NAMA

KELOMPOK 13

1. Gustri Anda Aprilia Sagita (10115180)

2. Indri Novita Pertiwi (10115182)
3. Selly Agustin Widya P.
(10115181)
4. Shendyani Rafika Sari
(10115183)
 Penemuan Obat Sinergi di Sel Kanker
Lambung Diprediksi oleh Modeling Logical

Telah lama dipertimbangkan bahwa pengobatan antikanker

di masa depan akan mengadopsi pendekatan dengan cara
kombinasi, di mana beberapa obat antikanker tertentu bersama-
sama menargetkan beberapa fitur kekokohan atau kelemahan dari
kanker tertentu. Penemuan kombinasi obat anti-kanker yang efisien
adalah tantangan yang besar.
 Memerangi penyakit kanker dengan kombinasi obat meningkatkan
keberhasilan pengobatan. Namun, karena jumlah obat-obatan yang sangat
besar dan dengan varian kanker yang sangat banyak , itu tetap menjadi
tantangan yang luar biasa untuk mengidentifikasi kombinasi yang efisien.
Untuk menggambarkan hal ini, satu set 150 obat sesuai dengan lebih dari
10.000 kemungkinan kombinasi obat yang berpasangan. Dan pengujian
eksperimental dari semua kombinasi obat kemungkinan jelas tidak mungkin.

Dari penelitian yang dilakukan telah mengembangkan sebuah model

komputasi yang memungkinkan kita untuk mengidentifikasi kombinasi yang
efektif, dan yang secara bersamaan menunjukkan hasil kombinasi yang tanpa
efek. Pengujian laboratorium, prediksi respon obat dikonfirmasi hasil untuk
20 dari 21 kombinasi obat, termasuk empat dari lima pasang obat
diprediksi sinergis menghambat pertumbuhan kanker.
PATOFISIOLOGI

Beberapa factor dipercaya menjadi precursor kanker yang mungkin yaitu polip, anemia
pernisiosa, prostgastrektomi, gastritis atrofi kronis dan ulkus lambung. Diyakini bahwa
ulkus lambung tidak mempengaruhi individu menderita kanker lambung, tetapi kanker
lambung mungkin ada bersamaan dgn ulkus lambung dan tidak ditemukan ada
bersaman dgn ulkus lambunh dan tidak ditemukan pada pemeriksaan diagnostic awal.

Kanker lambung adalah adenokarsinoma yang muncul plg sering sebagai massa
irregular dengan penonjolan ulserasi sentral yang dalam ke lumen dan menyerang lumen
ddg lambung. Tumor mungkin menginfiltrasi dan menyebabkan penyempitan lumen yang
paling sering di antrum. Infiltrasi dapat melebar keseluruh lambung, menyebabakan
kantong tidak dapat meregang dengan hilangnya lipatan normal dan lumen yg sempit,
tetapi hal ini tidak lazim. Desi polipoid juga mungkin timbul dan menyebabkan sukar u/
membedakan dari polip benigna pada X-ray.
Kanker lambung mungkin timbul sebagai penyebaran tumor superficial yang
hanya melibatkan prmukaan mukosa dan menimbulkan keadaan granuler
walupun hal ini jarang. Kira-kira 75% dari karsinom ditemukan pada 1/3
distal lambung, selain itu menginvasi struktur local seperti bag.bawah dari
esophagus, pancreas, kolon transversum dan peritoneum. Metastase timbul
pada paru, pleura, hati, otak dan lambung.
 Metode

Pembangunan jaringan signaling

Peneliti memilih metode Loewe seperti yang banyak digunakan, dan itu
benar menangani interaksi percobaan di mana obat adalah dikombinasikan dengan
dirinya sendiri. Peneliti menggunakan informasi jalur dari database sebagai sumber
sinyal komponen, dan termasuk interaksi untuk jalur MAPK (JNK, p38, ERK), yang
PI3K / AKT / mTOR, jalur Wnt /β-catenin dan jalur NFκB. Setiap protein dijelaskan
dengan simbol resmi gen, Uniprot identifier protein, dan status mutasi dalam sistem
eksperimental adenokarsinoma AGS lambung. Semua interaksi yang dibuktikan
dengan referensi bibliografi mendokumentasikan bukti eksperimental. Model ini
terdiri dari 75 komponen sinyal dan 149 interaksi yang diarahkan.
Model Workflowof konstruksi dan prediksi sinergi
diikuti yang oleh validasi eksperimental.
 Peneliti di mulai dengan jaringan signaling yang
dibangun dari database umum dan pengetahuan sastra (kiri
atas), yang disempurnakan dengan data eksperimen yang
dipublikasikan pada kegiatan protein dalam sel AGS (kanan
atas) untuk menghasilkan model logis. Berikutnya, peneliti
menghasilkan versi resmi berkurang dari model logis, lalu fokus
pada node sasaran atau target obat dan berlaku untuk simulasi
sistematis hambatan kombinatorial. Sinergi obat diprediksi
ditantang dengan percobaan pertumbuhan pengamatan dari sel
AGS dan terkhir di dapatkan hasil validasi eksperimental.
 Jaringan pengetahuan Sebelum mewakili jaringan keputusan
nasib sel yang mengatur pertumbuhan sel AGS adenokarsinoma
lambung. jaringan tidak menerima input eksternal tetapi mencakup
dua output Antisurvival dan Prosurvival (readouts fenotipik, berwarna
merah untuk Antisurvival dan hijau untuk Prosurvival). peraturan
mengaktifkan ditandai dengan panah hijau, sedangkan panah T
merah menunjukkan penghambatan.
Signaling node komponen (protein, protein kompleks atau gen) terkait
dengan variabel Boolean (mengambil nilai 0, 1) diwakili oleh elips,
sedangkan persegi panjang menggambarkan
node dikodekan dengan variabel bertingkat. Kuning node mewakili
target obat dan dikenakan gangguan penghambatan selama simulasi.
 Eksperimen ditentukan konsentrasi yang menghambat pertumbuhan sel AGS sebesar 50%
(GI50).
Untuk BIRB0796 dua inhibitor dan CT99021 ada GI50 dapat diperoleh, dan 5 μM dipilih
sebagai konsentrasi yang diharapkan mempengaruhi target mereka di setup eksperimental
kami, berdasarkan efek yang diamati dalam sistem sel yang sama
 Model ini berkurang meliputi semua tujuh target obat (kuning) dan dua output fenotip
(merah untuk Antisurvival dan hijau untuk Prosurvival). Selain itu ERK simpul (biru) harus
dipertahankan untuk menjaga konsistensi dinamis dengan model besar. Peraturan mengaktifkan
ditandai dengan panah hijau, sedangkan panah T merah menunjukkan penghambatan. Busur biru
dengan kedua panah dan kepala T (p38alpha ke Antisurvival) menunjukkan regulasi ganda, yaitu
mengaktifkan dan menghambat, tergantung pada konteks.
Dalam beberapa konteks p38alpha penghambatan akan meningkat Antisurvival.
Perhatikan bahwa setelah reduksi model dua anggota theWnt /β-catenin jalur, β-catenin dan GSK3,
menjadi non-diatur dan tetap pada baik di negara-(β-catenin) atau off-state (GSK3).
 Pengaruh inhibitor gabungan pada pertumbuhan sel.
Sinergis (kuning) dan non-sinergis (biru) kombinasi ditampilkan baik sebagai yang diperkirakan oleh
model simulasi (panel atas kotak, nilai parameter model yang “pertumbuhan“) dan sebagai diverifikasi
oleh percobaan pertumbuhan sel (panel bawah kotak; indeks kombinatorial (sinergi ditunjukkan oleh CI
<1) atau “n” ketika non-sinergi diamati) .Synergy diusulkan model yang “pertumbuhan“)dan sebagai
diverifikasi oleh percobaan pertumbuhan sel (panel bawah kotak; indeks kombinatorial (sinergi
ditunjukkan oleh CI <1) atau “n” ketika non-sinergi diamati) . Ketika non-sinergi diamati) .Synergy
diusulkan setiap kali pertumbuhan diperkirakan untuk kombinasi inhibitor lebih rendah dari efek
dimodelkan dari gangguan obat tunggal, ditampilkan di luar diagonal (abu-abu, nilai parameter model
yang “pertumbuhan
 Eksperimental dikonfirmasi sinergi, di mana efek menggabungkan dua inhibitor pada konsentrasi setengah GI50
(violet) melebihi masing-masing inhibitor tunggal pada konsentrasi GI50 penuh. A) inhibitor AKT (hijau) dan TAK1 inhibitor
(biru). B) MEK inhibitor (biru) dan AKT inhibitor (hijau). C) MEK inhibitor (hijau) dan PI3K inhibitor (biru). D) PI3K inhibitor (hijau)
dan TAK1 inhibitor (biru). Sel tumbuh dengan tidak adanya inhibitor ditampilkan dalam warna merah. Satu standar deviasi
ditunjukkan oleh kesalahan bar. Inhibitor (dan konsentrasi) digunakan: MEK inhibitor PD0325901 (35 nM), TAK1 inhibitor (5Z)
7-oxozeaenol (0,5 μ adanya inhibitor ditampilkan dalam warna merah. Satu standar deviasi ditunjukkan oleh kesalahan bar.
Inhibitor (dan konsentrasi) digunakan: MEK inhibitor PD0325901 (35 nM), TAK1 inhibitor (5Z) 7-oxozeaenol (0,5μM), PI3K
inhibitor PI103 (0,7 μ M) dan AKT inhibitor Akti-1,2 (10 μM). Untuk semua kurva pertumbuhan kombinasi inhibitor, dan kurva
dosis-respons
 Pembahasan
Efektivitas pengobatan anti-kanker kombinatorial dapat lebih dimaksimalkan
dengan memanfaatkan tindakan obat sinergis, yang berarti bahwa obat yang berbeda
diberikan bersama-sama menunjukkan efek potensial dibandingkan dengan obat
individu. Obat sinergi menarik karena memungkinkan untuk penurunan yang
signifikan sementara tetap mempertahankan efek yang diinginkan.
Upaya pemodelan tersebut telah memberi kontribusi pada pemahaman mekanisme
yang mendasari faktor pertumbuhan diinduksi sinyal pada sel kanker dan
Penemuan Obat Sinergi oleh Modeling Logical PLoS
Pilihan rasional terapi kombinasi obat memungkinkan untuk penyelidikan
eksperimental mekanisme yang mendasari keanekaragaman hayati dan ketahanan
dengan demikian dapat digunakan untuk mengeksplorasi strategi untuk
mengidentifikasi terapi kombinasi obat yang berpotensi efektif.
Dalam konteks ini, model komputasi dapat sangat membantu untuk mengurangi ruang
pencarian eksperimental. Kami telah menunjukkan bagaimana model logis dibangun
dari informasi jaringan sinyal transduksi diketahui dapat disesuaikan dengan sistem sel
kanker tertentu menggunakan data dasar, sehingga dapat digunakan untuk
memprediksi menghambat pertumbuhan dengan kombinasi yang sinergis dan non-
sinergis.
TERIMA KASIH