FARMAKODINAMIK

AA RAKA KARSANA
 Learning outcome
Mekanisme kerja obat
Reseptor obat
Tranduksi sinyal biologis
Interaksi obat reseptor (Agonis & Antagonist)
Afinitas & Aktivitas intrinsik
Therapeutic window
Potensi, Efficacy/Efikasi/Khasiat
Kerja obatyg diperantarai reseptor
 DEFINISI
APA BEDANYA?

FARMAKO FARMAKO
KINETIK DINAMIK
FARMAKOKINETIK
 Obat

( Pharmacokinetics ) Absorpsi

SIrkulasi sistemik

Obat bebas Obat terikat protein

Distribusi Site of action (tempat kerja)

(Pharmacodynamics)

Biotransformasi

Ekskresi
 MEKANISME KERJA OBAT
OBAT TEMPAT KERJA
DEF FARMAKODINAMIK BGMN OBAT
MEMPENG TUBUH
KEMAMPUANNYA BERIKATAN PD RESEPTOR
TGT SIFAT KIMIA OBAT LOCK AND KEY
ADA OBAT MSK TUBUH LANGSUNG BEKERJA,
TDK BEKERJA PD RESEPTOR (ANTASID,
MANITOL, Anestetik umum, dll)
BBRP OBAT HRS DIABS/DIINJ DULU
SIRKULASI - RESEPTOR
 MEKANISME KERJA OBAT
Awal abad ke-20, Erlich & Langley : obat hrs
berinteraksi dg receptive substance pd suatu
jar & menghasilkan efek pd jar tsb
1937, Clarck mol obat berikatan dg
reseptor2 dg kec proporsional dg kons obat &
jml reseptor. Bila 50% reseptor diduduki,
respon 50% juga.
 MEKANISME KERJA OBAT
1956, hipotesis Stephenson (modifikasi Teori
Clark) :
Efek max agonis dicapai, meski sebagian kecil
reseptor diduduki obat
Besar respon tdk berbanding lurus dg jml reseptor
yg diikat
Obat2 yg berbeda dpt memiliki kemampuan
berbeda shg untuk menghasilkan intensitas efek
yg sama diperlukan proporsi reseptor yg tdk sama
 RESEPTOR
DEFINISI UMUM : Setiap molekul target yg hrs
diikat oleh obat supaya dpt menghasilkan
efek spesifik
1. Reseptor intrasel (Intracellular/cytosolic
receptors)
2. Reseptor ekstrasel (Extracellular/
transmembrane/cell surface membrane
receptors)
 RESEPTOR INTRASEL (INTRACELLULAR
RECEPTORS)
Signal menembus membran dan mengaktivasi
transkripsi gen.
Signal untuk reseptor intracellular al: hormon
steroid, asam retinoat, hormon thyroid dan
vit. D, hormon kelamin
EXTRACELLULAR/TRANSMEMBRANE RECEPTORS/
CELL-SURFACE MEMBRANE RECEPTORS

Signals yg tdk menembus sel diterima oleh receptor

diluar yg dpt mengirim sinyal ke dalam sel. Signal
diterima oleh Transmembrane receptors
Polypeptide hormones (Insulin, glucagon, growth
hormones)
Sbg first messenger
Second messenger
TRANSMEMBRANE RECEPTORS/ CELL-SURFACE
MEMBRANE RECEPTORS

Receptor mempengaruhi membran.

3 kelompok besar cell surface receptors;
ion channel (saluran ion),
a G-protein linked receptors or
an enzyme linked receptors
 ION-CHANNEL COUPLED RECEPTORS

Signal mengaktifkan aliran ions melewati

membran

CONTOH : ANESTETIK LOKAL (Voltage

sensitive sodium channel)
 G-PROTEIN COUPLED RECEPTORS

Ini mengaktifkan G-protein yg mengaktifkan

downstream signals (aliran sinyal)
Pengaktifan G-protein biasanya
mengakibatkan bertambahnya konsentrasi
second messenger
G-protein linked receptor
Tanpa singaling molecule (ligand), G-
protein tdk aktif
G-protein berikatan pd receptor jika ada signaling molecule
The subunit of the G-protein can be
deactivated through hydrolysis of GTP
Deactivation of G-protein
Reassembly of subunit with other 2 subunits
reforms inactive G-protein complex
 ENZYME COUPLED RECEPTORS
Signal mengaktifkan aktivitas enzyme dari
receptor itu sendiri
Aktivasi receptor mengubah receptor itu
sendiri menjadi active enzyme
Tyrosine kinase: phosphorylate protein
tyrosine residue
Phospholipase C: cleaves PIP2 into IP3 and
DAG
TRANDUKSI SINYAL BIOLOGIS
Multicellular Organisms have BIG Communication Problems

Hey You divide Oi! We need some

now!!! glucose!

?
Will you PLEASE
stop dividing!

Come in #7, your

time is up!
 Solusi

Sortir/memilih sinyal yg relevan

Receptor dg high degree of specificity

Mendeteksi sinyals pd konsentrasi rendah

Receptor2 dg afinitas ikatan tinggi

Translasi sinyal yg berbeda/asing menjadi common intracellular

language

Mengaktifkan alur signalling yg paling mudah (limited number of

common processes)
 What Signals Do

Cells respond to signals in a variety of ways

Mempeng metab e.g. mempeng metabolisme glikogen (respon thd

insulin)

Eksitasi e.g. propagasi impulse saraf (respon thd neurotransmitters)

Pertumbuhan & Pembelahan (mitogenesis) (respon thd peptide

growth factors)

Programmed Cell Death disebabkan oleh specific death factors

atau dg menghilangkan faktor2 esensial lainnya

Mempengaruhi Ekspresi Gen e.g.sintesis immunoglobulin

(respon thd cytokine signals)
 TRANSDUKSI SINYAL BIOLOGIS

Menyebabkab sel merasakan & merespon

sinyal dlm lingkungan & merubah
prilakunya

Sinyal ditangkap/dirasakan oleh reseptor dan

bentuknya berubah, shg dpt menghasilkan
efek akhirnya pd sel
 CELL SIGNALING
Komunikasi yg terjadi antara signaling cells
dan sel-sel targetnya
Signaling molecules, Ligand (senyawa kimia yg
dpt berikatan dg reseptor)
Receptors:
- Cell-surface receptors
- Cytoplasmic receptors
 ZAT KIMIA TUBUH = NEUROTRANSMITER &
HORMON DIKENALI & BERINTERAKSI DG RESEPTOR
SPESIFIK
MOLEKUL OBAT JUGA
RESEPTOR = PROTEIN DI MEMBRAN SEL
IKATAN OBAT-RESEPTOR = REVERSIBEL
SATU RESEPTOR DPT BEREAKSI THD BANYAK OBAT
 Drug receptor complex

complex
D D
R R

Intrinsic activity intrinsic activity

(+) (-)

Response no response

Agonist Antagonist
HASIL INTERAKSI OBAT-RESEPTOR
INTERAKSI OBAT RESEPTOR MENGHASILKAN :
MBUKA/TUTUPNYA SALURAN ION
MENGAKTIFKAN SECOND MESSENGER (cAMP,
cGMP dll)
MENGHAMBAT FS SEL
MENINGKATKAN FS SEL
 SELEKTIFITAS
Adalah sifat reseptor tertentu yg mengenali
hanya struktur kimia tertentu, tdk yg lain.
SELEKTIFITAS
 BIOAVAILABILITAS
(KETERSEDIAAN HAYATI)
BIOAVAILABILITAS (KETERSEDIAAN HAYATI) = JML OBAT YG
ADA DLM TUBUH (MENCAPAI SIRKULASI) UNTUK
MENGHASILKAN EFEK PD RESEPTOR.
BIOAVAILABILITAS dipengaruhi oleh :
- btk sediaan
- ada tdknya makanan di GIT
- jenis makanan/minuman
- puasa/tdk
Besarnya efek berbanding lurus (proporsional) dg kons obat
pd reseptor
Makin banyak obat, makin banyak reseptor diduduki, makin
besar efek farmakologisnya
 SPESIFISITAS
SPESIFISITAS = kemampuan reseptor
membedakan obat satu dg lainnya & hanya
berikatan dg obat yg cocok
 AFINITAS & AKTIVITAS INTRINSIK
2 aspek kerja obat :
Kemampuan berikatan pd reseptor (AFINITAS)
Derajat ikatan antara tempat ikatan pd reseptor dan
senyawa kimia yg berikatan padanya (AFINITAS).
Kapaitas menghasilkan efek (aktivitas intrinsik)
Obat dg afinitas tinggi berikatan kuat dg receptor
potent drug (10 mg morfin SO4 ekivalen dg 1 mg
hydromorphone; hydromorphone LBH POTEN) =
MENGHASILKAN RESPON PD DOSIS LBH
KECIL/RENDAH
Obat dg afinitas rendah PERLU DOSIS > UNTUK
MHSLKAN RESPON
 AKTIVITAS INTRINSIK
OBAT yg memiliki AKTIVITAS INTRINSIK = mampu
mengaktivasi reseptor EFEK
EX : NE reseptor alfa-1 di pemb drh
vasokonstriksi.
Senyawa (natural/sintetik) yg memiliki afinitas thd
reseptor spesifik menstimulasi reseptor efek =
AGONIS
Obat memiliki afinitas, tetapi tdk memp aktivitas
intrinsik & tdk menimbulkan efek = ANTAGONIS;
Sepanjang ia menduduki reseptor, agonis terhalangi.
Contoh : propranolol
 ANTAGONIS
ANTAGONIS sering menggunakan BLOCKER (beta-
blocker) atau ANTI (antihistamin)
Propranolol (beta blocker) = antagonis efinefrin
reseptor beta-1, mencegah agonis alami (efinefrin)
berikatan & merangsang reseptor
ANTAGONIS punya afinitas thd reseptor TETAPI tdk
memp efikasi
Ketika ANTAGONIS menduduki reseptor, reseptor tdk
dpt melakukan fs normalnya
ANTAGONIS
Physiologic antagonist

Histamin reseptor H1 bronkkokonstriksi

Adrenalin Reseptor 2 bronkhodilatasi

Chemical antagonist
Desferioxamine mengikat Fe

Competitive antagonist
Curare Acetylcholine
Acetylcholine
Receptor Nicotinic

curare
Morphine nalorphine
Naloxon

Histamine Diphenhydramine
Cimetidine
 Non Competitive antagonist
(irreversible antagonist)

Dibenamin Adrenalin
 12
Plasma Concentration

10 TOXIC RANGE

6 THERAPEUTIC RANGE

2 SUB-THERAPEUTIC

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Dose
 PARTIAL AGONISTS - EFFICACY
Even though drugs may occupy the same # of receptors, the
magnitude of their effects may differ.
Full Agonist
1.0

Partial agonist
0.8
% Maximal Effect

0.6
Partial agonist

0.4

0.2

0.0
0.01 0.10 1.00 10.00 100.00 1000.00

[D] (concentration units)

 POTENSI, POTENSI RELATIF
POTENSI = dosis yg dibutuhkan untuk
menghasilkan respon
Istilah POTENSI RELATIF = untuk
membandingkan obat pd kelas yg sama
(opioid : morfin vs fentanyl)
POTENSI dipeng afinitas & kemampuan ADME
tubuh
 EFIKASI
EFIKASI (KHASIAT) = TINGKAT DMN OBAT DPT
MENGHAILKAN EFEK MAKSIMALNYA
CONTOH ; obat A pd dosis normal menurunkan TD
50 poin & B 20 poin, maka A lbh berkhasiat (more
efficacious)
LBH MUDAH digunakan untuk MEMBANDINGKAN
termasuk OBAT DG MEK KERJA BERBEDA (ex:
analgesik : NSAID vs opioid)
KERJA OBAT YG DIPERANTARAI
RESEPTOR
PROPRANOLOL, ATENOLOL
CARVEDILOL, METOPROLOL,
DLL.
 ANGIOTENSIN RECEPTOR BLOCKER (ARB) :
LOSARTAN, CANDESARTAN DLL.

(Goodfriend et al,
1996)
The sympathetic neuroeffector junction

SNS

NA
() (+)

2 AT1

NA AII Losartan

1 AT1
Blood
vessel

Brooks et al. Am Heart J 1999;138:246