Referat

Suatu penyakit ditandai dengan jarang didapat namun

progresif, dikarenakan :
peningkatan tekanan darah pada
Peningkatan resistensi vaskuler
pembuluh darah arteri paru-paru
pulmonal yang menyebabkan
menurunnya fungsi ventrikel
kanan oleh karena peningkatan
sesak nafas, pusing dan pingsan pada saat afterload ventrikel kanan.
melakukan aktivitas

Hipertensi pulmonal neonatus adalah peningkatan resistensi vaskuler paru dan adanya pirau
kanan-kiri di foramen ovale dan / atau pada paten duktus arteriosus (Cabral JEB, Belik J, 2013).
Gagal jantung kiri 
gangguan pada bilik kiri
jantung akibat gangguan
katup jantung seperti
regurgitasi dan stenosis
katup mitral.
Penyebab lainnya:
 HIV
 Penyakit autuimun
 Sirosis hepatis
 Thalassemia
 Kelainan tiroid
tergantung biasanya karena gangguang endotel pada arteri paru-paru
pada  proliferasi otot polos  diameter arteri berubah dan
etiologinya meningkatkan resistensi

Gambar 1. Keseimbangan vasokontriksi dan vasodilatasi dapat terganggu pada hipertensi pulmonal
 Resistensi pembuluh darah diatur oleh tunika
muskularis arteri. Kontraksi otot polos di tunika
muskularis  menyebabkan menyempitnya lumen 
peningkatan resistensi terhadap aliran darah 
akhirnya terjadi penurunan perfusi distal

 Otot pembuluh darah sangat ditentukan oleh

faktor-faktor yang diproduksi oleh sel endotel.
Produksi NO (Nitrat Oksida), prostasiklin, dan vascular
endothelial growth factor (VEGF) oleh sel endotel
menyebabkan relaksasi, sedangkan endhotelin, tromboksan,
dan prostaglandin F2α menginduksi kontraksi dari otot polos
pembuluh darah paru.
 PJB yang menyebabkan pirau dari kiri ke kanan, seperti
VSD, AVSD atau PDA (dapat terjadi pada
penderita ASD, namun dalam waktu lebih lama)

Peningkatan tekanan dalam pengisisan ventrikel kiri dan atrium kiri  kenaikan pasif dalam
tekanan balik dari vena pulmonalis  "alveolar-capillary stress failure" disertai dengan kebocoran
kapiler dan edema alveolar akut  dalam waktu lama menyebabkan remodeling yang ireversibel pada
alveolarcapillary, dengan deposisi berlebihan kolagen tipe IV.  meningkatkan tekanan arteri
pulmonal dan secara bersamaan menghasilkan perubahan patologis di vena pulmonalis dan arteri
pulmonal  peningkatan resistensi pembuluh darah paru.
Patogenesis PH disebabkan oleh PJB
Vasokonstriksi pulmonal pada hipoksia, penyakit paru primer,
gangguan jantung, tromboembolik vaskular  injuri vaskular
pulmonal  peningkatan resistensi pulmonal vaskular ditoleransi
secara buruk pada ventrikel kanan  Perubahan kronis pada volume
ventrikel kanan dan atau kondisi tekanan saat loading/pengisian 
remodeling dari ventrikel kanan  peningkatan volume end-diastolik,
perubahan konformasi geometrik dari normal tetrahedron ke crescentic
trapezoid, dan hipertrofi dinding bebas ventrikel kanan

(Voelkel et al, 2006).

Ketidakseimbangan Mediator Vasoaktif
• Prostasiklin & tromboksan A2
• Endotelin-1
• Nitrit Oksida (NO)
• Serotonin
• Adrenomedulin
• Vasoactive Intestinal Peptide
• Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
Lingkungan
• Hipoksia
• Anoreksinogen
• Methamphetamine & Cocaine
Kelainan Genetik
Prostasiklin & Tromboksan A2
• Prostasiklin : vasodilator poten, menghambat agregasi trombosit, antiproliferatif
• Tromboksan A2 : vasokonstriktor poten
• Pada PH : tromboksan A2 > prostasiklin
Endotelin-1
• vasokonstriktor poten dan memiliki aktifitas mitogenik pada sel-sel otot polos arteri
• Kadar endotelin meningkat pada pasien HAP dan klirennya berkurang pada vaskuler paru
Nitrit Oksida (NO)
• NO : vasodilator poten, penghambat aktivasi platelet dan penghambat proliferasi sel otot vaskuler
• Pada PH, No Sintase menurun  vasokonstriksi, proliferasi sel
Serotonin
• Serotonin : vasokonstriktor yang meningkatkan hiperplasia dan hipertrofi otot polos
• Pada PH : serotonin plasma meningkat  vasokonstriksi
Adrenomedulin
• mendilatasi vena-vena pulmonalis, meningkatkan aliran darah paru dan disintesa sel-sel
paru normal
• Pada PH meningkat  tekanan rata-rata atrium kanan, tahanan vaskuler paru, dan tekanan
arteri paru rata-rata meningkat
Vasoactive Intestinal Peptide
• vasodilator sistemik poten, menurunkan tekanan arteri pulmonal dan tahanan vaskuler
pulmonal, menghambat aktifasi platelet, dan proliferasi sel otot polos
• Pada PH : menurun
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
• Hipoksia akut dan kronik, produksi VEGF meningkat
Hipoksia
• Hipoksia menginduksi vasodilatasi vena-vena sistemik tetapi menginduksi
vasokonstriksi pada vaskuler paru
• diregulasi oleh produk-produk endotel (seperti endotelin-1 dan serotonin)

Anoreksinogen
• Contoh : Derifat Fenfluramine
• meningkatkan kadar serotonin serum  proliferasi sel-sel otot polos arteri pulmonal
Methamphetamine & Cocaine
• meningkatkan insiden hipertensi pulmonal
Gen Bone Morphogenetic Receptor Type 2 (BMPR2)
• memodulasi pertumbuhan sel-sel vaskuler dengan mengaktivasi
jalur intraseluler.
• Dalam keadaan normal BMP menekan pertumbuhan sel otot
polos vaskuler
• Mutasi eksonik pengkodean gen BMPR2  aberasi transduksi
sinyal pada sel otot polos vaskuler paru  menimbulkan
proliferasi sel
Hipertensi pulmonal ditandai dengan
remodeling vaskuler paru, terdiri :
 Proliferasi abnormal endotel vaskuler
 Hiperterofi otot polos
 Penebalan intima
 Peningkatan resistensi vaskuler paru

Penyakit ini menyebabkan dispneu

progresif dan kegagalan jantung kanan.
Terapi Medikamentosa
1. Calcium-Channel Blocker (nifedipin, Terapi Bedah
diltiazem) 1. Atrial septostomi  membuat suatu
2. Prostanoid (epoprostenol, beraprost) right to left interatrial shunt untuk
3. Antagonis Reseptor Endotelin mengurangi tekanan dan volume
(bosentan, sitaxentan, ambrisentan overload di jantung kanan.
4. Fosfodiesterase inhibitor (dipyridamole, 2. Transplantasi paru  terutama
sildenafil) untuk PAH yang gagal dengan
5. NO dan Arginin (NO inhalasi, suplemen semua strategi terapi.
arginin
BMPR 2 (Bone morphogenetic proteins receptor 2)
 Bone morphogenetic proteins (BMP) adalah polipeptida
growth factor yang mengatur diferensiasi dan proliferasi
sel. BMP mengikat reseptor serin / trionin kinase tipe I
dan tipe II untuk memulai sinyal intraselular. BMPR-II
adalah reseptor tipe II, mutasinya menyebabkan
hipertensi pulmonal secara herediter. (Hassel et al, 2004)
 BMPR2 diekspresikan pada sel granulosa manusia dan
hewan

Gen BMPR2  mengatur pertumbuhan dan pematangan

(diferensiasi) tulang dan tulang rawan

Baru-baru ini, para periset telah menemukan bahwa

keluarga gen ini memainkan peran lebih luas dalam
mengatur pertumbuhan dan diferensiasi berbagai jenis sel.
Periset telah mengidentifikasi lebih dari 350 mutasi gen BMPR2 yang
dapat menyebabkan hipertensi arteri paru, suatu kondisi yang ditandai
dengan tekanan darah tinggi abnormal (hipertensi) pada pembuluh
darah yang membawa darah dari jantung ke paru-paru (arteri
pulmonalis).
BMPR 2 (Bone morphogenetic proteins receptor 2) pada hipertensi
pulmonal anak

 BMPR2  anggota superfamili reseptor TGF-β Gen ini

diekskpresikan terutama pada endotelium paru dan
berinteraksi dengan mekanisme sinyal TGF- β.

Patogenesis HT melibatkan :
 Sinyal TGF- β tak teratur
 Cross-talk mekanisme sinyal BMPR2 dengan TGF-
β.
Ekspresi BMPR2 : endotel vaskuler paru (utama), otot
polos vaskuler.
Mutasi Gen BMPR2
 Mutasi gen BMPR2  Mutasi ditemukan pada
menurunkan ekspresi domain pengikatan
BMPR2  terkait dengan ligan, domain kinase
hipertensi pulmonal. serta ekor sitoplasma
 Pasien hipertensi pulmonal panjang.
yang ditemukan dengan  Mutasi dapat
mutasi ini mengalami gejala mempengaruhi fungsi
10 tahun lebih awal dan BMPR2 yang berbeda 
memiliki status domain pengikat ligan,
hemodinamik lebih buruk mekanisme sinyalisasi
saat didiagnosis. serta interaksi reseptor-
sitoskeleton
Interaksi yang mungkin antara disfungsi BMPR2 dengan respon proliferatif abnormal pada TGF-beta
sel-sel otot polos arteri pulmoner
Bukti Eksperimental Terapeutik BMPR2 pada
Hipertensi Pulmonal
kelompok yang menerima BMPR2 mengalami
kejadian hipertrofi ventrikel kanan lebih sedikit,
resistensi vaskuler pulmoner lebih sedikit,
remodeling vaskuler yang berkurang serta
perbaikan fungsi jantung

hipertensi dengan hipoksia kronis dan

monocrotaline (MCT)
In vitro, TGF-B1 menginduksi endothelial-
mesenchymal transition (EndMT) endotel
mikrovaskuler  berkurangnya ekspresi BMPR2.

Hal ini menunjukkan potensi

terapeutik BMPR2 pada hipertensi
pulmoner (Reynolds, et al, 2012)
Bukti Eksperimental Lain
Jalur protektif BMPR2
Bukti Eksperimental Terapeutik BMPR2 pada
B ukti Eksperimental
Hipertensi Pulmonal

Percobaan ini menunjukkan bahwa hilangnya fungsi BMPR2 di sel otot

halus atau sel endotel cukup untuk menghasilkan hipertensi pulmonal.