Neonatal, infant, and childhood

FR
growth following metformin
versus insulin treatment for
FABRIKAM RESIDENCES
gestational diabetes: A
systematic review and meta-
analysis
J a n e L . Ta r r y - A d k i n s , C a t h e r i n e
E . A ike n , S u s a n E . Oza n n e

(NIM) Pembimbing
(NAMA) Dr. dr. Pugud Samodro, Sp.PD (K) EMD
 Pendahuluan
GDM/METFORMIN/INSULIN

• Gestational diabetes mellitus (GDM) saat ini mempengaruhi

3% -25% kehamilan di seluruh dunia
• Metformin telah diterima secara luas, namun paparan
metformin berpotensi mempengaruhi unit feto-plasenta, di
takutkan menyebabkan pertumbuhan janin berlebih
• Tujuan penelitian ini adalah menentukan apakah metformin
dibandingkan dengan pengobatan insulin pada GDM
mengubah lintasan pertumbuhan perinatal atau komposisi
tubuh janin

Add a footer 2
 FR

Meta-Analisis
GDM/METFORMIN/INSULIN

• Dilakukan sesuai dengan pedoman

Item Pelaporan Pilihan untuk
Tinjauan Sistematik dan Meta-
Analisis (PRISMA)
• Daftar periksa PRISMA dirinci dalam
Daftar Periksa S1 PRISMA
• Persetujuan etis tidak diperlukan

Add a footer 3

PENCARIAN LITERATUR
Strategi Pencarian, dan Kriteria Kelayakan
Sumber Data
• PubMed (Juni 1997 hingga 26 Februari 2019)
• Ovid Embase (1974 hingga 26 Februari 2019)
• Ovid Medline (1946 hingga 26 Februari 2019)
• Cochrane (basis data hingga 26 Februari 2019)
• ClinicalTrials.gov (awal basis data hingga 26
Februari 2019)
• Web of Science (1900 hingga 26 Februari 2019).
Add a footer
FR
Kriteria Inklusi dan Ekslusi
• Studi yang mengacak wanita dengan GDM untuk
metformin dibandingkan dengan insulin
dimasukkan
• GDM diskrining dan didiagnosis sesuai dengan
kriteria lokal dalam setiap studi
• Studi dieksklusi jika …
• Membandingkan metformin dengan agen
penurun glukosa oral lainnya (mis., Glyburide)
atau jika intervensi diberikan sebelum kehamilan.
• Termasuk peserta dengan kehamilan ganda atau
diabetes yang sudah ada sebelumnya
• Partisipan percobaan dihilangkan dari penelitian
berdasarkan berat janin dan / atau berat lahir
4
 SELEKSI STUDI DAN FR
EKSTRAKSI DATA
LOREM IPSUM DOLOR SIT AMET

Dua pengulas (JLT-A dan CEA) secara

independen menilai setiap studi
menggunakan kriteria inklusi / eksklusi
yang telah ditentukan.
Peninjau ketiga (SEO) tersedia untuk
menyelesaikan kasus di mana kelayakan
tidak jelas
Hasil dari setiap langkah dari proses
peninjauan didokumentasikan dalam
diagram alir PRISMA

Add a footer 5
 FR
PENCARIAN LITERATUR
Strategi Pencarian, dan Kriteria Kelayakan

Parameter Kerangka Waktu Studi

• Berat lahir (gram atau kilogram); kecil untuk usia kehamilan (SGA) • (i) Kehamilan trimester ketiga (28-40
(berat lahir <centil ke-10 untuk usia kehamilan; n dan persen) minggu)
• LGA (berat lahir> centile ke-90 untuk usia kehamilan; n dan persen)
• (ii) Periode neonatal (saat lahir atau
• Makrosomia (berat lahir> 4 kg; n dan persen)
dalam 6 minggu)
• Tinggi neonatal, bayi, dan anak (sentimeter)
• (iii) Masa bayi (18 bulan-2 tahun)
• Indeks ponderal neonatal (kg / m3); BMI (kg / m2)
• lLngkar perut, kepala, dada, dan pinggang (sentimeter) • (iv) Pertengahan masa kanak-kanak
• Ketebalan lipatan kulit (bicep, tricep, dan subscapular; milimeter)
(5-9 tahun).
• Massa lemak (lengan, perut, paha, dan total; gram)
• Volume lemak (abdominal, visceral, dan subkutan abdominal; cm3)

Add a footer 6
 FR

Penilaian Kualitas Studi

R is iko B ia s d a la m S t u d i I n d ivid u

• Setiap studi secara independen dinilai oleh

2 penulis (JLT-A dan CEA)
• Kualitas dan validitas menggunakan alat
Kolaboratif Cochrane untuk menilai risiko
bias.
• Tujuh domain risiko bias dinilai untuk setiap
studi, dan setiap domain diberi peringkat
risiko rendah, risiko tidak diketahui, atau
risiko bias tinggi
• Di mana nilai-p dilaporkan, tingkat alfa
<0,05 dianggap signifikan secara statistik.

Add a footer 7
 FR

Seleksi Studi
Penelitian

• Pencarian elektronik dari database yang ditentukan

menghasilkan total 2.559 studi, dan 1 studi lebih
lanjut ditemukan melalui pencarian manual.
• Total 28 studi tetap memenuhi syarat untuk
dimasukkan, mewakili 3.976 kehamilan
• Studi yang dimasukkan bervariasi dalam hal kualitas
dan desain.
• Risiko bias rendah (Tes Egger = p <0,05) di sebagian
besar studi yang dimasukkan.
• Tidak ada asimetri yang jelas dalam plot untuk
setiap hasil penelitian, dengan pengecualian
makrosomia dalam penelitian yang dinilai
berkualitas tinggi.

Add a footer 8

Hasil Penelitian
Pertumbuhan Janin dan Neonatal
Parameter (1)
• Tidak ada penelitian yang memenuhi syarat melaporkan
hasil pertumbuhan janin pada kehamilan GDM dengan
terapi metformin dibandingkan dengan insulin
• Bobot kelahiran neonatus yang lahir dari ibu yang diobati
dengan metformin secara signifikan lebih rendah daripada
neonatus yang ibunya dirawat dengan insulin
• Makrosomia lebih rendah sebesar 40% dibandingkan
dengan kelompok yang terpajan insulin selama kehamilan
• LGA juga lebih rendah pada neonatus yang terpajan
metformin dibandingkan dengan neonatus yang terpapar
insulin, namun analisis data berikutnya tidak signifikan
Add a footer
FR
Parameter (2)
• Tidak ada perbedaan dalam risiko
dilahirkan SGA maupun tinggi neonates
• Indeks ponderal neonatal secara
signifikan lebih rendah pada kelompok
terpajan metformin dibandingkan
dengan kelompok yang terpajan insulin
• Lingkar perut neonatus tidak berbeda
secara signifikan antara kelompok
• Lingkar kepala dan kepala neonatus
secara signifikan lebih rendah pada
kelompok yang terpapar metformin
dibandingkan dengan kelompok yang
terpapar insulin
9
 FR
HASIL
Pertumbuhan Janin dan Neonatal

Gambar 1.2 Berat lahir, dinyatakan sebagai perbedaan rata-rata

(model efek acak). IV, perbedaan rata-rata
Add a footer 10
 FR
HASIL
Pertumbuhan Janin dan Neonatal

Gambar 1.3 Macrosomia, dinyatakan sebagai OR (model efek

tetap) dan 95% CI. M-H, rasio odds; met., metformin
Add a footer 11
 FR
HASIL
Pertumbuhan Janin dan Neonatal

Gambar 1.4 Besar usia kehamilan, dinyatakan sebagai OR

(model efek tetap) dan 95% CI. M-H, rasio odds; met.,
metformin.
Add a footer 12
 FR
HASIL
Pertumbuhan Janin dan Neonatal

Gambar 1.5 Kecil usia kehamilan, dinyatakan sebagai OR

(model efek tetap) dan 95% CI. M-H, rasio odds; met.,
metformin.
Add a footer 13
 FR
HASIL
Pertumbuhan Janin dan Neonatal

Gambar 1.6 Tinggi neonatal, dinyatakan sebagai perbedaan

rata-rata (model efek acak) dan 95% CI. IV, perbedaan rata-rata.
Add a footer 14
 FR
HASIL
Pertumbuhan Janin dan Neonatal

Gambar 1.7 Indeks ponderal neonatal, dinyatakan sebagai

perbedaan rata-rata (model efek tetap) dan 95% CI. IV,
peredaan rata-rata.
Add a footer 15
 FR
HASIL
Pertumbuhan Janin dan Neonatal

Gambar 1.8 Lingkar perut neonatal, dinyatakan sebagai

perbedaan rata-rata (model efek tetap) dan 95% CI. IV,
perbedaan rata-rata.
Add a footer 16
 FR
HASIL
Pertumbuhan Janin dan Neonatal

Gambar 1.9 Lingkar kepala neonatal, dinyatakan sebagai

perbedaan rata-rata (model efek tetap) dan 95% CI. IV,
perbedaan rata-rata.
Add a footer 17
 FR
HASIL
Pertumbuhan Janin dan Neonatal

Gambar 1.10 Lingkar dada neonatal, dinyatakan sebagai

perbedaan rata-rata (model efek tetap) dan 95% CI. IV,
perbedaan rata-rata.
Add a footer 18

Hasil Penelitian
Pertumbuhan Bayi (18 bulan – 2 tahun) dan Anak (5-9 tahun)
Parameter (1)
• Bayi dari ibu yang diobati dengan metformin selama
kehamilan secara signifikan lebih berat daripada bayi ibu
yang diobati dengan insulin selama kehamilan
• Tinggi bayi tidak berbeda secara signifikan antara kelompok
perlakuan
• Anak-anak dari ibu yang diobati dengan metformin selama
kehamilan cenderung lebih berat daripada anak-anak dari
ibu yang diobati dengan insulin selama kehamilan,
walaupun secara statistik tidak signifikan
• IMT secara signifikan lebih tinggi pada kelompok yang
terpajan metformin dibandingkan kelompok yang terpajan
insulin
Add a footer
FR
Parameter (2)
• Tidak ada perbedaan tinggi badan dalam masa
kanak-kanak antara kelompok perlakuan
• Tidak ada parameter pertumbuhan yang diukur
(kepala, dada, dan lingkar pinggang, dan rasio
berat badan: tinggi) yang berbeda secara
signifikan antara 2 kelompok perlakuan
• Perut (p = 0,02) dan volume lemak visceral (p =
0,03) lebih tinggi pada anak-anak yang terpajan
metformin dibandingkan dengan anak-anak yang
ibunya dirawat dengan insulin selama kehamilan
• Tidak ada perbedaan yang signifikan antara
kelompok dalam hal massa lemak total atau
massa lemak perut yang dinilai dengan
pemindaian absorptiometri rontgen ganda pada
pertengahan masa kanak-kanak
19
 FR
HASIL
Pertumbuhan Bayi (18 bulan – 2 tahun) dan Anak (5-9 tahun)

Gambar 1.11 Berat bayi, dinyatakan sebagai perbedaan rata-

rata (model efek tetap) dan 95% CI. IV, perbedaan rata-rata.

Add a footer 20
 FR
HASIL
Pertumbuhan Bayi (18 bulan – 2 tahun) dan Anak (5-9 tahun)

Gambar 1.12 Tinggi bayi, dinyatakan sebagai perbedaan rata-

rata (model efek acak) dan 95% CI. IV, perbedaan rata-rata.

Add a footer 21
 FR
HASIL
Pertumbuhan Bayi (18 bulan – 2 tahun) dan Anak (5-9 tahun)

Gambar 1.13 Berat anak, dinyatakan sebagai perbedaan rata-

rata (model efek tetap) dan 95% CI. IV, perbedaan rata-rata.

Add a footer 22
 FR
HASIL
Pertumbuhan Bayi (18 bulan – 2 tahun) dan Anak (5-9 tahun)

Gambar 1.14 BMI Anak, dinyatakan sebagai perbedaan rata-

rata (model efek tetap) dan 95% CI. IV, perbedaan rata-rata.

Add a footer 23
 FR
HASIL
Pertumbuhan Bayi (18 bulan – 2 tahun) dan Anak (5-9 tahun)

Gambar 1.15 Tinggi anak, dinyatakan sebagai perbedaan rata-

rata (model efek tetap) dan 95% CI. IV, perbedaan rata-rata.

Add a footer 24
 FR
HASIL
Pertumbuhan Bayi (18 bulan – 2 tahun) dan Anak (5-9 tahun)
Tabel 1.1 Indeks adipositas anak

Add a footer 25

Diskusi
Penelitian
Parameter (1)
• Neonatus yang terpapar metformin in utero memiliki berat
lebih rendah saat lahir dibandingkan neonatus yang ibunya
terpapar insulin, dalam konteks pengobatan untuk GDM.
• Risiko makrosomia secara substansial lebih rendah, sebesar
40%, ketika GDM diobati dengan metformin dibandingkan
dengan insulin, tanpa peningkatan risiko kelahiran SGA
secara bersamaan.
• Meskipun dilahirkan pada berat lahir rata-rata yang lebih
rendah, pada usia 2 tahun, bayi yang terpapar metformin
lebih berat daripada bayi yang ibunya dirawat dengan
insulin.
Add a footer
FR
Parameter (2)
• Pada pertengahan masa kanak-kanak (5-9
tahun), perbedaan berat absolut antara
kelompok tidak mencapai signifikansi statistik,
namun anak-anak yang terpapar metformin in
utero memiliki BMI lebih tinggi (0,78 kg / m2)
dibandingkan dengan mereka yang memiliki
ibu yang diobati dengan insulin.
• BMI yang lebih tinggi pada anak-anak yang
terpapar metformin in utero dibandingkan
dengan mereka yang terpapar insulin mungkin
merupakan hasil dari adipositas perut yang
lebih besar, yang berkaitan dengan penyakit
metabolik dan kardiovaskular di kemudian
hari.
26
 FR
Kekuatan dan Limitasi
Penelitian

Kekuatan
• Kemampuan peneliti untuk memberikan tinjauan lengkap tentang efek paparan metformin intrauterin pada
pertumbuhan perinatal dan komposisi tubuh melalui meta-analisis serial dalam jendela perkembangan diskrit
• Desain penelitian secara maksimal memanfaatkan data yang tersedia untuk memberikan analisis pola pertumbuhan
yang paling lengkap dari perkembangan intrauterin hingga pertengahan masa kanak-kanak menggunakan data yang
tersedia
• Temuan penelitian menyoroti kurangnya publikasi data pertumbuhan janin dari setiap percobaan acak yang memenuhi
kriteria inklusi untuk penelitian ini
• Untuk membakukan lintasan pertumbuhan yang diharapkan sejauh mungkin, peneliti membatasi analisis untuk studi
wanita dengan GDM yang dikonfirmasi
• Temuan penelitian tampak kuat di berbagai populasi global, termasuk pengaturan indeks pembangunan tinggi dan
menengah pada populasi penelitian

27
 FR
Kekuatan dan Limitasi
Penelitian

Limitasi
• Kemampuan untuk menarik kesimpulan pasti dari meta-analisis kami dibatasi oleh kuantitas dan kualitas penelitian
yang tersedia.
• Penelitian ini membutuhkan studi longitudinal lebih lanjut dari pertumbuhan dan komposisi tubuh setelah paparan
metformin intrauterin.
• Meta-analisis ini menunjukkan kurangnya data yang menjadi dasar kesimpulan tentang lintasan pertumbuhan janin
dan komposisi tubuh neonatal yang terkait dengan berat lahir rendah dan menggarisbawahi perlunya penelitian yang
meneliti konsekuensi dari paparan metformin intrauterin untuk pertumbuhan janin dan pertumbuhan catch-up
postnatal, yang terkait dengan risiko penyakit kardiovaskular dan metabolisme dalam kehidupan selanjutnya.
• Terdapat risiko bias yang cukup besar terkait dengan sejumlah penelitian, terutama yang berkaitan dengan prosedur
yang tidak dijelaskan atau quasi-randomisasi.
• Heterogenitas antar studi dalam kriteria diagnostik yang digunakan untuk GDM, yang mencerminkan penyebaran
geografis dan tanggal dari studi yang dimasukkan
• Dalam beberapa penelitian kriteria diagnostik diubah selama perekrutan.
28
 FR

Interpretasi
Penelitian

• Bayi yang terpajan metformin dilahirkan lebih kecil dari rekannya yang
terpajan insulin, namun mengalami percepatan pertumbuhan postnatal
sehingga memiliki berat badan lebih tinggi dan saat kanak-kanak
memiliki BMI lebih tinggi
• Metformin mudah melewati plasenta serta memiliki berbagai efek
intraseluler
• Pola pertumbuhan terlihat pada bayi yang terpapar metformin sangat
mirip dengan janin yang kekurangan nutrisi.
• Pola pertumbuhan tersebut telah dilaporkan dalam beberapa penelitian
berkaitan dengan konsekuensi kardio-metabolik yang merugikan di
kemudian hari
• Dampak dari perawatan tersebut pada janin, bayi, dan pertumbuhan
jangka panjang merupakan prioritas penelitian penting selanjutnya

Add a footer 29
 FR
FABRIKAM RESIDENCES
Thank You.