MEKANISME TRANSDUKSI

S I N YA L O B AT G O L O N G A N
SULFONILUREA
MEKANISME SEKRESI INSULIN PADA
OBAT SULFONILUREA
• Ketika kadar glukosa meningkat (akibat diet), glukosa akan dapat masuk ke dalam sel beta
pankreas melalui transporter membran yang disebut GLUT2. Glukosa yang masuk ke dalam sel
beta pankreas dapat dimetabolisme sehingga menghasilkan ATP. Dengan meningkatnya kadar
ATP maka ATP akan dapat menutup Kanal Kalium (ATP sensitive K+ channel). Dengan
menutupnya kanal kalium maka akan terjadi depolarisasi sehingga akan mengaktifkan kanal
kalsium (Ca2+ voltage gated channel) sehingga ion Ca 2+ akan bisa memasuki sel. Adanya Ca2+
yang masuk kedalam sel ini akan memicu vesikel yang berisi insulin untuk lepas dari sel (terjadi
pelepasan Insulin)
• GLUT 2 adalah suatu transporter glukosa yang berada pada jaringan beta pancreas dan liver,
dimana tugas GLUT 2 ini adalah untuk mengatur pelepasan insulin dan homeostasis glukosa.
• Pada pasien yang menderita penyakit diabetes, terjadi mutasi pada kanal K+ yaitu bagian subunit
Kir 6.2 yang berfungsi untuk berikatan dengan ATP. Mutasi ini menyebabkan afinitas untuk
berikatan dengan ATP menurun. Sehingga yang terjadi adalah kanal ion kalium akan terus
membuka, tidak terjadi depolarisasi, kanal Ca2+ tidak membuka, dan insulin tidak dikeluarkan.
• Namun, keadaan ini dapat diatasi dengan obat golongan sulfonilurea. Pada kanal ion K+ selain
terdapat subunit Kir 6.2, terdapat pula subunit SUR1 (Sulfonilurea reseptor) yang merupakan
reseptor dari sulfonilurea. Apabila sulfonilurea terikat pada SUR1 maka akan menghambat
pembukaan kanal ion K+, sehingga K+ tidak keluar dan terjadi depolarisasi yang menyebabkan
kanal ion Ca2+ terbuka dan Ca2+ masuk, yang menyebabkan eksositosis insulin. Dengan
demikian pemberian sulfonilurea dapat meningkatkan produksi insulin pada pasien diabetes
melitus.
• Pada subunit SUR1 terdapat 2 binding site sulfonilurea yaitu A-site dan B-site (gambar 3). Obat
sulfonilurea generasi pertama (tolbutamid dan klorpropamid) berikatan hanya dengan A-site,
sedangkan sulfonilurea generasi kedua (gliburid, glipizid, glimepirid) dapat berikatan pada kedua
binding site. Sehingga saat ini obat yang banyak digunakan adalah sulfonilurea generasi ke dua
RESEPTOR INSULIN
AKSI KERJA INSULIN

• Insulin mengikat suatu reseptor yang berada di membran sel yang disebut reseptor insulin.
Reseptor insulin memiliki empat subunit yaitu dua subunit alfa dan dua subunit beta. Dimana
subunit beta tertanam pada membran sel dan terhubung dengan enzim tirosin kinase di
ujungnya. Ketika molekul insulin berikatan dengan reseptor insulin maka ikatan ini akan
mengaktifkan enzim (sistem) tyrosin kinase yaitu terjadi autofosforilasi pada enzim tirosin
kinase tersebut. Setelah itu akan terjadi fosforilasi pada protein IRS (insulin receptor substrate).
Proses ini berlanjut sehingga dapat mempengaruhi proses aktivasi dari transporter glukosa
(terutama GLUT4).
• GLUT 4 adalah suatu transporter glukosa yang ada pada otot dan jaringan adipose, dimana
tugas GLUT 4 ini untuk melakukan uptake glukosa yang diperantarai oleh insulin
• Insulin digunakan oleh sekitar dua pertiga dari sel-sel tubuh yang menyerap glukosa dari darah
untuk digunakan sel-sel sebagai bahan bakar, untuk konversi ke molekul lain yang diperlukan,
atau untuk penyimpanan.
Insulin juga merupakan sinyal kontrol utama untuk konversi dari glukosa ke glycogen untuk
penyimpanan internal dalam hati dan sel otot.