JURNAL READING

Pemilihan Pasien Untuk Dilakukan Perawatan

Intra-arteri Dengan Stroke Iskemik Akut:
Pengembangan Dan Validasi Alat Keputusan
Klinis Dalam Dua Uji Coba Acak
Netherland. Esmee Venema , dkk
kandidat PhD.

Pembimbing :
Dr. Irfan Taufik, Sp.S

Kepaniteraan Klinik Stase Saraf

RS Islam Jakarta Pondok Kopi
Fakultas Kedokteran dan Kesehatan
Universitas Muhammadiyah Jakarta
2019
 Pengantar
Stroke adalah penyebab kematian paling umum kedua di dunia.
Penyebab kecacatan paling umum di negara-negara berpenghasilan tinggi (negara
bagian barat 80% stroke iskemik).
Stroke iskemik yang disebabkan oleh oklusi proksimal pada arteri intracranial serebral
yang menyebabkan perburukan.
Perawatan intra-arterial dapat meningkatkan hasil fungsional pada pasien dengan
stroke iskemik akut yang disebabkan oleh oklusi proksimal, dengan jumlah perawatan
yang dibutuhkan adalah 5x.
Namun, tersebut merupakan efek pengobatan rata-rata, dan kemungkinan manfaatnya
akan bervariasi pada setiap pasien.
 Masalah
Dalam praktik saat ini ada perdebatan tentang pemilihan kandidat pasien untuk
perawatan intra-arteri, karena ketidakpastian manfaat pengobatan pada subkelompok
tertentu dan pada pasien yang tidak dimasukkan dalam uji coba.
Penelitian ini mengembangkan dan memvalidasi alat keputusan klinis untuk
memberikan prediksi individual tentang efek pengobatan intra-arteri berdasarkan
beberapa karakteristik.
Alat semacam ini dapat membantu untuk mendukung penilaian klinis ketika membuat
keputusan yang rumit pada perawatan intra-arteri.
 Tujuan

Dokter menggabungkan beberapa karakteristik dalam pengambilan

keputusan klinis ketika merawat pasien secara individu.
Analisis subkelompok sebelumnya menggunakan data dari Multicenter
Randomised Clinical Trial of Endovascular Treatment for Acute
Ischaemic Stroke in the Netherlands (MR CLEAN).
Percobaan menunjukkan tidak ada efek pengobatan untuk pasien tanpa
score collateral atau score collateral yang buruk.
 Metode
Penelitian ini mengembangkan model prediksi multivariabel pada pasien yang termasuk
dalam percobaan MR CLEAN , dengan jumlah pasien 500 0rang (n:500)  Kohort
derivasi
Kemudian dilakukan validasi model ke dalam subkelompok pasien dengan ditemukannya
oklusi pada CT angiografi dalam percobaan IMS III (Interventional Management of Stroke
III, n = 260)  Kohort Validasi
Hasil utamanya merupakan modifikasi skor Skala Rankin (mRS) pada hari ke 90 setelah
stroke.
Penelitian ini dibangun dengan modifikasi yaitu untuk memprediksi hasil fungsional dan
manfaat pengobatan.
Manfaat yang diharapkan yaitu perbedaan antara probabilitas yang diprediksi hasil
fungsional yang baik (skor mRS 0-2) dengan dan tanpa perawatan intra-arteri.
Variabel dipilih menggunakan langkah-langkah seleksi univariable dan multivariable (P
<0,15).
 Kohort Derivasi
• Penelitian ini menggunakan data dari 500 pasien MR CLEAN untuk pengembangan model
kami.
• MR CLEAN adalah uji klinis multisenter fase III dengan pembagian kelompok secara
acak, pengobatan label terbuka, dan evaluasi hasil blinded.
• Perawatan intra-arteri ditambah perawatan biasa dibandingkan dengan
perawatan biasa saja (kelompok kontrol).
• Perawatan biasa dapat mencakup aktivator plasminogen jaringan intravena jika
memenuhi syarat.
• Pasien yang terdaftar berusia 18 tahun atau lebih (tidak ada batas usia atas), memiliki
skor 2 atau lebih tinggi pada skala Institut Stroke Kesehatan Nasional (NIHSS) (kisaran
0-42), proximal internal carotid artery, middle cerebral artery (M1 or M2), atau anterior
cerebral artery (A1 or A2), with CT angiography yg terjamin.
• Dimulainya perawatan intra-arteri harus dilakukan dalam waktu enam jam setelah
serangan stroke. (Prinsipnya pengambilan keputusan dan perawatan intra-arteri harus
cepat).
 Pengembangan Model
• Penelitian ini menggunakan model yang mengasumsikan kemungkinan
proporsional, untuk menguji pengaruh usia, skor NIHSS dasar, tekanan darah
sistolik, pengobatan dengan jaringan intravena plasminogen activator,
riwayat stroke iskemik, fibrilasi atrium, diabetes mellitus, pre-stroke mRS
skor, ASPECTS, lokasi oklusi, skor collateral, dan waktu untuk perawatan,
serta interaksi yang sesuai dengan pengobatan.
• Hasil utama adalah skor mRS, skala 7 poin, mulai dari 0 (tidak ada gejala)
hingga 6 (kematian), pada 90 hari setelah stroke.
• Untuk analisis tambahan, kami memperoleh probabilitas untuk hasil
fungsional yang baik (skor mRS 0-2) dari model.
• Manfaat pengobatan didefinisikan sebagai perbedaan antara probabilitas
yang diprediksi hasil fungsional yang baik dengan perawatan intra-arteri atau
tanpa perawatan intra-arteri.
• Lokasi oklusi dianalisis secara kategorikal dan ASPECTS serta skor collateral yang
dianalisis secara terus menerus.
• Sebagai ukuran untuk waktu perawatan, kami menggunakan waktu dari onset stroke
hingga penusukan pangkal paha. (namun tidak dilakukan pada kelompok kontrol
sehingga tidak dapat diamati).
 Validasi Eksternal
• Validasi eksternal model kami dilakukan dalam uji coba IMS III (Interventional
Management of Stroke III) .
• Percobaan IMS III (n = 656) merupakan uji klinis multisenter fase III dengan pembagian
kelompok secara acak, pengobatan secara terbuka, dan evaluasi hasil blinded.
• Percobaan menguji pendekatan aktivator plasminogen jaringan intravena diikuti oleh
perawatan endovaskular kemudian dibandingkan dengan aktivator plasminogen jaringan
intravena standar.
• Kami menyertakan pasien yang terbukti adanya oklusi sirkulasi anterior pada pencitraan
pembuluh darah non-invasif (imaging vessel) dan skor mRS yang tersedia pada 90 hari dalam
kohort validasi (n = 260).
• Skor collateral yang hilang karena pencitraan CT angiografi yang tidak mencukupi (n = 68)
dan digantikan oleh variabel tunggal dengan regresi menggunakan usia, riwayat diabetes
mellitus, dan adanya oklusi T karotis internal.
• Variabel untuk waktu tusukan pangkal paha (n = 102, terutama pasien kontrol) dilakukan
dengan menggunakan usia, skor NIHSS, waktu untuk pengacakan, dan transfer antar rumah
sakit.
• Semua variabel lain lebih dari 98% selesai.
 Setelah Validasi Eksternal

• Koefisien regresi dicocokkan pada dataset dengan menggabungkan semua pasien

dalam kohort derivasi dan kohort validasi.
• Tujuannya untuk menilai apakah model penelitian ini dapat digunakan untuk memilih
pasien individu mana untuk dilakukan perawatan intra-arteri, kami memperkirakan
prediksi individu untuk semua 760 pasien yang termasuk dalam dataset gabungan
ini.
• Penelitian ini juga untuk memprediksi probabilitas hasil fungsional yang baik (skor
mRS 0-2) untuk pasien ini tanpa pengobatan intra-arteri (sumbu x) dan probabilitas
yang diprediksi dengan perawatan intra-arteri (sumbu y).
• Kemudian membuat plot tambahan untuk prediksi pasien tanpa skor collateral atau
skor collateral yang buruk dan pasien dengan ASPECTS rendah, karena analisis
subkelompok yang ditentukan sebelumnya menunjukkan bahwa kelompok-kelompok
ini tidak memiliki manfaat pengobatan atau manfaat yang terbatas.
 Keterlibatan Pasien

• Tidak ada keterlibatan pasien dalam menetapkan pertanyaan,

pengkategorian secara klinis, dll
• Ada rencana untuk menyebarluaskan hasil penelitian kepada
komunitas pasien yang relevan.
 Hasil
Karakteristik Kohort derivasi (n = 500) Kohort validasi (n = 260)
Berarti (SD) usia (tahun) 65 (14) 67 (12)
Laki-laki 292 (58) 135 (52)
Skor dasar (rentang interkuartil) pada
18 (14-22) 17 (14-21)
Skala Institut Nasional Stroke Kesehatan
Tekanan darah sistolik Mean (SD) (mm
145 (25) 149 (26)
Hg)
Pengobatan dengan aktivator
445 (89) 260 (100)
plasminogen jaringan intravena
Alokasi untuk perawatan intra-arteri 233 (47) 174 (67)
Riwayat kesehatan:
Stroke iskemik 54 (11) 28 (11)
Fibrilasi atrium 135 (27) 89 (35)
Diabetes mellitus 68 (14) 49 (19)
Skor mRS sebelum stroke:
0 404 (81) 231 (89)
1 50 (10) 22 (8)
2 25 (5) 7 (3)
≥3 21 (4) 0
Pencitraan:
Alberta Stroke Program skor CT Awal
9 (8-10) 8 (6-9)
(rentang interkuartil) pada CT non-kontras
Lokasi oklusi pada pencitraan pembuluh
darah non-invasif:
Arteri karotis interna dengan segmen
138 (28) 66 (25)
terminal
M1 319 (64) 144 (55)
M2 39 (8) 50 (19)
A1 3 (1) 0
Menit (rentang interkuartil) hingga serangan
stroke:
Pengacakan 200 (150-261) 143 (120-170)
Tusukan selangkangan 260 (210-311) 205 (168-235)
Reperfusi 340 (274-395) 275 (238-319)
Hasil:
Recanalisation (mTICI 2B / 3) 116 (59) 69 (45)
skor mRS pada 90 hari:
0 7 (1) 27 (10)
1 36 (7) 46 (18)
2 84 (17) 39 (15)
3 87 (17) 36 (14)
4 133 (27) 44 (17)
5 45 (9) 18 (7)
 Model univariabel Model multivariabel
Variabel Rasio peluang umum * Rasio peluang umum *
Nilai P Nilai P
(95% CI) (95% CI)
Perawatan intra-arteri 1.66 (1.21 hingga 2.28) 0,002 1,86 (1,34 hingga 2,59) <0,001
Umur per tahun:
<65 0,97 (0,95 hingga 0,99) 1,00 (0,97 hingga 1,02)
<0,001 <0,001
≥65 0,92 (0,89 hingga 0,94) 0,92 (0,89 hingga 0,95)
Skor Skala Stroke Institusi Kesehatan Nasional per
0,91 (0,88 hingga 0,94) <0,001 0,93 (0,90 hingga 0,96) <0,001
poin
Tekanan darah sistolik per 10 mmHg:
<130 mm Hg 1,12 (0,88 hingga 1,41) 1.26 (0.99 hingga 1.61)
<0,001 <0,001
≥130 mm Hg 0,76 (0,70 hingga 0,83) 0,77 (0,70 hingga 0,85)
Pengobatan dengan aktivator plasminogen
1.85 (1.12 hingga 3.08) 0,02 1,62 (0,94 hingga 2,79) 0,08
jaringan intravena
Riwayat stroke iskemik 0,48 (0,29 hingga 0,80) 0,005 0,53 (0,31 hingga 0,92) 0,03
Fibrilasi atrium 0,52 (0,36 hingga 0,73) <0,001 0,92 (0,62 hingga 1,36) 0,67
Diabetes mellitus 0,37 (0,23 hingga 0,59) <0,001 0,55 (0,33 hingga 0,90) 0,02
Skor mRS sebelum stroke 0,63 (0,52 hingga 0,77) <0,001 0,72 (0,58 hingga 0,90) 0,003

Program Stroke Alberta Skor CT awal per poin 1.16 (1.07 hingga 1.26) <0,001 1.16 (1.06 hingga 1.28) 0,001

Lokasi oklusi pada pencitraan non-invasif:

Arteri karotis interna dengan segmen terminal 1.0 (referensi) 1.0 (referensi)
0,02 0,03
M1 1.53 (1.08 hingga 2.17) 1.43 (0,98 hingga 2,07)
M2 2.11 (1.15 hingga 3.88) 2,35 (1,20 hingga 4,60)
Skor agunan 1,95 (1,62-2,36) <0,001 1,61 (1,31 hingga 1,96) <0,001
Waktu mulai dari serangan stroke hingga tusukan
0,94 (0,88 hingga 1,00) 0,07 0,93 (0,86 hingga 1,00) 0,04
selangkangan per 30 menit
• Model multivariabel termasuk usia, skor NIHSS awal, tekanan darah sistolik,
pengobatan dengan aktivator plasminogen jaringan intravena, riwayat stroke
iskemik, diabetes mellitus, skor mRS pra-stroke, ASPECTS, lokasi oklusi, skor
collateral, dan waktu sejak serangan stroke untuk tusuk pangkal paha.
• Kami menambahkan istilah yang mewakili interaksi antara pengobatan dan masing-
masing stroke sebelumnya, skor collateral, dan waktu untuk tusuk pangkal paha.
• Statistik C yang divalidasi secara internal untuk hasil ordinal adalah 0,74 tanpa syarat
interaksi dan ini meningkat menjadi 0,75 dengan menambahkan interaksi dengan
pengobatan.
• Statistik C untuk hasil fungsional yang baik adalah 0,79.
 Fig 1 Univariable interaction effects in derivation cohort (n=500).
Gambar 1
Efek interaksi univariabel dalam
kelompok derivasi (n = 500).
Interaksi dengan pengobatan
dinyatakan sebagai odds log
untuk hasil fungsional yang
baik (skor Skala Rankin yang
dimodifikasi 0-2) dengan dan
tanpa perawatan intra-arteri
pada sumbu y.
Variabel pada sumbu x
diekspresikan terus menerus
(waktu untuk penusukan
pangkal paha) atau secara
kategoris (stroke sebelumnya,
fibrilasi atrium, dan skor
collateral).
Dimulainya perawatan intra-
arteri harus dilakukan dalam
waktu 6 jam setelah serangan
stroke.
Esmee Venema et al. BMJ 2017;357:bmj.j1710

©2017 by British Medical Journal Publishing Group

• Efek serupa ditemukan untuk sebagian besar variabel dalam kelompok validasi,
kecuali untuk tekanan darah sistolik, diabetes mellitus, dan interaksi antara riwayat
stroke iskemik dan efek pengobatan.
• Statistik C divalidasi eksternal adalah 0,69 (95% confidence interval 0,64-0,73) untuk
model ordinal dan 0,73 (0,67-0,79) untuk prediksi hasil fungsional yang baik.
• Penelitian ini menghitung probabilitas diperkirakan dari hasil fungsional yang baik
dengan dan tanpa pengobatan intra-arteri untuk dua pasien yang dijelaskan dalam
pedahuluan.
• Pasien pertama diharapkan mendapat manfaat dari perawatan intra-arteri meskipun
tidak ada score collateral dan ASPECTS moderat. Peluang untuk mencapai hasil
fungsional yang baik meningkat sebesar 11 poin persentase, dari 16% tanpa
perawatan intra-arteri menjadi 27% dengan perawatan intra-arteri.
• Prediksi untuk pasien kedua menggambarkan bahwa skor collateral yang baik tidak
menjamin manfaat pengobatan yang besar. Pasien berusia 80 tahun memiliki
probabilitas rendah untuk mencapai hasil fungsional yang baik (3% tanpa perawatan
intra-arteri dan 5% dengan perawatan intra-arteri), dengan beberapa perubahan
pada skala total mRS.
 Fig 3 (A) Predicted probabilities of good
functional outcome (modified Rankin Scale
(mRS) score 0-2) for all individual patients in
combined derivation and validation cohort
(n=760).

Gambar 3
(A) Prediksi probabilitas hasil fungsional yang baik (skor Rankin Scale
(mRS) yang dimodifikasi 0-2) untuk semua pasien individu dalam
kohort derivasi dan validasi gabungan (n = 760). Setiap titik mewakili
satu pasien individu, dengan probabilitas hasil fungsional yang baik
(skor mRS 0-2) tanpa pengobatan intra-arterial (IAT) diekspresikan
pada sumbu x, dan probabilitas untuk hasil fungsional yang baik
dengan IAT pada sumbu y. Di atas garis diagonal probabilitas
kemungkinan hasil fungsional yang baik dengan IAT lebih tinggi
daripada tanpa IAT. Semakin jauh di atas garis ini, semakin besar efek
pengobatan yang diprediksi.
(B) Pasien disorot tanpa skor collateral atau buruk (skor 0-1).
(C) Pasien yang disorot dengan skor CT ASPECTS (skor 0-5)

©2017 by British Medical Journal Publishing Group Esmee Venema et al. BMJ 2017;357:bmj.j1710
Fig 4 A stylised representation of the clinical decision tool.
Penelitian menerapkan model
dalam aplikasi web yang
memberikan prediksi hasil untuk
pasien individu dengan stroke
iskemik akut berdasarkan
karakteristik klinis dan radiologis
awal untuk digunakan dalam
praktik klinis. Ini menunjukkan
grafik bar dengan distribusi yang
diharapkan dari kategori mRS
(Modifications Rankin Scale)
dengan dan tanpa pengobatan
intra-arteri, probabilitas prediksi
hasil fungsional yang baik, dan
manfaat diprediksi mutlak
pengobatan.
Aplikasi web ini dapat diakses
secara online
di www.mrpredicts.com .

Esmee Venema et al. BMJ 2017;357:bmj.j1710

©2017 by British Medical Journal Publishing Group

 Diskusi

• Kami mengembangkan dan memvalidasi eksternal alat keputusan klinis untuk

memprediksi manfaat perawatan intra-arteri pada setiap pasien individu dengan
stroke iskemik akut, berdasarkan pada beberapa karakteristik pasien.
• Manfaat pengobatan yang diprediksi bervariasi secara substansial antara pasien
individu dengan profil risiko yang berbeda.
 Keterbatasan Penelitian
• Dua skor risiko telah dijelaskan sebelumnya untuk prediksi hasil fungsional setelah perawatan intra-
arteri. Skor ini memiliki nilai terbatas karena dikembangkan pada kohort pasien yang lebih tua yang
dirawat sebelum pengenalan stent retriever dan hanya mengandung sejumlah kecil variabel klinis.

• Selain itu, mereka tidak memberikan prediksi individu dan sebagian besar variabel yang dianggap tidak
efisien secara statistik dan tidak masuk akal secara biologis.

• Model kami menggabungkan 11 karakteristik klinis dan radiologis awal secara bersamaan untuk
memberikan prediksi individual tentang efek perawatan intra-arteri. Sebaliknya, analisis subkelompok
konvensional fokus terutama pada efek prediktif dan menilai efek hanya satu variabel pada suatu
waktu. Analisis subkelompok sebelumnya dari percobaan pada perawatan intra-arteri telah menguji
apakah ada perbedaan efek dari perawatan tersebut berdasarkan waktu untuk perawatan, keparahan
stroke dan skor collateral.

• Selanjutnya, bahkan dengan efek pengobatan yang relatif sama, individu pasien mungkin memiliki efek
pengobatan yang mutlak berbeda karena risiko dasar yang berbeda. Keputusan perawatan individu yang
lebih bertarget dapat diperoleh dengan menggunakan pendekatan pemodelan multivariabel yang lebih
kompleks untuk mengidentifikasi pasien individu dengan manfaat perawatan yang besar atau kecil yang
diharapkan.

• Kedua variabel secara klinis cenderung menyebabkan interaksi dengan perawatan intra-arteri. Namun,
stroke sebelumnya belum dipelajari untuk interaksi dengan pengobatan sebelumnya, dan merupakan
temuan yang tidak terduga dalam penelitian kami dan kami tidak memiliki penjelasan klinis.
 Implikasi Bagi Dokter
• Terlepas dari keterbatasannya, model yang dikembangkan saat ini adalah yang pertama untuk memprediksi efek perawatan intra-
arteri untuk pasien secara individu pada saat kedatangan di unit gawat darurat. Jika dibandingkan dengan model lain yang
digunakan dalam praktik neurovaskular, HAS-BLED (statistik C 0,65) dan CHA 2 DS 2 -VASc (0,61), kinerjanya akurat.

• Prediksi yang dibuat oleh alat keputusan kami sering setuju dengan intuisi klinis, yang seharusnya tidak mengejutkan. Namun,
perkiraan yang berasal dari kumpulan data besar lebih disukai daripada pendapat subjektif dari seorang dokter, yang
pengalamannya, betapa pun besarnya, tidak akan pernah bisa menandingi informasi yang terkandung dalam kumpulan data
besar.

• Saat ini, beberapa pusat menahan perawatan intra-arterial pada subkelompok pasien tertentu (misalnya, ASPECTS rendah, tanpa
jaminan, usia> 80 tahun, atau oklusi M2). Memang, model kami memprediksi tidak ada manfaat dari perawatan intra-arteri untuk
beberapa pasien, terutama ketika seorang pasien memiliki lebih dari satu karakteristik yang secara negatif mempengaruhi efek
dari perawatan intra-arteri.

• Keputusan untuk tidak mengobati mungkin sangat relevan pada pasien yang harus dipindahkan ke pusat intervensi. Model ini
dapat membantu mengidentifikasi pasien tanpa manfaat yang diharapkan dari perawatan intra-arteri dan menggulingkan
keseimbangan demi tidak ada pengobatan.

• pentingnya membuat keputusan perawatan yang dipersonalisasi, daripada menggunakan efek pengobatan rata-rata, dan
menunjukkan perlunya menggabungkan beberapa karakteristik dasar klinis dan radiologis alih-alih menahan pengobatan
berdasarkan satu karakteristik.

• Ini adalah model pertama untuk pengambilan keputusan perawatan intra-arteri. Prediksi model kami harus dianggap sebagai titik
awal untuk pengambilan keputusan klinis, dan bukan sebagai rekomendasi akhir. Model kami dikembangkan menggunakan
database MR CLEAN, yang terdiri dari populasi yang tidak dipilih dengan beberapa kriteria seleksi. Oleh karena itu, model kami
mungkin berlaku di pusat-pusat yang menggunakan beberapa kriteria seleksi klinis dan radiologis.

• Analisis di masa depan dalam studi yang lebih besar dapat menyempurnakan rekomendasi saat ini dan meningkatkan validitas
model.
 Kesimpulan
Alat keputusan klinis yang diusulkan menggabungkan beberapa karakteristik klinis
dan radiologis awal dan menunjukkan variasi besar dalam manfaat pengobatan antara
pasien. Alat ini bermanfaat secara klinis karena membantu dalam mengidentifikasi
pasien individu yang mungkin mendapat manfaat dari perawatan intra-arteri untuk
stroke iskemik akut.
Apa yang sudah diketahui tentang topik ini
 Perawatan intra-arteri meningkatkan hasil fungsional pada pasien dengan stroke iskemik
akut yang disebabkan oleh oklusi proksimal.
 Dalam praktik saat ini ada variasi besar dalam pemilihan kandidat untuk perawatan intra-
arteri karena ketidakpastian tentang manfaat pengobatan pada subkelompok tertentu.

Apa yang ditambahkan penelitian ini

 Alat keputusan klinis yang baru dikembangkan menggabungkan beberapa karakteristik klinis
dan radiologis awal dan menunjukkan variasi besar dalam manfaat pengobatan antara
pasien.
 Pemilihan individu pasien untuk perawatan intra-arteri tidak harus didasarkan pada
karakteristik pasien tunggal
 Model ini adalah langkah pertama menuju pemilihan individual pasien untuk perawatan
intra-arteri untuk stroke iskemik akut dan dapat digunakan sebagai alat untuk membantu
pengambilan keputusan klinis.
• Pengambilan keputusan di kembangkan dan di validasi menggunakan data dari MR CLEAN dan IMS
III dengan uji coba secara acak.
• Hasil final dari alat tersebut berdasarkan karakteristik :
1. Usia
2. Tingkat keparahan stroke
3. Tekanan darah
4. Pengobatan IV tPA (intravena tissue plasminogen activator)
5. Stroke sebelumnya
6. Diabetes
7. Prestroke function
8. Aspects
9. Lokasi oklusi
10. Collateral score
• Validasi internal C-statistic untuk memprediksi hasil fungsional yang baik adalah 0,79
mengindikasihan kemampuan diskriminatif sedang.
• Validasi Eksternal C-Statistic pada IMS III adalah 0,73.
• Alat ini mungkin dapat membantu memilih pasien dengan acute stroke iskemik yang mungkin
mendapat manfaat dari terapi endovascular.