KIMIA MEDISINAL

Distribusi
 Struktur sel
 Membran sel bagian dari sel mengandung
komponen terorganisasi yang dapat
berinteraksi dengan molekul yang kecil
dengan cara yang spesifik
Distribusi
 Distribusi obat: perpindahan obat dan metabolit
dari sirkulasi darah ke suatu tempat di dalam
tubuh (cairan dan jaringan)
 Obat berpindah dari cairan ekstra-sel (plasma,
cairan interstisial,limfe) cairan intra-sel
(dalam sel) yaitu organ atau sel yang sakit.
 Obat dalam darah dapat mengalami pengikatan
dengan biopolimer sisi kehilangan
 Sisi kehilangan: albumin, depo penyimpanan,
sistem enzim
 Pengikatan obat bersifat reversible
Distribusi
 Obat bebas (tidak terikat) yang dapat
menembus membran dan menimbulkan
aktivitas
 Bila kadar obat bebas menurun, kompleks
protein-obat pecah, sehingga kadar obat
bebas dalam darah tidak berubah
 Obat juga dapat mengalami kumulasi
karena afinitas terhadap jaringan tertentu
menilai efek toksik dan efek samping
Distribusi
 Kecepatan dan besarnya distribusi obat
tergantung pada faktor-faktor sebagai
berikut:
◦ Sifat kimia fisika obat, terutama kelarutan
dalam lemak
◦ Sifat membran biologis
◦ Kecepatan distribusi aliran darah pada jaringan
dan organ tubuh
◦ Ikatan obat dengan sisi kehilangan
◦ Masa atau volume jaringan
Proses Pasif
• Membran punya pori (± 4A)
• Molekul hidrofil, lipofil (≤ 3 C dan BM <150), molekul < 4A), perbedaan
konsentrasi antar membran, lewat. Tapi ukuran molekul rata2 >4A
Filtrasi • Glomerulus, kapsul bowman > 40A, Protein BM 5000 lewat. Albumin 69.000?

• Molekul nonpolar KP O/W besar mudah larut

• Obat bersifat elektrolit lemah, punya bentuk molekul tak terionisasi → hidrofob→ larut
• Penetrasi membran juga dipengaruhi oleh lipoprotein bermuatan tinggi, tenaga
Melarut elektrostatik antar ion-dinding sel, hidrasi ion. Akibat yang ditimbulkan difusi pori terhalangi

• Molekul nonpolar (hidrofob) mudah berpenetrasi, pengecualian eritrosit lebih

permeabel molekul polar (gula, as. amino, gliserol, urea, ion cl-)
• Ikut teori membran carrier.
Difusi • Molekul obat polar + carrier → nonpolar → penetrasi→ terurai lepas obatnya
terfasilitasi • Carrier berupa enzim dan ion bermuatan berbeda dengan muatan substrat atau
protein netral serap gugus nonpolar dengan ikatan nonelektrik
Proses Aktif
• Hampir sama dengan difusi terfasilitasi perlu
carrier, bedanya proses ini butuh ATP karena
perpindahannya melawan gradien konsentrasi
Transport aktif • Contoh: sekresi H+ dari lambung, transport
melalui membran aktif K+ dan Na+ dari eritrosit

• Seperti proses fagositosis pada bakteri

• Membran sel bentuk vesikel yang mengelilingi
partikel obat yang sangat
Pinositosis kecil→Vakuola→bergerak melintas membra
Durasi Kerja Obat
 Sifat kelarutan dapat dimodifikasi untuk
memperpanjang duration of action karena
hal ini akan mempengaruhi proses
distribusi obat.
 Terdapat beberapa cara memperpanjag
durasi kerja obat
◦ Obat dibuat granul masuk dalam kapsul. Ada
granul yang disalut, ada yang disalut dengan
ketebalan berbeda
Durasi Kerja Obat
◦ Menguarangi kelarutan dalam air: prokain (lipofil)
dalam sediaan injeksi pakai pelarut minyak +
pemberian i.m/s.c → depo → perlahan lepas →
d.o.a ↑
◦ Modifikasi molekul menjadi lebih lipofil: steroid
dengan gugus OH + asam lemak → ester. >
panjang C > lipofil + pemberian i.m/ s.c → depo
→ hidrolisis perlahan lepas steroid aktif → d.o.a ↑
◦ Bentuk kompleks dengan protein:
insulin+protamin → kompleks kelarutan ↓ →
depo → d.o.a ↑
Metabolisme
 Prinsip: metabolisme merubah senyawa
menjadi lebih polar agar lebih mudah
dieksresikan dari tubuh
 Metabolisme obat melibatkan lebih dari
satu proses kimia dan enzimatik sehingga
akan menghasilkan lebih dari satu
metabolisme
 Metabolisme
Reaksi fase I Produk polar Reaksi fase II
(bioaktivasi & bioinaktivasi)
(bioinaktivasi)
• Oksidasi
• Konjugasi
• Reduksi
• Metilasi
• Hidrolisis
Lipofil hidrofil • Asetilasi

Obat
Sangat
Sangat Sangat hidrofil
lipofil hidrofil
Tidak
Hati
diabsorbsi Ginjal
Depo empedu
jaringan Siklus
entero Konjugat
hepatik hidrofil

Hidrolisis urin
Feses seny. lipofil
Fase I
 Reaksi fungsionalisasi
 Gugus polar baru dimasukkan/dibentuk
 Melalui oksidasi, reduksi, hidrolisis
 Hasilnya dapat dipakai untuk kelanjutan
(sbg substrat) untuk fase II
 Ex: -CH3 → -CH2OH/-COOH
 Produk jadi > polar dari seny. asal
Oksidasi
 Melalui reaksi hidroksilasi, dealkilasi, pembentukan oksida,
desulfurisasi, oksidasi (alkohol dan aldehid), deaminasi
Reduksi
 Reduksi aldehid, azoreduksi, nitroreduksi
Hidrolisis
 Deesterifikasi, deamidasi
Fase II
 Reaksi kondensasi dengan gugus besar (konjugasi)
 Substratnya: senyawa induk/hasil fase I
 Dikonjugasi dengan senyawa endogen:
glukoronida, ester sulfat, glutation, asam amino,
asam asetat
 Gugus yang cocok: alkohol, as. karboksilat, amina
(juga amin heterosiklik), tiol. Jika tidak ada lalui
fase I
 Hasilnya senyawa polar→ekskresi lewat
urin/empedu
 Metilasi/asetilasi > untuk bioinaktivasi
Konjugasi Asam Glukuronat
 Konjugasi paling umum:
◦ Banyak gugus fungsi yang dapat berkombinasi
◦ D-asam glukuronat banyak tersedia dalam tubuh
 Ikatan yang terbentuk dapat berupa ikatan O,
N, S dan C-glukuronida
◦ O-glukuronida: hidroksil, karboksil
◦ N-glukuronida: arilamin, alkillamin, amida,
sulfonamida, amin tersier
◦ S-glukuronida: propiltiourasil, as. dietiltiokarbamat
◦ C-glukuronida: fenilbutazon
Konjugasi Sulfat
 Terutama terjadi pada senyawa yang
mengandung gugus fenol, kadang-kadang
alkohol, amin aromatik, N-hidroksi
 Sulfat sedikit jumlahnya sehingga lebih
khusus untuk senyawa steroid, heparin,
katekolamin dan tiroksin
Konjugasi Glisin atau Glutamin
 Untuk substrat dengan gugus asam
karboksilat, terutama asam aromatik dan
arilalkil
 Jumlahnya relatif kecil
Konjugasi Glutation atau Asam
Merkapturat
 Penting pada proses detoksifikasi seny,
elektrofil reaktif
 Elektrofil reaktif menyebabkan kerusakan
jaringan, karsinogenik, mutagenik dan
teratogenik lewat ikatan kovalen dengan
gugus nukleofil pada protein dan asam
nukleat
Asetilasi dan Metilasi
 Asetilasi:
◦ Gugus amin primer, sulfonamida, hidrazin (-
NH-NH2), hidrazid (-CONH-NH2) dan amin
alifatik primer
◦ Asetil berasal dari Asetil-CoA
 Metilasi:
◦ Metil berasal dari S-adenosilmetionin (SAM)
◦ Metilasi dapat berupa N-metilasi (norefedrin,
nikotin), S-metilasi (gugus –SH) dan O-metilasi
(selektif pada gugus hidroksil katekol)
Metabolisme
 Penurunan kecepatan metabolisme
memperpanjang masa kerja obat dan
meningkatkan toksik
 Kenaikan kecepatan metabolisme dapat
memperpendek kerja obat dan
menurunkan toksisitas