Penggunaan Kontrasepsi Hormonal

Kombinasi pada Wanita dengan Migrain

dan Risiko Stroke Iskemik
ABSTRAK
 Latar Belakang

Migrain dengan aura dan kontrasepsi hormonal

kombinasi berhubungan secara independen
dengan peningkatan risiko terhadap stroke
iskemik. Namun, belum banyak diketahui
mengenai apakah terdapat efek gabungan yang
ditimbulkan akibat migrain dan kontrasepsi
hormonal terhadap stroke iskemik.
 Tujuan

Penelitian ini berusaha untuk memperkirakan

insidens stroke di antara wanita usia reproduksi
dan mencari hubungan antara penggunaan
kontrasepsi hormonal kombinasi, jenis migraine
(dengan atau tanpa aura), dan stroke iskemik.
 Desain Penelitian
Penelitian ini menggunakan data dasar dari
pelayanan kesehatan nasional dan
menggunakan desain penelitian nested cased
control.
Wanita usia 15-49 tahun dengan stroke onset
baru selama rentang waktu tahun 2006 hingga
2012 diidentifikasi menggunakan kode
diagnosis pelayanan pasien rawat inap
International Classification of Disease, Ninth
Revision, Clinical Modification.
 Desain Penelitian

Empat kontrol disesuaikan dengan setiap

kasus berdasarkan usia.

Nyeri kepala migrain dengan atau tanpa

aura diidentifikasi menggunakan kode
diagnosis pasien rawat inap dan rawat jalan.
 Desain Penelitian

Penggunaan kontrasepsi hormonal

kombinasi terbaru diidentifikasi
mengggunakan National Drug Code dari
data dasar Farmasi.

Conditional Logistic Regression digunakan

untuk memperkirakan rasio odds yang
disesuaikan dan interval kepercayaan 95%
terhadap stroke iskemik berasarkan tipe
migrain dan kontrasepsi hormonal
kombinasi
 Hasil

Dari tahun 2006 hingga 2012, terdapat 25.887

stroke iskemik di antara wanita usia 15-49
tahun, dengan insidens kumulatif mencapai 11
stroke/100.000 wanita.
 Hasil

Dibandingkan dengan mereka yang tidak

memiliki migrain atau tidak menggunakan
kontrasepsi hormonal kombinasi, rasio odds
stroke iskemik tertinggi ditemukan di antara
mereka yang menderita migrain dengan aura
yang menggunakan kombinasi kontrasepsi
hormonal (rasio odds, 6,1; interval
kepercayaan 95%, 3.1-12.1)
 Hasil

Rasio odds juga meningkat untuk migrain dengan

aura tanpa penggunaan kontrasepsi hormonal
kombinasi (rasio odds, 2,7; 95% interval kepercayaan,
1.9-3.7), migrain tanpa aura dan penggunaan
kontrasepsi hormonal kombinasi (rasio odds, 1,8;
interval kepercayaan 95%, 1.1-2.9), dan migrain
tanpa aura tanpa penggunaan kontrasepsi hormonal
kombinasi (rasio odds, 2,2; interval kepercayaan 95%,
1.9-2.7).
 Kesimpulan

Efek gabungan dari kontrasepsi hormonal

kombinasi dan migrain dengan aura dikaitkan
dengan peningkatan risiko 6 kali lipat
terhadap stroke iskemik dibandingkan dengan
tanpa faktor risiko.
Penggunaan kontrasepsi hormonal kombinasi
secara substansial tidak meningkatkan risiko
lebih lanjut stroke iskemik diantara wanita
dengan migrain tanpa aura
ISI JURNAL
 Pendahuluan

Nyeri kepala migrain umumnya dijumpai pada

wanita dengan insidens seumur hidup mencapai
43%.
Sekitar satu per tiga populasi dengan migrain
memiliki migrain dengan aura.
Aura merupakan sekumpulan gejala neurologis
yang spesifik yang mencakup sensasi kilatan
cahaya, adanya garis atau bintik buta, nyeri
seperti tersetrum dan kebas, atau kehilangan
sementara kemampuan berbicara, dan umumnya
terjadi sebelum onset migrain
 Pendahuluan
Wanita usia reproduktif dengan migrain,
khususnya yang menderita aura, mengalami
peningkatan risiko terhadap stroke iskemik.

Penelitian telah menunjukkan bahwa wanita

yang menggunakan kontrasepsi hormonal
kombinasi (CHCs), yang mengandung estrogen
dan progestin, memiliki peningkatan risiko
terhadap stroke iskemik
 Pendahuluan

Peningkatan resiko tinggi stroke kemungkinan

disebabkan oleh efek hypercoagulable dari
estrogen.
Penelitian ini berusaha memperkirakan
insidens stroke pada wanita usia reproduksi
dan untuk mencari efek gabungan dari migrain
(dengan atau tanpa aura) dan CHCs pada risiko
terhadap stroke iskemik.
 Material dan Metode
Sumber Data
Kami mengidentifikasi wanita berusia 15-49 tahun
dalam kurun waktu tahun 2006 sampai dengan 2012
yang termasuk dalam MarketScan Commercial
Claims and Encounters Research Databases.

Pusat pelayanan nasional tersebut yang mengklaim

data dasar dari Truven Health Analytics meliputi
pelayanan kesehatan tingkat individual yang
mengklaim informasi dari pekerja, rencana
kesehatan, rumah sakit.
Studi Kohort
Kami mengidentifikasi semua kasus awal pasien stroke
iskemik rawat inap selama tahun 2006 hingga 2012,
menggunakan International Classification of Disease,
Ninth Revision, Clinical Modification (ICD-9-CM) .

Kami tidak mengikutsertakan wanita dengan kode

stroke iskemik rawat inap atau rawat jalan selama
tahun 2004 hingga 2005 untuk membatasi analisis kami
terhadap kasus stroke onset baru

Di antara semua wanita usia 15-49 tahun selama

periode 2006 hingga 2012, kami menghitung insidens
kumulatif stroke iskemik/100.000 wanita, dengan
rentang 5 tahun.
 Kejadian kumulatif dihitung sebagai proporsi dari
wanita dengan stroke iskemik terhadap jumlah total
dari wanita yang memenuhi criteria dalam kurun
waktu yang telah ditetapkan.

Kami menetapkan insidens kumulatif tahunan rata-

rata dengan cara membagi insidens keseluruhan
dengan 7, karena dilakukannya follow up selama 7
tahun (2006 hinggA 2012). Akibat jumlah kecil dari
kasus stroke dan untuk memfasilitasi perbandingan
antara kelompok usia, insidens kumulatif tahunan
rata-rata dilaporkan per 100.000 wanita.
Analisis Nested Case-Control
Untuk analisis nested case-control, kami
membatasi baik kasus maupun kontrol pada
wanita yang secara berkelanjutan ikut serta
dalam asuransi pribadi dari 1 Januari 2004,
hingga tanggal indeks.
Tanggal dari kode stroke pertama
didefinisikan sebagai tanggal indeks kasus.
Kontrol merupakan wanita tanpa kode stroke
iskemik rawat inap dari 2006 hingga 2012.
 Analisis Nested Case-Control

Empat kontrol ditempatkan secara acak pada

setiap kasus dan disesuaikan berdasarkan usia
pada 2006.
Kami tidak mengikutsertakan wanita dengan
kode kehamilan dalam 6 minggu sebelum
tanggal indeks. Kami juga tidak
mengikutsertakan wanita dengan histeroktomi
dan sterilisasi dari 2004 hingga tanggal indeks
 Nyeri kepala migrain dengan atau tanpa aura
diidentifikasi menggunakan kode rawat inap
dan rawat jalan ICD-9-CM selama 2004 hingga
tanggal indeks

Jika seorang wanita memiliki kode untuk

kedua jenis migrain (dengan dan tanpa aura),
dia diklasifikasikan sebagai migrain dengan
aura.
 Analisis Nested Case-Control
.
Untuk memastikan bahwa kita
mengumpulkan status migrain sebelum
tanggal stroke, kasus dan kontrol
diklasifikasikan sebagai memiliki migrain
hanya jika kode migrain terjadi sebelum
tanggal indeks.
Penggunaan CHC saat ini diidentifikasi
menggunakan National Drug Codes dari data
dasar dari MarketScan pharmaceutical
 Kami memeriksa faktor risiko lainnya untuk stroke
iskemik, meliputi karakteristik pribadi (usia,
obesitas, dan merokok) dan kondisi medis
(diabetes, hipertensi, penyakit jantung iskemik,
dan penyakit katup jantung)

Wanita didefinisikan memiliki kondisi-kondisi

tersebut jika terdapat 1 kode pasien rawat inap
atau 2 kode pelayanan pasien rawat jalan yang
sekurang-kurangnya terpisah 30 hari.
 Rasio odds yang disesuaikan (adjusted odds ratio/aOR)
dan interval kepercayaan 95% (Confidence Interval/CI)
dihitung menggunakan regresi logistik bersyarat untuk
memperkirakan rasio odds (OR) dari stroke iskemik
yang berhubungan dengan faktor risiko stroke yang
berkaitan (status migraine, penggunaan CHC saat ini
Untuk mengetahui efek bersama migrain dan
penggunaan CHC, kami melakukan regresi logistik
bersyarat untuk menghitung aOR dan 95% CI untuk OR
stroke berdasarkan tipe migraine dan penggunaan
CHC.
Perangkat Lunak (SAS 9.3; SAS Institute, Cary, NC)
digunakan untuk semua analisis.
 Hasil
Insidens Stroke
Insidens kumulatif tahunan rata-rata secara
keseluruhan adalah 11 stroke/100.000 wanita.
Insidens kumulatif tahunan rata-rata
meningkat dengan peningkatan 5- tahun
rentang usia (1/100.000 wanita antara usia 15-
19 tahun dan 30/100.000wanita di antara usia
45-49 tahun)
Studi Nested Case-Control
Wanita dengan migrain tanpa aura juga memiliki
peningkatan OR stroke iskemik dibandingkan
dengan tidak ada migrain, tapi dengan kekuatan
yang lebih kecil dibandingkan migrain dengan
aura (aOR, 2.1; 95% CI, 1.8e2.5).

Wanita yang saat ini menggunakan CHCs

memiliki peningkatan OR stroke iskemik yang
sedikit namun signifikan dibandingkan dengan
tidak pernah atau pernah menjadi pengguna
(aOR, 1.3; 95% CI, 1.1e1.6).
 OR stroke iskemik juga meningkat di antara
wanita dengan obesitas, merokok,dan kondisi
medis dibandingkan dengan wanita tanpa
kondisi spesifik, dengan OR tertinggi di antara
wanita dengan penyakit jantung iskemik (aOR,
5.5; 95% CI, 4.0e7.6).
 OR stroke iskemik tertinggi di antara wanita
dengan migrain dengan aura yang menggunakan
CHCs (aOR, 6.1; 95%CI, 3.1e12.1) .

OR stroke iskemik juga meningkat di kalangan

wanita dengan migrain dengan aura yang tidak
menggunakan CHCs (aOR, 2,7; 95% CI, 1.9e3.7),
wanita dengan migrain tanpa aura yang
menggunakan CHCs (aOR, 1,8; 95% CI, 1.1e2.9),
dan wanita dengan migrain tanpa aura yang tidak
menggunakan CHCs (aOR, 2.2; 95% CI,1.9e2.7).
Hasil sebagian besar tidak berubah pada saat
hanya dilakukan pemeriksaan pada penggunaan
COC saja.
 Hasil
Analisis kami menemukan bahwa efek
kombinasi dari migrain dengan aura dan
penggunaan CHC berkaitan dengan
peningkatan resiko stroke iskemik enam kali
lipat dibandingkan dengan wanita tanpa faktor
risiko apapun
menemukan bahwa migrain dengan aura dan
penggunaan CHC berhubungan secara
independen dengan peningkatan risiko stroke
iskemik.
 Akibat depresi yang menyebar di daerah kortikal
yang berkaitan dengan aura ("Migrainous
infarction").
Individu dengan aura mungkin memiliki factor resiko
vaskular, seperti yang terlihat pada individu yang
merokok atau memiliki hipertensi, yang
menempatkan mereka pada resiko yang lebih tinggi
terhadap stroke.
Migrain juga ditemukan dalam prevalensi yang tinggi
diantara individu dengan vaskulopati tertentu atau
penyakit autoimun seperti sindrom anti fosfolipid
dan Lupus Eritamatosus Sistemik.
 Estrogen memiliki beberapa efek biologis
meliputi perubahan pada faktor koagulasi,
kadar lipid, dan tekanan darah, yang mungkin
berkontribusi terhadap peningkatan resiko
stroke.
OR stroke iskemik tertinggi diantara wanita
yang memiliki migrain dengan aura saat ini
menggunakan CHC.
 namun sebagian besar penelitian tidak
menemukan hubungan tersebut
terdapat kemungkinan beberapa wanita yang
memiliki migrain dengan aura diklasifikasikan
secara tidak tepat sebagai migrain tanpa aura
jika mereka merasakan aura di masa lampau
namun tidak lagi saat ini.
 penelitian kami hanya mengidentifikasi
migrain yang memperoleh pengobatan medis
sehingga cenderung mewakili migrain yang
lebih parah. Terdapat kemungkinan bahwa
faktor-faktor ini mengarahkan kita untuk
memperkirakan terlalu jauh hubungan antara
migrain tanpa aura dan stroke.
Penggunaan CHC secara keseluruhan tidak
mempengaruhi hubungan antara migrain
tanpa aura dan stroke.
 Pengklasifikasian tipe migrain dan identifikasi
aura diantara wanita dengan migrain adalah
kunci ketika mempertimbangkan pilihan
kontrasepsi.
Hasil yang kami dapatkan menunjukkan
bahwa CHC harus dihindari pada wanita yang
memiliki migrain dengan aura.
 Kami tidak dapat memeriksa beberapa faktor
perancu yang berpotensi lainnya seperti ras dan
etnis

Kami tidak memeriksa penggunaan pengobatan

antikoagulan karena informasi tentang pembelian
obat bebas (seperti aspirin) tidak tersedia di
dalam basis data dan pemberian antikoagulasi
yang diresepkan dokter (seperti warfarin)
mungkin akan lebih berhubungan dengan
penyakit katup jantung, sehingga dapat
menyebabkan kolinearitas pada model yang
digunakan.
 Kami mengeksklusikan serangan stroke
sebelum tahun 2004 hingga 2005, namun
masih memungkinkan bahwa kami
mengikutsertakan wanita yang mengalami
kejadian stroke sebelum batas waktu
penelitian ini.

Temuan dari penelitian ini mengonfirmasi

adanya peningkatan risiko relative kejadian
stroke iskemik pada wanita dengan migrain
yang disertai aura yang juga menggunakan
CHC.
 Terdapat peningkatan 6 kali lipat dibandingkan
dengan wanita tanpa faktor risiko pada populasi
penelitian ini.

Wanita dengan migrain namun tanpa disertai

aura juga memiliki peningkatan risiko relative
mengalami stroke iskemik, tetapi rasio odds-nya
sama dengan pengguna CHC dan bukan
pengguna, menunjukkan bahwa pengguna CHC
mungkin tidak memiliki hubungan dengan risiko
lebih jauh pada populasi ini.
 Walaupun angka kejadian stroke secara
keseluruhan pada wanita usia reproduksi adalah
rendah, namun stroke dapat merupakan suatu
kejadian yang mengerikan dan penelitian lebih
jauh diperlukan untuk memberikan pengertian
yang lebih baik serta mencegah faktor risiko yang
dapat dimodifikasi. Kemampuan untuk
membedakan tipe-tipe migrain secara akurat dan
adanya (atau ketiadaannya) aura sangat penting
untuk investigasi lebih jauh serta pengambilan
keputusan klinis.