Farmakoterapi Lanjutan

PRINSIP FARMAKOLOGI KLINIS

DAN TERAPI
Dosen Pengajar :
Dra. Sulina Kristiono, MS

Kelompok 1
• Iip Miftah Fauzi
• Denny Anthony
• Febriani Eka Putri
• Nurhasanah
• Dinda Puspita Dewi
• Sartika BR Tanggang
Penggunaan obat secara rasional berasal dari akhir abad ke-19 dan erat
kaitannya dengan tiga perkembangan berbeda.

lLahirnya zat kimia organik sintetis dan asal

usul bahan kimia yang paling awal
digunakan untuk kepentingan terapi adalah
agen anestesi umum dan kemoterapi.
seperti salvarsan

Pilar kedua dari terapi modern adalah

penjelasan dari cara kerja bahan-bahan
kimia ini melalui percobaan pada hewan
sampai pada manusia.

ketiga telah berkembang dalam

pemahaman dasar penyakit manusia yang
diekspresikan adalah istilah gangguan
mekanisme kontrol fisiologis yang
mendasarinya dan perubahan anotomis
yang tidak wajar.
• Farmakologi klinis dan terapi adalah suatu disiplin ilmu yang
secara umum tujuannya adalah penelitian ilmiah atau obat pada
manusia, terdapat beberapa aspek didalamnya yaitu
farmakokinetik, farmakodinamik dan toksikologi serta aspek
terpisah yaitu pengujian obat baru pada manusia untuk menilai
efek obat dan mengevaluasi hasilnya.

• Prinsip-prinsip yang mendasari terapi obat pada dasarnya

serupa untuk setiap kondisi di mana obat digunakan.

• Tujuan semua terapi adalah untuk memberikan obat yang sesuai

dalam dosis yang tepat untuk menghasilkan efek terapi yang
diinginkan dengan efek samping merugikan yang sekecil
mungkin
 Konsep Dasar Cara Kerja Obat

Karakteristik Fisikokimia Obat :

1. Kelarutan lemak
2. Derajat ionisasi
3. Ukuran molekul
 1.Kelarutan lemak
• Kelarutan lemak adalah penentu utama dari kemampuan obat untuk
melintasi membran dinding sel baik dari saluran pencernaan, tubulus ginjal,
atau penghalang otak.
• Relevansi kelarutan lemak dapat dipahami dengan mempertimbangkan
nasib obat-obatan di nefron. Penyaringan di glomerulus, obat yang larut
dalam lemak sepenuhnya diserap kembali dalam sistem tubular ginjal untuk
tetap berada di dalam tubuh untuk waktu yang tidak terbatas.
• Metabolisme obat dapat dilihat sebagai mekanisme untuk mengubah
senyawa yang larut dalam lemak menjadi senyawa dengan tingkat kelarutan
air yang lebih tinggi, yaitu polaritas yang lebih besar. Perilaku metabolit larut
air dalam tubulus ginjal sangat berbeda dari senyawa induknya.
• Berdasarkan polaritas baru yang ditemukan, metabolit cenderung tidak
diserap kembali dalam tubulus ginjal dan akan dikeluarkan melalui urin.
Kelarutan lemak dapat diukur dengan metode in vitro menggunakan partisi
obat antara pelarut organik dan air.
 1. Kelarutan lemak
Kelarutan lemak adalah penentu
utama dari kemampuan obat
untuk melintasi membran dinding
sel baik dari saluran pencernaan,
tubulus ginjal, atau penghalang
otak
Metabolisme obat dapat dilihat
sebagai mekanisme untuk
mengubah senyawa yang larut
dalam lemak menjadi senyawa
dengan tingkat kelarutan air yang
lebih tinggi, yaitu polaritas yang
lebih besar.
Penyaringan di glomerulus, obat
Relevansi kelarutan lemak dapat yang larut dalam lemak
dipahami dengan sepenuhnya diserap kembali
mempertimbangkan nasib obat- dalam sistem tubular ginjal untuk
obatan di nefron. tetap berada di dalam tubuh untuk
waktu yang tidak terbatas.
Perilaku metabolit larut air dalam
tubulus ginjal sangat berbeda dari
Kelarutan lemak dapat diukur
senyawa induknya. Berdasarkan
dengan metode in vitro
polaritas baru yang ditemukan,
menggunakan partisi obat antara
metabolit cenderung tidak diserap
pelarut organik dan air.
kembali dalam tubulus ginjal dan
akan dikeluarkan melalui urin
 Tabel 1. Sifat farmakologi dari beberapa obat yang menghambat beta-adrenoceptor.

obat Kardio selektif Intrinsic Membrane Log partition

sympathomimetic stabilizing activity koefisien
activity octanol/water

Acebutolol ± + + 1,87

Alprenolol - + + 2,61

Atenolol + - - 0,23

Metoprolol + - ± 2,15

Nadolol - - - 0,71

Oxprenolol - + + 2,18

Pindolol - ++ + 1,75

Practolol + + - 0,79

Propranolol - - + 3,65

Sotalol - - - 0,79

Timolol - - + 2,10
• Tabel 1 menunjukkan koefisien partisi dari serangkaian
agen penghambat adrenoseptor beta antara oktanol dan
air. Relevansi klinis ini terjadi karena beta blocker dengan
tingkat kelarutan lemak yang tinggi, misalnya propanolol
dan oksprenolol, cenderung diserap dengan baik di usus,
untuk menunjukkan efek awal yang tinggi di usus dan hati,
dan memiliki waktu paruh yang relatif singkat. Dan juga
mendapatkan akses mudah ke korteks serebral dan dengan
demikian memiliki kecenderungan untuk menghasilkan
efek samping sentral.
• Di sisi lain obat penghambat adrenoseptor beta yang
kurang larut dalam lemak seperti atenolol dan sotolol tidak
begitu bereaksi, tidak dimetabolisme secara luas di hati,
cenderung dikeluarkan dan tidak berubah melewati ginjal.
Selanjutnya, tidak mendapatkan akses yang mudah ke otak
karena lebih banyak lipid yang dapat terlarut.
• Obat penghambat beta-adrenoseptor dengan
tingkat kelarutan lemak yang tinggi, misalnya
propanolol dan oksprenolol, cenderung diserap
dengan baik di usus, untuk menunjukkan efek awal
yang tinggi di usus dan hati, dan memiliki waktu
paruh yang relatif singkat
• Obat penghambat beta-adrenoseptor yang kurang
larut dalam lemak seperti atenolol dan sotolol tidak
begitu bereaksi, tidak dimetabolisme secara luas di
hati, cenderung dikeluarkan dan tidak berubah
melewati ginjal
• Sejauh mana suatu obat terionisasi
tergantung pada pKa obat dan pH medium
di mana obat tersebut dilarutkan. pKa
didefinisikan sebagai pH di mana 50 persen
obat terionisasi.
HA H+ + A- ( 1)

{H+}+{A−}
• Maka Ka = dimana nilai Ka adalah konstan
{HA}
.nilai pKa adalah log negativ dari nilai Ka. `
Gambar 1. Distribusi obat asam lemah (warfarin) pada plasma dan cairan
lambung. Angka dalam kurung mengacu pada angka konsentrasi warfarin
pada unit
• Derajat ionisasi obat memiliki implikasi penyerapan
obat dari saluran pencernaan
• Di bawah kondisi asam seperti salisilat atau warfarin
dalam bentuk terlarut lipid yang tidak terionisasi.
• obat-obatan dasar seperti klorpromazin dan
antidepresan trisiklik akan terionisasi dan relatif tidak
larut lemak dalam lambung pada hipotesis partisi ph
dan pKa. Namun pada area yang lebih besar dari usus
kecil menentukan bahwa kedua jenis obat akan
cenderung diserap secara maksimal lebih rendah di
saluran gastrointestinal pada lambung.
• Ukuran molekul mungkin adalah yang
paling penting dari tiga sifat fisik obat,
ekskresi bilier sebagian besar ditentukan
dari ukuran molekulnya.
• Pada manusia senyawa dengan berat
molekul lebih dari 400 diekskresikan,
menunjukkan bahwa variasi spesies yang
besar dan berlaku untuk konjugat obat,
juga dapat digunakan untuk terapi.
 Pertimbangan Farmakokinetik
• Farmakokinetik adalah proses absorbsi,
distribusi dan eliminasi obat didalam tubuh
dalam satu atau beberapa komparteman yang
saling berhubungan. Obat yang masuk pada
konsentrasi tertentu disebut serangkaian
tingkat konstanta.
• Gambar 2, menunjukkkan 1 komparteman didalam tubuh. V disebut vol distribusi
obat, Kab adalah tinggkat kontanta absorbsi, Kel adalah tingkat constatnta
eliminasi.
• Tahap pertama dalam proses kinetik, tingkat
obat yang masuk dan keluar dari sebuah
komparteman berbanding lurus dengan
konsentrasi didalammnya.
• Pada gambar 3 menjelaskan bahwa konsentrasi
plasma dari warfarin dengan waktu lebih 100 jam
setelah administrasi sebuah single dose 35 mg
• Konsentrasi warfarin adalah logaritmik, dengan
demikian perubahan ekspoensial slope aritmatika
berbentuk garis lurus. Slope dari tingkat kontanta
eliminasi (Kel). Obat didalam plasma adalah
waktu dimana konsentrasi sampai 50 %
 Dua Model Komparteman
• Konsentrasi plasma (Cp) berbanding lurus
dengan waktu obat di dalam komparteman.
Pada gambar 3, kemiringan slope warfarin di
dalam plasma kembali ke waktu 0, konsentrasi
pada waktu 0 adalah 4 mcg/ml, eliminasi
plasma warfarin sekitar 50 jam.
• Secara umum untuk mengatur toral area dibawah
konsentrasi plasma dengan waktu didalam kurva
• Konsentrasi obat dengan waktu tidak sama
dengan gambar 3 tetapi menghasilkan 2 garis
linear (gambar 4) yang menunjukan penurunan
ethhynyloestradiol dalam plasma: pada fase
pertama obat menyebar kedalam jaringan tubuh
dan fase ke2 obat adalah obat keluar dari tubuh.
• Gambar 5 menunjukkkan absorbsi dan
elininasi dari setral kompartemen.
 Volume Distribusi
• Terlepas dari model yang dipilih, vol distribusi
adalah proportinality konstan obat dalam tubuh
yaitu dalam plasma pada beberapa waktu. Total
obat didalam tubuh setara dengan vol distribusi
dikali konsentrasi plasma.
• Warfarin mempunyai vol distribusi yang sedikit
didalam plasma, berdasarkan afinitas dari
warfarin itu sendiri dengan plasma albumin. Obat
trisiklik anti depresan mempunyai vol distribusi
yang sedang. Konsentrasi di dalam jaringan
plasma tinggi.
Tabel 2 menunjukkan vol distribusi dari beberapa penggunaan obat. Ada terapi
implikasi yang dapat menghilangkan obat didalam tubuh yaitu dengan hemodialisa.
Sebuah obat mempunyai volume distribusi sedikit dalam plasma dan banyak dalam
jaringan. Begitu juga dengan aspirin mempunyai vol distribusi 0,15 l/kg,
nortriptyline mempunyai vol distribusi 20l/kg. Voluem distribusi dapat dihitung
dalam beberapa cara seperti pada warfarin.
 Bioavaibility
• Bioavaibilitas dari obat setelah masuk
intravena adalah 100 %.

Gambar 6 menujukkan data dari ethiniloestradiol, dapat dilihat kecilnya

bioavaibility. Yaitu 40 % obat masuk kedalam sirkulasi sistemik. Beberapa
ethinyloestradiol bagus diabsorbsi dilambung, dimetabolisme di usus dan iver.
First pass effect terjadi di usus dan liver.
 Konsentrasi Stabil Plasma
• Agen terapetik diberikan dalam dosis tunggal
tetapi secara teratur.
• Jika suatu obat memiliki waktu paruh plasma 36
jam, terlepas dari rute eliminasi, dan diberikan
dua kali sehari, obat akan menumpuk, namun,
jika eliminasi obat mematuhi kinetika orde
pertama, karena konsentrasi dalam plasma
meningkat. Maka jumlah yang dihilangkan per
unit waktu akan meningkat juga.
• Dengan demikian keseimbangan pada
akhirnya akan tercapai ketika jumlah obat
yang diserap akan sama dengan jumlah yang
eliminasi, yaitu kondisi stabil akan tercapai,
sekitar konsentrasi plasma akan berfluktuasi,
tergantung pada dosis.
• Tingkat kestabilan dapat dihitung dari waktu
paruh plasma obat.
• Seperti yang terlihat dari tabel, 3.50 persen
konsentrasi stabil akan dicapai dalam satu
waktu paruh, 75 persen dalam dua waktu
paruh dan seterusnya.
• Diperlukan waktu paruh yang terus menerus,
(misalnya Pemberian dosis oral berulang)
untuk mencapai sekitar 97 - 98 % kadar
plasma dalam kondisi stabil.
• Sebagai konsekuensinya, waktu paruh obat yang
lebih pendek semakin mempercepat kondisi
stabil tercapai.
• untuk obat seperti fenobarbiton dengan wahtu
paruh plasma sekitar 60 jam, akan membutuhkan
sekitar 12-24 hari untuk stabil.
• Semakin pendek waktu paruh, semakin besar
tingkat fluktuasi kadar plasma kecuali jika obat
tersebut diberikan secara teratur. contohnya,
heparin memiliki waktu paruh 1-2 jam.