BIOSINTESIS

HEMOGLOBIN
(PORFIRIN)
Oleh:
Dr. Husnil Kadri, M.Kes

Bagian Biokimia Fakultas Kedokteran

Universitas Andalas
Padang
 Struktur Porfirin

Porfirin adalah senyawa siklik yg dibentuk

oleh 4 cincin pirol.
Masing-masing cincin dihubungkan oleh 4
jembatan metenil (-HC=).
Sifat khas porfirin adalah atom nitrogennya
mampu mengikat ion logam.
Contoh;
- heme pada Hb mengikat Fe
- klorofil pada tumbuhan hijau mengikat Mg
2
Struktur Porfirin
(C20H14N4)

3
 Beberapa Hemoprotein

Protein Fungsi

- Hemoglobin mengangkut oksigen di dalam darah

- Mioglobin menyimpan oksigen di dalam otot
- Sitokrom c keterlibatan pada rantai transpor elektron
- Sitokrom
P450 hidroksilasi xenobiotik/obat-obatan
- Katalase degradasi hidrogen peroksida (H2O2)
- Triptofan
pirolase oksidasi triptofan

4
 Sintesis Heme di Mitokondria

85% sintesis heme terjadi dalam sel

pembentuk eritrosit pada sumsum tulang
Heme disintesis dari suksinil KoA + glisin.
Piridoksal fosfat diperlukan untuk
mengaktifkan glisin.
Hasil kondensasi tsb ialah;
asam -amino--keto-adipat
Kondensasi diatas dikatalisis oleh
Aminolevulinat-sintase (ALA-sintase).
5
 Sintesis Heme di Mitokondria

Asam -amino--keto-adipat dengan cepat

mengadakan dekarboksilasi untuk
membentuk -aminolevulinat (ALA).
Reaksi ini dikatalisis oleh ALA-sintase.

ALA-sintase adalah enzim pengendali laju

reaksi biosintesis porfirin di hepar.

6
Sintesis Heme di Mitokondria

7
 Sintesis Heme di Sitosol

Dua molekul ALA berkondensasi melalui

kerja enzim ALA-dehidratase.
Produk;
- 1 mol.porfobilinogen (PBG)
- 2 mol. H2O
ALA-dehidratase mengandung seng (Zn).
Enzim ini dapat diinhibisi oleh timbal (Pb),
sebagaimana terjadi pada keracunan Pb.
8
Sintesis Heme di Sitosol

9
 Sintesis Heme di Sitosol

Kondensasi 4 mol.PBG menghasilkan

tetrapirol linier, yaitu hidroksimetilbilana.
Reaksi ini dikatalisis oleh uroporfirinogen-
1-sintase (PBG deaminase).
Hidroksimetilbilana mengalami siklisasi
spontan membentuk uroporfirinogen I atau,
Menjadi uroporfirinogen III yang dikatalisis
oleh uroporfirinogen III kosintase.
10
11
 Sintesis Heme di Sitosol

Uroporfirinogen III dikatalisis oleh enzim

uroporfirinogen dekarboksilase menjadi
koproporfirinogen III.
Pada penderita porfiria, uroporfirinogen
dekarboksilase juga bisa mengubah
Uroporfirinogen I jadi koproporfirinogen I.
Koproporfirinogen III selanjutnya memasuki
mitokondria.

12
Sintesis Heme di Sitosol

13
 Sintesis Heme di Mitokondria

Koproporfirinogen III selanjutnya memasuki

mitokondria.

Koproporfirinogen oksidase mengkatalisis

dekarboksilasi senyawa tsb menjadi
protoporfirinogen III (IX).

Enzim ini hanya mampu bekerja untuk

koproporfirinogen III. 14
Sintesis Heme di Mitokondria

15
 Sintesis Heme di Mitokondria

Protoporfirinogen III akan dioksidasi oleh

protoporfirinogen oksidase menjadi
protoporfirin III (IX).

Terakhir, penyatuan ion Fe2+ (ferro) pada

protoporfirin III yang dikatalisis oleh
ferokelatase/heme sintase agar menjadi
heme.

16
Sintesis Heme di Mitokondria

17
Sintesis Heme di Mitokondria

18
Sintesis Heme

19
 Pengaturan Sintesis Heme

Enzim regulator adalah ALA-sintase.

Heme bertindak sebagai regulator negatif

(umpan balik negatif) sintesis enzim ALA-
sintase.

Jika heme meningkat, maka sintesis ALA-

sintase akan menurun.
20
 Beberapa Faktor Yang Mempengaruhi
Sintesis Heme

1. Metabolisme obat-an di sitokrom P-450

akan banyak menghabiskan heme intrasel,
akibatnya sintesis heme akan meningkat.

2. Glukosa & hematin dapat mencegah

sintesis ALA-sintase.

21
 Sifat Porfirin
Berbagai porfirinogen tidak berwarna.
Sedangkan semua porfirin berwarna,
karena adanya ikatan rangkap yang
menyatukan cincin pirol.
Porfirin yg terlarut dalam asam mineral kuat
atau pelarut organik disinari dgn UV, maka
akan mengeluarkan cahaya fluorecen
merah.
Sifat porfirin ini digunakan untuk
menegakkan diagnosis porfiria dengan
menggunakan spektrofotometer.
22
 Porfirin pada Sel Kanker
Sel kanker tertentu mengambil lebih
banyak porfirin daripada sel normal.
Sifat fotodinamik porfirin dimanfaatkan
untuk fototerapi kanker.
Metode terapi;
- Penderita tumor diberi hematoporfirin,
- kemudian tumor tsb disinari dengan laser
argon yang akan memicu porfirin menjadi
sitotoksik.
23
 Porfiria

Merupakan gangguan genetik biosintesis

heme.
Umumnya autosomal dominan, kecuali
porfiria eritropoitik kongenital.
Gejala;
- nyeri abdomen
- gangguan neuropsikiatri
- fotosensitifitas kulit
- bila berat = prototipe manusia srigala
24
 Dasar Biokimia Porfiria

Nyeri abdomen & neuropsikiatri mungkin

akibat ALA dapat menghambat enzim
ATPase di jaringan saraf atau,

ALA mungkin diambil oleh jaringan otak

sehingga melumpuhkan hantaran impuls
saraf.

25
 Dasar Biokimia Porfiria

Fotosensitifitas disebabkan oleh akumulasi

porfirinogen yg mudah teroksidasi di kulit.
Bila terpajan cahaya tampak (400nm),
maka porfirin akan terpicu untuk bereaksi
dengan oksigen molekular membentuk
radikal oksigen.
Radikal oksigen dapat merusak lisosom &
organel lain mengeluarkan enzim pengurai
yang merusak kulit.
26
 Dasar Biokimia Porfiria
Mutasi DNA

Abnormalitas enzim pada sintesis heme

Akumulasi ALA & PBG atau Akumulasi porfirinogen

penurunan heme dlm sel & di kulit & jaringan tubuh
Cairan tubuh

Tanda & gejala Oksidasi spontan porfirinogen

neuropsikiatrik menjadi porfirin

Fotosensitifitas
27
 Terapi Porfiria
Hanya simptomatik.
Represor ALA-sintase;
- glukosa
- hematin (bentuk hidroksida dari heme)
- -karoten untuk fotosensitifitas
- preparat tabir surya
Kontraindikasi;
- preparat anestesi
- alkohol
- griseofulvin & barbiturat
28
 Tipe Porfiria
1. Anemia sideroblastik terangkai-X (eritropoitik)
- defisiensi ALA-sintase
- gejala: anemia
- Lab: hitung eritrosit & hemoglobin menurun

2. Defisiensi ALA-dehidratase (hepatik)

- gejala: nyeri abdomen, neuropsikiatrik
- Lab: ALA urine positif

3. Porfiria akut intermiten (hepatik)

- defisiensi uroporfirinogen-1-sintase
- gejala: nyeri abdomen, neuropsikiatrik
- Lab: PBG & uroporfirin urine positif 29
 Tipe Porfiria
4. Eritropoitik kongenital (eritropoitik)
- defisiensi uroporfirinogen-III-sintase
- gejala: tanpa fotosensitifitas
- Lab: uroporfirin urine positif & PBG urine negatif

5. Porfiria kutanea tarda (hepatik)

- defisiensi uroporfirinogen dekarboksilase
- gejala: fotosensitifitas
- Lab: uroporfirin urine positif & PBG urine negatif

6. Koproporfiria herediter (hepatik)

- defisiensi koproporfirinogen oksidase
- gejala: fotosensitifitas, nyeri abdomen, neuropsik
- Lab: PBG & uroporfirin urine positif 30
protoporfirin feses positif
 Tipe Porfiria

7. Porfiria variegata (hepatik)

- defisiensi protoporfirinogen oksidase
- gejala: fotosensitifitas, nyeri abdomen,
neuropsikiatrik
- Lab: PBG urine positif
protoporfirin feses positif

8. Protoporfiria (eritropoitik)
- defisiensi ferrokelatase
- gejala: fotosensitifitas
- Lab: protoporfirin feses positif
protoporfirin sel darah merah positif 31
 Kepustakaan

Marks, DB., Marks, AD., Smith CM. 1996. Basic medical

biochemistry: a clinical approach. Dalam: B.U. Pendit,
penerjemah. Biokimia Kedokteran Dasar: Sebuah
Pendekatan Klinis. Eds. J. Suyono., V. Sadikin., L.I.
Mandera. Jakarta: EGC, 2000: 612 - 4.

Murray, RK. 2003. Porfirin dan pigmen empedu. Dalam:

Andry Hartono, penerjemah. Harpers Biochemistry. 25th
ed. Eds. R.K. Murray, D.K. Granner, P.A. Mayes, V.W.
Rodwell. McGraw-Hill Companies, New York: 342 - 9.

Schumm, DE. 1992. Essentials of biochemistry. Dalam:

Moch. Sadikin, penerjemah. Intisari Biokimia. Jakarta:
Bina Aksara, 1993: 147.
32