah zat aktif yang hilang

dari tubuh karena eliminasi diganti secara kosntan. Dengan demikian sediaan lepas lambat, konsentrasi zat aktif dalam plasma dipertahankan selalu konstan dengan fluktuasi minimal. (19) a. Keuntungaan sediaan lepas lambat antara lain sebagai berikut :
20) (2, 3,

1) Mengurangi frekuensi obat sehingga menjamin kepatuhan pasien dalam mengkonsumsi obat 2) Memperpanjang aktivitas zat aktif sepanjang malam sehingga penderita dapat tidur tanpa terganggu sampai pagi 3) Memperkecil perluasan dan intensitas efek samping yang disebabkan oleh kelebihan kadar zat aktif dalam plasma darah yang dapat diakibatkan oleh pemakaian berulang sediaan tidak lepas lambat b. Kekurangan sediaan lepas lambat antara lain sebagai berikut : (2, 3, 20) 1) Bentuk sediaan lepas lambat harganya relatif lebih mahal karena dalam pengembangan formulasi membutuhkan biaya yang banyak 2) Kemungkinan zat aktif gagal dilepas pada kondisi yang tepat, sehingga terjadi kelebihan dosis dan dapat menimbulkan toksis 3) Kesulitan pengeluaran obat dengan cepat bila terjadi toksisitas atau alergi 4) Tidak semua obat dapat diformulasi dalam bentuk sediaan lepas lambat

c. Persyaratan zat aktif yang dapat dibuat sediaan lepas lambat Zat aktif yang sesuai dibuat sediaan lepas lambat harus memenuhi kriteria sebagai berikut :(2,
3, 20)

1) Kelarutan dalam air tidak boleh terlalu besar dan tidak boleh sangat tidak larut. Zat aktif yang mempunyai kelarutan sangat besar dalam air tidak dikehendaki dalam sediaan lepas lambat karena sulit

memformulasikan dengan sistem matriks, yaitu segera bocor dari sediaannya. 2) Mempunyai waktu paruh hayati tidak terlalu pendek ( 1 jam) dan tidak terlalu panjang (4-6 jam), karena zat aktif dengan t yang singkat dan mempunyai dosis lazim yang tinggi ternyata sulit untuk dibuat sediaan dengan pelepasan terkendali. Hal ini disebabkan dosis zat aktif pada sediaan dengan pelepasan terkendali umumnya 2-3 lebih tinggi dari dosis lazim. 3) Zat aktif tidak boleh terurai dalam saluran cerna dan diserap dalam daerah yang cukup luas. Daerah penyerapan yang terbatas dapat menyebabkan diperolehnya ketersediaanhayati yang tidak memadai 4) Ukuran dosis lazim untuk oral tidak lebih dari 500 mg karena biasanya dosis sediaan lepas lambat oral lebih besar dari sediaan konvensional.

d. Sediaan lepas lambat dengam metode matriks Matriks adalah suaru bahan pembawa inert yang didalamnya obat tersuspensi, terdispersi secara merata. Umumnya, obat berada dalam persen yang lebih kecil dari matriks sehingga matriks dapat memberikan perlindungan yang lebih besar terhadap air dan obat akan berdifusi keluar secara lambat.(3) Dikenal ada tiga macam bentuk matriks penghalang yang dapat digunakan untuk memformulasikan tablet dengan matriks :(2, 3, 21) 1) Golongan matriks dari bahan yang tidak larut Golongan ini dirancang utuh dan tidak pecah dalam saluran pencernaan. Zat aktif dibuat tablet dengan berbagai cara, salah satunya zat aktif dicampur dengan satu atau lebih bahan tambahan dengan tidak larut dalam saluran cerna, misalnya polietilen, polivinil klorida dan etil selulosa kemudian digranul. 2) Golongan matriks dari bahan yang tidak larut dalam air tetapi terkikis oleh medium elusi. Golongan berupa lilin, lemak, asam stearat, polietilen glikol. Pelepasan obat proses difusi, erosi dan lepasnya lebih cepat dibandingkan polimer tidak larut. 3) Golongan pembentuk matriks hidrofilik yang tidak dapat dicerna dan dapat membentuk gel didalam saluran pencernaan. Contoh bahan ini adalah metilselulosa, karboksimetil selulosa, hidroksimetil selulosa.

e. Matriks Hidrofilik Matriks hidrofilik merupakan golongan matriks yang pelepasan obat dikendalikan oleh penetrasi air melalui lapisan suatu gel yang terbentuk karena hidrasi polimer dan difusi obat melalui matriks yang terhidrasi.(2) Jika obat dicampurkan dengan bahan matriks hidrofil yang tidak tercerna, (dalam konsentrasi tinggi, > 25%) dan dicetak menjadi tablet, maka mekanisme pelepasan zat aktif dari matriks hidrofilik yaitu permukaan luar dari tablet yang berisi zat aktif akan melarut dengan cepat karena penetrasi air atau cairan pencernaan. Akan tetapi pada saat yang bersamaan, terjadi hidratasi pada batas permukaan tablet dan mulai membentuk lapisan yang menyerupai gel. Terbentuknya lapisan ini akan memungkinkan bertambahnya air yang dapat menembus bagian dalam tablet, sehingga terbentuk lapisan gel yang kental dan segera mencegah kontak obat yang terjerat dengan cairan pelarutnya. Hal ini akan terjadi pelambatan pelepasan obat melalui difusi dan pelarutan melalui erosi terjadi dengan kecepatan yang lambat.(22) Bahan matriks yang digunakan antara lain HPMC (hidroksipropil metil selulosa), carboksimetilselulosa dan natrium carboksimetilselulosa. Jika polimer hidrofilik digunakan sebagai pengikat tablet dan tablet dimasukan dalam media disolusi, suatu lapisan berbentuk gel akan terbentuk pada permukaan tablet, lapisan ini disebut lapisan pseudogel.(2)

Rancangan suatu sediaan obat tidak lepas dari masalah pengujian untuk mengetahui layak tidaknya sediaan tersebut dibuat. Salah satu yang dilakukan untuk bentuk sediaan padat adalah uji disolusi in vitro. uji ini mengukur laju dan jumlah pelarutan obat dalam suatu medium berair dengan adanya satu atau lebih bahan yang terkandung dalam produk obat.(3) 9. Metode Pembuatan Tablet (2, 21, 22) Sediaan tablet ini dapat dibuat melalui tiga macam metode, yaitu granulasi basah, granulasi kering, dan kempa langsung. a. Metode Kempa Langsung (Direct Compression) Metode ini merupakan proses pembuatan tablet dengan mengempa langsung campuran zat aktif dan eksipien kering tanpa melalui perlakuan awal terlebih dahulu. Metode ini banyak digunakan untuk bahan obat yang rusak bila terkena air dan tidak tahan terhadap panas, bahan obat maupun bahan tambahan yang bersifat mudah mengalir dan memiliki kompresibilitas yang baik sehingga memungkinkan untuk ditablet dalam mesin tablet tanpa memerlukan proses granulasi. b. Granulasi Kering (Dry Granulation) Pada metode granulasi kering tidak terbentuk oleh pelembaban atau penambahan bahan pengikat ke dalam campuran serbuk obat tetapi dengan cara memadatkan massa yang jumlahnya besar, setelah itu memecahkan dan menjadikan pecahan ke dalam bentuk granul yang lebih kecil. Metode ini dikerjakan untuk bahan-bahan yang tidak dapat diolah dengan granulasi

basah karena kepekaan terhadap air. Hanya bahan-bahan yang memiliki daya ikat cukup dan mengalir dengan mudah yang dapat dibuat dengan metode ini. c. Granulasi Basah (Wet Granulation) Granulasi basah adalah proses pencampuran zat aktif dan eksipien dengan menambahkan cairan pengikat dalam jumlah yang tepat sehingga terjadi massa lembab yang dapat digranulasi. Metode ini biasanya digunakan apabila zat aktif tahan terhadap lembab dan panas. Umumnya untuk zat aktif yang sulit dicetak langsung karena sifat aliran dan kompresibilitasnya tidak baik. Prinsip granulasi basah adalah membasahi masa tablet dengan larutan pengikat sampai mendapat tingkat kebasahan tertentu, kemudian masa basah tersebut digranulasi 10. Evaluasi a. Evaluasi amilum jagung Evaluasi ini meliputi uji kualitatif dan kuantitatif terhadap amilum yang akan dipakai. Evaluasi amilum meliputi : 1) Uji Kualitatif Uji kualitatif dilakukan untuk mengidentifikasi suatu sampel atau bahan. Identifikasi amilum dilakukan dengan membuat suspensi larutan amilum dan reaksi perubahan warna setelah meneteskan larutan iodium pada saat pemanasan dan pendinginan(1).

2) Uji susut pengeringan Uji susut pengeringan dilakukan untuk mengetahui banyaknya senyawa yang menguap pada saat proses pengeringan. Tidak lebih dari 15,0% setelah dikeringkan pada suhu 100-105C menggunakan 1 gram amilum(1). 3) Uji kadar abu Uji kadar abu dilakukan untuk mengetahui adanya pengotor pada suatu bahan atau sampel. Tidak lebih dari 0,6% dengan penetapan menggunakan 1 gram sampel.(1) b. 1) Evaluasi massa granul Uji waktu alir(2) Sejumlah 100 g granul ditimbang, masukkan ke dalam corong, kemudian catat waktu yang diperlukan seluruh granul untuk melalui corong tersebut, untuk 100 g granul yang diperlukan waktu maksimal 10 detik, apabila lebih akan mengalami kesulitan pada waktu penabletan. Mudah tidaknya granul atau serbuk mengalir dipengaruhi oleh bentuk, luas permukaan, kerapatan dan kelembaban granul. Ketidakseragaman dan semakin kecilnya ukuran granul akan menaikkan daya kohesi sehingga granul menggumpal dan tidak mudah mengalir. 2) Sudut diam(2) Sudut diam dilakukan untuk menentukan sifat aliran granul, yang dihasilkan jika suatu serbuk mengalir bebas dari corong ke alas dasar. Serbuk tersebut akan membentuk kerucut, yang kemudian sudut kemiringannya diukur. Semakin datar kerucut yang terbentuk artinya sudut kemiringannya

semakin kecil maka semakin baik sifat alir serbuk tersebut. Pengujian sudut diam dilakukan dengan cara sejumlah granul dimasukkan dalam corong pada alat granul flow tester massa yang jatuh akan membentuk kerucut lalu diukur tinggi (h) dan jari-jari kerucut (r). Sudut diam dapat dihitung dengan rumus: tan = Keterangan : = Sudut diam h = Tinggi tumpukan granul r = Jari-jari alas tumpukan granul Apabila sudut baring lebih kecil atau sama dengan 30 menunjukkan granul dapat mengalir bebas, serta bila lebih kecil atau dengan 40 menunjukkan daya alir yang kurang baik. 3) Kompresibilitas(2) Pengetapan yaitu penurunan volume sejumlah granul atau serbuk akibat hentakan. Semakin kecil indeks pengetapan maka semakin baik sifat alirnya. Alat yang digunakan adalah tapped density tester. Dari proses ini juga dapat dihitung harga kerapatan bulk-nya dengan rumus: b = dan n = .................................................... (2) = cotan ........................ (1)

Keterangan : M Vb b Vn n = = = = = Massa partikel Volume akhir pengetapan Kerapatan bulk setelah ditap Volume awal Kerapatan awal

Persamaan diatas diperoleh persen kompresibilitas (C) dengan rumus: C = . x 100% ..................................................... (3)

Keterangan : C = Kompresibilitas n = Kerapatan bulk sebelum ditap b = Kerapatan bulk setelah ditap 4) Kerapuhan granul(1) Kerapuhan granul merupakan parameter yang menunjukkan kekuatan granul terhadap pengaruh goncangan atau perlakuan lain pada saat mengalami proses penabletan. Pemeriksaan kerapuhan granul dilakukan dengan pengayakan. Persyaratan kerapuhan granul kurang dari 20%. 5) Uji ukuran partikel Evaluasi ini bertujuan untuk mengetahui penyebaran ukuran granul yang diperoleh. Untuk mengetahui penyebaran ukuran granul diperoleh persen granul yang tertinggal, dihitung menggunakan rumus berikut : % granul = . x 100% ............ (4)

Untuk mengetahui ukuran granul dapat dihitung dengan rumus : Ukuran granul = c. Evaluasi tablet 1) Organoleptis(2) Penampilan umum suatu tablet sangat penting bagi penerimaan konsumen. Penampilan umum tablet meliputi ukuran, bentuk, warna, ada atau tidaknya bau dan rasa, bentuk permukaan, konsistensi, cacat fisik dan tanda-tanda pengenal . x 100% ... (5)

2) Keseragaman ukuran Keseragaman ukuran tablet ditentukan dengan mengukur diameter dan tebal tablet. Pada pengukuran diameter tablet, jumlah tablet yang diuji tidak ditentukan karena punch dan die yang digunakan sama, jadi diasumsikan semua tablet memiliki diameter yang sama.(2) Alat yang digunakan adalah jangka sorong. Persyaratan diameter tablet tidak boleh lebih dari 3 kali tebal tablet dan tidak kurang dari 4/3 tebal tablet(1). 3) Kekerasan dan kerapuhan(1, 21) Tablet harus mempunyai kekerasan tertentu dan tahan dari keregasan agar dapat tahan terhadap berbagai guncangan mekanik pada saat pembuatan, pengepakan, dan pengangkutan. Tablet yang mudah menjadi bubuk, menyerpih dan pecah-pecah akan menimbulkan variasi berat dan

keseragaman tablet menyebabkan tidak dapat diterima oleh konsumen(2). Umumnya semakin besar tekanan, maka semakin keras tablet yang dihasilkan. Kerapuhan dapat dihitung dengan cara: F= Keterangan : F W Wo 4) = = = Kerapuhan (%) Bobot setelah diputar dalam friability tester dan dibebasdebukan Bobot mula-mula setelah dibebasdebukan X 100% ................................................. (6)

Keseragaman bobot(23) Keseragaman bobot tablet harus memenuhi syarat yang ditetapkan

yaitu tidak boleh lebih dari 2 tablet yang masing-masing bobotnya

menyimpang dari bobot rata-ratanya lebih besar dari 5%, dan tidak satu tablet pun yang bobot rata-ratanya menyimpang dari 10%. Tabel III. Penyimpangan Bobot Tablet(23) Bobot rata-rata Kurang dari 25 mg 26-150 mg 151-300 mg > 300 mg 11. Disolusi Obat-obat yang penggunaannya melalui oral, sebelum obat diabsorpsi melalui dinding usus, obat larut dalam cairan pencernaan. Proses melarutnya obat dalam media pelarut untuk membentuk suatu larutan disebut disolusi. Singkatnya adalah proses melarutnya suatu zat padat.(24, 25) Sedangkan laju disolusi adalah kecepatan melarutnya suatu obat dari bentuk sediaannya setelah kontak dengan medium tertentu sebagai fungsi waktu.(25) Laju disolusi bahan obat dapat mempengaruhi kecepatan dan jumlah bahan obat yang diabsorpsi. Untuk bahan obat yang mudah larut dalam air, diabsorpsi. Untuk bahan obat yang mudah larut dalam air, disolusi cenderung lebih cepat dan sebagai tahap penentu laju adalah absorpsi melalui membran pencernaan. Sebaliknya, untuk bahan obat yang sukar larut dalam air atau disintegrasi dari sediaan.(25,26) Noyes dan Whitney menggambarkan bahwa tahap disolusi meliputi proses pelarutan bahan obat dari partikel padat yang diikuti dengan terbentuknya larutan jenuh di sekeliling partikel padat. Larutan jenuh tersebut merupakan bagian yang tetap (stagnant layer). Obat berdifusi menuju pelarut dari daerah berkonsentrasi tinggi ke daerah konsentrasi rendah. Kadar obat
Penyimpangan bobot rata-rata dalam %

A 15 % 10 % 7,5 % 5%

B 30 % 20 % 15 % 10%

pada tempat yang jauh dari permukaan partikel semakin kecil sehingga mencapai suatu tempat dimana kadar obat menjadi konstan. Laju disolusi dapat digambarkan dengan persamaan Noyes dan Whitney seperti pada rumus (7)(19): dC / dt = DS / Vh ( Cs C ) ....................................................... (7) Keterangan : dC = Laju disolusi D = Koefisienn difusi dari zat terlarut dalam larutan S = Luas permukaan zat padat yang menyentuh larutan Cs = Konsentrasi larutan jenuh dari senyawa C = Zat terlarut pada waktu t h = Tebal lapisan difusi V = Volume larutan Dari persamaan di atas tampak bahwa laju disolusi dipengaruhi oleh luas permukaan zat padat, koefisien difusi, tebal lapisan difusi, volume media disolusi dan gradien konsentrasi. Laju disolusi tablet lepas lambat yang ideal adalah apabila periode awal pelepasan bahan obat berlangsung cepat, agar kadar efektif bahan obat dalam darah segera tercapai. Selanjutnya pelepasan bahan obat konstan (mengikuti orde nol) hingga periode waktu tertentu kadar obat dalam darah dapat dipertahankan pada kadar efektif. Proses laju disolusi tablet obat sediaan padat seperti digambarkan pada gambar 4. Tablet Tablet K
disintegrasi

granul granul

deagregasi

partikel halus partikel halus

disolusi

disolusi zat aktif dalam larutan zat aktif dalam larutan pada tempat absorpsi

disolusi

Gambar 4. Tahapan Proses Disolusi Sediaan Padat(19)

Dari skema tersebut terlihat bahwa tahapan disolusi merupakan tahapan penentu sebelum zat aktif berada didalam tubuh untuk zat aktif yang larut dalam air, disolusi cenderung lebih cepat dan sebagian tahap penentu laju absorbsi melalui membran pencernaan. Sebaliknya untuk obat yang sukar larut dalam air, laju disolusi ditentukan oleh disintegran sediaan dan disolusi zat aktif. Disolusi dari bahan aktif yang terkandung dalam sediaan padat terjadi tidak hanya partikel halus, tetapi juga pada tingkat sebelumnya. Disolusi menunjukkan akhir dari proses pelepasan bahan aktif, dilanjutkan dengan absorbsi. Efektivitas dari suatu tablet dalam melepaskan zat aktif untuk absorbsi sistemik agaknya bergantung pada laju disolusi disintegrasi dari bentuk sediaan dan deagregasi dari granul-granul tersebut. Tetapi yang biasanya lebih penting adalah laju disolusi dari tablet tersebut. Kondisi pengujian akan mempengaruhi laju disolusi obat secara in vitro. Kondisi ini meliputi pengaruh agitasi. Ukuran dan bentuk wadah, temperatur media disolusi, pH dan kondisi sink yang harus dipertahankan.(19) Proses pelarutan dapat dipengaruhi beberapa faktor :(19) 1) Sifat fisikokimia obat Sifat-sifat fisikokimia dari obat yang mempengaruhi laju disolusi meliputi kelarutan, bentuk kristal, bentuk hidrat solvasi dan kompleksasi serta partikel. Dengan memperkecil ukuran partikel dan memperluas permukaan maka laju pelarutan semakin cepat. Derajat kelarutan obat dalam

air juga mempengaruhi laju pelarutan yang lebih cepat daripada obat dalam bentuk kristal. 2) Faktor lingkungan Berbagai bahan tambahan dalam produk obat juga dapat

mempengaruhi laju pelarutan obat. Sebagai contoh, bahan pelicin tablet seperti magnesium stearat dapat menolak air yang bila digunakan dalam jumlah besar akan menurunkan kelarutan. 3) Faktor pengerjaan a) Ukuran dan bentuk wadah dapat mempengaruhi laju dan tingkat pelarutan, misalnya obat-obat yang sangat tidak larut dalam air mungkin perlu menggunakan wadah yang kapasitasnya sangat besar. b) Jumlah pengadukan dan kecepatan pengadukan harus dikendalikan, semakin cepat pengadukan laju pelarutannya semakin cepat pula. c) Suhu dan sifat media larutan harus dikendalikan. Media pelarutan hendaknya jenuh dengan obat. Macam macam alat disolusi menurut Farmakope Indonesia edisi IV, yaitu(1) : 1) Alat 1 (Metode Rotating Basket) Alat terdiri dari sebuah wadah tertutup yang terbuat dari kaca atau bahan transparan lain yang inert, sebuah motor, sebuah batang logam yang digerakkan motor dan keranjang berbentuk silinder. Wadah tercelup sebagian di dalam suatu tangas air yang sesuai berukuran sedemikian sehingga dapat mempertahankan suhu dalam wadah pada 37 0,50 C.

Selama pengujian berlangsung harus dijaga agar gerakan air dalam tangas air halus dan tetap. Jarak antara bagian dalam wadah dan keranjang adalah 25 mm 2mm selama pengujian berlangsung. 2) Alat 2 (Metode Paddle) Sama seperti alat 1,bedanya pada alat ini digunakan dayung yang terdiri dari daun dan batang sebagai pengaduk. Batang berada pada posisi seahan aktif yang terlarut setelah 30 menit atau 45 menit. Demikian sehingga sumbunya tidak lebih dari 2 mm pada setiap titik dari sumbu vertikal wadah dan berputar dengan halus tanpa goyangan yang berarti. Daun melewati diameter batang sehingga dasar daun dan batang rata. Selama pengujian berlangsung harus dijaga gerakan air dalam tangas halus dan tetap . jarak antara bagian wadah dan keranjang 25 mm 2 mm selama pengujian berlangsung. a. Kriteria penerimaan (27) Untuk kriteria penerimaan tablet teofilin sustained release yang diberikan setiap 8 jam, merujuk pada USP NF 24, kriteria sebagai berikut : Medium : Larutan HCl pH 1,2 dan Dapar fosfat pH 7,5 Alat 2 waktu : 50 rpm : jam ke 1, 2, 4, 6, 8

Tabel IV. Kriteria penerimaan disolusi tablet teofilin sustained release(27) Waktu (Jam) 1 2 4 6 8 % terdisolusi Antara 3% - 15% Antara 20% - 40% Antara 50% - 75% Antara 65% - 100% Tidak kurang dari 85%

B. Kerangka Berfikir Studi disolusi in vitro berguna untuk memantau stabilitas produk obat dan memberikan prediksi yang berharga bagi keberadaan obat dalam tubuh, karena itu uji disolusi menjadi suatu bagian dari prosedur pengendalian kualitas baku produk obat. Profil disolusi yang baik dari suatu obat dapat dilihat dari salah satu faktor, yaitu formulasi bentuk sediaan farmasi dengan pemilihan jenis bahan tambahan dan jumlah bahan tambahan yang digunakan. Dalam formulasi sediaan tablet lepas lambat metode pembuatan yang paling mudah dan menghasilkan profil disolusi mendekati orde nol adalah sistem matriks. Jumlah dan jenis matriks sangat mempengaruhi profil disolusi (2, 19) Matriks yang akan digunakan dalam sediaan lepas lambat teofilin adalah amilum jagung terpregelatinasi suksinat yang memiliki sifat hidrofilik, karena dicirikan oleh kecenderungannya membengkak dalam air dingin. Mekanisme pelepasan zat aktif dari matriks hidrofilik yaitu permukaan luar dari tablet yang berisi zat aktif bila kontak dengan air maka akan membentuk lapisan yang menyerupai barier gel yang kental dan memberikan suatu hambatan pada pelepasan obat sehingga obat didalammnya akan terlepas secara perlahan dalam waktu yang beberapa jam sampai semua obat tererosi dan berdifusi ke dalam cairan usus. Lapisan yang berbentuk gel pada permukaan tablet disebut pseudogel. Pati jagung terpregelatinasi suksinat memiliki sifat yang lebih baik bila dibandingkan dengan pati jagung yang tidak mengalami modifikasi maupun pati

jagung terpregelatinasi. Pati suksinat dikarekterisasikan dengan kemamapuannya yang mudah mengembang dalam air dingin dan memiliki suhu gelatinasi yang lebih rendah.(7) Kelebihan lain diantaranya adalah memiliki viskositasnya yang tinggi, kekuatana pengental yang lebih baik, kekentalan stabil pada suhu rendah, jernih jika dimasak dan sifat pembentuk film yang baik serta mencegah retrogradasi
(18)

. Maka dalam penelitian ini, amilum jagung terpregelatinasi

sukisinat dapat diharapkan menjadi matriks dengan membentuk gel yang kuat dan mudah mengembang sehingga dapat menurunkan kecepatan disolusi pada sediaan lepas lambat sesuai waktu yang ditentukan. C. Hipotesis Amilum jagung terpregelatinasi suksinat sebagai matriks dapat menurunkan laju disolusi teofilin dalam sediaan tablet lepas lambat.

BAB III METODOLOGI PENELITIAN

A. Tempat dan Waktu Penelitian

1. Tempat Penelitian Penelitian ini dilakukan di Laboratorium Teknologi Farmasi FMIPA UHAMKA Jakarta , Laboratorium Industri Farmasi POLTEKKES Jakarta II dan Laboratorium Teknologi Pangan Institut Pertanian Bogor. 2. Waktu Penelitian Penelitian ini dilaksanakan dari bulan Agustus 2011 sampai Januari 2012. B. Metode Penelitian 1. Alat dan Bahan Penelitian a. Alat Alat-alat yang digunakan dalam penelitian ini terdiri dari : mesin kempa tablet, double drum dryer, disc mill, spektrofotometer UV-VIS, hardness tester, friability tester, disintegration tester, dissolution tester, granul flow tester, timbangan analitik, oven, pengayak granul bertingkat, pengayak, jangka sorong, eksikator, tanur, volumenometer, botol timbang, krusibel, mikroskop, thermometer dan alat-alat gelas. b. Bahan Bahan-bahan yang digunakan dalam penelitian ini adalah, amilum jagung, amilum jagung terpregelatinasi , amilum jagung terpregelatinasi suksinat, teofilin, larutan iodium, HCl pH 1,2, dapar fosfat pH 7,5, anhidrida suksinat 4%, natrium sulfat anhidrat, laktosa dan aquadest. 2. Pola Penelitian a. Identifikasi amilum jagung b. Evaluasi amilum jagung

c. Pembuatan amilum jagung pregelatinasi dan amilum jagung terpregelatinasi suksinat d. Evaluasi amilum jagung pregelatinasi dan amilum jagung

terpregelatinasi suksinat e. Pembuatan medium disolusi larutan HCl pH 1,2 dan dapar fosfat pH 7,5 f. Pembuatan larutan baku Teofilin dalam larutan HCl pH 1,2 dan dapar fosfat pH 7,5 g. Penentuan panjang gelombang maksimum Teofilin dalam larutan HCl pH 1,2 dan dapar fosfat pH 7,5 h. Pembuatan kurva kalibrasi Teofiln dalam larutan HCl pH 1,2 dan dapar fosfat pH 7,5 i. Pembuatan formula tablet dengan metode granulasi basah j. Evaluasi granul k. Pengempaan tablet l. Evaluasi tablet m. Penetapan kadar dalam larutan HCl pH 1,2 dan dapar fosfat pH 7,5 n. Uji disolusi 3. Prosedur Penelitian a. Identifikasi amilum jagung(1) Dicampurkan 1 gram amilum jagung dalam 50 ml air dan dipanaskan sampai mendidih selama 1 menit, dinginkan. Tambahkan

preaksi iodium 0,005 M ke dalam larutan yang hilang pada pemanasan dan timbul kembali pada pendinginan b. Evaluasi amilum jagung 1) Uji Fisik(1) Pemeriksaan organoleptis dilakukan secara visual selanjutnya diuji dengan penambahan iodium dengan cara memasukkan amilum ke dalam tabung reaksi lalu tambahkan aquadest, aduk dan panaskan hingga larut. Tambahkan setetes iodium 0,005 M ke dalam tabung reaksi dan amati warnanya pada keadaan dingin dan panas. 2) Uji Susut Pengeringan(1) Dikeringkan botol timbang kosong dalam oven pada suhu 100oC selama 30 menit kemudian timbang bobotnya. Timbang amilum sebanyak 1 g, masukkan ke dalam botol timbang yang telah ditara. Masukkan dalam oven pada suhu 105oC selama 1 jam, angkat dan dinginkan botol timbang dalam eksikator selama 10 menit kemudian timbang bobotnya. Oven kembali selama 30 menit, angkat dan dinginkan dalam eksikator lalu timbang bobotnya, ulangi perlakuan ini sampai bobotnya konstan. Kelembaban yang baik tidak lebih dari 15%. 3) Uji kadar abu(1) Ditimbang 1 g amilum dalam krusibel yang sebelumnya telah dipijarkan, didinginkan dan ditara. Amilum dipanaskan dalam tanur sampai mengarang sempurna lalu dinginkan dalam eksikator. Apabila

abu masih banyak tambahkan H2SO4 setelah itu pijarkan kembali sampai diperoleh bobot tetap. 4) Bentuk Partikel Disiapkan amilum kering, diletakkan pada permukaan gelas objek diteteskan dengan aquadest, setelah itu ditutup dengan kaca penutup lalu preparat diletakkan di bawah mikroskop yang dilengkapi dengan penerang dan kamera. Hasil dicetak di atas slide film berwarna. c. Pembuatan amilum jagung teregelatinasi dan amilum jagung terpregelatinasi suksinat 1) Amilum jagung pregelatinasi Sejumlah amilum jagung ditambahkan air (1:1) diaduk sampai terbentuk pasta dengan pemanasan dibawah suhu gelatinasi 62-70C. Kemudian dikeringkan dengan cara penggilasan dengan double drum dryer pada suhu 80C 5C. Lapisan tipis yang diperoleh ditampung lalu dihaluskan menjadi serbuk dengan alat disc mill. Hasilnya diayak dengan pengayak no 100. 2) Pembuatan amilum jagung terpregelatinasi suksinat Disuspensikan pati jagung terpregelatinasi dengan air sampai membentuk massa suspensi yang mudah diaduk. Tambahkan larutan natrium sulfat anhidrat 5% (dihitung berdasarkan berat kering pati). Teteskan larutan natrium hidroksida 0,8 N sampai pH 8-9 sambil diaduk. Masukkan anhidrida suksinat 4% (dihitung berdasarkan berat kering pati) ke dalam suspensi sedikit demi sedikit . Kondisi harus tetap

dijaga pada pH 8-9 dengan penambahan natrium hidroksida 0,8 N sambil terus diaduk. Setelah penambahan anhidrida suksinat, pengadukan terus dilakukan selama 3-4 jam (suspensi didiamkan 1 malam). Bila reaksi telah selesai (tidak ada penurunan pH signifikan), netralkan suspensi dengan penambahan asam klorida encer sampai pH 6,5-7. Suspensi dikeringkan dengan double drum drier dan haluskan. Serbuk hasil penggilingan diayak dengan pengayak mesh 100. d. Evaluasi amilum buah jagung pregelatinasi dan suksinilasi (1) 1) Bentuk partikel Disiapkan amilum yang telah dimodifikasi, diletakkan pada permukaan gelas objek diteteskan dengan aquadest, setelah itu ditutup dengan kaca penutup lalu preparat diletakkan di bawah mikroskop dengan perbesaran 200 kali yang dilengkapi dengan penerang dan kamera. Hasil dicetak di atas slide film berwarna. 2) Uji Susut Pengeringan Dikeringkan botol timbang kosong dalam oven pada suhu 100oC selama 30 menit kemudian timbang bobotnya. Timbang amilum sebanyak 2 g, masukkan ke dalam botol timbang yang telah ditara. Masukkan dalam oven pada suhu 105oC selama 1 jam, angkat dan dinginkan bersama botol timbang dalam eksikator selama 10 menit selanjutnya timbang bobotnya. Oven kembali selama 30 menit, angkat dan dinginkan dalam eksikator lalu timbang bobotnya, ulangi perlakuan

ini sampai bobotnya konstan. Kelembaban yang baik tidak lebih dari 15%. 3) Uji Kadar Abu Ditimbang 2 g amilum dalam krusibel yang sebelumnya telah dipijarkan, didinginkan dan ditara. Amilum dipanaskan dalam tanur sampai mengarang sempurna lalu dinginkan dalam eksikator. Apabila abu masih banyak tambahkan H2SO4 setelah itu pijarkan kembali sampaii diperoleh bobot tetap. 4) Derajat keasaman Amilum yang telah dimodifikasi ditimbang seberat 1 gram dan ditambahkan 20 ml air dikocok sampai homogen, kemudian tambahkan 50 ml air lalu dikocok kembali dan biarkan selama 1 jam. Endapan dibiarkan mengendap dan jangan disaring, lalu ukur pH dengan alat pH meter. e. Pembuatan larutan NaOH 0,2 N Ditimbang NaOH sebanyak 8 g, masukkan dalam labu ukur 1000 ml yang berisi aquadest 500 ml, tambahkan aquadest sampai tanda batas. f. Pembuatan medium disolusi HCl pH 1,2 (23) Ditimbang seksama HCl P sebanyak 3,6 g, masukkan dalam labu ukur 1000 ml yang berisi aquadest 500 ml, tambahkan aquadest sampai batas.

g. Pembuatan medium disolusi dapar fosfat pH 7,5(1) Dilarutkan 6,8 g kalium fosfat monobasa P dalam 250 ml air lalu tambahkan 190 ml NaOH 0,2 N dan 400 ml air, diatur pH hingga 7,5 0,1 dengan NaOH 0,2 N encerkan dengan air sampai 1000 ml. h. Pembuatan larutan baku Teofilin 1) Pembuatan larutan baku teofillin dengan larutan HCl pH 1,2 Dilakukan dengan menimbang seksama 100 mg Teofillin BPFI, dilarutkan dalam labu ukur 100 ml lalu tambahkan larutan HCl pH 1,2 sampai tanda batas. Diperoleh baku induk dengan konsentrasi 1000 g/ml. 2) Pembuatan larutan baku teofillin dengan larutan dapar fosfat pH 7,5 Dilakukan dengan menimbang seksama 100 mg Teofillin BPFI, dilarutkan dalam labu ukur 100 ml lalu tambahkan dalam larutan dapar fosfat pH 7,5 sampai tanda batas. Diperoleh baku induk dengan konsentrasi 1000 g/ml.

i.

Penentuan panjang gelombang maksimum Teofilin dalam medium larutan HCl pH 1,2 dan dalam medium dapar fosfat pH 7,5 Panjang gelombang maksiumum teofillin dalam larutan HCl pH

1,2 dan dalam larutan dapar fosfat pH 7,5 ditentukan dengan mengamati nilai serapan larutan baku pada kadar 8 g/ml dalam larutan HCl pH 1,2 dan 8 g/ml dalam larutan dapar fosfat pH 7,5. Larutan tersebut diukur

serapannya pada panjang gelombang 200-400 nm dengan menggunakan spektrofotometri UV-VIS. j. Pembuatan kurva kalibrasi Teofilin dalam larutan HCl pH 1,2 dan dalam larutan dapar fosfat pH 7,5 Kurva kalibrasi teofillin dibuat dalam larutan baku induk HCl pH 1,2 dan dapar fosfat pH 7,5 dengan menggunakan kadar 4 g/ml, 6 g/ml, 8 g/ml, 10 g/ml dan 12 g/ml pada panjang gelombang maksimum. Persamaan garis regresi linier kurva kalibrasi diperoleh dari plot antara nilai serapan dan kadar larutan baku. k. Pembuatan granul dengan metode granulasi basah Sebelum dilakukan pencetakan tablet terlebih dahulu dilakukan pembuatan granul Teofilin, formula yang digunakan tercantum pada tabel V. Metode yang digunakan dalam pembuatan tablet adalah metode granulasi basah, dengan bobot tablet 700 mg, dengan kandungan teofilin 250 mg dan dibuat sebanyak 200 tablet. Tabel V. Formula Tablet Teofilin Bahan Teofilin Amilum Jagung Pregelatinasi Amilum Buah Jagung Suksinilasi Pregelatinasi Amilum Buah Jagung Laktosa F1 250 mg 250 mg 200 mg F2 250 mg 250 mg 200 mg F3 250 mg 250 mg 200 mg Fungsi Zat Aktif Pengikat Pengikat Pengikat Pengisi

Proses pembuatan granul , sebagai berikut : 1. Semua bahan ditimbang dengan seksama 2. Campur teofilin, amilum jagung dan laktosa ke dalam mortir kemudian di gerus hingga halus dan homogen (massa 1). 3. Buat mucilago dari amilum jagung dengan penambahan aquadest sedikit demi sedikit diatas penangas, lalu masukkan kedalam massa 1 dan aduk sampai dapat terbentuk banana breaking 4. Massa lembab diayak dengan pengayak no 12. 5. Massa granul diletakkan di atas loyang yang beralaskan alumunium foil, timbang bobot granul basah. Kemudian dikeringkan dalam oven dengan suhu 50 C selama 10 jam. 6. Setelah kering granul diayak dengan pengayak no 18. 7. Ditimbang bobot granul kering dan hitung susut pengeringannya. Setelah itu massa siap dicetak menjadi tablet. 8. Untuk formula kedua dan ketiga caranya hampir sama dengan formula pertama hanya diganti pengikatnya dan pembuatan mucilago formula kedua dan ketiga tidak diatas penangas. l. Evaluasi granul 1) Uji waktu alir(2) Sejumlah 100 g granul ditimbang, masukkan ke dalam corong, kemudian catat waktu yang diperlukan seluruh granul untuk melalui corong tersebut, untuk 100 g granul yang diperlukan waktu maksimal 10 detik, apabila lebih akan mengalami kesulitan pada waktu penabletan.

Mudah tidaknya granul atau serbuk mengalir dipengaruhi oleh bentuk, luas permukaan, kerapatan dan kelembaban granul. Ketidakseragaman dan semakin kecilnya ukuran granul akan menaikkan daya kohesi sehingga granul menggumpal dan tidak mudah mengalir. 2) Sudut diam(2) Sejumlah 100 g granul ditimbang, masukkan ke dalam corong yang telah ditutup. Granul dibiarkan mengalir bebas dari corong ke atas dasar kemudian granul tersebut akan membentuk suatu kerucut dan sudut kemiringan yang akan terbentuk. Bila sudut diam lebih kecil atau sama dengan 30o menunjukkan granul dapat mengalir bebas, bila sudutnya lebih besar atau sama dengan 40o maka granul mempunyai aliran yang kurang baik. 3) Pengetapan(2) Dimasukkan granul ke dalam gelas ukur 100 ml, diukur sampai tinggi 100 ml, kemudian granul dihentakkan (tapped) dan digetarkan (vibrating) dengan alat volumenometer, lalu catat penurunan volume granul, indeks pengetapan granul kurang dari 20% mempunyai sifat alir yang baik. 4) Kompresibilitas(2) Dimasukkan granul ke dalam gelas ukur 100 ml, diukur sampai tinggi 100 ml, kemudian granul dihentakkan (tapped) dan digetarkan (vibrating) dengan alat volumenometer, lalu catat penurunan volume

granul, indeks pengetapan granul kurang dari 20% mempunyai sifat alir yang baik. 5) Uji distribusi partikel Evaluasi ini bertujuan untuk mengetahui penyebaran ukuran granul yang diperoleh. Sebanyak 100 gram granul dimasukkan dalam ayakan bertingkat dengan nomor ayakan 20, 30, 40, 45, 60 dan

penampung (pan), digoyangkan secara mekanik selama 25 menit dengan frekuensi 30 Hz, kemudian bobot granul yang tertinggal pada masingmasing ayakan ditimbang. Buat grafik antara presentase bobot tertinggal dengan nomor ayakan, maka akan diperoleh kurva distribusi normal. m. Pengempaan tablet Granul yang telah dievaluasi, dimasukkan dalam mesin cetak tablet double punch untuk dikempa menjadi tablet dengan bobot tablet 700 mg. Tablet tersebut kemudian dievaluasi. n. Evaluasi Tablet 1) Organoleptis Pengamatan dilakukan secara visual fisik dari tablet, tekstur, permukaan, rasa, bau dan warna tablet. 2) Uji keseragaman ukuran(1) Meliputi ketebalan dan diameter tablet. Diambil 10 tablet kemudian diukur ketebalannya dengan menggunakan volumenometer dan diameter menggunakan jangka sorong. Diameter tablet tidak lebih dari 3 kali dan tidak kurang dari 1 1/3 tebal tablet (3>D>1 1/3).

3) Uji kekerasan tablet(21) Uji kekerasan tablet dilakukan dengan meletakan satu tablet pada posisi tegak lurus pada alat hardness tester. Kemudian nyalakan alat dan baca skala pada alat, yang menunjukan kekerasan tablet dalam satuan kg/cm2. Kekerasan tablet yang baik adalah antara 4-8 kg/cm2. 4) Uji kerapuhan tablet(1) Ditimbang 20 tablet yang sudah dibebas debukan, kemudian dimasukan ke dalam friability tester, diputar selama 4 menit dengan kecepatan 25 rpm. Tablet dibebas debukan kembali dari fines yang menempel dan dihitung persen kehilangan bobotnya. Kerapuhan atau keregasan yang diterima adalah 0,5% sampai dengan 1%. 5) Uji keragaman bobot(23) Ditimbang seksama 20 tablet satu per satu dan hitung bobot ratarata.. Keseragaman bobot tablet harus memenuhi syarat yang ditetapkan yaitu tidak boleh lebih dari 2 tablet yang masing-masing bobotnya menyimpang dari bobot rata-ratanya lebih besar dari 5% dan tidak satu tablet pun yang bobot rata-ratanya menyimpang dari 10%. 6) Uji disolusi(26) Uji pelepasan obat dilakukan dengan alat disolusi model USP dengan metode dayung yang diputar dengan kecepatan 50 rpm pada suhu 37 0,5C dan dimasukkan 6 tablet masing-masing chamber yang diisi medium disolusi:

1. Isi masing-masing chamber dengan medium HCl pH 1,2 sebanyak 900 ml. Pada menit ke 60, ambil sampel sebanyak 10 ml. Lalu pipet 3 ml sampel dan masukan ke dalam labu ukur 100 ml dan ditambahkan medium HCl pH 1,2 hingga tanda batas, kocok. Kemudian sampel ditetapkan kadarnya dengan spektrofotometri pada panjang gelombang maksimum 271 nm. Tiap formula dibuat replica sebanyak 3 kali. 2. Ganti isi chamber dengan medium dapar fosfat pH 7,5. Pada waktu menit ke 120, 240, 360 dan 480 ambil sampel sebanyak 10 ml, tiap kali diambil volume disolusi diganti medium disolusi sebanyak yang diambil dengan suhu yang sama. Lalu pipet 3 ml sampel dan masukan ke dalam labu ukur 100 ml dan ditambahkan medium dapar fosfat pH 7,5 hingga tanda batas, kocok. Kemudian sampel ditetapkan kadarnya dengan

spektrofotometri pada panjang gelombang maksimum 271 nm. Tiap formula dibuat replica sebanyak 3 kali. 4. Analisa Data Data dari beberapa formula percobaan diuji laju disolusi secara statistik dengan uji analisis varian satu arah (one way ANOVA), kemudian dilanjutkan uji Tukey HSD dengan taraf kepercayaan 95% ( = 0,05) untuk mengetahui formula yang mempunyai perbedaan bermakna.

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN

A. Hasil Penelitian 1. Hasil evaluasi amilum jagung, pregelatinasi amilum jagung dan amilum jagung terpregelatinasi suksinat secara kualitatif Evaluasi amilum secara kualitatif dapat meliputi beberapa uji yaitu uji organoleptis, uji iodium, susut pengeringan, dan kadar abu. Data hasil evaluasi amilum dapat dilihat pada tabel VI dan gambar bentuk partikel amilum jagung pada gambar 5. Sedangkan hasil evaluasi amilum jagung terpregelatinasi dan amilum terpregelatinasi suksinat pada tabel VII dan gambar partikelnya pada gambar 6 dan 7. Tabel VI. Hasil Evaluasi Amilum No 1 2 3 4 Jenis Uji Organoleptis Reaksi Iodium Susut Pengeringan (%) Kadar abu (%) Hasil Serbuk halus, berwarna putih, tidak berbau, dan tidak berasa Positif berwarna biru 8,96% 0,1735 0,33 % 0,1808 Standar Biru 15% 0,6%

Gambar 5. Bentuk partikel amilum jagung

Tabel VII. Hasil uji karakter amilum jagung terpregelatinasi dan amilum jagung terpregelatinasi suksinat Hasil Evaluasi yang ditentukan Amilum jagung terpregelatinasi Serbuk agak kasar, berwarna putih kecoklatan, tidak berbau dan tidak berasa 9,29 0,0416 6,39 0,43 0,1627 Amilum jagung terpregelatinasi suksinat Serbuk agak kasar, berwarna putih kecoklatan, tidak berbau dan tidak berasa 8,02 0,2958 6,64 0,51 0,2517

Organoleptis Susut pengeringan (%) pH Kadar abu (%)

Gambar 6. Bentuk partikel amilum jagung terpregelatinasi

Gambar 7. Bentuk partikel amilum jagung terpregelatinasi suksinat

2. Hasil Evaluasi Bahan Baku Evaluasi dilakukan terhadap bahan baku aktif yaitu teofilin. Tabel VIII. Hasil evaluasi bahan baku teofilin. Jenis Evaluasi 1. Teofilin a. Pemerian b. Kelarutan Hasil Serbuk hablur, berwarna putih, tidak berbau, rasa pahit, higroskopis Sukar larut, lebih mudah larut dalam air panas, , agak sukar larut dalam etanol, kloroform dan eter. 271,2 nm (HCl pH 1,2) dan 272 nm (dapar fosfat pH 7,5)

c. Spektrum serapan UV

3. Panjang Gelombang Maksimum Teofilin Pada literatur di USP-24/NF 19, panjang gelombang maksimum teofilin dengan menggunakan medium disolusi diperoleh sampai 271 nm.(25) Pada penelitian ini, penentuan panjang gelombang maksimum teofilin ditentukan pada panjang gelombang 200-400 nm dalam medium larutan HCl pH 1,2 dan dalam larutan dapar fosfat pH 7,5 yang menggunakan spektrofotometer UV-VIS, yaitu diperoleh panjang gelombang maksimum 271,8 nm dalam medium larutan HCl pH 1,2 dan 272 nm dalam dapar fosfat pH 7,5. Panjang gelombang ini digunakan untuk membuat kurva kalibrasi. Kurva spektrum teofilin dalam larutan HCl pH 1,2 dan kurva spektrum teofilin dalam larutan dapar fosfat pH 7,5 dapat dilihat pada lampiran 2.

4.

Kurva Kalibrasi Teofilin Pada pembuatan kurva kalibrasi ditentukan dari panjang gelombang maksimum teofilin yang telah didapat dalam medium HCl pH 1,2 dan dalam medium dapar fosfat pH 7,5 dengan persamaan Lambert Beer, A= a.b.c (A = serapan, a = daya serap, b = tebal kuvet, c = konsentrasi), dengan kisaran 0,2-0,8. Sehingga pada penelitian ini didapat konsentrasi terendah dan tertinggi, yaitu pada konsentrasi 4 g/ml, 6 g/ml, 8 g/ml, 10 g/ml, dan 12 g/ml. Sehingga didapat persamaan regresi dalam medium HCl pH 1,2 y = 0,0532 . x + 0,0076 dengan nilai koefisien korelasi (r) = 0,9999 dan dalam medium dapar fosfat y = 0,05275 . x + 0,0436 dengan nilai koefisien korelasi (r) = 0,9997. Kurva kalibrasi digunakan sebagai kurva standar untuk penetapan kadar teofilin. Kurva kalibrasi teofilin dalam larutan HCl pH 1,2 dan kurva kalibrasi teofilin dalam larutan dapar fosfat pH 7,5 dapat dilihat pada lampiran 2.

5. Hasil massa cetak Tujuan dilakukannya evaluasi massa cetak adalah untuk

mengetahui kualitas serbuk pada masing-masing formula dalam kaitannya dengan persyaratan serbuk yang baik dan tablet yang memenuhi persyaratan Farmakope Indonesia. Hasil distribusi ukuran granul dapat dilihat pada gambar 8 dan hasil evaluasi granul pada tabel IX.

Gambar 8. Grafik Distribusi Ukuran Granul Tabel IX. Hasil evaluasi granul Formula I II 11,67 1,1547 10,67 0,5774 28,4067 0,3911 27,4154 0,8012 0,4265 0,3911 12,3267 0,5831 1347,5146 0,5672 0,0025 8,4553 0,4455 1324,2940

Parameter Waktu alir (g/det) Sudut diam (o) Kerapatan Bulk (g/ml) Kompresibilitas (%) Distribusi Uk. Partikel (m)

III 8,00 0 24,6490 0,0892 0,54620,0215 6,4393 2,0958 1642,3879

6. Hasil evaluasi tablet Evaluasi ini meliputi bentuk fisik, warna, bau, rasa dan tekstur permukaan tablet. Hasil evaluasi memperlihatkan bahwa sifat organoleptis tablet F1 sampai dengan F 3 adalah sama yaitu, bentuk bulat dengan kedua permukaan rata, tidak berbau dan berasa pahit. Data evaluasi tablet dapat dilihat pada tabel X.

Tabel X. Hasil evaluasi tablet teofilin No Jenis Evaluasi Sifat Organoleptis a. Bentuk fisik b. Warna c. Bau d. Rasa e.Tekstur permukaan Bobot tablet (mg) Diameter (mm) Ketebalan (mm) Kekerasan Kerapuhan (%) Penetapan Kadar (%) Asam Basa F1 Bulat pipih Putih Tidak berbau Pahit Licin 703 3,1 13,101 0,0194 4,518 0,0063 7,020 0,4061 0,70 0,1274 100,70 99,35 F2 Bulat pipih Putih kecoklatan Tidak berbau Pahit Agak licin 702,3 2,1 13,099 0,0190 4,518 0,0067 7,019 0,4061 0,63 0,0719 101,25 101,44 F3 Bulat pipih Putih kecoklatan Tidak berbau Pahit Agak licin 702,5 2,3 13,099 0,0071 4,517 0,0071 6,985 0,3628 0,85 0,2759 102,46 100,80

2 3 4 5 6 7

7. Uji Disolusi Uji disolusi dilakukan untuk mengetahui profil pelepasan teofilin dari tablet lepas lambat teofilin. Pada uji disolusi digunakan medium larutan HCl pH 1,2 dan larutan dapar fosfat pH 7,5 sesuai dengan yang dipersyaratkan oleh USP-24/NF-19.(25) Hasil disolusi tablet teofilin lepas lambat dari F1 sampai F3 menunjukkan bahwa matriks yang digunakan dari masing-masing formula tidak memenuhi kriteria penerimaan tablet lepas lambat, kecuali F3 pada jam ke 4 (75,8326 %) dan jam ke 6 (85,3675) dapat dilihat pada tabel 11. Sedangkan kurva profil disolusi dapat dilihat pada gambar 9 yang menunjukkan F3 mempunyai kadar pelepasan obat yang paling besar dari ketiga formula tersebut.

Tabel XI. Data hasil disolusi F1, F2 dan F3 sediaan lepas lambat teofilin F1 Replika % Terdisolusi 1 60 2 3 Rata-rata 1 120 2 3 Rata-rata 1 240 2 3 Rata-rata 1 360 2 3 Rata-rata 1 480 2 3 Rata-rata 28,7272 27,9945 28,5206 28,4141 30,9343 30,2664 30,8752 30,6920 36,3285 36,2828 35,9143 36,1752 43,9698 43,8988 43,6297 43,8328 54,6066 54,5800 55,2752 54,8206 24,858 24,7207 24,6833 24,754 27,7298 27,4809 27,6151 27,6086 33,9319 33,6606 33,8913 33,8279 40,5714 40,2215 40,4361 40,4096 51,8811 51,4173 51,251 51,5164 59,9947 59,5077 3% - 15% 59,7696 59,7573 68,5931 68,9268 69,6165 69,0454 75,5484 76,1819 75,7677 75,8326 85,0793 85,5581 65% - 100% 85,4651 85,3675 96,6102 97,2396 97,3171 97,0556 Tidak kurang dari 85% 50% - 75% 20% - 40% F2 F3 Kriteria Penerimaan Tablet Lepas Lambat

Waktu (menit)

Gambar 9. Kurva profil disolusi sediaan lepas lambat teofilin dengan medium HCl pH 1,2 (jam ke 1) dan dapar fosfat pH 7,5 (jam ke 2-8)

8.

Analisa Statistik Hasil perhitungan statistik dilakukan terhadap perbandingan waktu dan persen terdisolusi terhadap ketiga formula. data diuji secara statistik dengan analisa varian satu arah (One Way ANOVA). Hasil uji menunjukkan adanya perbedaan bermakna antar formula, analisa dilanjutkan dengan tukey HSD dengan taraf kepercayaan 95% (= 0,05) untuk melihat formula mana saja yang berbeda secara bermakna. Hasil statistik selengkapnya dapat dilihat pada lampiran 8.

B. Pembahasan Penelitian ini diawali dengan menguji amilum jagung secara kualitatif yang meliputi uji organoleptis, susut pengeringan, dan kadar abu. Hasil uji organoleptis menunjukkan bahwa amilum buah jagung berupa serbuk halus, berwarna putih, tidak berbau, dan tidak berasa. Bentuk amilumnya bulat kecil dan agak lonjong, dapat dilihat pada gambar 5. Kemudian amilum jagung direaksikan dengan larutan imodium 0,005 M, terjadi reaksi warna biru dan hilang jika dipanaskan. Dari hasil reaksi ini, maka dapat disimpulkan bahwa serbuk putih tersebut adalah amilum. Selanjutnya amilum jagung diuji susut pengeringan dan kadar abu untuk mengetahui kandungan air dan logam dari amilum tersebut. Farmakope Indonesia edisi IV memberi batasan susut pengeringan dalam amilum tidak boleh lebih dari 15% dan batas kadar abu tidak boleh lebih dari 0,6%. Dari uji ini disimpulkan kedua uji amilum telah memenuhi persyaratan Farmakope Indonesia edisi IV. Amilum jagung yang telah dievaluasi, maka dilakukan pembuatan pregelatinasi amilum jagung. Dalam proses pembuatannya dibutuhkan air dalam jumlah yang cukup sampai campuran amilum dan air dapat diaduk, kemudian suspensi pati dipanaskan pada suhu gelatinasinya yaitu 62-70C. Setelah itu pengeringan dilakukan dengan double drum drier pada suhu 80C, yang akan menghasilkan granul yang terpregelatinasi sebagian dan tidak terjadi reaksi browning yang menyebabkan pati berwarna coklat, dengan demikian dapat diperoleh pati yang berwarna putih.

Amilum jagung yang telah melalui proses pregelatinasi, dilakukan pengujian secara kualitatif yang hasilnya dapat dilihat pada tabel 7. Ciri terbentuknya pregelatinasi amilum jagung dapat dilihat dari bentuk partikelnya, yaitu dengan hilangnya sifat birefringence (gambar 6). Hilangnya sifat birefringence bersamaan dengan pecahnya granula pati saat proses pengeringan dengan alat drum dryer. Dari gambar tersebut masih terlihat adanya granula yang masih utuh, hal itu menunjukkan pregelatinasi yang terjadi tidak menyeluruh (gelatinisasi sebagian). Tahap pembuatan selanjutnya adalah pembuatan amilum jagung terpregelatinasi yang dimodifikasi secara kimia, yaitu melalui proses suksinilasi. Pada awal reaksi, suspensi pati ditambahkan larutan Na2SO4 5% (b/v). Adanya air dalam jumlah yang cukup besar, dapat menghalangi reaksi antara pati dengan suksinat anhidrid, maka diperlukan senyawa untuk menyerap air agar reaksi dapat berlangsung sempurna. Penambahan selanjutnya dengan larutan NaOH untuk menjaga suasana tetap basa (pH 8-9) sehingga dapat menghambat laju hidrolisis suksinat dan pati. Pada proses ini, pengadukan terus menerus perlu dilakukan untuk membantu kelarutan suksinat anhidrid dan menghomogenkan suspensi. Lalu suspensi didiamkan selama satu malam agar reaksi berlangsung sempurna dan reaksi dinyatakan selesai bila tidak ada penurunan pH yang signifikan. Lalu netralkan dengan penambahan asam klorida encer sampai pH 6,5-7 dan keringkan dengan menggunakan double drum drier pada suhu 80C. Kemudian amilum jagung terpregelatinasi suksinat diuji secara kualitatif, hasil evaluasi dapat dilihat pada tabel VII.

Langkah penelitian selanjutnya adalah percobaan spektrometrik untuk menentukan panjang gelombang maksimum teofilin dan membuat kurva kalibrasi dalam medium HCl pH 1,2 dan dapar fosfat pH 7,5. Hasil percobaan menunjukkan bahwa teofiln mempunyai satu puncak panjang gelombang maksimum pada konsentrasi 8 g/ml 271,8 nm dengan nilai serapan 0,4332 dalam medium HCl pH 1,2 dan pada konsentrasi 8 g/ml 272 nm dengan nilai serapan 0,4276 dalam medim dapar fosfat pH 7,5. Kurva kalibrasi teofilin dibuat dalam konsentrasi 4, 6, 8, 10, 12 g/ml. Konsentrasi tersebut diperoleh dari hasil perhitungan dengan menggunakan persamaan Lambert Beer, A = a.b.c ( A = Serapan, a = daya serap, b = tebal kuvet, c = konsentrasi ) dengan kisaran serapan antara 0,2 0,8. Dari kurva kalibrasi diperoleh suatu persamaan kurva kalibrasi, yaitu dalam medium HCl pH 1,2 y = 0,0532 . x + 0,0076 dengan nilai koefisien korelasi (r) = 0,9999 dan dalam medium dapar fosfat pH 7,5 y = 0,05275 . x + 0,0436 dengan nilai koefisien korelasi (r) = 0,9997. Persamaan tersebut

merupakan persamaan garis linier dan memenuhi hukum Lambert-Beer, sehingga dapat digunakan untuk menetapkan kadar teofilin dalam perhitungan persentase zat yang terdisolusi. Teofilin merupakan zat yang mudah larut dalam medium asam dan basa untuk dapat menahan pelepasan dari matriks hidrofilik dibutuhkan jenis polimer yang mudah terhidratasi dan membentuk gel yang cepat pada saat kontak dengan cairan. Oleh karena itu dipilih amilum jagung yang termodifikasi secara fisika

dan kimia sebagai matriks dalam sediaan tablet teofilin lepas lambat dengan metode granulasi basah. Metode granulasi basah merupakan metode yang paling banyak digunakan dalam memproduksi tablet kompresi. Dalam pembuatan tablet dengan metide granulasi basah yang utama adalah pencampuran fase dalam tablet dengan cairan pengikat hingga terbentuk massa yang dapat dikepal, selanjutnya diayak dan dikeringkan hingga didapatkan granul yang kering. Metode granulasi basah dipakai untuk zat aktif yang tahan panas dan tahan lembab. Proses granulasi bertujuan untuk meningkatkan aliran serbuk dengan jalan membentuk serbuk menjadi granul. Granul yang dihasilkan kemudian dievaluasi dan data hasil evaluasi granul dapat dilihat pada tabel IX. Dari tabel tersebut menunjukkan bahwa waktu alir yang paling baik dimiliki oleh F3 (8 detik), karena menurut Parot waktu alir yang baik tidak boleh lebih dari 10 detik. Disimpulkan ini terjadi karena amilum jagung terpregelatinasi suksinat memiliki kadar air yang cukup kecil sehingga kohesi partikel menjadi lebih kecil. Pada uji sudut diam, dari semua formula dinyatakan memiliki daya alir yang baik karena sudut diam yang diperoleh kurang dari 30, sehingga granul pada F3 memiliki sudut diam dan daya alir yang paling baik dibandingkan F1 dan F 2. Kompresibilitas adalah tahap yang penting dalam proses pembuatan tablet. Makin kecil presentase kompresibiltas, maka semakin mudah serbuk dikompresikan menjadi tablet. Dari data hasil evaluasi kompresibiltas dapat

dilihat pada lampiran 3. Serbuk F3 mempunyai persen kompresibilitas yang baik yaitu 6,4393 2,0958 dibanding F1 dan F2. Setelah serbuk diuji, kemudian serbuk dicetak menjadi tablet. Setelah itu tablet dievaluasi, data hasil evaluasi tablet dapat dilihat pada tabel X. Pada uji organoleptis, hasil yang paling baik adalah pada F1, karena mempunyai warna tablet yang lebih putih dan permukaan yang licin dibandingkan dengan F2 dan F3. Tablet harus mempunyai kekuatan atau kekerasan tertentu serta tahan atas keregasannya agar dapat bertahan terhadap berbagai guncangan mekanik pada saat pembuatan, pengepakan dan pendistribusian, serta berpengaruh terhadap kerapuhan. Hasil dari uji kekerasan tablet pada F1 sampai F3 yaitu memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan yaitu 4-8 kg. Uji kerapuhan dilakukan untuk mengetahui kerapuhan tablet terhadap gesekan dan guncangan. Untuk persen kerapuhan tablet tidak boleh lebih dari 1%. Hasil dari uji kerapuhan semua formula memenuhi persyaratan yaitu kurang dari 1%, tetapi dari 3 formula tersebut yang memiliki nilai kerapuhan yang paling besar adalah F3 yaitu dengan nilai 0,85 0,2759. Kadar teofilin dalam tablet lepas lambat yang menunjukkan kandungan bahan aktif memenuhi persyaratan yaitu persen kadar antara 97% - 102%. Hasil evaluasi yang diperoleh dapat dilihat pada lampiran 4 dan hanya F3 pada medium HCl pH 1,2 yang melebihi persyaratan Farmakope Indonesia edisi IV, yaitu 102,46%. Tahapan pengujian selanjutnya adalah uji disolusi. Untuk mengetahui banyaknnya teofilin yang lepas dari matriks dalam medium dilakukan uji disolusi.

Data hasil disolusi tablet lepas lambat teofilin disajikan dalam tabel XI, yang menyatakan bahwa pada F2 (amilum jagung terpregelatinasi) menunjukakkan kadar yang paling kecil dibanding kan F1 (amilum jagung), sedangkan pada F3 (amilum jagung terpregelatinasi suksinat) menunjukkan kadar yang paling besar dari ketiga formula tersebut. Data disolusi juga menunjukkan bahwa pada F3 kadar teofilin yang terdisolusi pada menit ke 60, 120, 240, 360, dan 480 menunjukkan kenaikkan yang signifikan sedangkan pada F1 dan F2 pada menit ke 60, 120, 240, 360 dan 480 menunjukkan perbedaan pada kenaikkannya. Penjelasan hubungan antara penggunaan amilum jagung pada F1, amilum jagung terpregelatinasi pada F2 dan amilum jagung terpregelatinasi suksinat pada F3 dengan penurunan disolusi teofilin adalah bahwa hal ini karena perbedaan yang dilihat pada bentuk amilum yang digunakan. Dengan menggunakan konsentrasi yang sama pada tiap bentuk modifikasi amilum

sebagai matriks, menunjukkan bahwa pada F1 dan F2 dapat disimpulkan penggunaan amilum jagung dan amilum jagung terpregelatinasi dapat menurunkan laju pelepasan teofilin sampai jam ke-8 . Hal ini menyatakan bahwa matriks yang menggunakan konsentrasi 1:1 terhadap zat aktif, dapat digunakan sebagai matriks, karena jam pertama F1 (28,4141%) dan F2 (24,7540%) yang perbedaannya tidak terlalu jauh dari % terdisolusi menurut USP. Sedangkan pada F3 disimpulkan bahwa amilum jagung terpregelatinasi suksinat tidak dapat digunakan sebagai matriks dalam sediaan lepas lambat, karena pelepasan obat pada jam pertama F3 menunjukkan pelepasan teofilin yang sangat besar, yaitu

59,7573% yang perbedaannya terlalu jauh dari persyaratan USP 24. Sehingga penggunanaan amilum jagung terpregelatinasi suksinat sebagai matriks tunggal tidak dapat menahan pelepasan obat selama 8 jam. Hal itu mungkin disebabkan oleh lapisan gel yang terbentuk oleh amilum jagung terpregelatinasi suksinat kurang kuat sehingga erosi lebih cepat terjadi dan menghasilkan kecepatan pelepasan obat yang tinggi. Erosi pada amilum jagung terpregelatinasi suksinat terjadi karena pati akan mengalami hidrolisis dalam suasana asam. Sehingga dari ketiga formula tersebut tidak memenuhi persyaratan USP-24/NF19. Hasil analisa secara statistik terhadap nilai laju disolusi pada tiap formula menggunakan ANAVA satu arah menunjukkan ada perbedaan yang bermakna antar formula. Adanya perbedaan yang bermakna berarti memang ada pengaruh perbedaan penggunaan amilum sebagai matriks terhadap disolusi tablet lepas lambat. Untuk mengetahui formula mana saja yang berbeda secara bermakna, dilakukan uji Tukey HSD (Honestly Significant Difference) dengan taraf kepercayaan 95% atau signifikasi ( = 0,05). Hasil uji menunjukkan bahwa ada perbedaan yang bermakna antara F1 dengan F3 dan F2 dengan F3, sedangkan antara F1 dengan F2 tidak ada perbedaan yang bermakna (probabilitas > 0,05). Berdasarkan hasil pengamatan tablet uji secara keseluruhan maka dari ketiga formula menunjukkan bahwa perbedaan penggunaan bentuk amilum yang termodifikasi dapat menurunkan kadar teofilin yang terdisolusi, tapi tidak untuk F3.

BAB V KESIMPULAN DAN SARAN A. Kesimpulan Berdasarkan hasil penelitian dapat disimpulkan bahwa amilum jagung terpregelatinasi suksinat sebagai matriks tidak dapat menurunkan laju disolusi tablet lepas lambat teofilin dengan metode granulasi basah. B. Saran 1. Diharapkan untuk penelitian selanjutnya menggunakan amilum jagung terpregelatinasi suksinat dalam bentuk sediaan lain. 2. Diharapkan penelitian selanjutnya dilakukan penentuan konsentrasi pengikat, penghancur yang baik dalam sediaan tablet serta melihat kemampuannya sebagai gelling agent dalam sediaan gel. 3. Menggunakan amilum jagung dengan modifikasi amilum yang lain. 4. Menggunakan matriks dari bahan sintetis sebagai pembanding formula

DAFTAR PUSTAKA 1. Direktorat Jenderal Badan Pengawasan Obat dan Makanan. 1995. Farmakope Indonesia Edisi IV. Departemen Kesehatan RI. Jakarta. Hal : 4-6, 108,1083-1087, 1084, 1210, 1000 2. Lachman, L. Lieberman, H.A. dan Kanig JL. 1994. Teori Dan Praktek Farmasi Industri Jilid 2 Edisi Ketiga. Terjemahan : Suyatmi. Universitas Indonesia Press: Jakarta . Hal 893-939, 690, 313, 645, 56-98 3. Shargel, L, Andrew, B.C. and Yu. 1988. Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan, Terjemahan : Fasich, Siti Syamsiah. Airlangga University Press. Surabaya. Hal : 445-479 4. Swinkels, JJM. 1985. Source of Starch Its Chemistry and Physics. Dalam Van Beynum, GMA dan Roels, JA. Starch Conversion Technology. New York and Basel, Marcel Dekker. Hal: 15-46 5. Winarno . F.G. 1992. Kimia Pangan Dan Gizi. Gramedia Pustaka Utama: Jakarta. Hal : 27-30 6. Swarbrick, J., Boylan, J.C. 1996. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology Volume 4. Marcel Dekker Inc. New York. Hal: 55-69 7. Trubiano, Paulo C. 1989. Succinate and Substitued Succinate Derivates of Starch. Dalam : Wurzburg OB. Modified Starches: Properties and Uses. CRC Press, Inc., Boca Raton, Florida. Hal: 132-147 8. Ganiswara, S.G, Sofiabudy, R, Suyatna, F.D, Purwantiastuti, Nafrialdi. 1995. Farmakologi dan Terapi, Edisi IV. Bagian Farmakologi FKUI. Jakarta. Hal: 226-231 9. Richana, N., Suarni. 2005. Teknologi Pengolahan Jagung. http://www.pustakalitbangdeptan.go.id/bppi/lengkap/bpp120249.pdf 6 Januari 2012 pukul 11.33 WIB 10. Haryadi. 1995. Kimia dan Teknologi Pati. Teknologi Pertanian UGM. Yogyakarta. Hal : 11-20 11. Riawan, S. 1997. Kimia Organik. Binarupa Aksara. Jakarta. Hal : 272

12. Wade, A., Weller, P.J. 1994. Handbook of Pharmaceutical Excipient 2nd Edition. American Pharmaceutical Assosiation and Pharmaceutical Society of Great Britain. Washington and London. Hal : 84, 289-297 13. Beynum, V.G. Roels, J.A. 1985. Starch Conversion Technology. Marcel Dekker, Inc. New York. Hal : 30-44 14. Rudnic, E.M, and Kottke, M.K. 1996. Tablet Dosage Forms. Dalam G.S. Banker and C.T. Rhodes (eds), Modern Pharmaceutics, 3rd Edition Vol 2. Marcel Dekker Inc. New York-Basel-Hongkong. Hal 222-223 15. Jarowenko W.1989. Acetylated Starch and Miscellaneous Organic Esters. Dalam: Wurzburg OB. Modified Starches: Properties and Uses. CRC Press, Inc., Boca Raton, Florida. Hal: 57-72 16. Ruttenberg MW, Solarek D. 1989. Strach and Miscellaneous Organic Esters. Dalam: Wurzburg OB. Modified Starches: Properties and Uses. CRC Press, Inc., Florida. Hal: 10-13 17. Tjay, T. H., Rahardja. K., 2002. Obat-obat Penting Khasiat, Penggunaan dan Efek-efek Sampingnya. Gramedia. Jakarta. Hal: 651-652 18. Wurzburg OB. 1989. Introduction of Modified Starch. Dalam: Wurzburg OB. Modified Starches: Properties and Uses. CRC Press Inc, Florida. Hal: 10-13 19. Siregar, C. J. P. 2010. Teknologi Farmasi Sediaan Tablet Dasar-dasar Praktis. Penerbit Buku Kedokteran EGC. Jakarta. Hal 423-503, 54121 20. Aiache, J. M. 1993. Farmasetika 2 Biofarmasi edisi II. Terjemahan W Soeratri. Airlangga University Press, Surabaya. Hal 328-367 21. Ansel, H.C. 1989. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi Edisi Keempat. Terjemahan: Farida Ibrahim. Universitas Indonesia Prees: Jakarta.Hal : 287-298, 259-272 22. Voigt, R. 1994. Buku Pelajaran Teknologi Farmasi. Terjemahan: Soendani Noerono. Gajah Mada Iniversity Press. Yogaykarta. Hal: 262, 165226, 591 23. Direktorat Jenderal Badan Pengawasan Obat dan Makanan. 1979. Farmakope Indonesia Edisi III. Departemen Kesehatan RI. Jakarta. Hal : 6-7, 744

24. Robinson, J.R. 1987. Controlled Drug Delivery 2nd Edition. Marcel Dekker Inc. New York and Basel. Hal : 376-377, 405-417 25. Banakar, U.V. 1992. Pharmaceutical Dissolution Testing. Marcel Dekker Inc. New York. Hal : 1, 15-16 26. Abdau, H.M. 1989. Dissolution Bioavailability and Bioequivalence. March Publishing company Pennsylvania. Hal : 215-220 27. Anonim. 2000. USP 24/NF 19 (U.S. Pharmacopeia and National Formulary) Vol 3. The United States Pharmacopeial Convention Inc. Twinbrook Park Away, Rockville. Hal 1630`

Lampiran 1. Sertifikat Analisa 1. Sertifikat Analisa Teofilin

Lampiran 1. (Lanjutan) 2. Sertifikat Analisa Teofilin BPFI

Lampiran 1. (Lanjutan) 3. Sertifikat Analisa Laktosa

Lampiran 2. Kurva Spektrum Dan Kurva Kalibrasi Teofilin Dalam Larutan HCl pH 1,2 dan Dapar Fosfat pH 7,5 1. Kurva Spektrum Teofilin a. Kurva Spektrum Teofilin Dalam Larutan HCl pH 1,2

Gambar 10. Kurva spektrum teofilin dalam larutan HCl pH 1,2 b. Kurva Spektrum Teofilin Dalam Dapar Fosfat pH 7,5

Gambar 11. Kurva spektrum teofilin dalam larutan Dapar Fosfat pH 7,5

2. Kurva Kalibrasi Teofilin a. Kurva Kalibrasi Teofilin Dalam Larutan HCl pH 1,2

Gambar 12. Kurva kalibrasi teofilin dalam larutan HCl pH 1,2 dengan konsentrasi 4, 6, 8, 10 dan 12 g/ml

b. Data Kurva Kalibrasi Teofilin Dalam Larutan HCl pH 1,2 Tabel XII. Persamaan kurva kalibrasi teofilin dalam larutan HCl pH 1,2 No Konsentrasi (g/ml) Serapan (abs) Persamaan regresi
1 2 3 4 5 4 6 8 10 12 0,221 0,326 0,432 0,542 0,645 y = 0,0532 . x + 0,0076 r = 0,9999

c. Kurva Kalibrasi Teofilin Dalam Larutan Dapar Fosfat pH 7,5

Gambar 13. Kurva kalibrasi teofilin dalam larutan dapar fosfat pH 7,5 dengan konsentrasi 4, 6, 8, 10 dan 12 g/ml

d. Data Kurva Kalibrasi Teofilin Dalam Larutan Dapar Fosfat pH 7,5

Tabel XIII. Persamaan kurva kalibrasi teofilin dalam larutan dapar fosfat pH 7,5 No Konsentrasi (g/ml) Serapan (abs) Persamaan regresi 1 4 0,258 2 6 0,354 y = 0,05275 . x + 0,0436 3 8 0,466 r = 0,9997 4 10 0,575 5 12 0,675

Lampiran 3. Data Hasil Evaluasi Massa Cetak Tabel XIV. Hasil Uji Waktu Alir Waktu Alir (detik) Perlakuan ke1 2 3 Rata - rata SD SBR (%) F1 11,00 11,00 13,00 11,67 1,1547 9,90 F2 11,00 11,00 10,00 10,67 0,5774 5,41 F3 8,00 8,00 8,00 8,00 0,0000 0,00

Tabel XV. Hasil Uji Sudut Diam Sudut Diam (o) Perlakuan ke1 2 3 Rata - rata SD SBR (%) F1 28,4400 28,7800 28,0000 28,4067 0,3911 1,3767 F2 26,5650 27,5250 28,1562 27,4154 0,8012 2,9226 F3 24,7232 24,5500 24,6738 24,6490 0,0892 5,2594

Tabel XVI. Hasil Uji Kerapatan bulk F1 Perlakuan ke1 2 3 Rata - rata SD SBR (%) Kerapatan Bulk 0,4243 0,4259 0,4292 0,4265 0,0025 0,5859 F2 Kerapatan Bulk 0,5700 0,5653 0,5662 0,5672 0,0025 0,4398 F3 Kerapatan Bulk 0,5424 0,5213 0,5642 0,5426 0,0215 3,9558

Tabel XVII. Hasil Uji Kompresibilitas F1 Perlakuan ke1 2 3 Rata - rata SD SBR (%) Kompresibilitas (%) 11,9900 11,9900 13,0000 12,3267 0,5831 4,7306 F2 F3

Kompresibilitas Kompresibilitas (%) (%) 7,9746 8,5370 8,8543 8,4553 0,4455 5,2687 8,8421 4,9885 5,4874 6,4393 2,0958 32,5462

Tabel XVIII. Hasil Uji Ukuran Partikel F1 Nomor Ayakan 20 30 40 45 60 0 Granul Tertinggal (%) 52,59 11,00 1,19 1,60 0,57 33,06 100,00 Ukuran Partikel (m) 52,3410 10,9480 1,9087 1,5892 0,5632 0,0000 1347,5146 F2 Granul Tertinggal (%) 63,55 5,36 0,95 0,41 2,59 27,15 100,00 Ukuran Partikel (m) 63,2496 5,3310 0,9431 0,4064 2,5750 0,0000 1324,2940 Granul Tertinggal (%) 83,82 7,74 2,02 1,83 2,39 2,21 100,00 F3 Ukuran Partikel (m) 83,5262 7,7072 1,9973 1,8207 2,3752 0,0000 1643,3879

Lampiran 4. Data Hasil Evaluasi Tablet

Tabel XIX. Hasil Uji Kekerasan Tablet

Kekerasan (kg/cm2) Tablet 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Rata - rata SD SBR (%)

F1
7,46 7,64 6,89 7,23 6,78 6,64 7,32 6,28 6,95 7,00 7,02 0,41 5,79

F2
6,72 6,80 6,92 7,35 6,78 6,77 6,96 7,22 7,35 7,09 7,00 0,24 3,47

F3
6,83 7,13 7,29 6,55 6,87 7,26 7,34 7,49 6,56 6,53 6,99 0,36 5,19

Tabel XX. Hasil Uji Kerapuhan Tablet Perlakuan ke1 2 3 Rata - rata SD SBR (%) Kerapuhan (%) F2 0,71 0,60 0,58 0,63 0,07 11,40

F1 0,64 0,85 0,62 0,70 0,13 18,12

F3 1,16 0,65 0,73 0,85 0,28 32,58

Tabel XXI. Hasil Uji Keseragaman Ukuran F1 F2 F3 Diameter Ketebalan Diameter Ketebalan Diameter 13,101 4,517 13,101 4,514 13,101 1 13,109 4,511 13,101 4,517 13,102 2 13,110 4,527 13,104 4,521 13,103 3 13,108 4,510 13,102 4,528 13,101 4 13,103 4,506 13,105 4,512 13,109 5 13,103 4,521 13,020 4,523 13,101 6 13,107 4,514 13,107 4,516 13,102 7 13,103 4,517 13,101 4,517 13,107 8 13,107 4,521 13,100 4,511 13,101 9 13,102 4,528 13,109 4,527 13,102 10 13,116 4,513 13,110 4,521 13,103 11 13,101 4,526 13,108 4,528 13,107 12 13,109 4,512 13,103 4,513 13,103 13 13,101 4,523 13,101 4,521 13,109 14 13,020 4,516 13,104 4,528 13,101 15 13,107 4,523 13,102 4,511 13,020 16 13,101 4,521 13,103 4,527 13,107 17 13,100 4,527 13,107 4,506 13,101 18 13,102 4,521 13,103 4,521 13,102 19 13,101 4,518 13,107 4,514 13,107 20 Rata - rata 13,101 4,519 13,100 4,519 13,099 SD 0,019 0,006 0,019 0,007 0,019 SBR (%) 0,148 0,139 0,145 0,148 0,144 Tablet

Ketebalan 4,513 4,526 4,512 4,523 4,521 4,511 4,527 4,506 4,521 4,512 4,523 4,513 4,526 4,512 4,527 4,510 4,506 4,521 4,523 4,521 4,518 0,007 0,157

Tabel XXII. Hasil Uji Keseragaman Bobot No. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Rata - rata SD SBR (%) Bobot Tablet (mg) F1 F2 F3 701,0 700,0 700,0 701,0 704,0 701,0 700,0 706,0 705,0 704,0 702,0 707,0 701,0 700,0 703,0 700,0 700,0 702,0 703,0 701,0 701,0 705,0 703,0 700,0 710,0 703,0 704,0 705,0 704,0 702,0 703,0 702,3 702,5 3,1 2,1 2,3 0,4 0,3 0,3

Tabel XXIII. Hasil Uji Penetapan Kadar Medium Perlakuan ke1 2 3 Rata - rata SD SBR (%) 1 2 3 Rata - rata SD SBR (%) Kadar (%) F2 102,14 100,26 101,36 101,25 0,94 0,93 100,93 101,50 101,88 101,44 0,48 0,47

HCl pH 1,2

Dapar Fosfat pH 7,4

F1 100,45 99,89 101,77 100,70 0,97 0,96 98,27 99,41 100,36 99,35 1,05 1,05

F3 100,83 100,26 106,28 102,46 3,32 3,24 101,50 100,55 100,36 100,80 0,61 0,61

Lampiran 5. Amilum Jagung, Amilum Jagung Terpregelatinasi, Amilum Jagung Terpregelatinasi Suksinat

Gambar 14. Amilum Jagung

Gambar 15. Amilum Jagung Terpregelatinasi

Gambar 16. Amilum jagung terpregelatinasi suksinat

Lampiran 16. Tablet Lepas Lambat Teofilin

F1

F2

F3

Gambar 17. Tablet lepas lambat teofilin

Lampiran 7. Alat-alat Yang Digunakan Dalam Penelitian

Gambar 18. Mesin cetak tablet

Gambar 19.Double drum dryer

Gambar 20. Amylograph

Gambar 21. Dissolution tester

Lampiran 7. (Lanjutan)

Gambar 22. Spektrofotometer UV-VIS

Gambar 23. Pengayak bertingkat

Gambar 24. Friability tester

Gambar 25. Hardness tester

Lampiran 8. Hasil uji analisa statistika

Descriptives Conc Std. N 1 2 4 6 8 Total 9 9 9 9 9 45 Mean 37,641842 42,448683 48,611932 56,536670 67,797591 50,607344 Deviation 16,6637508 19,9948538 20,4419081 21,6746228 21,9924822 22,1124398 Std. Error 5,5545836 6,6649513 6,8139694 7,2248743 7,3308274 3,2963279 95% Confidence Interval for Mean Lower Bound 24,832950 27,079278 32,898891 39,876080 50,892673 43,964031 Upper Bound 50,450735 57,818088 64,324974 73,197260 84,702509 57,250656 Minimum 24,6833 27,4809 33,6606 40,2215 51,2510 24,6833 Maximum 59,9947 69,6165 76,1819 85,5581 97,3171 97,3171

1.

Uji Normalitas Tujuan Hipotesa : Untuk mengetahui apakah data terdistribusi normal atau tidak : Ho = data terdistribusi normal H1 = data tidak terdistribusi normal Ketentuan : Sig > 0,05 = data terdistribusi normal Sig < 0,05 = data tidak terdistribusi normal
One-Sample Kolmogorov-Smirnov Test conc N Normal Parameters
a,b

45 Mean Std. Deviation 50,607344 22,1124398 ,151 ,151 -,121 1,015 ,254

Most Extreme Differences

Absolute Positive Negative

Kolmogorov-Smirnov Z Asymp. Sig. (2-tailed) a. Test distribution is Normal. b. Calculated from data.

Kesimpulan : nilai Sig = 0,254 > 0,05 Ho diterima berarti data disolusi terdistribusi normal

2. Uji Homogenitas

Tujuan

: Untuk mengetahui apakah data mempunyai varian yang sama atau tidak

Hipotesa

: Ho = data mempunyai varian yang sama H1 = data mempunyai varian yang berbeda

Ketentuan

: Sig > 0,05 = data mempunyai varian yang sama Sig < 0,05 = data mempunyai varian yang berbeda Test of Homogeneity of Variances conc Levene Statistic df1 df2 Sig. ,684 4 40 ,607

Kesimpulan : nilai Sig = 0,607 > 0,05 Ho diterima berarti data disolusi mempunyai varian yang sama (homogen)

3. Uji Analisis Varian

Tujuan

: untuk mengetahui apakah data mempunyai perbedaan yang bermakna atau tidak

Hipotesa

: Ho = tidak ada perbedaan yang bermakna antar formula H1 = ada perbedaan yang bermakna antar formula

Ketentuan

: Sig > 0,05 / nilai F < F table Ho diterima. Maka tidak ada perbedaan yang bermakna antar formula Sig < 0,05 / nilai F > F table Ho ditolak. Maka ada perbedaan yang bermakna antar formula

ANOVA conc Sum of Squares 5123,800 16390,439 21514,240 df 4 40 44 Mean Square 1280,950 409,761 F 3,126 Sig. ,025

Between Groups Within Groups Total

Kesimpulan : nilai Sig = 0,025 < 0,05 berarti Ho ditolak. Maka ada perbedaan yang bermakna antar formula.

4.

Uji perbandingan berganda (Tukey) Tujuan : untuk mengetahui adanya perbedaan yang bermakna tiap formula

Post Hoc Tests

Multiple Comparisons conc Tukey HSD (I) formula 1
dimension3

(J) formula 2 3 2
dimension2 dimension3

Mean Difference (I-J) 3,1636487 -38,6247425

*

95% Confidence Interval Std. Error 4,0916076 4,0916076 4,0916076 4,0916076 4,0916076 4,0916076 Sig. ,721 ,000 ,721 ,000 ,000 ,000 Lower Bound -6,776886 -48,565278 -13,104184 -51,728926 28,684207 31,847856 Upper Bound 13,104184 -28,684207 6,776886 -31,847856 48,565278 51,728926

1 3

-3,1636487 -41,7883911 38,6247425 41,7883911

* * *

3
dimension3

1 2

*. The mean difference is significant at the 0.05 level.

Kesimpulan : ada perbedaan yang bermakna antara F1 dengan F3 dan F2 dengan F3, sedangkan antara F1 dengan F2 tidak ada perbedaan yang bermakna (probabilitas > 0,05)