Interaksi Obat pada Level Ginjal

Implikasinya untuk Pengembangan Obat

Lina Budi Rahayu

PSPA UGM 2012
 Ringkasan
Tujuan penulisan naskah ini :
Review mekanisme eliminasi pada ginjal

Identifikasi mekanisme yang potensial untuk interaksi obat di ginjal

Review penelitian model in vitro invivo pada hewan untuk studi mekanisme
eliminasi renal dan identifikasi interaksi interaksi-interaksi obat yang potensial

Review desain percobaan yg digunakan pada identifikasi interaksi obat pada manusia
dengan penekanan dalam memperoleh informasi mengenai mekanisme interaksi

Memberikan rekomendasi mengenai interaksi obat pada ginjal yang potensial dalam
pengembangan obat
 Ringkasan
Kesimpulannya : interaksi obat yang signifikan
secara klinis dapat menyebabkan toksisitas
Penyebabnya :
a. Beberapa mekanisme pada level ginjal
nampak relatif jarang.
b. Tidak semua obat harus dilakukan
penyaringan secara in-vitro ketika tahap
pengembangan.
 Ringkasan
5 mekanisme potensial yg ada dalam interaksi obat pada
level ginjal :
1. Penggantian pada obat terikat menghasilkan
peningkatan ekskresi obat melalui peningkatan filtrasi
glomerulus
2. Kompetisi pada tempat sekresi tubular menghasilkan
penurunan ekskresi obat
3. Kompetisi pada tempat reabsorpsi tubular
menghasilkan peningkatan ekskresi obat
4. Perubahan pH urin dan/atau perubahan aliran yang
dapat menurunkan atau meningkatan ekskresi obat
yang tergantung pada nilai pKa obat
5. Inhibisi metabolisme obat di renal
 Ringkasan
Interaksi obat yang paling banyak diketahui
adalah inhibisi secara kompetisi pada sekresi
tubular, yg akhirnya meningkatkan kosentrasi
obat pada plasma.
Interaksi obat secara klinik signifikan jika klirens
ginjal >30% dari klirens total dan kosentrasi
plasma lebih besar dari konstanta transpor
Michaelis-Menten.
Karena baru setelah itu, farmakokinetik nonlinear
menjadi penting
 Ringkasan
Interaksi obat menjadi tidak signifikan jika
klirens ginjal 20%-30% dari klirens total
dan/atau kosentrasi plasma lebih rendah dari
konstanta transpor Michaelis-Menten, kecuali
obat memiliki jendela terapetik yg sempit.
 Pendahuluan
Ginjal memiliki peranan dalam eliminasi xenobiotik.
Hal2 yg berefek pada kemampuan ginjal untuk
mengeliminasi obat, dapat menyebabkan perubahan yang
nyata dalam profil farmakokinetik senyawa yg diberikan.
Faktor-faktor tsb a.l:
1. Usia
2. Penyakit
3. Ikatan obat protein
4. Interaksi obat pada tempat klirens (pembersihan)
5. Aliran darah ke ginjal
6. pH urin
 Pendahuluan
Dengan memahami mekanisme yang bersangkutan
pada klirens renal, kita mungkin mampu untuk
memprediksi dengan lebih baik bagaimana faktor2 ini
berkontribusi untuk merubah farmakokinetik obat.
Saat ini, metode in vivo dan in vitro tersedia untuk
membantu menduga peran ginjal dalam eliminasi obat.
Naskah ini termasuk diskusi tentang metode-metode
tsb sebagaimana tinjauan peran ginjal dalam klirens
obat.
Tujuan akhir : mengembangkan sebuah strategy untuk
memprediksikan dampak faktor2 tsb terhadap
farmakokinetik yang bisa merubah klirens ginjal.
 Peran Ginjal dalam Eliminasi Obat
Fungsi dasar ginjal

Fungsi ginjal a.l. :

1. Mengatur jumlah cairan tubuh.
2. Mengatur komposisi mineral.
3. Mengatur keasaman.
4. Menghilangkan limbah endogen hasil metabolisme
(urea dr protein, asam urat dr asam nukleat, dan
kreatinin dr kreatin otot).
5. Menghilangkan substansi asing dan metabolitnya
dari tubuh.
 Peran Ginjal dalam Eliminasi Obat
Fungsi dasar ginjal

Unit fungsional ginjal adalah nefron

Komponen2 dari nefron ginjal :
1. Glomerulus t.d. kapiler glomerular dan kapsula
Bowman tempat filtrasi darah
2. Tubulus proximal filtrat glomerulus direabsorpsi
80%
3. Loop Henle menghubungkan tubulus proximal
dgn tubulus distal dimana filtrat ginjal yang
terkumpul dari duktus2 mengalir ke kantung kemih.
 Peran Ginjal dalam Eliminasi Obat
Fungsi dasar ginjal

Bagian ginjal :
1. Renal kortex ( glomerulli, tubulus proximal,
dan tubulus distal serta bagian luar lengkung
Henle dan pengumpulan duktus, juga enzim
pemetabolisme obat)
2. Renal medulla ( bagian luar lengkung Henle
dan perkumpulan duktus)
 Peran Ginjal dalam Eliminasi Obat
Fungsi dasar ginjal

3 mekanisme yang berbeda :

1. Filtrasi
2. Sekresi Tubular
3. Reabsorbsi Tubular
Filtrasi dan sekresi memindahkan obat dari
tubuh
Reabsorbsi redistribusi obat, meknisme untuk
menjaga obat tetap dalam tubuh
 Peran Ginjal dalam Eliminasi Obat
Filtrasi glomerular
Proses pasif untuk obat dan senyawa endogen
dgn berat kurang dari 5kD dan ukuran 15.
Tetapi bukan berarti molekul besar tidak difiltrasi
oleh ginjal
Tentu saja molekul tsb iya, tetapi filtrasi sungguh
terbatasi.
Contoh : kurang dari 1% albumin (BM : 69kD dan
ukuran 36 ) difiltrasi oleh glomerulus
Obat yg terikat protein plasma tidak difiltrasi
Obat bebas yg difiltrasi.
 Peran Ginjal dalam Eliminasi Obat
Filtrasi Glomerular

Kecepatan filtrasi glomerulus (GFR)

- Dapat diestimasi dg senyawa yg hanya difiltrasi saja dan
tidak terikat protein plasma
- Klirens renal senyawa tsb sebanding dg GFR
- Karena hanya obat bebas yg difiltrasi maka klirens renal
sebanding dg fraksi obat bebas (fu).
- Persamaan :
- CLR = fu x GFR
- GFR selalu konstan pd setiap individu namun dipengaruhi
oleh Ritme Sirkadian, yaitu, paling besar pada pagi hari
dan paling kecil pada malam hari (simpangan 20-30%).
 Peran Ginjal dalam Eliminasi Obat
Reabsorpsi Tubulus

Ginjal menerima 10-23% ( 42-81 L/jam) dari output

jantung ( 352,8 L/jam).
Hanya 7,8 L/jam yg tersedia untuk difiltrasi
Selama satu hari jalannya 187L plasma melewati ginjal
hanya (1-2L atau 1%) yg benar2 dibuang ketika buang air
kecil.
Sebagian gesar reabsorbsi terjadi di tubulus proximal
Seperti ketika obat melewati nefron, peningkatan gradien
kosentrasi obat yg besar berindah ke nefron
Dan plasma dengan demikian bertindak sebagai tenaga
penggerak untuk reabsorpsi pasif kembali ke plasma
 Peran Ginjal dalam Eliminasi Obat
Reabsorpsi Tubulus

Difusi pasif dibangun seperti difusi melewati

membran semi permeable dan mengikuti hukum
Ficks.
Ciri senyawanya :
- cukup lipofilik
Tidak terionisasi
Ukuran molekul cocok
 Peran Ginjal dalam Eliminasi Obat
Reabsorpsi Tubulus

Ciri senyawanya yg tidak direabsorpsi:

polar
terionisasi
molekul besar
Secara klinik manipulasi pH sering dilakukan pada
kasus overdosis obat untuk meningkatkan
ekskresi renal
 Peran Ginjal dalam Eliminasi Obat
Reabsorpsi Tubulus

Difusi pasif dibangun seperti difusi melewati

membran semi permeable dan mengikuti hukum
Ficks.
Ciri senyawanya :
- cukup lipofilik
Tidak terionisasi
Ukuran molekul cocok
 Peran Ginjal dalam Eliminasi Obat
Reabsorpsi Tubulus

Persentasi obat terion tgt pH urin dan pKa obat

Perubahan besar persen obat terionisasi ketika
pH urin hampir sama dgn pKa obat
Ketika pH sama dgn pKa obat maka, perubahan
pH yg kecil dapat menghasilkan perubahan besar
pada obat yg direabsorpsi atau diekskresi.
 Peran Ginjal dalam Eliminasi Obat
Reabsorpsi Tubulus

Contoh
pKa fenobarbital = 7,2 (suhu 37)
 Peran Ginjal dalam Eliminasi Obat
Reabsorpsi Tubulus
 Peran Ginjal dalam Eliminasi Obat
Reabsorpsi Tubulus
 Peran Ginjal dalam Eliminasi Obat
Reabsorpsi Tubulus
 Peran Ginjal dalam Eliminasi Obat
Reabsorpsi Tubulus