Pembimbing:

dr. Riski Prihatningtias, Sp.M

Abstrak
 Tujuan : Untuk membandingkan efikasi dan keamanan dari 0.1 % dexamethasone/ 0.3
% netilmicin (Netildex), dengan 0.1 % dexamethasone/ 0.3 % tobramycin (Tobradex)
dalam pengobatan peradangan okular eksternal yang memerlukan terapi antibiotik.
 Metode : penelitian acak dan double blind 139 subjek dengan peradangan
konjungtiva + tanda infeksi okular Netildex (n = 71) atau Tobradex (n = 68) empat kali
sehari selama 6 hari.
 Analisis efikasi primer : persentase pasien dengan setidaknya 50% penurunan hyperemia
konjungtiva pada kunjungan akhir (Hari ke 6 [± 1]) berkenaan dengan garis dasar
(tingkat tanggapan responden). Margin ekivalensi 20% ditetapkan untuk penelitian ini.
Kunjungan lanjutan dilakukan pada hari ke 14 (± 1).
 Parameter efikasi lainnya adalah: edema konjungtiva, produksi konjungtiva, hiperpaasa
tutup, hiperemia kelopak mata, edema kelopak mata, adanya infeksi okular, dan gejala
ketidaknyamanan okular. Evaluasi keselamatan meliputi tekanan intraokular, ketajaman
penglihatan, dan kejadian tidak diharapkan.
 Hasil : Pada hari ke 6, penurunan hyperemia konjungtiva diamati pada 87,3%
dan 90,9% pasien yang diobati dengan Netildex dan Tobradex. Interval
kepercayaan 95% untuk perbedaan antar kelompok (-15,3 ÷ 8,0) memenuhi
hipotesis kesetaraan. Subjek yang diobati dengan Netildex memiliki kontrol
yang lebih baik terhadap hiperemia kelopak mata (P = 0,016), mengeluarkan
air mata (P = 0,001), perasaan terbakar (P = 0,007), dan rasa pedih (P = 0,004).
Tidak ada kejadian tidak diharapkan yang diamati selama penelitian kecuali
satu kasus keratitis pada kelompok Tobradex.
 Kesimpulan : Netildex sama efektif dan aman seperti Tobradex dalam
mengurangi tanda dan gejala pada pasien dengan inflamasi konjungtiva saat
infeksi mata dicurigai.
 Kata kunci : konjungtivitis, dexamethasone, netilmicin, mata merah
Pendahuluan
 Mata merah kondisi okular yang
paling umum dan nonspesifik
 Penyebab Konjungtivitis
 Konjungtivitis Viral/Bakterial
 Selflimiting antibiotik spektrum
luas topikal biasanya diresepkan
 Konjuntivitis Aktif Antibiotik +
Steroid
 Keunggulan : kepatuhan yang lebih baik,
biaya lebih rendah, dan pengurangan
efek pencucian potensial.
 Pilihan bergantung pada pola resistensi
bakteri terhadap antibiotik
 Kombinasi tetap steroid / antibiotik
dexamethasone dan netilmicin (Uni
Eropa)
 Komponen antibiotik kombinasi tersebut
adalah netilmicin, aminoglikosida
generasi ketiga yang ditandai dengan
spektrum aktivitas yang luas, termasuk
strain resisten methicillin
 Tujuan dari studi multisenter saat ini adalah
membandingkan kemanjuran dexamethasone /
netilmicin dengan Tobradex dalam pengobatan
peradangan okular eksternal yang memerlukan
perawatan antibiotik.
Bahan dan Metode
 Desain
multicenter, randomized, double-blind equivalence trial
Penelitian ini mencakup tiga
kunjungan: Hari 1, Hari 6
(kunjungan akhir), dan Hari
14 (kunjungan tindak lanjut).
Komite Komite Etik
Percobaan Klinis
6 Regio Piemonte
(Italia, protokol no
Italy 5540 / 28.3) dan
dilakukan sesuai
dengan Deklarasi
Helsinki dan Good
1 Clinical Practice
Ruman
ia
Pasien dan perawatan

• 139 pasien, Eklusi • Netildex (71)

konjungtiva • TIO >24 mmHg • Tobradex (68)
dengan produksi • alergi benzalkonium klorida
dan chemosis , atau aminoglikosida,
• dekongestan sistemik
Perlu antibiotik • antiinflamasi atau obat mata
(selain pelumas okular)
dalam waktu 7 hari sebelum

Peserta masuk studi

Terapi
 Adanya infeksi okular : swab konjungtiva (Culture Swab® Becton
Dickinson, Franklin Lakes, NJ, AS) pada hari ke 1 untuk semua
pasien
 Swab konjungtiva positif pada awal, ada swab lain yang diambil
pada kunjungan follow-up (Hari ke-14 [± 1]).
 Identifikasi mikroorganisme sistem indeks profil analisis.
 Beberapa sistem semiautomasi (Vitek®, Biomerieux, Durham,
NC, AS) atau metode difusi disk Kirby-Bauer uji kepekaan
antimikroba.
 Spesimen mata positif jika oleh Cagle dan Abshire
Pengobatan • selama 6 (± 1) hari empat kali sehari,
kombinasi setelah swab

Terapi • Sesuai
lanjut kultur

• Lanjut
Kultur + hingga H14
, (-) Stop
Efikasi dan variabel keamanan
Parameter Hiperemia Skala  Dinilai oleh
dokter yang
Primer konjungtiva Semiquantitatif sama.
hari ke 14
 Seluruh
Parameter Edem Skala keamanan dan
Sekunder konjungtiva, dicaj Semiquantitatif toleransi okular =
konjungtiva, TIO (tonometer
palpebra Goldmann,
hiperemis, edem Kenaikan TIO >6
mmHg dianggap
palpebra, dan signifikan.),
infeksi okular, ketajaman
beserta gejala pengelihatan,
ketidaknyamanan dan efek
okular samping.
Statistik
 Semua analisis stastistik dilakukan menggunakan SAS Business
Analytics software (version 9.1; SAS Institute Inc, Cary, NC, USA).
 Perhitungan ukuran sampel didasarkan pada parameter utama efikasi
primer (yaitu, penurunan pada nilai konjungtiva hiperemis >50%)
berdasarkan dari tingkat signifikansi dua sisi 5%, kekuatan 90%, dan
margin ekuivalen 20%. Berasumsi bahwa 90% pasien menjalani
pengobatan denga Tobradex akan menyebabkan berkurangnya nilai
konjungtiva hiperemis >50% pada hari ke 6 (+1) dan tidak ada
perubahan dengan mematuhi tes pengobatan, dibutuhkan 98 sampel
pasien yang dapat dievaluasi (49 tiap kelompok).
 Pasien dengan pengukuran yang valid pada kunjungan dua
(Hari 6 [± 1]): per-protokol (PP) populasi dan populasi full-
analysis (FA).
 Analisis primer : kedua populasi, Evaluasi efikasi sekunder :
populasi FA.
 Keamanan dan toleransi lokal : populasi yang aman (pasien
yang menerima setidaknya satu dosis berdasarkan penelitian
obat).
 Variabel efikasi primer : tingkat tanggapan responden,
didefinisikan sebagai persentasi pasien setidaknya 50%
penurunan konjungtiva hiperemis pada hari ke 6 (+1) (akhir
kunjungan) dengan kepatuhan hingga akhir.
 pembandiangan penilaian responden pada kedua pengobatan
: Tes Chi-square , dan confidence interval (CI) 95% digunakan
untuk perbedaan yang diberikan untuk menilai ekuivalen.
 Uji rank-sum Wilcoxon dan analisis varians digunakan untuk
membandingkan kepatuhan pengobatan terhadap perbedaan skor dan
variasi nilai persen akhir pada konjuntiva hiperemis pada masing-
masingnya.
 Tes Pratt-Wilcoxon digunakan untuk membandingkan nilai
konjungtiva hiperemis pada setiap kelompok pengobatan (yang sampai
akhir dengan yang sampai hari ke 6 [+1]).
 Tes Wilcoxon rank-sum dan Pratt-Wilcoxon digunakan masing-masing
diantan dan didalam analaisis kelompol pada parameter efikasi yang
lebih lanjut dan toleransi keseluruhan subjerktif.
 Insidensi infeksi okular dibandingkan diantara pengobatan dengan
menggunakan tes Fisher’s Exact. Perbedaan diantara pengobatan
untuk TIO yang dievaluasi dengan caraanalisis kovarians, termasuk
pengobatan sebagai efek tetap dan TIO dinilai pada hari pertama
sebagai kovariat.
 Dalam kelompok analisis TIO dilakukan dengan menggunakan uji t-
berpasangan untuk mendeteksi perbedaan yang signifikan dengan
keatuhan sampai akhir. Secara keseluruhan, tingkat signifikansi
statistik α ditetapkan sebesar 5%.
Hasil
 34 dari 139 (24,4%) pasien secara acak
dieksklusi dari evaluasi efikasi disebabkan
oleh pelanggaran protokol utama
(kunjungan terlewat pada hari ke 6).
 Kumpulan data FA dan PP terdiri dari 110
pasien (55 di kelompok Netildex dan 55 di
kelompok Tobradex) dan 105 pasien (51 di
kelompok Netildex dan 54 di kelompok
Tobradex).
 Analisi efikasi utama berdasarkan dari persentase pasien dengan
stidaknya 50% penurunan konjungtiva hiperemis pada
kunjungan terakhir (hari ke 6 [+1]) dengan kepatuhan hingga
akhir (penilaianan responden).
 Nilai pengurangan konjungtiva hiperemis (>70%); dalam setiap
kelompok pengobatan, efek ini sangat signifikan secara statistik
(P, 0,001) (Tabel 2 dan Gambar 1).
 Penurunan skor lebih lanjut diamati pada kunjungan follow-up
(Hari ke 14), dengan hal itu tidak ada efek rebound setelah
penghentian terapi (Gambar 1). Tingkat responden (dataset FA)
sama dengan 87,3% pada kelompok Netildex dan 90,9% pada
kelompok Tobradex dengan selisih -3,6 (CI 95%, -15,3 ÷ 8.0)
kepuasan hipotesis ekuivalen (Tabel 2).
 Hasil yang sama juga diobservasi pada populasi PP (tabel 2).
 Kutur positif pada hari pertama diidentifikasi pada sekitar
sepertiga kelompok pasien; bakteri yang paling sering diisolasi
adalah Staphylococcus epidermidis (11 kasus) dan Staphylococcus
aureus (9 kasus).
 Klasifikasi pada swab sebagai kultur positif memiliki sedikit
pengaruh pada penilaian pada respon klinis. Pada kedua
kelompok pengobatan, penilaian responden diperoleh di
subkelompok pasien yang diklasifikasikan dengan kultur negatif
lebih tinggi dati pada penilaian observasi pada subkelompok
pasien dengan kultur positif (Tabel 3); bagaimanapun,
perbedaan tersebut tidak signifikan secara statistik. Pada
sebagian besar pasien dengan kultur positif, kedua pengobatan
menghasilkan eradikasi penuh infeksi (tingkat eradikasi 91,6%
dan 87,5% dengan Netildex dan Tobradex).
 Evaluasi efikasi lebih lanjut hanya dilakukan dikumpulan data FA.
Hasil yang sebanding antara kedua kelompok tersebut diamati untuk
semua variabel yang diteliti (data tidak ditunjukkan). Namun, dalam
analisisnya (berubah dari awal pada Hari ke 6), pasien yang diobati
dengan Netildex mendapat nilai lebih rendah dibandingkan pasien
yang diobati dengan Tobradex pada palpebra hiperemis (P = 0,016),
nyocos (P = 0,001), rasa terbakar (P = 0,007), dan rasa tersengat (P =
0,004) (Tabel 4).
 Keamanan dinilai pada semua 139 pasien secara acak. Hanya satu
pasien (dirawat dengan Tobradex) mengalami keratitis sebagai efek
samping.
 Nilai IOP pra operasi pada pasien yang diobati dengan Netildex dan
Tobradex adalah 14,9 (± 1,8) mmHg dan 14,4 (± 2,0) mmHg (rata-rata ±
standar deviasi). Pada akhir penelitian, nilai TIO pada kelompok
Neltidex 14.7 (± 2.0) mmHg dan padan kelompok Tobradex 14.3 (± 1.9)
mmHg.
  Inflamasi okular eksterna
berbagai macam etiologi,

Diskusi termasuk infeksi bakteri

inflamasi permukaan akular +
eradikasi bakteri.
anti

 Evaluasi mikrobiologi tidak

secara rutin dilakukan

 Kombinasi steroid dengan

antibiotik
 Keuntungna penggunaan dari
kombinasi tetap sudah baik dan
termasuk kepatuhan yang lebih
baik, biaya lebih rendah,
danpengurangan potensi
kegagalan.6,7
 0.1%
dexamethaso Netildex 0.3%
ne netilmicin

 Produk kombinasi dari dexamethasone dan netilmicin telah tersedia di

negara-negara Uni Eropa maupun non Uni Eropa dalam kemasan botol
dosis majemuk dan kemasan preservatif dosis tunggal, diindikasikan
untuk inflamasi okuler yang responsif terhadap steroid dengan resiko
infeksi okuler. Kombinasi tersebut telah terbukti aman dan efektif dalam
mengontrol inflamasi okuler setelah operasi katarak.
 Pada penelitian ini, peneliti membandingkan efektivitas klinis dari Netildex
dengan Tobradex pada 139 pasien dengan tanda inflamasi konjungtiva dan
discharge konjungtiva yang membutuhkan terapi antibiotik. Hasil dari
penelitian acak tersamar ganda tersebut menunjukkan bahwa kedua
kombinasi tetap steroid/antibiotik memiliki efek yang setara dalam meredakan
tanda dan gejala.
 Kesetaraan Netildex dan Tobradex ditunjukkan untuk parameter efektivitas
primer (hiperemia konjungtiva) pada akhir kunjungan (Hari ke-6). Besarnya
efek penurunan hiperemia konjungtiva (tepatnya 70%) setelah diberikan terapi
sesuai dengan yang diharapkan, dan serupa dengan hasil penelitian yang
dilaporkan sebelumnya.
 Laju responden (persentase pasien yang menampilkan perbaikan klinis
signifikan) memiliki angka yang tinggi untuk kedua produk (87% untuk
kelompok yang mendapat Netildex dan 91% untuk kelompok yang mendapat
Tobradex) . Pasien mengalami sensasi terbakar, pedas, dan lakrimasi yang
lebih rendah dengan Netildex, yang mungkin berhubungan dengan formulasi
(solutio vs suspensi); namun signifikansi dari temuan tersebut tidak jelas, dan
mungkin tidak signifikan secara klinis.
 Data kami mengkonfirmasi bahwa patogen bakteri
terisolasi dari sedikit pasien dengan tanda klinis
konjungtivitis (sepertiga pada penelitian terbaru). Temuan
ini memiliki efek yang kecil terhadap efektivitas klinis dari
kombinasi steroid/antibiotik. Namun, laju eradikasi yang
tinggi dapat diamati pada kasus infeksi pada seluruh
pasien tanpa memandang obat yang digunakan, hal ini
mengkonfirmasi efektivitas aminoglikosida dalam
menangani infeksi segmen anterior mata.
Kesimpulan
 Hasil penelitian ini mengkonfirmasi bahwa Netildex memiliki
efektivitas dan keamanan yang sama dengan Tobradex dalam
menurunkan tanda dan gejala inflamasi okuler eksternal.
 Keberadaan netilmicin menjamin rendahnya prevalensi resistensi
antibiotik dan tidak adanya toksisitas epitelial.
 Sebagai tambahan, karena kedua bahan aktif (dexamethasone fosfat
dan netilmicin sulfat) bersifat larut dalam air, Netildex tersedia dalam
kemasan siap pakai, larutan bebas bahan pengawet, dan bukan dalam
bentuk suspensi.
 Formulasi tersebut memungkinkan kesamaan dosis, tidak
memerlukan pengocokan sebelum digunakan, dan lebih nyaman
digunakan.
CRITICAL APPRAISAL

 Jurnal yang berjudul : Kombinasi pasti

Netilmicin/Dexamethasone pada pengobatan radang
konjungtiva yang diambil dari website BMJ open
opthalmology journal : Austin A, et al. BMJ Open
Ophth 2016;2:e000047. doi:10.1136/bmjophth-2016-
000047.
 Berdasarkan analisis PICO didapatkan hasil sebagai
berikut :
POPULATION or PATIENT or
PROBLEM :

139 subjek
Efek
dengan radang dua kelompok
pengobatan
konjungtiva
INTERVENTION or INDICATOR or INDEX
TEST or exposure of INTEREST
 139 subjek dengan radang
konjungtiva yang
memerlukan antibiotik.
 4 Dosis/hari selama enam
hari.
Netildex Tobradex
(71 Subjek) (68 Subjek)
 Infeksi Okular pada Hari 1(
Swab Conj.)

hasil kultur positif, conjunctival

swab pada periode follow up
(hari ke 6-14)

perlu tidakya untuk

memperpanjang periode
pengobatan.
 Seluruh subjek ditangani oleh dokter yang sama.
Parameter Primer Hiperemia konjungtiva hari Skala Semiquantitatif
ke 14

Parameter Edem konjungtiva, dicaj Skala Semiquantitatif

Sekunder konjungtiva, palpebra
hiperemis, edem palpebra, dan
infeksi okular, beserta gejala
ketidaknyamanan okular
 Sebagai antisipasi keamanan pasien, dilakukan juga
monitoring tekanan intraokuler, ketajaman penglihatan
dan kemungkinan komplikasi. Tekanan okuler diukur
menggunakan tonometri Goldmann. Pasien dengan hasil
pengukuran yang valid pada hari ke enam (visit kedua)
dimasukkan ke dalam kelompok populasi pre-protokol
(PP) sedangkan pasien lainnya dengan tingkat kepatuhan
sedang dimasukkan ke dalam kelompok populasi full-
analysis (FP) .
COMPARISON
 Jurnal ini membandingkan efektivitas dan keamanan
penggunaan antibiotik dari kombinasi 0.1%
dexamethasone/0,3% netilmicine (Netildex) dengan
0.1% dexamethasone/0.3% tobramycin (Tobradex)
pada penatalaksanaan terapi inflamasi mata eksternal
yang memerlukan terapi antiobiotik
OUTCOME
 Berdasarkan jurnal penelitian ini, kombinasi steroid/antibiotik
Netildex dan Tobradex memiliki kesamaan signifikansi untuk
mengurangi tanda dan gejala hiperemis pada konjungtiva yaitu
lebih dari 70% pada hari ke-6 sejak pasien datang ke fasilitas
kesehatan. Netilmicin sebagai salah satu bahan kombinasi dari
Netildex memberikan prevalensi yang rendah terhadap resistensi
antibiotik dan tidak adanya toksisitas epitel. Pasien lebih sedikit
merasakah rasa panas, gatal, dan berair dengan pemberian
Netildex karena bentuk sediaan obat yang berupa solusio
dibandingkan dengan Tobradex yang berupa suspensi.
VIA
Valid
 Validitas penelitian ini dilihat dari subjek penelitiannya apakah representatif, desain
penelitian yang cukup baik, perlakuan untuk masing-masing subjek yang sama tiap grup,
dan adanya alat ukur untuk mendiagnosis dan menentukan outcome pada penelitian ini.
 Subjek penelitian ini representatif dengan jumlah total 139 pasien inflamasi konjungtiva
dengan discharge dan kemosis yang membutuhkan terapi antibiotik. Karakteristik
subjek penelitian beragam dan signifikan.
 Desain penelitian cukup baik yaitu dengan menggunakan randomized double-blind
equivalence trial yang dilakukan multisenter.
 Perlakuan untuk masing-masing subjek pada tiap kelompok adalah sama. Subjek dipilih
secara acak untuk diberikan perlakuan berupa pemberian Netildeks dan Tobradex.
 Alat ukur dalam mendiagnosis adalah berdasarkan tanda dan gejala dari inflamasi
konjungtiva yang didapatkan dari anamnesis dan pemeriksaan fisik, serta dilakukan
swab sehingga dapat mengetahui penyebab inflamasi. Untuk menentukan outcome,
penelitian ini menggunakan alat ukur categorical semiquantitative grading scale untuk
menilai konjungtiva yang hiperemi (derajat 0 sampai dengan 3)
IMPORTANT
 Hasil dari penelitian ini penting.
 Temuan penelitian ini menunjukkan bahwa pada hari ke 6, penurunan
hyperemia konjungtiva diamati pada 87,3% dan 90,9% pasien yang diobati
dengan Netildex dan Tobradex. Interval kepercayaan (CI) 95% untuk
perbedaan antar kelompok (-15,3 ÷ 8,0) memenuhi hipotesis kesetaraan.
Subjek yang diobati dengan Netildex memiliki kontrol yang lebih baik
terhadap hiperemia kelopak mata (P = 0,016), mengeluarkan air mata (P =
0,001), perasaan terbakar (P = 0,007), dan rasa pedih (P = 0,004). Keamanan
dinilai pada semua 139 pasien secara acak. Hanya satu pasien (dirawat dengan
Tobradex) mengalami keratitis sebagai efek samping.
 Hasil penelitian ini mengkonfirmasi bahwa Netildex memiliki efektivitas dan
keamanan yang sama dengan Tobradex dalam menurunkan tanda dan gejala
inflamasi okuler eksternal. Keberadaan netilmicin menjamin rendahnya
prevalensi resistensi antibiotic dan tidak adanya toksisitas epitelial.
APPLICABLE
 Hasil dari penelitian ini tidak aplikatif. Penelitian ini
ditujukan untuk pasien konjungtivitis di Italia dan
Rumania saja (yang sebagian besar merupakan ras
Kaukasia). Tidak ada perwakilan pasien dari Indonesia atau
Asia Tenggara dalam penelitian ini, sehingga untuk aplikasi
di masyarakat Indonesia perlu penelitian lebih lanjut.
 Penelitian ini juga tidak aplikatid karena tidak semua
luaran klinis dilaporkan dalam penelitian ini.