Disease-Modifying

Antirheumatic Drugs (DMARD)

Non - Biologis
Kelompok 6 – Farmakoterapi 2/ Kelas C
Eugene Clarance 1606878820
Hamida Fatimah Zahra 1606924253
Tyarani Larasati 1606823222
Bonita Melia 1606874715
 Metotrexat
Tyarani Larasati 1606823222
• Metotreksat sering dijadikan lini pertama karena pada penggunaan jangka
panjang menunjukkan outcomes yang lebih besar dibanding DMARD non
biologi lain dan memiliki harga lebih murah dibanding DMARD biologi
• Dalam penggunaannya metotreksat sering dikombinasikan dengan DMARD
non biologi lain untuk meningkatkan efektivitasnya. Contoh kombinasi :
MTX+ hydroxychloroquine, MTX + leflunomide, MTX + sulfasalazine, dan
MTX + hydroxychloroquine + sulfasalazine
 Metotreksat merupakan antagonis asam folat yang bekerja dengan menghambat
produksi sitokin dan biosintesis purin, serta menstimulasi pelepasan adenosin. Semua
hal ini menimbulkan efek imunosupresif dan anti inflamasi. Metotreksat juga dapat
memperlamat pembentukan erosi baru pada sendi yang mengalami RA. Respons
terhadap metotreksat muncul dalam 3-6 minggu setelah memulai terapi.
• Dosis : Oral atau IM 7.5–15 mg/week, penggunaan dosis >20
mg dapat menigkatkan resiko toksisitas. Dosis perlu disesuaikan pada setiap
individu untuk memaksimalkan terapi
• Monitoring awal : AST, ALT, ALK-P, albumin, total bilirubin, hepatitis B and C,
CBC dengan platelets
• Maintenance monitoring : CBC dengan platelets, AST, albumin setiap 1–2 bulan,
test enzim hati secara periodik, dan monitoring tanda infeksi.
• Efek samping : Efek samping yang paling sering muncul adalah ulserasi
mukosa dan mual. Pada penggunaan jangka panjang pneumonia-like syndrome,
cytopenia, dan sirosis hati mungkin muncul. Konsumsi asam folat (Leucovorin)
sekali sehari pada saat sedang tidak mengonsumsi MTX dapat mengurangi
beberapa adverse effects tanpa mengurangi efikasi.
• Kontraindikasi : MTX bersifat teratogenik sehingga tidak boleh digunakan
pada ibu hamil. Selain itu dikontraindikasikan pada pasien dengan gagguan hati
kronis, imunodefisiensi, leukopenia, trombositopenia, gangguan darah, dan
pasien dengan klirens kreatinin <40 mL/min (0.67 mL/s)
 Leflunomid
Tyarani Larasati 1606823222
• Leflunomide merupakan agen imunomodulator
yang bekerja dengan mengambat dihidroorotat
dehidrogenase pada pembentukan basa
pirimidin. Aktivasi proliferasi limfosit
membutuhkan sintesis DNA yang konstan namun
dengan dihambatnya sintesis pirimidin maka
sintesis DNA juga terhambat. Efek yang
dihasilkan adalah berkurangnya proliferasi
limfosit
• Setelah biotransformasi, leflunomide menjadi
inhibitor reversibel terhadap dihidroorotat
dehidrogenase
• Dosis : Oral 100 mg perhari untuk 3 hariloadig dose untuk menghasilkan
respons terapeutik dalam bulan pertama, dilanjutkan dengan 10–20 mg daily, atau 10–
20 mg daily tanpa loading dose. Dosis rendah dapat digunakan untuk mengurangi
intoleransi GI, alopecia, dan efek samping lain terkait dosis
• Monitoring awal : ALT, CBC dengan platelets
• Maintenance monitoring : CBC dengan platelets dan ALT sebulan sekali pada awal terapi
dan dilanjutkan setiap 6–8 minggu, tanda infeksi, dan enzim liver.
• Efek samping : efek samping paling umum adalah sakit kepala, diare, dan mual.
Efek samping lainnya adalah kehilangan berat badan, reaksi alergi, alopecia, dan
hipokalemia. Bersifat Hepatotoksik da myelosuppression
• Kontraindikasi : pasien dengan gangguan fungsi hati dan pasien hamil karena
leflunomide bersifat teratogenik
Hydroxychloroquine
Eugene Clarance - 1606878820
Hydroxychloroquine
• Digunakan pada early-mid RA, biasanya sering dikombinasikan dengan
methotrexate
• Mengurangi rasa sakit dan pembengkakan RA dan mencegah joint
damage serta mengurangi resiko disabilitas jangka panjang
• Mekanisme kerja  belom diketahui
• Onset dapat ditunda sampai 6 minggu, tetapi obat tidak boleh
dianggap gagal sampai 6 bulan terapi tanpa efek
• Hydroxychloroquine kurang berefek (kurang toksisitas) pada hati dan
sistem imun dibandingkan DMARDs lain
• Contoh obat: Plaquenil
Farmakokinetik

Absorption: Rapidly and completely absorbed. Time to peak plasma concentration:

1.83 hr.

Distribution: Widely distributed in the body. Crosses the placenta and enters breast
milk (small amounts). Plasma protein binding: Approx 40%, mainly to albumin.

Metabolism: Metabolised in the liver into desethylhydroxychloroquine and

desethylchloroquine (major metabolites) and small amount of bisdesethylchloroquine.

Excretion: Via urine (15-25% as metabolites, ≤60% as unchanged drug). Elimination

half-life: Approx 40 days.
Adult: Initially, 400 mg daily as single or in 2 divided doses.
Maintenance: 200-400 mg daily, according to response. Max: 6.5
mg/kg/day or 400 mg daily, whichever is lower.
Child: Up to 6.5 mg/kg daily or 400 mg daily, whichever is lower.
ROTD
• Toksisitas ocular (irreversible retinal damage dan corenal deposits) 
ophthalmologic examinations
• Gangguan CNS
• Gangguan GI
• Discoloration and eruptions of skin
Cyclosporine
Eugene Clarance – 1606878820
Cyclosporine
• Bekerja dengan mengurangi sakit dan pembengkangkan dari arthritis,
mencegah joint damage dan mengurangi resiko disabilitas jangka
panjang
• Contoh obat  Neoral, Sandimmune, Gengraf
Mekanisme kerja
• Its major mode of action is
inhibition of the production of
cytokines involved in the regulation
of T-cell activation.
• In particular, cyclosporine inhibits
the transcription of interleukin 2,
although cyclosporine's major
actions are on T cells
• The cyclophilins have been shown
to have peptidyl-prolyl cis-trans
isomerase enzyme activity that is
blocked by cyclosporine
RA 2.5 mg/kg/day in 2 divided doses
for the 1st 6 wk of treatment. Max: 4
mg/kg
ROTD

Renal dysfunction Tremor Hyperlipidaemia

Paraesthesia, GIT &

Hyperuricaemia Hyperkalaemia
liver disorder

Hypomagnesaemia Myalgia Hypertrichosis

Tofacitinib
Hamida Fatimah Zahra
1606924253
 Tofacitinib

• Tofacitinib (Xeljanz) merupakan inhibitor JAK

(Janus Kinase).
• Indikasi  untuk pasien RA kategori sedang
– berat yang gagal atau memiliki intoleransi
terhadap MTX.
• Bentuk sediaan  Oral tablet
• Dosis:
• IR 5 mg, 2x sehari
• ER  11 mg 1x sehari
• Monoterapi atau dalam kombinasi dengan
DMARD non-biologis lainnya
Interaksi Obat
• Metabolisme tofacitinib dimediasi oleh CYP3A4  sehingga
penyesuaian dosis diperlukan ketika obat diminum bersamaan
dengan obat yang menginduksi atau menginhibisi CYP3A4.
• Strong CYP3A4 Inducers  ↓ tofacitinib exposure
• Strong CYP3A4 Inhibitor  ↑ tofacitinib exposure

• Live Vaccines  ↓ efektivitas imunisasi

• Biologic Agents  ↑ immunosuppression, ↑ resiko infeksi

 Efek Samping
Common
• Endocrine metabolic: Increased HDL level (10% to 12% ), Raised low density lipoprotein cholesterol (15% to 19% )
• Neurologic: Headache (3.4% to 9% )
• Renal: Urinary tract infectious disease (2% )
• Respiratory: Nasopharyngitis (2.8% to 14% ), Upper respiratory infection (3.8% to 6% )
Serious
• Dermatologic: Skin cancer, Non-melanoma
• Gastrointestinal: Gastrointestinal perforation
• Hematologic: Anemia (2% to 4% ), Decreased lymphocyte count (0.04% ), Neutropenia (0.07% )
• Hepatic: Injury of liver
• Immunologic: Infectious disease (20% to 22% ), Opportunistic infection, Post-transplant lymphoproliferative
disorder, Epstein Barr virus associated (2.3% ), Tuberculosis
• Respiratory: Pulmonary embolism
• Other: Cancer Konsentrasi haemoglobin harus >9 g/dL untuk memulai
terapi dengan tofacitinib  dimonitoring selama terapi 
menghindari resiko anemia
Apremilast (Otezla)
Hamida Fatimah Zahra
1606924253
Apremilast (Otezla)
• Mekanisme kerja  PDE4 (phosphodiesterase 4)
inhibitor  ↑ level intracellular cAMP
• Digunakan untuk terapi Psoriatric Arthritis
• Bentuk sediaan  Tablet
• Dosis:
• Initial dose
• Day 1: 10 mg 1x sehari (pagi)
• Day 2: 10 mg 2x sehari
• Day 3: 10 mg (pagi), 20 mg (malam)
• Day 4: 20 mg 2x sehari
• Day 5: 20 mg (pagi), 30 mg (malam)
• Maintenance dose
• 30 mg 2x sehari
• Absorbsi nya tidak terganggu dengan atau tanpa adanya
makanan
 Efek Samping Interaksi Obat
Common
• Gastrointestinal: Diarrhea (Psoriasis, 17% ;
psoriatic arthritis, 7.7% to 9.3% ), Nausea
(Psoriasis, 17% ; psoriatic arthritis, 7.4% to Strong CYP3A4 Inducers
8.9% )
• Neurologic: Headache (4.8% to 6% ), • ↓ apremilast exposure
Tension-type headache (Psoriasis, 8% )

Serious Potent Immunosupressants

• Endocrine metabolic: Weight decreased
(10% to 12% )
• Psychiatric: Depression (1% to 1.3% ),
Suicidal behavior, Suicidal thoughts
Azathioprine
Bonita Melia
Mekanisme Aksi
• Azathioprine berikatan dengan glutation  membelah menjadi 6-
mercaptopurine  diubah menjadi metabolit lain yang menginhibisi
sintesis purin de novo.
• Nukleotida 6-thio-IMP  6-thio-GMP  6-thio-GTP  berikatan
dengan DNA  inhibisi proliferasi sel
Farmakokinetika
• Azathioprine diabsorbsi secara baik via oral dan mencapai level kadar
plasma maksimal dalam 1-2 jam setelah administrasi
• T1/2 = 10 menit
• Dibersihkan dari tubuh secara cepat oleh darah dengan cara oksidasi
atau metilasi pada liver dan/atau eritrosit
Toksisitas
• Efek samping utama : supresi sumsum tulang (leukopenia,
trombositopenia, anemia)
• Peningkata resiko infeksi (khususnya varicella dan herpes simplex virus)
• Hepatotoksik
• Alopecia
• Toksisitas GI
• Pankreatitis
• Peningkatan resiko neoplasia
• Kelelahan ekstrem
• Jaundice
Interaksi obat
• Jika digunakan dengan allopurinol, maka dosis azathioprine harus
diturunkan 25-33% dari dosis biasa
• Interaksi dengan ACE-inhibitor dan agen myelosupressive (PTU,
Cisplatin, Kloramfenikol, Methimazole, Carbamazepine, dsb) akan
menyebabkan leukopenia, trombositopenia, dan anemia
Dosis dan Sediaan
• Dosis : 50-150mg per hari
• Monitoring test : CBC dan platelet, AST setiap 2 minggu selama 1-2
bulan
CYCLOPHOSPHAMIDE
Bonita Melia
 Mekanisme Aksi
• Siklofosmfamid merupakan agen alkilasi yang
paling umum digunakan. Pertama,
siklofosfamid akan ditransformasi menjadi
intermediet terhidroksilasi dalam hati oleh
sistem CYP450. Selanjutnya, intermediet
terhidroksilasi akan mengalami pemecahan
untuk membentuk senyawa aktif, yaitu
phosphoramide mustard dan acrolein.
Phosphoramide mustard kemudian bereaksi
dengan DNA dan menyebabkan DNA teralkilasi
Farmakokinetika
• Siklofosforamid tersedia dalam bentuk oral ataupun sediaan IV
• Siklofosforamide dimetabolisme dalam liver menjadi bentuk aktif dan
inaktifnya dan disekresikan dalam jumlah sedikit via urin sebagai
bentuk unchanged drug
Adverse Effect dan K.I
• Bladder fibrosis -> diatasi dengan hidrasi yang cukup selama
pemberian obat dan injeksi IV mesna (sodium 2-mercaptoethane
sulfonate) yang dapat menetralisis toksisitas metabolit
• Amenorrhea
• Myelosupression
• KI : Wanita hamil
Interaksi Obat
• Fenobarbital
• Fenitoin
• Digoksin
• Antikoagulan
Dosis dan Monitoring Obat
• Dosis : Oral : 1-2mg/kg/hari
• Monitoring Obat:
• Urinanalisis
• CBC
• Renal-hepatic function
Mycophenolate Mofetil
Sulfasalazine

Lisani Syukriani
1606879035
Mycophenolate Mofetil (MMF)
• Nama dagang: CellCept ®
• Dosis: 500-2000 mg perhari dalam 1-2 dosis
• Efek samping: diare, fotosensitivitas, mual, ulkus atau pendarahan perut,
muntah
• Instruksi khusus: tidak diperbolehkan digunakan bersama antasid Al/Mg,
wanita yang ingin melahirkan sebaiknya menggunakan 2 metode
kontrasepsi dimulai dari 4 minggu sebelum menggunakan obat ini
• Perhatian: perlu diagnosis melalui tes darah dan urin secara periodik
Mekanisme Kerja
• Merupakan ester 2-morfolinoetil dari asam micofenolat (MPA)
• Prodrug yang dengan cepat dihidrolisis menjadi MPA
• Inhibitor selektif, non-kompetitif, reversibel dari inosine monofosfat
dihidrogenase (enzim dalam jalur sintesis de novo nukleotida guanin)
• Inhibitor selektif proliferasi dan fungsi limfosit, termasuk
pembentukan antibodi, adhesi seluler, dan migrasi
Contoh Sediaan
Sulfasalazin
• Nama dagang: Azulfidine®, Sulfazine®
• Dosis: 500 mg-3 gram sehari dalam 2-4 dosis
• Efek samping: GIT (anoreksia, mual, muntah, diare), dermatologik (ruam,
urtikaria), mielosupresi (leukopenia, jarang agranulositosis)
• Instruksi khusus: minum banyak air, mengurangi paparan sinar matahari,
menggunakan sunscreen, obat diminum setelah makan dan menggunakan
air
• Perhatian: perlu diagnosis melalui tes darah dan urin secara periodik untuk
efek yang tidak diinginkan, kontraindikasi pada kehamilan dan alergi sulfa
atau aspirin
 Mekanisme Kerja
• Prodrug yang dipecah oleh
bakteri kolon menjadi
sulfapiridin dan asam 5-
aminosalisilat
• Sulfapiridin dipercaya
bertanggung jawab sebagai
agen antireumatik, meskipun
mekanismenya masih belum
diketahui
Contoh Sediaan
Referensi
DiPiro, J. T. (2015). Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach.
New York: McGraw-Hill Medical.
Harvey, Richard A., Ph. D. (2011). Lippincott's illustrated reviews:
Biochemistry. Philadelphia :Wolters Kluwer Health,