KAJIAN KRITIS JURNAL HARM

Safety and efficacy of tiotropium in children aged 1–5 years

with persistent asthmatic symptoms: a randomised,
double-blind, placebo-controlled trial
Vrijlandt EJ, Azzi GE, Vandewalker M, Rupp N, Harper T, Graham LR, et al.
Published online January 16, 2018 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30012-2

Agung Panji W, Andri Christianalusi, Rizki Amalia, Arlina Purnamasari, Dyahlokita Swastyastu,
Hardiyanti Ari, Winda Yanuarni Meye, Herindita Puspitaningtyas
Kelompok 4 – IKK 2018

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id

 Untuk mengetahui keamanan dan efikasi
penggunaan tiotropium, suatu obat
antikolinergik long acting, pada anak usia 1-5
tahun dengan gejala asma persisten

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id

 • Penelitan random, double blind, RCT fase 2/3,
dilaksanakan di 32 RS, klinik, dan unit penelitian
klinis di 11 Negara Asia, Eropa, dan Amerika
Utara.
• Kriteria inklusi: Anak berusia 1–5 tahun dengan
riwayat sekurang-kurangnya dalam 6 bulan
mengalami gejala asma persisten dan
memerlukan kortikosteroid inhalasi

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id
Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id
Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id
Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id
 • Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui keamanan dan efikasi
dari tiotropium pada anak berusia 1–5 tahun dengan gejala asma
persisten. Tolerability dari tiotropium sama dengan plasebo, yang
konsisten dengan penelitian sebelumnya pada populasi yang lebih
tua. Walaupun mean daytime skor simtom asma tidak signifikan
berbeda antara grup, tiotropium menunjukkan potensi mengurangi
risiko asma eksaserbasi dibandingkan dengan plasebo. Penelitian ini
dibatasi oleh ukuran sampel yang kecil dan analisa statistik
deskriptif.
• Penelitian berikutnya diperlukan untuk mencari sejauh mana
keamanan dan efikasi tiotropium pada anak

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id
 • Seorang anak laki laki berusia 4 tahun terdiagnosa dengan
asma persisten sedang. Pasien mendapatkan terapi reliever
berupa salbutamol (ventolin®) inhalasi dan controller berupa
fluticasone (flixotide®) namun masih terkendali sebagian.
Dokter yang menangani bermaksud untuk menaikkan dosis
steroid namun pada anak sudah mucul candidiasis oral, dokter
kemudian mencari tahu apakah terdapat alternatif terapi lain
yang dapat memberikan manfaat bagi pasien.

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id

 Problem Asma persisten sedang terkendali sebagian dengan
menggunakan SABA + steroid
Intervention Penambahan pemberian long-acting anticholinergic drug
Comparison placebo
Outcome Toleransi, efek samping obat, dan efek obat pada perbaikan
kekambuhan asma
(Safety and efficacy)

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id
 A. Apakah hasil penelitian tersebut valid ?
1. Were there clearly defined groups of patients, similar in all
important ways other than exposure to the treatment or other
cause?
• Ya.
• Pada jurnal ini penelitian dilakukan secara randomisasi dan buta
ganda. Pasien dibagi menjadi kelompok terapi Tiotropium 2,5
µg, kelompok terapi Tiotropium 5 µg, dan kelompok kontrol
(plasebo). Karakteristik subyek pada table 1 menunjukkan
bahwa karakteristik pasien antar kelompok serupa.

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id
Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id
A. Apakah hasil penelitian tersebut valid ?
2. Were treatments/exposures and clinical outcomes measured in
the same ways in both groups? (Was the assessment of outcomes
either objective or blinded to exposure
• Ya.
• Randomisasi subyek pada penelitian ini disembunyikan dari
pasien, peneliti dan semua yang terlibat dalam analisis data.
Terapi tiap kelompok diberikan dengan cara yang serupa dan
follow up pasien dilakukan dengan jadwal yang sama. Hasil
penelitian dinilai berdasarkan pada Paediatric Asthma Caregiver
Diary (PACD) pada semua kelompok, tidak dipengaruhi regimen
yang diterima .
Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id
Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id
A. Apakah hasil penelitian tersebut valid ?
3. Was the follow-up of the study patients sufficiently long (for
the outcome to occur in a large enough number of patients)
and complete (so that no or very few patients were lost to
follow-up) ?
• Ya.
• Pemantauan dilakukan selama 15 minggu, yang dibagi
menjadi, pasien ke klinik pada minggu ke 4,8, 12, dan 15
dimana pemberian obat terakhir pada minggu ke-12. Analisis
dilakukan pada minggu ke-15. Jumlah pasien yang loss to
follow up < 20%
Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id
Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id
A. Apakah hasil penelitian tersebut valid ?
4. Do the results of the harm study fulfill some of the diagnostic
tests for causation?
a. Is it clear that the exposure preceded the onset of the
outcome?
• Ya.
• Outcome yang dilihat dicatat setelah pasien mulai mendapat
intervensi. Penilaian keamanan (safety), efek samping (adverse
event) dicatat hingga 30 hari setelah pemberian dosis terakhir
dari studi ini.

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id
A. Apakah hasil penelitian tersebut valid ?
4. Do the results of the harm study fulfill some of the diagnostic
tests for causation?
b. Is there a dose-response gradient?
• Tidak.
• Tidak didapatkan gradien respon pada kelompok tiotropium
2,5µg, tiotropium 5µg dan palcebo setelah 12 minggu terapi.
Demikian juga efek samping pada ketiga kelompok ini tidak
didapatkan gradien perbedaan yang signifikan secara statistik.
• Dapat dilihat di bagian results.

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id

A. Apakah hasil penelitian tersebut valid ?
4. Do the results of the harm study fulfill some of the diagnostic
tests for causation?
c. Is there any positive evidence from a “dechallenge-
rechallenge” study?
• Ya.
• Baik pada kelompok tiotropium 2,5µg dan tiotropium 5µg
menunjukkan perbaikan berdasarkan asesmen PACD
dibandingkan placebo. Demikian juga dengan efek samping
yang didapat, pada kelompok tiotropium 2,5µg dan tiotropium
5µg lebih rendah dibandingkan dengan placebo .
• Dapat
Locally dilihat
Rooted, diRespected
Globally bagian results. www.ugm.ac.id
A. Apakah hasil penelitian tersebut valid ?
4. Do the results of the harm study fulfill some of the diagnostic
tests for causation?
d. Is the association consistent from study to study?
• Ya.
• Penelitian ini menyebutkan dari data yang tidak dipublikasi
studi sebelumnya menunjukkan kondisi yang stabil
(menunjukan konsistensi dengan studi sebelumnya).
• Dapat dilihat di bagian discussion.

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id
A. Apakah hasil penelitian tersebut valid ?
4. Do the results of the harm study fulfill some of the diagnostic
tests for causation?
e. Does the association make biological sense?
• Ya.
• Tiotropium merupakan obat antikolinergic long-acting dan
bronkodilator dimana dilaporkan memberikan keuntungan pada
pasien-pasien dewasa dengan asma yang terkontrol maupun
eksaserbasi.

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id

 Kesimpulan: HASIL PENELITIAN INI VALID

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id

1. What is The magnitude of The Association between exposure and outcome?
• Hasil efficacy penelitian ini dijelaskan secara rinci pada tabel 2, sementara efek
samping penelitian dapat dilihat pada tabel 3.
• Berikut beberapa contoh perhitungan RR dan NNH untuk kelompok yang diteliti:

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id

1. What is The magnitude of The Association between exposure and
outcome?

NNH

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id

1. What is The magnitude of The Association between exposure and
outcome?

NNT

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id

2. What is The precision of The estimate of The Association between exposure and
outcome?
Ya. Tingkat kepercayaan penelitian ini 95%. Hal ini dapat dilihat di bagian hasil

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id

Kesimpulan: HASIL PENELITIAN YANG VALID
INI PENTING
Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id
1. Is our patient so different from those included in the study that its results cannot apply?
• Tidak. Tidak ditemukan perbedaan karakteristik subjek penelitian dengan populasi kita.
Penelitian ini melibatkan anak usia 1 – 5 tahun dengan riwayat 6 bulan terdiagnosa
sebagai asma persisten dan mendapatkan terapi corticosteroid inhalasi, selain itu
merupakan penelitian multisenter yang juga melibatkan negara di Asia

Methods This exploratory 12-week, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-

group, phase 2/3, regulatory multicentre trial was done at 32 hospitals, clinics, and clinical
research units in 11 countries in Asia, Europe, and North America. Children aged 1–5 years
with at least a 6-month history of persistent asthmatic symptoms and a need for inhaled
corticosteroids were eligible.

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id

2. What are our patient’s risks of benefit and harm from the agent?
Potensi keuntungan dan kerugian dari obat yang diujikan dapat dilihat melalui NNT dan NNH

obat NNT NNH

Tiatroprium 2.5 mcg 5.00 17
Tiatroprium 5 mcg 3.33 20.6

Kesimpulan
Tiatropirum 2.5 mcg memiliki manfaat yang lebih baik dan kerugian yang lebih sedikit daripada
tiatropium 5 mcg

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id

3. What are our patient’s preferences, concerns, and expectations from this
treatment?
Pasien yang akan kita obati adalah pasien usia 1 – 5 tahun dengan persisten asma dan
terapi inhaled corticosteroid yang belum terkontrol penuh sehingga ekspektasi pasien
dengan mendapatkan tambahan maka gejala asma berkurang dan adverse event seperti
eksaserbasi asma dan nasofaringitis minimal.

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id
4. What alternative treatments are available?
• Terdapat jenis anticholinergic lain yang tersedia di indonesia yaitu ipatroprium
bromida (atrovent®) yang tersedia dalam bentuk inhalasi MDI dan Nebulisasi.
Untuk MDI hanya tersedia dosis dewasa sedangkan untuk nebulisasi tersedia dosis
anak
• Untuk tiotropium tersedia dengan merk Spiriva/Respimat® (sesuai dengan studi)
dalam bentuk sediaan MDI dan handyhaler . Untuk MDI tersedia dosis anak,
sedangkan handyhaler hanya untuk dewasa.

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id

 Sediaan untuk Anak

Rp 600.000- 700.000 Rp 300.000-350.000

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id
 Sediaan untuk Dewasa

Rp 300.000-350.000 Rp 250.000-300.000
Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id
 Simpulan:
DAPAT DITERAPKAN

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id

 Kesimpulan:
HASIL PENELITIAN INI VALID, PENTING,
DAPAT DITERAPKAN

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id

Locally Rooted, Globally Respected www.ugm.ac.id