BIOLOGI TUMOR

BLOK GANGGUAN PERTUMBUHAN

TA 2016/2017

dr.Ukhti Jamil Rustiasari, SpPA

Departemen Patologi Anatomi
Fakultas Kedokteran Universitas Islam Indonesia
Nomenklatur
• Neoplasia ‘pertumbuhan baru’
• Onkologi  ilmu yg mempelajari tumor & neoplasma
• Tumor:
• Perubahan genetik
• Diturunkan kepada keturunannya
• Proliferasi berlebihan dan tidak beraturan
• Bersifat otonom (tanpa stimulus pertumbuhan fisiologis)
• Semua tumor mempunyai 2 komponen dasar:
• Sel neoplastik klonal  parenkim
• Stroma reaktif  terdiri dari jaringan ikat, pembuluh darah & sejumlah
makrofag dan limfosit
Tumor jinak
• Karakteristik dianggap relatif baik, terlokalisir, tidak menyebar &
biasanya dapat diangkat melalui operasi.
• Pada umumnya ditunjukkan dengan akhiran -oma pada sel asalnya
• Tumor sel mesenkimal biasanya mengikuti aturan ini (fibroma, kondroma)
• Nomenklatur tumor jinak epitelial  lebih kompleks
• Adenoma  berasal dari kelenjar/pola kelenjar
• Papiloma  menonjol seperti jari
• Kistadenoma  bentuk massa kistik
• Polip  menonjol dari mukosa ke dalam lumen
Tumor ganas (maligna)
• Tumor ganas (maligna) = kanker
• Lesi dapat menginvasi & merusak struktur yang berdekatan & menyebar
ketempat jauh (metastasis) yang biasanya akan menyebabkan kematian
• Sarkoma  dari jaringan mesenkim; sedikit stroma jaringan ikat (misal:
fibrosarkoma, kondrosarkoma, leiomiosarkoma & rhabdomiosarkoma)
• Karsinoma  tumor ganas epitel (misal: karsinoma sel skuamosa,
adenokarsinoma)
• Tumor yang memiliki lebih dari 1 tipe sel parenkim:
• Tumor campuran  dari 1 lapis sel benih berdiferensiasi menjadi lebih dari 1
tipe sel parenkim
• Teratoma  dari berbagai tipe sel parenkim yang mewakili >1 lapis sel benih
• 2 lesi non neoplastik yang secara makroskopik menyerupai
tumor :
• Choristoma  sisa ektopik jaringan yang tidak mengalami
transformasi
• Hamartoma  massa jaringan yang asli dari tempat tertentu tetapi
sudah mengalami disorganisasi
TABEL 1   -- Nomenklatur Tumor
Tissue of Origin Benign Malignant
COMPOSED OF ONE PARENCHYMAL CELL TYPE
Tumors of Mesenchymal Origin
Connective tissue and derivatives Fibroma Fibrosarcoma
Lipoma Liposarcoma
Chondroma Chondrosarcoma
Osteoma Osteogenic sarcoma
Endothelial and Related Tissues
Blood vessels Hemangioma Angiosarcoma
Lymph vessels Lymphangioma Lymphangiosarcoma
Synovium Synovial sarcoma
Mesothelium Mesothelioma
Brain coverings Meningioma Invasive meningioma
Blood Cells and Related Cells
Hematopoietic cells Leukemias
Lymphoid tissue Lymphomas
Muscle
Smooth Leiomyoma Leiomyosarcoma
Striated Rhabdomyoma Rhabdomyosarcoma
TABEL 1   -- Nomenklatur Tumor
Tumors of Epithelial Origin
Stratified squamous Squamous cell papilloma Squamous cell carcinoma
Basal cells of skin or adnexa Basal cell carcinoma
Epithelial lining of glands or ducts Adenoma Adenocarcinoma
Papilloma Papillary carcinomas
Cystadenoma Cystadenocarcinoma
Respiratory passages Bronchial adenoma Bronchogenic carcinoma
Renal epithelium Renal tubular adenoma Renal cell carcinoma
Liver cells Liver cell adenoma Hepatocellular carcinoma
Urinary tract epithelium (transitional) Transitional-cell papilloma Transitional-cell carcinoma

Placental epithelium Hydatidiform mole Choriocarcinoma

Testicular epithelium (germ cells) Seminoma
Embryonal carcinoma
Tumors of Melanocytes Nevus Malignant melanoma

MORE THAN ONE NEOPLASTIC CELL TYPE—MIXED TUMORS, USUALLY DERIVED FROM ONE GERM CELL LAYER

Salivary glands Pleomorphic adenoma (mixed tumor of salivary Malignant mixed tumor of salivary gland origin
origin)
Renal anlage Wilms tumor

MORE THAN ONE NEOPLASTIC CELL TYPE DERIVED FROM MORE THAN ONE GERM CELL LAYER—TERATOGENOUS

Totipotential cells in gonads or in embryonic rests Mature teratoma, dermoid cyst Immature teratoma, teratocarcinoma
Karakteristik neoplasma benigna &
maligna
• Perbedaan tumor jinak dan ganas didasarkan pada morfologi dan
perjalanan klinisnya dengan menggunakan 4 kriteria:
• Transformasi sel target (diferensiasi dan anaplasia)
• Kecepatan pertumbuhan
• Invasi lokal
• Metastasis
1. Diferensiasi dan Anaplasia
• Diferensiasi  taraf sampai sejauh mana sel parenkim neoplasma
menyerupai sel parenkim normal, baik secara morfologi maupun
fungsional.
• Hilangnya kemampuan berdiferensiasi  anaplasia
• Tumor jinak  berdiferensiasi baik
• Tumor ganas  berbagai macam diferensiasi (dari diferensiasi baik
– tidak berdiferensiasi)
Diagrammatic representation of cytomorphologic features of neoplastic cells. Characteristics of cancer
(B) in a gland are contrasted with the appearance of an acinus (A).
Well-dif
Moderate Poorly dif

Anaplastic
Spectrum of cervical intraepithelial neoplasia: normal squamous epithelium for comparison; LSIL (CIN I) with koilocytic atypia;
HSIL (CIN II) with progressive atypia and expansion of the immature basal cells above the lower third of the epithelial thickness;
HSIL (CIN III) with diffuse atypia, loss of maturation, and expansion of the immature basal cells to the epithelial surface.
2. Kecepatan Pertumbuhan
• Kecepatan pertumbuhan tumor ditentukan oleh 3 faktor:
• Waktu penggandaan sel tumor
• Fraksi sel tumor yang berada dalam “replicative pool”
• Kecepatan kematian sel
• Dasar: produksi sel > kematian sel
• Fraksi pertumbuhan tinggi  pertumbuhan cepat dan sebaliknya
3. Invasi Lokal
• Tumor jinak:
• Tumbuh sebagai massa ekspansif kohesif yang membentuk sebingkai jaringan
ikat padat (kapsul), kecuali hemangioma
• Terlokalisir dan mudah dioperasi
• Tumor ganas:
• Infiltrasi progresif
• Destruksi jaringan sekitar
• Berbatas tidak tegas
 VS

Gambaran fibrodenoma payudara Gambar karsinoma invasif payudara

4. Metastasis
• Merupakan ciri terpenting yang membedakan tumor jinak dan ganas
• Semua tumor ganas bisa bermetastasis, kecuali glioma dan KSB (jarang
bermetastasis)
• Metastasis terjadi melalui 3 jalur:
1. Penyebaran langsung ke rongga/permukaan tubuh
• Peritoneum, pleura, perikardium, rongga sendi
2. Penyebaran melalui sistem limfatik
• Mengikuti rute drainase limfatik normal
• Pembesaran KGB regional  metastasis, hiperplasia
3. Penyebaran hematogen
• Hati dan paru yang sering terkena
Invasi Limfovaskular
Metastasis kanker di hati
 Perbandingan Tumor Jinak dan Ganas

Characteristics Benign Malignant

Diferentiation/anaplasia Well diferentiated; structure Some lack of diferentiation with
sometimes typical of tissue of anaplasia; structure often
origin atypical

Rate of growth Usually progressive and slow; Erratic and may be slow to
may come to a standstill or rapid; mitotic figures may be
regress; mitotic figures rare and numerous and abnormal
normal

Local invasion Usually cohesive expansile well- Locally invasive, infiltrating

demarcated masses that do not surrounding tissue; sometimes
invade or infiltrate surrounding may be seemingly cohesive and
normal tissues expansile

Metastasis Absent Frequently present; the larger

and more undiferentiated the
primary, the more likely are
metastases
EPIDEMIOLOGI
The Most 10 Frequent Malignant Neoplasm in Female
and Male, Indonesia 2005 (Hospital based)
No Site Number %
1 Breast 7850 16.98
2 Cervix 5069 10.96
3 Liver 4200 9.08
4 Leukemia 3432 7.42
5 Limphoma Non 3242 7.01
Hodgkin
6 Bronchus and Lung 2707 5.85
7 Ovary 2327 5.03
8 Colon 1903 4.12
9 Rectum and Anus 1903 4.12
10 Nasofaring 1573 3.40
Nuranna L, Masalah Kanker Serviks di Indonesia, dipresentasikan dalam Seminar Deteksi Dini
Kanker Serviks dengan IVA, Jakarta 18 Oktober 2009
Dasar-dasar Molekular
Kanker

26
• Monoclonality of neoplasms:
• Hipotesis genetik kanker  “suatu massa tumor merupakan akibat dari ekspansi
klonal suatu sel progenitor tunggal yang tdk mengalami/ gagal repair dari
kerusakan genetik”.
• Pada tingkat molekular:
 progresi tumor dan heterogenitas merupakan akibat akumulasi mutasi/
kerusakan genetik pada sel yang berbeda  membentuk subklonal2 yang
mempunyai kemampuan unt tumbuh dgn cepat, melakukan invasi, dan
metastasis, serta resistensi atau respons thd terapi.
“Even though most malignant tumors are monoclonal in origin, by the time
they become clinically evident their constituent cells are extremelly
heterogeneouse”

27
 Progresi Tumor dan heterogenitas

Tumor progression and generation of heterogeneity. New subclones arise from the descendants of
the original transformed cell by multiple mutations. With progression the tumor mass becomes enriched
for variants that are more adept at evading host defenses and are likely to be more aggressive.
Skema basis
molekular kanker
Hallmarks of cancer.
(Adapted from Hanahan
D, Weinberg RA.
Hallmarks of cancer: the
next generation. Cell
2011; 144:646.)
Schematic representation of activation-inactivation of cancer-associated genes in cell cycle.
 1. Self-sufficiency in growth signals
• Terdapat 4 (empat) kelompok gen yang mengatur pertumbuhan normal:
 Gen pencetus pertumbuhan (the growth-promoting genes) 
proto-oncogenes
 Gen penghambat pertumbuhan (the growth-inhibiting)  tumor
supressor genes
 Gen pengatur apoptosis (genes that regulate programmed cell
death)
 Gen yang terlibat dalam repair DNA

Target utama kerusakan genetik

32
Pengertian
• Proto-onkogen:
• gen selular normal yang mempengaruhi proliferasi & diferensiasi
• menyalin protein yg berfungsi sbg growth factors atau reseptornya, transduksi sinyal, faktor transkripsi,
atau komponen siklus sel.
• Onkogen:
 gen yg produknya berkaitan dgn terjadinya transformasi neoplastik.
 meningkatkan pertumbuhan otonom pd sel-sel kanker
• Onkoprotein:
 merupakan produk protein dari onkogen.
 menyerupai produk normalnya (kecuali bahwa protein onkogen tsb tidak mengandung unsur 2 regulasi
yg normal), y.i:
 jumlahnya berlebihan
 efek biologik berbeda

33
• Proto-onkogen dapat diubah menjadi onkogen, melalui:

 transduksi oleh retrovirus (viral oncogen/ v-onc)

 mutasi  cellular oncogen ( c-onc)  onkoprotein membantu dlm ‘self-

sufficiency in growth’

34
Mekanisme perubahan proto-onkogen mjd onkogen

• Bagian proto-onkogen : daerah regulator dan daerah struktur.

• Mekanisme : mutasi titik, translokasi, amplifikasi, insersi atau delesi.
• Perubahan mekanisme pada daerah regulator  produksi protein yang
jumlahnya kurang atau berlebihan.
• Perubahan mekanisme pada daerah struktur  sintesis protein yang
struktur dan fungsi menyimpang.
1. Perubahan bagian struktur
• Sering mutasi titik : perubahan penggantian satu pasang basa  perubahan
protein yang dihasilkan onkogen.
• Insersi : pengikatan materi genetik virus RNA oleh DNA sel.
• Delesi : hilangnya salah satu gen. Jika tjd pada gen supresor tumor 
transformasi neoplastik.
2. Perubahan bagian regulator
• Translokasi gen : perpindahan gen dari tempat yang tidak aktif transkripsi ke
tempat di samping gen yang aktif transkripsi.
• Amplifikasi : peningkatan julah kopi gen.
TABLE -- Selected Oncogenes, Their Mode of Activation, and Associated Human Tumors
Category Proto-oncogene Mode of Activation Associated Human Tumor
GROWTH FACTORS
PDGF-β chain SIS (official name PBGFB) Overexpression Astrocytoma
Osteosarcoma
Fibroblast growth factors HST1 Overexpression Stomach cancer
INT2 (official name FGF3) Amplification Bladder cancer
Breast cancer
Melanoma
TGF-α TGFA Overexpression Astrocytomas
Hepatocellular carcinomas

HGF HGF Overexpression Thyroid cancer

GROWTH FACTOR RECEPTORS
EGF-receptor family ERBB1 (EGFR), ERRB2 Overexpression Squamous cell carcinoma of lung,
gliomas
FMS-like tyrosine kinase 3 FLT3 Amplification Breast and ovarian cancers

Receptor for neurotrophic RET Point mutation Leukemia

factors
Point mutation Multiple endocrine neoplasia 2A
and B, familial medullary thyroid
carcinomas
PDGF receptor PDGFRB Overexpression, Gliomas, leukemias
translocation
Receptor for stem cell (steel) KIT Point mutation Gastrointestinal stromal tumors,
factor seminomas, leukemias
Efek aktivasi onkogen
1. Mengkode pembuatan protein yg berfungsi sbg faktor pertumbuhan yang berlebihan
dan merangsang diri sendiri, mis. c-sis.
2. Memproduksi reseptor faktor pertumbuhan yang tidak sempurna, yg memberi
insyarat pertumbuhan terus menerus meskipun tidak ada rangsang dari luar, mis. c-
erbbB.
3. Amplifikasi gen menyebabkan reseptor faktor pertumbuhan berlebihan, shg tumor
sangat peka thdp faktor pertumbuhan berkadar rendah, yg berada dibawah ambang
rangsang normal , mis. c-neu.
4. Memproduksi protein sebagai penghantar isyarat ke dalam sel yang tidak sempurna, yg
terue menghantar meskipun tdk ada rangsang dari luar, mis. c-K-ras.
5. Memproduksi protein yg berikatan lgs dgn inti, yg merangsang pembelahan, mis. c-
myc.
1. Growth Factors (GF)
• Sel-sel kanker mampu mensintesa faktor pertumbuhan
• Beberapa onkogen dapat menyalin kode reseptor GF.
• Sel-sel kanker mampu mensintesis growth factors  membentuk suatu autocrine
loop.
• Contoh:
 sel glioblastoma mensekresi platelet-derived growth factor (PDGF) dan
mengekspresikan reseptor PDGF.
 sel-sel sarkoma  TGF-α & reseptornya.

40
• Cells respond to the signaling molecules that they themselves secrete, thus
establishing an autocrine loop.
• Tumors frequently overproduce growth factors and their receptors, thus
stimulating their own proliferation through an autocrine loop.
41
2. Growth Factor Receptors
• Pd keadaan normal  reseptor GF (pd tyrosine-kinase domain) diaktivasi
oleh ikatan spesifik dari GF
• Reseptor growth factor pd tumor dpt diaktivasi dengan bbrp mekanisme,
spt : mutasi, perubahan gen, & over ekspresi
• Contoh :
• produksi berlebihan c-erb-B-1 pada KSS paru
• C-erb-B2/HER2 pada kanker payudara, adenoca paru, ovarium dan kel. liur

42
3. Signal-transducing oncoprotein

• Mrpk : protein berada di sisi dalam membran plasma, dmn mereka

menerima sinyal dr luar & menyampaikannya ke nukleus
• Onkoprotein yang mampu menirukan fungsi dari protein transduksi
sinyal normal  menempatkan diri pada inner-site dari membran
plasma.
• Contoh: onkogen RAS dari ikatan GTP–protein G , perubahan pada tirosin
kinase nonreseptor

43
Model for action of RAS genes.
When a normal cell is stimulated through a growth factor receptor, inactive (GDP-bound) RAS is activated to a GTP-bound state. Activated RAS
recruits RAF and stimulates the MAP-kinase pathway to transmit growth-promoting signals to the nucleus. The mutated RAS protein is
permanently activated because of inability to hydrolyze GTP, leading to continuous stimulation of cells without any external
trigger. The anchoring of RAS to the cell membrane by farnesyl moiety is essential for its action .
44
Perubahan pada tirosin kinase nonreseptor
• Tirosin kinase berfungsi : jalur transduksi sinyal  mengatur pertumbuhan
sel
• Translokasi kromosom mengkode tirosin kinase yg aktif
• Contoh dalam kategori ini  gen c-ABL tyrosine kinase:
 Gen c-ABL dalam bentuk normalnya memiliki aktivitas tirosin-kinase yang
teregulasi.
 Contoh: CML
 translokasi c-ABL dengan fusi pada gen BCR  BCR-ABL fusion protein 
protein hibrid dgn aktivitas tirosin-kinase yang poten & tidak teregulasi.

45
The chromosomal translocation and
associated oncogenes in chronic
myelogenous leukemia.

46
4. Protein yg berfungsi sbg faktor
transkripsi inti
• MYC, MYB, JUN, FOS & onkogen REL  mrpk faktor transkripsi yang mengatur
ekspresi gen growth-promoting (mis. Siklin).
• Disregulasi MYC  overekspresi (misalnya, krn duplikasi, translokasi, atau
perubahan pada regulasi pasca translasi):
 terjadi pada Limfoma Burkitt, Neuroblastoma, & SCLC

47
5. Cyclins & Cyclin Dependent Kinase
• Kanker akan tumbuh scr otonom  siklus sel tidak mpy regulasi  krn
mutasi & amplifikasi
• Berperan dlm siklus sel
• Cth : Cyclin D-CDK 4, Cyclin D-CDK 6, Cyclin E-CDK 2  mengatur fase transisi G1
s/d S (dengan fosforilasi protein RB)
 TABLE - Main Cell Cycle Components and Their Inhibitors
Cell Cycle Component
CYCLIN-DEPENDENT KINASES
CDK4
CDK2
CDK1
INHIBITORS
CIP/KIP family: p21, p27 (CDKN2A-C)
INK4/ARF family (CDKN1A-D)
CHECKPOINT COMPONENTS
p53
Ataxia-telangiectasia mutated
Main Function
Forms a complex with cyclin D that phosphorylates RB, allowing the cell to
progress through the G1 restriction point.
Forms a complex with cyclin E in late G1, which is involved in G1/S transition.
Forms a complex with cyclin A at the S phase that facilitates G 2/M transition.
Forms a complex with cyclin B that facilitates G 2/M transition.
Block the cell cycle by binding to cyclin-CDK complexes; p21 is induced by the
tumor suppressor p53; p27 responds to growth suppressors such as TGF-β.
p16/INK4a binds to cyclin D–CDK4 and promotes the inhibitory effects of RB;
p14/ARF increases p53 levels by inhibiting MDM2 activity.
Tumor suppressor gene altered in the majority of cancers; causes cell cycle
arrest and apoptosis. Acts mainly through p21 to cause cell cycle arrest. Causes
apoptosis by inducing the transcription of pro-apoptotic genes such as BAX.
Levels of p53 are negatively regulated by MDM2 through a feedback loop. p53 is
required for the G1/S checkpoint and is a main component of the G 2/M
checkpoint.
Activated by mechanisms that sense double-stranded DNA breaks. Transmits
signals to arrest the cell cycle after DNA damage. Acts through p53 in the G 1/S
checkpoint. At the G2/M checkpoint, it acts both through p53-dependent
mechanisms and through the inactivation of CDC25 phosphatase, which
disrupts the cyclin B–CDK1 complex. Component of a network of genes that
include BRCA1 and BRCA2, which link DNA damage with cell cycle arrest and
apoptosis.
PROTEINS INVOLVED IN SIGNAL TRANSDUCTION
GTP-binding KRAS Point mutation Colon, lung, and pancreatic
tumors
HRAS Point mutation Bladder and kidney tumors

NRAS Point mutation Melanomas, hematologic

malignancies
Nonreceptor tyrosine kinase ABL Translocation Chronic myeloid leukemia

Acute lymphoblastic leukemia

RAS signal transduction BRAF Point mutation Melanomas

WNT signal transduction β-catenin Point mutation Hepatoblastomas,

Overexpression hepatocellular carcinoma

NUCLEAR-REGULATORY PROTEINS
Transcriptional activators C-MYC Translocation Burkitt lymphoma
N-MYC Amplification Neuroblastoma, small-cell
carcinoma of lung
L-MYC Amplification Small-cell carcinoma of lung
CELL CYCLE REGULATORS
Cyclins Cyclin D Translocation Mantle cell lymphoma

Amplification Breast and esophageal cancers

Cyclin E Overexpression Breast cancer

Cyclin-dependent kinase CDK4 Amplification or point mutation Glioblastoma, melanoma,
sarcoma
3. Insensitivitas terhadap inhibisi sinyal
pertumbuhan : Tumor supressor genes
Fungsi gen supresor tumor :
• faktor transkripsi
• inhibitor siklus sel
• molekul transduksi sinyal
• reseptor permukaan sel
• regulator respon sel terhadap kerusakan DNA
 Selected Tumor Supressor Genes Involved in Human Neoplasm
Subcellular location Gene Function Tumor Associated with Tumor Associated with
Somatic Mutations Inherited Mutation

Cell surface TGF-B receptor Growth inhibition Carcinoma of colon Unknown

E-cadherin Cell adhesion Carcinoma of stomatch Familial gastric ulcer

Inner aspec of membrane NF1 Inhibition of RAS signal  neuroblastomas Neurofibromatosis type 1 and 

transduction and p21 cel cycle  sarcomas
inhibitor

Cytoskeleton NF2 Cytoskeletal stability Schwannomas and  Neurofibromatosis type 2, 

meningiomas acoustic schwannomas, and 
meningiomas

Cytosol APC/B-catenein Inhibition of signal  Carcinomas of stomatch,  Familial adenomatous 

transduction colon, pancreas; melanoma  polyposis coli/coon cancer
Endometrial and prostate  Cowden syndrome
PTEN PI3 kinase signal tarnsduction cancer
TGF-B signal transduction Colon, pancreas tumor unknown
SMAD2 and SMAD4

Nucleus RB1 Regulation of cell cycle Retinoblastoma;  Retinoblastomas, 

osteosarcoma, carcinoma of  osteosarcoma
breast, colon, lung
P53 Cell cycle arrest and apoptosis  Most human cancers Li-Fraumeni syndrome; 
in response to DNA damage multiple carcinomas and 
Nuclear transcription sarcomas
WT1 Regulation of cell cycle by  Wilms’ tumor Wilms' tumor
P16/INK4a inhibition of cyclin dependent  Pancreatic, breast, and  Malignant melanoma
kinases esophageal cancers
DNA repair
BRCA1 and BRCA2 Unknown Carcinomas of female breast 
and ovary; carcinomas of male 
breast
Gen RB dan siklus sel
• Gen RB : mengatur perkembangan sel dari fase G1S
• Keadaan aktif : RB hambat lajunya sel dari fase G1 – S di siklus sel, apabila
dirangsang oleh faktor pertumbuhan, protein RB diinaktifkan melalui
fosforilasi  masuk ke fase S dan membelah tanpa stimulus faktor
pertumbuhan tambahan. Pada fase M gugus fosfat dikeluarkan dari RB oleh
fosfat selular sehingga kembali dihasilkan bentuk RB terdefosforilasi.
• Sel tenang (quiesent, pada Go atau G1) mengandung RB terhipofosforilasi
yang inaktif. Pada status ini, RB mencegah replikasi sel dengan mengikat dan
menyebabkan sekuestrasi famili E2F dan faktor transkripsi.
Gen RB dan siklus sel
• Bila dirangsang oleh faktor pertumbuhan, konsentrasi siklin D dan E ↑ dan
aktivasi siklin D/CDK4, siklin D/CDK6 dan siklin E/CDK2 menyebabkan fosforilasi
RB  membebaskan faktor transkripsi E2F dan mengaktifkan transkripsi bbrp
gen sasaran.
• Bila tidak terdapat gen RB, akibat mutasi  sel berpindah ke fase S.
• Hilangnya kontrol siklus sel normal merupakan hal pokok bagi transformasi
keganasan dan pada sebagian besar kanker manusia paling sedikit satu dari
empat regulator kunci siklus sel(p16 /INK4a, siklin D, CDK4, RB) mengalami
mutasi.
• Sel yang mengandung mutasi di gen2 tsb akan menganggu gen RB walaupun gen
RB tidak mengalami mutasi.
Keterangan :
Pengaturan pada G1-S pada
siklus sel penting dilakukan oleh
RB. Hipofosforilasi RB memben-
tuk kompleks dengan faktor
transkripsi untuk mengikat DNA,
merekrut faktor kromatin (histon
deasetilase dan histon metil
transferase) dan menghambat
transkripsi gen pada phase S di
siklus sel. Ketika RB difosforilasi
oleh cyclin D-CDK4, cyclin D-CDK6
dan cyclin E-CDK2 dan
melepaskan E2F  mengaktivasi
transkripsi pada fase S.
Gen TP53 : pengawal genom
 Lokasi : kromosom 17p13 (gen: TP53, protein: p53).
 50% tumor terjadi mutasi gen p53. Umumnya terjadi mutasi inaktivasi kedua alel
p53 dan didapat di sel somatik (acquired).
 p53 menghalangi transformasi neoplastik (critical gatekeeper) melalui :
• Aktivasi berhentinya siklus sel temporer (quiescence).
• Induksi berhentinya siklus sel permanen (senescence).
• Kematian sel terprogram (apoptosis).
• Menimbulkan efek antiproliferasi dan mengendalikan apoptosis.
• Mencegah perbanyakan sel yang secara genetik sudah rusak apoptosis.
• Monitor sentral untuk stres (anoksia, onkogen yang tidak sesuai), mengarahkan sel
memberikan tanggapan yang sesuai (baik berupa penghentian siklus sel maupun apoptosis).
Penghentian siklus sel yang diperantarai oleh TP53

• Respon primordial kerusakan DNA.

• Terjadi akhir fase G1 disebabkan oleh transkripsi CDK inhibitor CDKN1A
(p21)  menghambat kompleks siklin/CDK dan mencegah fosforilasi RB
(penting agar sel dapat masuk ke fase G1).
• Penghentian siklus digunakan untuk memperbaiki kerusakan DNA.
Keterangan gambar
Peran TP53 dalam mempertahankan integritas genom.
• Aktivasi TP53 normal oleh zat yang merusak DNA atau oleh hipoksia  menyebabkan siklus sel
berhenti di G1 dan terjadi perbaikan DNA, melalui proses transkripsi gen inhibitor kinase
dependen-siklin CDKN1A(p21) dan GADD45.
• Berhasilnya perbaikan DNA menyebabkan sel melanjutkan siklus pembelahannya.
• Bila perbaikan DNA gagal, terjadi aktivasi gen BAX yang dipicu oleh TP53 dan menyebabkan
apoptosis.
• Di sel yang kehilangan atau mengalami mutasi TP53, kerusakan DNA tidak memicu sel untuk
menghentikan siklus atau memperbaiki DNA  sel yang secara genetis cacat terus berproliferasi
dan akhirnya menghasilkan neoplasma ganas.
• Apabila kerusakan DNA dapat diperbaiki, TP53 ↑ transkripsi MDM2  menekan TP53 
hambatan pada siklus sel dihilangkan. Apabila kerusakan sel tidak dapat diperbaiki, TP53 normal
akan mengalami apoptosis( protein BAX ).
3. EVASION OF
APOPTOSIS
• Akumulasi sel pada neoplasma tidak hanya terjadi sebagai akibat
aktivasi gen perangsang pertumbuhan atau inaktivasi anti-onkogen,
tetapi juga oleh karena mutasi gen pengatur apoptosis.
1. p53 merupakan gen pro-apoptosis yang penting untuk menginduksi apoptosis
pada sel yang tidak mampu memperbaiki kerusakan DNA. Mutasi gen p53 
tdk tjd apoptosis.
2. BCL2 berperan melindungi sel tumor dari apoptosis. Mutasi yang
menyebabkan overexpression protein BCL2  tidak apoptosis. Contoh pada
limfoma, mutasi BCL2 melindungi limfosit dari apoptosis sehingga terjadi
akumulasi limfosit B.

60
CD95 receptor-induced and DNA damage-triggered
pathways of apoptosis and mechanism used by tumor
cells to evade cell death.

(1) Reduced CD95 level.

(2) Inactivation of death-induced signaling complex
by FLICE protein (caspase 8; apoptosis-related
cysteine peptidase).
(3) Reduced degrees of cytochrome c from
mitochondrion as a result of up-regulation of
BCL2.
(4) Reduced levels of pro-apoptotic BAX resulting
from loss of p53.
(5) Loss of apoptotic peptidase activating factor 1
(APAF1).
(6) Up-regulation of inhibitors of apoptosis (IAP).

FADD, Fas-associated via death domain.

61
4. LIMITLESS REPLICATIVE POTENTIAL:
TELOMERASE
• Sel normal memiliki kemampuan membelah 60-70 kali; lalu menjadi
senescent; disebabkan oleh pemendekan telomer
• Pemendekan ini akan dikenali sebagai double-stranded DNA breaks 
siklus sel berhenti (dimediasi oleh p53 dan RB)
• Mutasi p53 dan RB  aktivasi jalur nonhomologous end-joining
(menggabungkan dua ujung kromosom yang memendek).Hasilnya
adalah kromosom disentrik; yang akan ditarik dan terpisah saat anafase,
menghasilkan double-stranded DNA breaks yang baru

62
LIMITLESS REPLICATIVE POTENTIAL: TELOMERASE
• Siklus bridge-fusion-breakage yang berulang-ulang ini akan mengakibatkan
instabilitas genom berupa mitotic catastrophe, yang ditandai oleh kematian
sel masif. Tumor harus dapat menghindar dari cellular senescence dan mitotic
catastrophe untuk dapat tumbuh.
• Selama periode instabilitas genom, banyak mutasi yang terakumulasi,
sehingga sel makin mengarah ke keganasan; hal ini juga dapat menjelaskan
complex karyotypes yang sering terlihat pada karsinoma.
• Maintenance telomer terlihat pada semua tipe kanker, melalui mekanisme:
Up-regulasi enzim telomerase (85%-95%)
Alternative lengthening of telomeres (mungkin bergantung pada
rekombinasi DNA)
63
Sequence of events in the development of limitless replicative potential. Replication of somatic cells, which do not express telomerase, leads to shortened
telomeres. In the presence of competent checkpoints, DNA-repair pathways are inappropriately activated, leading to the formation of dicentric chromosomes.
At mitosis the dicentric chromosomes are pulled apart, generating random double-stranded breaks, which then activate DNA-repair pathways, leading to the
random association of double-stranded ends and the formation, again, of dicentric chromosomes. Cells undergo numerous rounds of this bridge-fusion-
breakage cycle, which generates massive chromosomal instability and numerous mutations. If cells fail to re-express telomerase, they eventually undergo
64
mitotic catastrophe and death. Re-expression of telomerase allows the cells to escape the bridge-fusion-breakage cycle, thus promoting their survival and
5. ANGIOGENESIS
• Sel kanker dapat merangsang neo-angiogenesis pada saat pembuluh
darah baru muncul (sprout) dari kapiler yang telah ada; atau melalui
vasculogenesis, dimana sel endotelial direkrut dari sumsum tulang.
• Tahapan :
• Pelepasan sel mural (perisit) di bagian luar p.d. Ketiadaan sel ini  MB endotel
dan ECM terdegradasi (dibantu oleh MMP). Kemudian sel endotel berproliferasi
dan bermigrasi dgn bantuan faktor pertumbuhan  terbentuk p.d mikro 
rekrutmen sel mesenkim yg berdif menjd sel perisit. Kontak perisit-endotel
membentuk p.d baru

65
Angiogenesis by mobilization of endothelial precursor cells (EPCs) from bone marrow and from preexisting vessels (capillary growth). A, In
angiogenesis from preexisting vessels, endothelial cells from these vessels become motile and proliferate to form capillary sprouts. Regardless of
the initiating mechanism, vessel maturation (stabilization) involves the recruitment of pericytes and smooth muscle cells to form the
periendothelial layer. B, EPCs are mobilized from the bone marrow and may migrate to a site of injury or tumor growth. At these sites, EPCs
diferentiate and form a mature network by linking to existing vessels. (Modified from Conway EM et al: Molecular mechanism of blood vessel
growth. Cardiovasc Res 49:507, 2001.)
• Angiogenesis tumor dikontrol oleh keseimbangan antara angiogenesis
promoters dan inhibitors. Setelah beberapa lama (mungkin bertahun-
tahun) tetap kecil/in situ, tumor mengalami angiogenic switch.
Angiogenic switch melibatkan ↑ faktor angiogenik dan/atau kehilangan
inhibitor angiogenik.
• Faktor angiogenik dihasilkan langsung oleh sel tumor, oleh sel radang
(e.g., makrofag), atau sel stroma lain. Protease (dari sel tumor atau sel
stroma) juga dapat melepaskan proangiogenic basic fibroblast growth
factors (bFGF) dari ECM.
• Kebalikannya, 3 inhibitor angiogenesis poten (angiostatin, endostatin,
vaculostatin) juga dihasilkan oleh pemecahan proteolitik plasminogen,
kolagen, dan transthyretin.

67
• Angiogenic switch dikontrol oleh beberapa rangsang fisiologis, seperti
hipoksia.
• Hipoksia relatif merangsang HIF1α (oxygen-sensitive transcription factor)
mentranskripsi berbagai sitokin proangiogenik (VEGF, bFGF)  merangsang
proliferasi sel endotelial dan memandu pertumbuhan pembuluh darah baru
mendekati tumor.
• VEGF juga ↑ ekspresi ligan yang mengaktivasi Notch signaling pathway (yang
berperan penting dalam meregulasi percabangan dan densitas pembuluh darah
baru)
• Faktor pro dan anti-angiogenik diregulasi oleh banyak gen lain, yang
biasanya termutasi :
• p53 normal dapat merangsang ekspresi molekul anti-angiogenik (e.g.,
thrombospondin-1) dan menekan ekspresi molekul pro-angiogenik (e.g., VEGF).
• Mutasi RAS atau MYC akan ↑ produksi VEGF.
68
6. INVASI & METASTASIS
• Merupakan sifat biologik utama tumor ganas dan penyebab utama morbiditas dan mortalitas terkait
kanker.
• Invasi adalah penyebaran lokal sel tumor ganas. Sedangkan penyebaran jauh sel tumor ganas disebut
metastasis.
• Cara penyebaran:
Melalui rongga permukaan tubuh; sering pada rongga peritoneum, misalnya ca lambung yang
membentuk anak sebar ke ovarium
Transplantasi; jarang. Dapat terjadi melalui sarung tangan atau pisau bedah
Limfogen; lebih sering pada karsinoma
Hematogen; lebih sering pada sarkoma.
• Fase metastatic cascade :
(1) invasion of the extracellular matrix (ECM)
(2) vascular dissemination, homing of tumor cells, and colonization.
69
The metastatic cascade. Sequential
steps involved in the hematogenous
spread of a tumor.
TAHAPAN METASTASIS
1. Invasi dan migrasi : sel kanker melepaskan diri dari tumor primer 
menginvasi jar sehat sekitar.Tjd sekresi enzim litik yg menghancurkan ECM.
2. Intravasasi : masuk ke sirkulasi darah dan limfe. Setelah melekat ke endotel mll
mol adhesi (ICAM-1/intercelullar adhesion molecule-1), sel kanker mensekresi
enzim proteolitik  menginfiltrasi p.d.
3. Sirkulasi : beredar dlm sirkulasi dan menghadapi berbagai kondisi (konsentrasi
oksgen yg tinggi, limfosit sitotoksik). Tjd seleksi sel yg resisten dan agresif.
4. Ekstravasasi : sel kanker terperangkap di kapiler organ ttt  penetrasi endotel
dgn enzim proteolitik.
5. Kolonisasi, proliferasi, angiogenesis
Invasion of Extracellular Matrix
• Jaringan dipisahkan satu sama lain menjadi kompartemen-kompartemen oleh dua tipe ECM
: membran basal dan jaringan ikat interstisial.
• Komponen ECM terdiri dari kolagen, glikoprotein, dan proteoglikan.
• Sel tumor harus berinteraksi dengan ECM melalui beberapa tahap pada kaskade metastasis.
• Karsinoma, awalnya harus menembus membran basal, lalu melintasi jaringan ikat intertisial, dan
akhirnya mendapat akses menuju sirkulasi dengan menembus membran basal vaskular.
• Terdiri dari beberapa langkah:
Perubahan interaksi antar sel
Degradasi ECM
Perlekatan ke komponen ECM baru
Migrasi sel tumor

72
1. Perubahan Interaksi Antar Sel
• Terjadi disosiasi sel satu sama lain yg sering disebabkan karena perubahan molekul adhesi
interseluler yang dimediasi oleh keluarga cadherin dari glikoprotein transmembran.
• Hilangnya E-cadherin : mutasi yg menyebabkan protein inaktif, gene-silencing.
Menyebabkan tjd transisi epitel ke mesenkim (epithelial mesenchymal transition, EMT) 
sel epitel berubah fenotip mjdd fenotif progenitor mesenkim  memiliki sifat motilitas.
• E-cadherin memediasi adhesi homotipik pada jaringan epitelial, sehingga menyatukan sel-sel epitel
dan untuk relay sinyal di antara sel. Pada beberapa tumor epitelial, termasuk adenokarsinoma
mammae dan kolon, terjadi down-regulation ekspresi E-cadherin  kemampuan sel untuk melekat
satu sama lain ↓, sehingga memfasilitasi pelepasan sel tumor dan majunya sel tumor ke jaringan
sekitar.
• E-cadherin terhubung ke sitoskeleton oleh catenin, protein yang berada di bawah membran plasma.
Fungsi normal E-cadherin tergantung pada hubungannya dengan catenin. Pada beberapa tumor, E-
cadherin normal, namun ekspresinya ↓ karena mutasi gen β-catenin

73
2. Degradasi ECM
• Langkah kedua pada invasi adalah degradasi lokal membran basal dan
jaringan ikat interstisial.
• Sel tumor dapat mensekresi enzim proteolitik atau menginduksi sel stroma
(e.g., fibroblas dan sel radang) untuk menghasilkan protease.
• Keluarga protease, seperti matrix-metalloproteinase (MMPs), cathepsin D, dan
urokinase plasminogen activator (u-PA) berperan pada invasi sel tumor.
• MMPs : gelatinase, kolagenase, stromelisin.
• MMP9 yaitu gelatinase yang memecah kolagen tipe IV yg byk pada membran
basal epitelial dan vaskular, dan juga merangsang pelepasan VEGF dari ECM.
• Pada saat yang sama, konsentrasi inhibitor MMPs ↓ sehingga keseimbangan
berubah ke arah degradasi jaringan

74
3. Perlekatan ke Komponen ECM Baru
• Langkah ketiga dalam invasi melibatkan perubahan-perubahan pada perlekatan
sel tumor ke protein ECM.
• Destruksi berbagai molekul adhesi  hub dgn jar sekitar hilang dan sel tumbuh
tdk terkendali.
• Integrin memperantarai adhesi sel pd komponen ECM spt kolagen, fibronektin dan laminin.
• Untuk bisa tumbuh, sel N umumnya hrs terikat pd substrat. Namun pada sel ganas, deposisi
fibronektin dan protein matriks ECM lain tdk ada, molekul adhesi terekspresi rendah.
Ekspresi integrin menurun sejalan dgn kehilangan kontak dgn MB. Susunan integrin jg tdk
beraturan dan jumlah integrin intrasitoplasmik juga berkurang  proliferasi sel, metastasis.
• Matriks akan dimodifikasi untuk mempermudah invasi dan metastasis.
• Contohnya pemecahan laminin dan kolagen tipe IV membran basal oleh MMP2 atau MMP9
menghasilkan tempat baru yang akan terikat ke sel tumor dan merangsang migrasi.

75
4. Migrasi Sel Tumor
• Migrasi adalah tahap terakhir invasi; mendorong sel tumor melalui
membran basal yang telah terdegradasi.
• Migrasi diperantarai oleh :
• Tumor cell-derived cytokines, seperti autocrine motility factors (AMF).
• Produk hasil pemecahan komponen matriks (e.g., laminin, kolagen) dan
beberapa faktor pertumbuhan (e.g., IGFs I dan II) memiliki aktivitas kemotaktik
terhadap sel tumor.
• Sel stroma menghasilkan efektor parakrin untuk motilitas sel : hepatocyte
growth factor/scatter factor (HGF/SCF) yg berikatan dgn reseptor tirosin kinase
MET di sel tumor.

76
Sequence of events in the invasion of epithelial
basement membranes by tumor cells. Tumor
cells detach from each other because of
reduced adhesiveness and attract inflammatory
cells. Proteases secreted from tumor cells and
inflammatory cells degrade the basement
membrane. Binding of tumor cells to
proteolytically generated binding sites and
tumor cell migration follow.
Penyebaran Vaskular and Homing of Tumor
Cells
• Begitu memasuki sirkulasi, sel tumor rentan terhadap destruksi dengan
berbagai mekanisme, termasuk mechanical shear stress, apoptosis (yang
dirangsang oleh kehilangan adhesi), dan pertahanan tubuh innate dan
adaptif.
• Di dalam sirkulasi, sel tumor cenderung beragregasi dalam gumpalan 
usaha perlindungan thdp daya penghancuran

78
Tempat sel tumor keluar dari p.d dan membentuk tumor sekunder dipengaruhi oleh :

1. Lokasi anatomik tumor primernya dan drainase vaskuler atau limfatik

tumor primer tsb.
• Banyak observasi menunjukkan bahwa jalur alami drainase tidak
sepenuhnya menjelaskan distribusi metastasis.
• Contohnya pada ca prostat lebih sering menyebar ke tulang, ca
bronkogenik cenderung ke adrenal dan otak, neuroblastoma ke hati dan
tulang  Tropisme organ

79
2. Tropisme organ, berhubungan dengan beberapa mekanisme berikut:
• langkah pertama dalam ekstravasasi adalah adhesi ke endotelium  sel tumor
mungkin memiliki molekul adhesi yang ligannya diekspresikan pada sel endotelial
organ target tertentu.
• Kemokin memiliki peran penting dalam menentukan jaringan target pada metastasis.
Contohnya pada sel ca mammae mengekspresikan reseptor kemokin CXCR4 dan CCR7.
Kemokin yang terikat pada reseptor ini banyak diekspresikan di jaringan di mana ca
mammae biasanya bermetastasis.
• Pada beberapa kasus, jaringan target mungkin tidak ramah untuk pertumbuhan
tumor. Contohnya otot rangka, walaupun vaskularisasinya baik namun jarang menjadi
tempat metastasis.
• Sel tumor mensekresi sitokin, faktor pertumbuhan, dalam molekul ECM
yang bekerja pada sel stroma setempat; hal ini membuat lokasi metastasis
habitable bagi sel kanker
80
7. Ability to evade the host immune response

Tumor bukan seluruhnya “self”  transformasi keganasan berhubungan

dgn perubahan genetik yg kompleks yg dpt mengekspresikan protein yg
dipandang non-self  dapat dikenali oleh sistem imun (Ehrlich)
“Imunosurveilans”  pengenalan & penghancuran sel tumor (Thomas
& Burnet)
Surveilans imun tidak sempurna:
Kanker dapat terjadi pada individu imunokompeten
Sebagian tumor dapat lolos
Antigen Tumor
Antigen yang memicu respon imun:
• Antigen spesifik – tumor (TSA-tumor specific antigen) hanya terdapat
pada sel tumor, tdk pada sel normal
• Antigen terkait – tumor (TAA-tumor associated antigen) sel tumor &
sel normal
Antigen spesifik tumor
• Mrpk peptida yg berasal dr tumor, tdpt di permukaan sel lewat
molekul MHC I
• Peran sel T sitotoksik CD8+ (CTLs)  mengenali antigen peptida
spesifik yang disajikan di permukaan sel oleh molekul MHC kelas 1
Antigen terkait – tumor
• Beberapa Ag tumor manusia tdk unik, tdpt pada sel normal dalam
jaringn dari mana tumor itu berasal  diferentiation specific antigen
• Contoh : CD 10 pada limfosit B awal, Leukemia sel B, limfoma
• PSA pada sel epitel prostat normal serta pada kanker
Pembagian Antigen Tumor
1. Produk gen yang mengalami mutasi
 Proto-onkogen, tumor suppresor genes
 Contoh : RAS, p53, BCR-ABL yg bermutasi
2. Protein selular yang ekspresinya berlebihan
 Tyrosinase rendah pada melanosit, namun  pada melanoma  respon
imun
3. Antigen tumor dari virus onkogenik
Produk onkogen virus
Berasal dari HPV, EBV : virus papilloma E6, E7, protein EBNA-1 EBV
 Spesifik pada sel tumor  Imunoterapi
4. Antigen onkofetal
Diekspresikan pada sel kanker dan selama embriogenesis, tp tidak pd jaringan dewasa
Silence selama perkembangan dan derepresi
Membantu dlm diagnosis tumor, contoh : CEA, AFP

5. Glikolipid & glikoprotein yang berubah pada permukaan sel

Tumor memiliki ekspresi enzim yg berubah  reaksi glikosilasi
Molekulnya : Gangliosides, blood group antigen, musin  Dx dan Tx
Contoh : CA-125, CA19-9 (ovarian Ca), MUC-1 (breast)

6. Antigen spesifik - diferensiasi

ekspresi sel asal (antigen self)  hanya sbg target imunoterapi & menentukan asal sel
Limfoma  deteksi CD20  imunoterapi
Contoh lain : PSA, CD10
Pengenalan Antigen Tumor oleh Sel T
CD8+
Mekanisme Efektor
Antitumor
Limfosit T sitotoksik
Terutama neoplasma terkait-virus (EBV, HPV)
Peran : sel CD8+ MHC-restricted
Kadang tidak terbentuk spontan  imunisasi

Sel Natural Killer

Limfosit yg menghancurkan sel tumor tanpa sensitisasi  lini 1st
IL-2 dan IL-5  aktif  lisis tumor dan tumor yg tampak nonimunogenik bagi sel T
Ekspresi protein NKG2D  mengenali antigen yang dipicu oleh stres
Menyebabkan lisis sel tumor, sitotoksisitas seluler
Mekanisme Efektor Antitumor (lanj.)

Makrofag
Diaktivasi oleh interferon-γ (sitokin sel T dan sel NK)
Penghancuran tumor : pembentukan metabolit oksigen reaktif, sekresi TNFα

Mekanisme humoral
Dgn cara : Aktivasi komplemen dan Induksi sitotoksisitas selular dependen-
antibodi oleh sel NK
Pemberian Ab monoklonal melawan tumor  Tx. Contoh : pemberian Ab
monoklonal melawan CD-20 ( Ag permukaan sel B) pada limfoma
Imunosurveilans & Escape
Frekuensi kanker ↑ pada host dgn imunodefisiensi
Sebagian besar kanker tjd pada host imunokompeten
Mekanisme escape sel kanker:
1. Selective outgrowth of antigen-negative variants.
2. Loss or reduced expression of MHC molecules.
• Sel tumor tdk mengekspresikan HLA kelas I  lolos dari Sel T sitotoksik.
Namun dapat dihadang oleh sel NK jika sel tumor mengekspresikan ligan
untuk mengaktivasi reseptor sel NK.
3. Activation of immunoregulatory pathways
• Sel-sel tumor secara aktif menghambat kekebalan tumor dengan terlibat
pada jalur normal regulasi kekebalan tubuh yang berfungsi sebagai
“check point" respon imun.
• Beberapa mekanismenya :
a. Ketiadaan Kostimulasi : Sensitisasi sel T perlu 2 rangsang yi peptida
asing yg disajikan MHC dan yg lain oleh molekul yg merupakan rangsang
tambahan (costimulatory). Ketiadaan Kostimulasi  mencegah
sensitisasi, sel T menjadi anergi atau mengalami apoptosis.
• Sel tumor dapat mendownregulate ekspresi faktor kostimulatori pada
antigen presenting cell seperti sel-sel dendritik  antigen presenting
cell gagal untuk melibatkan stimulasi reseptor CD28 dan tidak dapat
mengaktifkan penghambatan reseptor CTLA-4 pada sel T efektor 
mencegah sensitisasi, menginduksi long-lived unresponsiveness pada sel
T spesifik tumor.
b. Sel tumor juga dapat mengupregulate ekspresi PD-L1 dan PD-L2, yi
suatu protein permukaan sel yang mengaktifkan reseptor program
kematian-1 (PD-1) pada sel T efektor. PD-1, seperti CTLA-4, dapat
menghambat aktivasi sel T.
4. Secretion of immunosuppressive factors by cancer cells.
• TGF-β adl imunosupresan poten yang disekresi dalam jumlah besar.
• Galectin (sugar-rich lectin-like factors)  berespon thdp sel T 
imunosupresan. Senyawa lainnya : interleukin-10, prostaglandin E2,
metabolit yg berasal dari derivat triptofan, dan VEGF  inihibisi
diapedesis sel T dari vaskular ke tumor bed
5. Induction of regulatory T cells (Tregs).
• Mrpkn immunosuppressive regulatory T cells. Berperan dalam
“immunoevasion.”
Mechanisms by which tumors evade the immune
system
Tumors may evade immune responses by losing
expression of antigens or major histocompatibility
complex (MHC) molecules or by producing
immunosuppressive cytokines or ligands such as PD-L1
for inhibitory receptors on T cells. (Reprinted from
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S: Cellular and
Molecular Immunology, 7th ed. Philadelphia, WB
Saunders, 2012.)
8. GENOMIC INSTABILITY
• Sel yang mengalami tranformasi memiliki sifat genetik tidak stabil..Ketidakstabilan
dapat terjadi karena : hilangnya p53, mutasi bawaan atau dapatan pada gen
perbaikan DNA.
• Ketidakstabilan genomik terjadi ketika kedua salinan dari gen perbaikan DNA hilang.
Namun, haplo insufisiensi minimal subset dari gen ini juga dapat mempromosikan
kanker.
• Kecacatan pada tiga jenis sistem perbaikan DNA (mismatch repair, nucleotide
excision repair, and recombination repair) berkontribusi thdp berbagai jenis kanker.
• Orang yang mewarisi gen mutan yang terlibat dalam sistem perbaikan DNA sangat
berisiko untuk terjadinya kanker.
• Ketidakstabilan genomik ini menungkinkan tjd : putusnya kromosom, terbentuk fusi
onkogen baru, penekanan fungsi gen supresor tumor, resistensi thdp obat dll.
9. Cancer-promoting
inflammation
• Penelitian menunjukkan bahwa sel-sel inflamasi juga memodifikasi
lingkungan mikro tumor lokal untuk mengaktifkan hallmarks kanker. Efek
ini mungkin berasal dari interaksi langsung antara sel-sel inflamasi dan
sel tumor, atau melalui efek tidak langsung sel inflamasi pada sel
stroma, khususnya fibroblas dan sel endotel.
• Peran : supresi apoptosis, meningkatkan proliferasi, angiogenesis, invasi
dan metastasis, imunosupresi lokal dan instabilitas genomik
TERIMA
KASIH